СПОСОБ КОРРЕКЦИИ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ В КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ОСТЕОПОРОЗЕ И ПЕРЕЛОМАХ НА ЕГО ФОНЕ КОМБИНАЦИЕЙ L-НОРВАЛИНА И РОЗУВАСТАТИНА Российский патент 2015 года по МПК A61K31/198 A61K31/404 A61P19/10 

Описание патента на изобретение RU2540927C1

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии, и может быть использовано для коррекции микроциркуляции в костной ткани при экспериментальном остеопорозе и переломах на его фоне.

По известным литературным источникам L-норвалин способен улучшать плацентарную микроциркуляцию, а также нормализовать содержание стабильных метаболитов оксида азота на модели экспериментального гестоза (Полянская О.С. Перспективы фармакологической коррекции L-NAME-индуцированного гестоза в эксперименте с помощью ингибитора аргиназ L-норвалина и ингибитора фосфодиэстеразы 5 тадалафила / О.С. Полянская // Фундаментальные исследования. - 2012. - №10. - С.96-98), некоторые препараты-представители группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы способны оказывать положительное воздействие на процессы физиологического и патофизиологического ремоделирования и репаративной регенерации костной ткани (Jadhav SB, Jain GK. Statins and osteoporosis: new role for old drugs. J Pharm Pharmacol. 2006 Jan; 58(1):3-18). В то же время влияние комбинации L-норвалина и розувастатина (одного из наиболее современных представителей статинов) на состояние микроциркуляции в костной ткани при остеопорозе и переломах на его фоне на сегодняшний день не изучено и представляет собой актуальную научную задачу.

Известен способ коррекции остеопороза и профилактики возникновения остеопоротических переломов эналаприлом (RU 2369390, публ. 10.10.2009), который характеризуется тем, что у самок крыс линии Wistar моделируют генерализованный остеопороз путем выполнения билатеральной овариэктомии. На фоне моделирования патологии проводят ее коррекцию ежедневным внутрижелудочным введением эналаприла в дозе 0,5 мг/кг в течение 56 суток. При этом степень развития морфофункциональных нарушений при остеопорозе и их коррекции эналаприлом оценивают путем измерения уровня микроциркуляции в костной ткани проксимального метафиза бедра и гистоморфометрических исследований указанной зоны.

Основным недостатком способа является то, что не продемонстрировано влияние эналаприла на показатели микроциркуляции в костной мозоли при переломе бедренной кости.

Наиболее близким к заявленному решению является способ коррекции остеопороза и профилактики возникновения остеопоротических переломов резвератролом в комбинации с эналаприлом (RU 2437160, публ. 20.12.2011), который характеризуется тем, что у самок крыс линии Wistar моделируют генерализованный остеопороз путем выполнения билатеральной овариэктомии. На фоне моделирования патологии проводят ее коррекцию ежедневным комбинированным внутрибрюшинным введением резвератрола в дозе 2 мг/кг и внутрижелудочным введением эналаприла в дозе 0,5 мг/кг в течение 56 суток. При этом степень развития морфофункциональных нарушений при остеопорозе и их комбинированной коррекции резвератролом и эналаприлом оценивают путем измерения уровня микроциркуляции в костной ткани проксимального метафиза бедра и гистоморфометрических исследований указанной зоны.

Основным недостатком способа является то, что не продемонстрировано влияние комбинированного воздействия резвератролом и эналаприлом на показатели микроциркуляции в костной мозоли при переломе бедренной кости.

Задачей предлагаемого изобретения является создание способа коррекции нарушения микроциркуляции при экспериментальном остеопорозе и переломах на его фоне комбинацией L-норвалина и розувастатина.

Поставленная задача решается с помощью предлагаемого способа, включающего введение лабораторному животному комбинации фармакологических средств после моделирования остеопороза с помощью билатеральной овариэктомии и остеопоротических переломов бедренной кости у самок крыс линии Wistar, причем в качестве таких средств используют комбинацию L-норвалина в дозе 10 мг/кг и розувастатина в дозе 0,86 мг/кг, которую ежедневно внутрижелудочно (через зонд) вводят лабораторному животному однократно в сутки, на фоне моделирования остеопороза в течение восьми недель, а при переломах на фоне моделирования остеопороза в течение двенадцати недель.

Сочетание в указанной комбинации L-норвалина и розувастатина приводит к синергизму в отношении положительного воздействия на показатели микроциркуляции в костной ткани при остеопорозе и в костной мозоли при остеопоротических переломах.

