Способ коррекции остеопороза и остеопоротических переломов 3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридиния никотинатом в эксперименте Российский патент 2021 года по МПК G09B23/28 A61K31/4425 A61P19/10 

Описание патента на изобретение RU2763011C1

Изобретение относится к медицине, области экспериментальной фармакологии, а именно к новым биологически активным соединениям, конкретно - 3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридиния никотинат обеспечивающий коррекцию остеопороза и остеопоротических переломов.

Остеопороз, наиболее частое заболевание, связанное с ремоделированием костей, характеризуется низкой костной массой с предрасположенностью к переломам, что приводит к повышенному риску неблагоприятных последствий для здоровья, включая снижение качества жизни, инвалидность, частые госпитализации и смерть [Kelchtermans H, Geboes L, Mitera T, Huskens D, Leclercq G, Matthys P. Activated CD4+CD25+ regulatory T cells inhibit osteoclastogenesis and collagen-induced arthritis. Ann Rheum Dis. 2009; 68(5):744–750.; Campbell AJ, Buchner DM. Unstable disability and the fluctuations of frailty. Age Ageing. 1997; 26(4):315–318.]. В последние годы это заболевание стало серьезной угрозой для здоровья человека во всем мире. Поэтому профилактика и раннее лечение остеопороза важны, чтобы избежать его осложнений, особенно у женщин в постменопаузе с остеопенией.

Есть некоторые антиостеопоротические препараты, которые могут предотвратить и лечить остеопороз. Однако многие из этих препаратов связаны с серьезными побочными эффектами. В течение нескольких лет заместительная терапия эстрогенами использовалась для предотвращения остеопороза у женщин в постменопаузе [Turner RT, Riggs BL, Spelsberg TC. Skeletal effects of estrogen. Endocr Rev. 1994;15(3):275–300.], но исследования показали, что заместительная терапия эстрогенами была связана с головной болью и повышенным риском рака, такого как рак груди, рак эндометрия и рак яичников [Loder EW, Buse DC, Golub JR. Headache as a side effect of combination estrogen-progestin oral contraceptives: a systematic review. Am J Obstet Gynecol. 2005; 193(3 Pt 1):636–649; Ingle JN. Postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer: balancing benefit and toxicity from aromatase inhibitors. Breast. 2013; 22(Suppl 2):S180–S183. В настоящее время в клинической практике используются бисфосфонаты, анти-RANKL, паратироидный гормон и стронция ранелат, которые могут снизить риск первичных и повторных переломов [Xia B, Xu B, Sun Y, Xiao L, Pan J, Jin H, Tong P. The effects of Liuwei Dihuang on canonical Wnt/beta-catenin signaling pathway in osteoporosis. J Ethnopharmacol. 2014;153(1):133–141. Однако все современные подходы не лишены наличия побочных эффектов. Следовательно, существует острая и возрастающая потребность в эффективной фармакотерапии, безопасных препаратов для коррекции остеопороза и переломов.

Наиболее близкими к заявленному решению являются: способ коррекции остеопороза и профилактики возникновения остеопоротических переломов лозартаном (RU № 2369391, публ.10.10.2009) в котором на фоне моделирования остеопороза в эксперименте с помощью билатеральной овариоэктомии самкам крыс линии Wistar в течение 8 недель после овариоэктомии вводят ежедневно однократно в сутки внутрижелудочно лозартан в дозе 6 мг/кг, оценивая остеопротективное действие лозартана по уровню микроциркуляции в костной ткани и ширине костных трабекул; остеопоротических переломов эналаприлом (RU № 2369390, публ.10.10.2009) при котором на фоне моделирования остеопороза в эксперименте с помощью билатеральной овариоэктомии самкам крыс линии Wistar в течение 8 недель после овариоэктомии вводят ежедневно однократно в сутки внутрижелудочно эналаприл в дозе 0,5 мг/кг, оценивая остеопротективное действие эналаприла по уровню микроциркуляции в костной ткани и ширине костных трабекул; комбинацией резвератрола с эналаприлом (RU № 2437160, публ.20.12.2011) в котором на фоне моделирования остеопороза в эксперименте с помощью билатеральной овариэктомии самкам крыс линии Wistar в течение восьми недель после овариэктомии вводят ежедневно однократно в сутки внутрибрюшинно резвератрол в дозе 2 мг/кг и внутрижелудочно эналаприл в дозе 0,5 мг/кг, оценивая остеопротективное действие резвератрола в комбинации с эналаприлом по уровню микроциркуляции в костной ткани и ширине костных трабекул; комбинацией L-аргинина и лозартана (RU № 2542425, публ.20.02.2015) в котором используют комбинацию L-аргинина в дозе 200 мг/кг и лозартана в дозе 6 мг/кг, которую ежедневно внутрижелудочно вводят лабораторному животному однократно в сутки, на фоне моделирования остеопороза в течение восьми недель, а при переломах - на фоне моделирования остеопороза в течение двенадцати недель.