Основным преимуществом предлагаемого способа является его эффективность в отношении нарушенного кровоснабжения костной ткани при остеопорозе и переломах на его фоне.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ

Опыты проводят на крысах-самках линии Wistar массой 200-250 г. Овариэктомия проводится под наркозом (водный раствор хлоралгидрата внутрибрюшинно в дозе 300 мг/кг). Введение L-норвалина внутрижелудочно в дозе 10 мг/кг и розувастатина (внутрижелудочно в дозе 0,86 мг/кг) начинают на следующий день после операции и осуществляют один раз в сутки в течение восьми недель (56 дней). На 57 день крысы разделяются на две равные по количеству группы (распределение путем случайной выборки). В первой группе (после наркотизации раствором хлоралгидрата внутрибрюшинно в дозе 300 мг/кг) моделируется закрытый перелом проксимального метафиза бедренной кости с фиксацией спицей Киршнера и продолжается терапия комбинацией L-норвалина в дозе 10 мг/кг и розувастатина в дозе 0,86 мг/кг до 12 недель после начала эксперимента. Во второй группе под тем же наркозом проводится хирургический доступ к проксимальному метафизу бедра и измерение микроциркуляции. Уровень микроциркуляции измеряется при помощи оборудования компании Biopac systems: полиграфа МР150 с модулем лазерной допплеровской флоуметрии LDF100C и инвазивным датчиком TSD144, и программы AcqKnowledge версии 3.9. Через 12 недель после начала эксперимента у крыс, которым был моделирован перелом бедра, проводится оценка уровня микроциркуляции по описанной методике в ткани формирующейся костной мозоли.

Полученные значения сравниваются с интактными животными (ложная операция овариэктомии), а также контрольными животными, у которых посредством проведения билатеральной овариэктомии моделировали генерализованный остеопороз и переломы бедренной кости на его фоне.

При статистической обработке данных рассчитывается среднее значение, величина стандартной ошибки. Различия считаются статистически значимыми при p<0,05.

ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ

Средний уровень микроциркуляции в проксимальном метафизе бедра у интактных (ложно-оперированных) животных составлял 100,5±4,4 перфузионных единиц (ПЕ). Билатеральная овариэктомия через восемь недель после начала эксперимента приводила у контрольных животных к достоверному снижению среднего уровня микроциркуляции по сравнению с интактными крысами до значения 61,5±3,7 ПЕ. Обнаруженный факт уменьшения кровоснабжения в костной ткани является дополнительным фактором развития остеопороза при гипоэстрогенном состоянии, приводящего впоследствии к возникновению остеопоротических переломов. В группе животных, получавших в течение восьми недель после овариэктомии один раз в сутки внутрижелудочно L-норвалин в дозе 10 мг/кг и розувастатин в дозе 0,86 мг/кг, наблюдалось достоверное повышение среднего уровня микроциркуляции в проксимальном метафизе бедра по сравнению с контрольной группой до 112,2±4,2 ПЕ.

У интактных крыс с переломами бедра средний уровень микроциркуляции в ткани костной мозоли через 12 недель после начала эксперимента был равен 87,6±6,3 ПЕ. У животных с переломами проксимального метафиза бедренной кости на фоне экспериментального остеопороза средний уровень микроциркуляции был статистически значимо ниже и равнялся 69,7±5,9 ПЕ. В группе животных, у которых был моделирован перелом бедра на фоне остеопороза, и получавших в течение двенадцати недель после овариэктомии один раз в сутки внутрижелудочно комбинацию L-норвалина в дозе 10 мг/кг и розувастатина в дозе 0,86 мг/кг, наблюдалось достоверное превышение среднего уровня микроциркуляции в костной мозоли над показателями контрольной группы - 116,0±5,1 ПЕ.

Таким образом, комбинированное использование L-норвалина в дозе 10 мг/кг и розувастатина в дозе 0,86 мг/кг на фоне остеопороза, вызванного билатеральной овариэктомией, и остеопоротических переломов эффективно предотвращает падение уровня микроциркуляции в проксимальном метафизе бедра: как непосредственно в кости, так и в костной мозоли. Благодаря усилению кровоснабжения костной ткани замедляется развитие остеопороза при гипоэстрогенном состоянии и создаются благоприятные условия для успешной консолидации переломов.