Основными недостатками является, то что, в большинстве способов коррекции остеопороза включена комбинация препаратов, что является не достаточно удобным в применении и не проводилось изучение влияния 3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридиния никотина на микроциркуляцию в костной ткани при экспериментальном остеопорозе и остеопоротических переломах на его фоне.

Задачей изобретения является разработка способа коррекции остеопороза и остеопоротических переломов, включающего использование соединения 3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридиния никотината, обладающего остеопротекторной активностью.

Поставленная задача достигается применением соединения 3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридиния никотината, C14H16N2O3, в качестве средства, обладающего активностью в отношении остеопороза и остеопоротических переломов. Способ включает моделирование остеопороза с помощью билатеральной овариэктомии и остеопоротических переломов бедренной кости у самок крыс линии Wistar, а в качестве средства коррекции используют соединение 3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридиния никотината в дозе 3,8 мг/кг, которое вводят ежедневно внутрижелудочно лабораторному животному два раза в сутки, на фоне моделирования остеопороза в течение восьми недель, а при переломах - на фоне моделирования остеопороза в течение двенадцати недель.

Технический результат способа заключается в обеспечении выраженной коррекции остеопороза и остеопоротических переломов, включающий использование соединения 3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридиния никотината, обладающего выраженной остеопротекторной активностью.

3-ГИДРОКСИ-2-ЭТИЛ-6-МЕТИЛПИРИДИНИЯ НИКОТИНАТА ПОЛУЧАЮТ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ:

В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 40 мл этилового спирта, при перемешивании постепенно добавляют 2,74 г (0,02 гм) 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, массу тщательно перемешивают и после растворения постепенно добавляют 2,46 г (0,02 гм) 3-пиридинокарбоновой кислоты. Полученный раствор при перемешивании нагревают до 70°С, выдерживают 40 мин. Полученный раствор фильтруют, отгоняют спирт под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из 2-пропанола. Получают 4,16 г (80,0%) белого с кремоватым оттенком кристаллического порошка с Т плав. = 120°С.

Найдено, %:  С 64,57; Н 6,23; N 10,72;  C14H16N2O3 м.м. 260,29

Вычислено, %:С 64,60; Н 6,20; N 10,76; О 18,44

ИК, н, см-1: 3418 (OH), 2875, 2970 (СН), 2473 (N+), 1578, 1500 (CONH)

УФ: 0,001% раствора в воде максимумы поглощения при 256,0±2 нм и 297,0±2 нм.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЮТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ

Опыты проводят на крысах самках линии Wistar массой 200-250 г. Овариэктомия проводится под наркозом (водный раствор хлоралгидрата внутрибрюшинно в дозе 300 мг/кг). Введение 3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридиния никотината внутрижелудочно в дозе 3,8 мг/кг вводили на следующий день после операции, два раз в сутки в течение восьми недель (56 дней). В качестве препарата референса использовали этилметилгидроксипиридина сукцинат в дозе 80 мг/кг. На 57 день крысы разделялись на две равные по количеству группы. В первой группе после наркотизации моделируется закрытый перелом проксимального метафиза бедренной кости с фиксацией спицей Киршнера и продолжается терапия в одной группе 3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридиния никотинатом в дозе 3,8 мг/кг и этилметилгидроксипиридина сукцинатам в дозе 80 мг/кг в течение 12 недель после начала эксперимента. Во второй группе под тем же наркозом проводится хирургический доступ к проксимальному метафизу бедра и измерение микроциркуляции. Уровень микроциркуляции измеряется при помощи оборудования компании Biopac Systems, Inc. полиграфа МР150 с модулем лазерной допплеровской флоуметрии LDF100C и инвазивным датчиком TSD144, и программы AcqKnowledge версии 3.9. Через 12 недель после начала эксперимента у крыс, которым был моделирован перелом бедра, проводилась оценка уровня микроциркуляции по описанной методике. За 12 недель эксперимента формировался костный мозоль. Полученные значения сравнивали с интактными животными (ложная операция овариэктомии), а также контрольными животными, у которых посредством проведения билатеральной овариэктомии моделировали генерализованный остеопороз и переломы бедренной кости на его фоне. При статистической обработке данных рассчитывается среднее значение, величина стандартной ошибки. Различия считаются статистически значимым при р<0,05.

ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ.

Средний уровень микроциркуляции в проксимальном метафизе бедра у интактных (ложно-оперированных) животных составлял 98,8±3,9 перфузионных единиц(НЕ). Билатеральная овариэктомия через восемь недель после начала эксперимента приводила у контрольных животных к достоверному снижению среднего уровня микроциркуляции по сравнению с интактными крысами до значения 59,5±4,1 ПЕ. Обнаруженный факт уменьшения кровоснабжения в костной ткани является дополнительным фактором развития остеопороза при гипоэстрогенном состоянии, приводящего в последствии к возникновению остеопоротических переломов. В группе животных, получавших в течение восьми недель после овариэктомии два раз в сутки внутрижелудочно 3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридиния никотинат в дозе 3,8 мг/кг, наблюдалось достоверное повышение среднего уровня микроциркуляции в проксимальном метафизе бедра по сравнению с контрольной группой до 108,4±3,2 ПЕ. Препарат-референс этилметилгидроксипиридина сукцинат достоверно в сравнении с группой контроля, не улучшал показатели уровня микроциркуляции у экспериментальных животных. Показатели среднего уровня микроциркуляции в проксимальном метафизе бедра крысы при моделировании остеопороза и его коррекции 3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридиния никотинатом в дозе 3,8 мг/кг в течение 8 недель 2 раза в сутки (М±m) представлены в таблице 1.

Таблица 1

У интактных крыс с переломами бедра средний уровень микроциркуляции в ткани костной мозоли через 12 недель после начала эксперимента был равен 81,3±5,2 ПЕ. У животных с переломов и проксимального метафиза бедренной кости на фоне экспериментального остеопороза средний уровень микроциркуляции был статистически значимо ниже и равнялся 63,1±5,5 ПЕ. В группе животных, у которых был моделирован перелом бедра на фоне остеопороза и получавших в течение 12 недель после овариэктомии два раза в сутки внутрижелудочно 3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридиния никотинат в дозе 3,8 мг/кг, наблюдалось достоверное превышение среднего уровня микроциркуляции в костной мозоли. Показатели среднего уровня микроциркуляции в проксимальном метафизе бедра крысы при моделировании остеопороза и его коррекции 3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридиния никотинатом в дозе 3,8 мг/кг в течение 12 недель 2 раза в сутки (М±m) представлены в таблице 2.

Таблица 2

Таким образом, использование 3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридиния никотинат в дозе 3,8 мг/кг на фоне остеопороза, вызванного билатеральной овариэктомией и остеопоротических переломов эффективно предотвращает падение уровня микроциркуляции в проксимальном метафизе бедра: как непосредственно в кости, так и в костной мозоли. Благодаря усилению кровоснабжения костной ткани, за счет наличия в молекуле 3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридиния никотинат, никотиновой кислоты замедляется развитие остеопороза при гипоэстрогенном состояниии создаются благоприятные условия для успешной консолидации переломов.

Похожие патенты RU2763011C1

название год авторы номер документа
Способ коррекции остеопороза и остеопоротических переломов 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридинийгидроксибутандиоатом в эксперименте 2021
  • Трунов Константин Сергеевич
  • Скачилова София Яковлевна
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Симакина Екатерина Александровна
  • Даниленко Антон Павлович
  • Шилова Елена Владимировна
  • Стефанова Марина Сергеевна
  • Якушев Владимир Иванович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Мартынова Ольга Викторовна
RU2775439C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ В КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ОСТЕОПОРОЗЕ И ПЕРЕЛОМАХ НА ЕГО ФОНЕ РОЗУВАСТАТИНОМ 2013
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Ремизов Павел Павлович
  • Соболев Михаил Сергеевич
  • Файтельсон Александр Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Раджкумар Денсинг Самуэл Радж
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Арустамова Анна Александровна
RU2538612C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ В КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ОСТЕОПОРОЗЕ И ПЕРЕЛОМАХ НА ЕГО ФОНЕ КОМБИНАЦИЕЙ L-АРГИНИНА И ЭНАЛАПРИЛА 2013
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Раджкумар Денсинг Самуэл Радж
  • Файтельсон Александр Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Ремизов Павел Павлович
  • Соболев Михаил Сергеевич
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Арустамова Анна Александровна
  • Чуев Владимир Петрович
  • Ванян Александр Шотаевич
  • Хощенко Юрий Александрович
  • Григоренко Александр Петрович
RU2542424C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ В КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ОСТЕОПОРОЗЕ И ПЕРЕЛОМАХ НА ЕГО ФОНЕ КОМБИНАЦИЕЙ L-АРГИНИНА И ЛОЗАРТАНА 2013
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Раджкумар Денсинг Самуэл Радж
  • Файтельсон Александр Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Ремизов Павел Павлович
  • Соболев Михаил Сергеевич
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Арустамова Анна Александровна
RU2542425C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ОСТЕОПОРОЗА И ПРОФИЛАКТИКИ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ОСТЕОПОРОТИЧЕСКИХ ПЕРЕЛОМОВ РЕЗВЕРАТРОЛОМ В КОМБИНАЦИИ С ЭНАЛАПРИЛОМ 2010
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Файтельсон Александр Владимирович
  • Коклина Наталья Юрьевна
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Гладченко Михаил Петрович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Колесник Инга Михайловна
  • Стабровская Надежда Владимировна
  • Рагулина Вера Алексеевна
  • Иванов Александр Викторович
  • Якушев Владимир Иванович
RU2437160C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ В КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ОСТЕОПОРОЗЕ И ПЕРЕЛОМАХ НА ЕГО ФОНЕ КОМБИНАЦИЕЙ РЕКОМБИНАНТНОГО ЭРИТРОПОЭТИНА И РОЗУВАСТАТИНА 2013
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Ремизов Павел Павлович
  • Соболев Михаил Сергеевич
  • Файтельсон Александр Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Раджкумар Денсинг Самуэл Радж
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Арустамова Анна Александровна
RU2541184C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ В КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ОСТЕОПОРОЗЕ И ПЕРЕЛОМАХ НА ЕГО ФОНЕ КОМБИНАЦИЕЙ L-НОРВАЛИНА И РОЗУВАСТАТИНА 2013
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Раджкумар Денсинг Самуэл Радж
  • Файтельсон Александр Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Ремизов Павел Павлович
  • Соболев Михаил Сергеевич
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Арустамова Анна Александровна
  • Ванян Александр Шотаевич
  • Проценко Роман Викторович
  • Хощенко Юрий Александрович
  • Григоренко Александр Петрович
RU2540927C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ В КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ОСТЕОПОРОЗЕ И ПЕРЕЛОМАХ НА ЕГО ФОНЕ L-НОРВАЛИНОМ 2013
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Раджкумар Денсинг Самуэл Радж
  • Файтельсон Александр Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Ремизов Павел Павлович
  • Соболев Михаил Сергеевич
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Арустамова Анна Александровна
  • Ванян Александр Шотаевич
  • Проценко Роман Викторович
  • Автина Татьяна Валерьевна
  • Затолокина Мария Алексеевна
RU2540926C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ В КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ОСТЕОПОРОЗЕ И ПЕРЕЛОМАХ НА ЕГО ФОНЕ РЕКОМБИНАНТНЫМ ЭРИТРОПОЭТИНОМ 2013
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Ремизов Павел Павлович
  • Соболев Михаил Сергеевич
  • Файтельсон Александр Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Раджкумар Денсинг Самуэл Радж
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Арустамова Анна Александровна
  • Нарыков Роман Александрович
  • Автина Татьяна Валерьевна
  • Затолокина Мария Алексеевна
RU2541181C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ОСТЕОПОРОЗА И ПРОФИЛАКТИКИ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ОСТЕОПОРОТИЧЕСКИХ ПЕРЕЛОМОВ РЕЗВЕРАТРОЛОМ 2010
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Файтельсон Александр Владимирович
  • Коклина Наталья Юрьевна
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Гладченко Михаил Петрович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Колесник Инга Михайловна
  • Стабровская Надежда Владимировна
  • Рагулина Вера Алексеевна
  • Иванов Александр Викторович
  • Якушев Владимир Иванович
RU2437161C1

Реферат патента 2021 года Способ коррекции остеопороза и остеопоротических переломов 3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридиния никотинатом в эксперименте

Изобретение относится к медицине, области экспериментальной фармакологии. Cпособ коррекции остеопороза и остеопоротических переломов 3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридиния никотинатом в эксперименте включает моделирование остеопороза с помощью билатеральной овариэктомии и остеопоротических переломов бедренной кости у самок крыс линии Wistar. В качестве средства коррекции используют соединение 3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридиния никотината в дозе 3,8 мг/кг, которое вводят ежедневно внутрижелудочно лабораторному животному два раза в сутки, на фоне моделирования остеопороза в течение восьми недель, а при переломах - на фоне моделирования остеопороза в течение двенадцати недель. Изобретение обеспечивает выраженную коррекцию остеопороза и остеопоротических переломов. 2 табл., 1 пр.

Формула изобретения RU 2 763 011 C1

Cпособ коррекции остеопороза и остеопоротических переломов 3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридиния никотинатом в эксперименте, включающий моделирование остеопороза с помощью билатеральной овариэктомии и остеопоротических переломов бедренной кости у самок крыс линии Wistar, отличающийся тем, что в качестве средства коррекции используют соединение 3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридиния никотината в дозе 3,8 мг/кг, которое вводят ежедневно внутрижелудочно лабораторному животному два раза в сутки, на фоне моделирования остеопороза в течение восьми недель, а при переломах - на фоне моделирования остеопороза в течение двенадцати недель.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2021 года RU2763011C1

СПОСОБ КОРРЕКЦИИ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ В КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ОСТЕОПОРОЗЕ И ПЕРЕЛОМАХ НА ЕГО ФОНЕ КОМБИНАЦИЕЙ РЕКОМБИНАНТНОГО ЭРИТРОПОЭТИНА И РОЗУВАСТАТИНА 2013
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Ремизов Павел Павлович
  • Соболев Михаил Сергеевич
  • Файтельсон Александр Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Раджкумар Денсинг Самуэл Радж
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Арустамова Анна Александровна
RU2541184C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ОСТЕОПОРОЗА И ПРОФИЛАКТИКИ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ОСТЕОПОРОТИЧЕСКИХ ПЕРЕЛОМОВ РЕЗВЕРАТРОЛОМ 2010
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Файтельсон Александр Владимирович
  • Коклина Наталья Юрьевна
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Гладченко Михаил Петрович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Колесник Инга Михайловна
  • Стабровская Надежда Владимировна
  • Рагулина Вера Алексеевна
  • Иванов Александр Викторович
  • Якушев Владимир Иванович
RU2437161C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ОСТЕОПОРОЗА И ПРОФИЛАКТИКИ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ОСТЕОПОРОТИЧЕСКИХ ПЕРЕЛОМОВ ЭНАЛАПРИЛОМ 2008
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Файтельсон Александр Владимирович
  • Дубровин Григорий Менделевич
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Гладченко Михаил Петрович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Коклина Наталья Юрьевна
RU2369390C1
ВОРОТНИКОВА С.Ю
и др
ЗОЛЕДРОНОВАЯ КИСЛОТА В ЛЕЧЕНИИ ОСТЕОПОРОЗА И ДРУГИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ СКЕЛЕТА / Остеопороз и остеопатии, 2017, N 3, стр
Прибор для равномерного смешения зерна и одновременного отбирания нескольких одинаковых по объему проб 1921
  • Игнатенко Ф.Я.
  • Смирнов Е.П.
SU23A1
ДУДИНСКАЯ Е.Н
и др
ПРИМЕНЕНИЕ ТЕРИПАРАТИДА В ЛЕЧЕНИИ ТЯЖЕЛОГО ОСТЕОПОРОЗА В ГЕРИАТРИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ: ОПИСАНИЕ

RU 2 763 011 C1

Авторы

Трунов Константин Сергеевич

Скачилова София Яковлевна

Гудырев Олег Сергеевич

Даниленко Людмила Михайловна

Покровский Михаил Владимирович

Симакина Екатерина Александровна

Даниленко Антон Павлович

Шилова Елена Владимировна

Стефанова Марина Сергеевна

Якушев Владимир Иванович

Гуреев Владимир Владимирович

Мартынова Ольга Викторовна

Даты

2021-12-24Публикация

2021-05-19Подача