Похожие патенты RU2540927C1

название год авторы номер документа
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ В КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ОСТЕОПОРОЗЕ И ПЕРЕЛОМАХ НА ЕГО ФОНЕ КОМБИНАЦИЕЙ РЕКОМБИНАНТНОГО ЭРИТРОПОЭТИНА И РОЗУВАСТАТИНА 2013
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Ремизов Павел Павлович
  • Соболев Михаил Сергеевич
  • Файтельсон Александр Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Раджкумар Денсинг Самуэл Радж
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Арустамова Анна Александровна
RU2541184C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ В КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ОСТЕОПОРОЗЕ И ПЕРЕЛОМАХ НА ЕГО ФОНЕ РОЗУВАСТАТИНОМ 2013
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Ремизов Павел Павлович
  • Соболев Михаил Сергеевич
  • Файтельсон Александр Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Раджкумар Денсинг Самуэл Радж
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Арустамова Анна Александровна
RU2538612C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ В КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ОСТЕОПОРОЗЕ И ПЕРЕЛОМАХ НА ЕГО ФОНЕ КОМБИНАЦИЕЙ L-АРГИНИНА И ЭНАЛАПРИЛА 2013
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Раджкумар Денсинг Самуэл Радж
  • Файтельсон Александр Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Ремизов Павел Павлович
  • Соболев Михаил Сергеевич
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Арустамова Анна Александровна
  • Чуев Владимир Петрович
  • Ванян Александр Шотаевич
  • Хощенко Юрий Александрович
  • Григоренко Александр Петрович
RU2542424C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ В КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ОСТЕОПОРОЗЕ И ПЕРЕЛОМАХ НА ЕГО ФОНЕ L-НОРВАЛИНОМ 2013
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Раджкумар Денсинг Самуэл Радж
  • Файтельсон Александр Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Ремизов Павел Павлович
  • Соболев Михаил Сергеевич
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Арустамова Анна Александровна
  • Ванян Александр Шотаевич
  • Проценко Роман Викторович
  • Автина Татьяна Валерьевна
  • Затолокина Мария Алексеевна
RU2540926C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ В КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ОСТЕОПОРОЗЕ И ПЕРЕЛОМАХ НА ЕГО ФОНЕ КОМБИНАЦИЕЙ L-АРГИНИНА И ЛОЗАРТАНА 2013
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Раджкумар Денсинг Самуэл Радж
  • Файтельсон Александр Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Ремизов Павел Павлович
  • Соболев Михаил Сергеевич
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Арустамова Анна Александровна
RU2542425C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ В КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ОСТЕОПОРОЗЕ И ПЕРЕЛОМАХ НА ЕГО ФОНЕ РЕКОМБИНАНТНЫМ ЭРИТРОПОЭТИНОМ 2013
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Ремизов Павел Павлович
  • Соболев Михаил Сергеевич
  • Файтельсон Александр Владимирович
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Раджкумар Денсинг Самуэл Радж
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Арустамова Анна Александровна
  • Нарыков Роман Александрович
  • Автина Татьяна Валерьевна
  • Затолокина Мария Алексеевна
RU2541181C1
Способ коррекции остеопороза и остеопоротических переломов 3-гидрокси-2-этил-6-метилпиридиния никотинатом в эксперименте 2021
  • Трунов Константин Сергеевич
  • Скачилова София Яковлевна
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Симакина Екатерина Александровна
  • Даниленко Антон Павлович
  • Шилова Елена Владимировна
  • Стефанова Марина Сергеевна
  • Якушев Владимир Иванович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Мартынова Ольга Викторовна
RU2763011C1
Способ коррекции остеопороза и остеопоротических переломов 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридинийгидроксибутандиоатом в эксперименте 2021
  • Трунов Константин Сергеевич
  • Скачилова София Яковлевна
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Симакина Екатерина Александровна
  • Даниленко Антон Павлович
  • Шилова Елена Владимировна
  • Стефанова Марина Сергеевна
  • Якушев Владимир Иванович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Мартынова Ольга Викторовна
RU2775439C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ОСТЕОПОРОЗА И ПРОФИЛАКТИКИ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ОСТЕОПОРОТИЧЕСКИХ ПЕРЕЛОМОВ РЕЗВЕРАТРОЛОМ В КОМБИНАЦИИ С ЭНАЛАПРИЛОМ 2010
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Файтельсон Александр Владимирович
  • Коклина Наталья Юрьевна
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Корокина Лилия Викторовна
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Гладченко Михаил Петрович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Колесник Инга Михайловна
  • Стабровская Надежда Владимировна
  • Рагулина Вера Алексеевна
  • Иванов Александр Викторович
  • Якушев Владимир Иванович
RU2437160C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ОСТЕОПОРОЗА И ПРОФИЛАКТИКИ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ОСТЕОПОРОТИЧЕСКИХ ПЕРЕЛОМОВ ЭНАЛАПРИЛОМ 2008
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Файтельсон Александр Владимирович
  • Дубровин Григорий Менделевич
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Гладченко Михаил Петрович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Коклина Наталья Юрьевна
RU2369390C1

Реферат патента 2015 года СПОСОБ КОРРЕКЦИИ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ В КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ОСТЕОПОРОЗЕ И ПЕРЕЛОМАХ НА ЕГО ФОНЕ КОМБИНАЦИЕЙ L-НОРВАЛИНА И РОЗУВАСТАТИНА

Изобретение относится к области медицины, предназначено для воздействия на микроциркуляцию в костной ткани при экспериментальном остеопорозе и переломах на его фоне. Способ включает введение лабораторному животному комбинации фармакологических средств после моделирования остеопороза с помощью билатеральной овариэктомии и остеопоротических переломов бедренной кости у самок крыс линии Wistar. В качестве таких средств используют комбинацию L-норвалина в дозе 10 мг/кг и розувастатина в дозе 0,86 мг/кг, которую ежедневно внутрижелудочно вводят лабораторному животному однократно в сутки, на фоне моделирования остеопороза в течение восьми недель, а при переломах на фоне моделирования остеопороза в течение двенадцати недель. Использование заявленного изобретения приводит к синергизму в положительном воздействии на показатели микроциркуляции в костной ткани при остеопорозе и в костной мозоли при остеопоротических переломах. 1 пр.

Формула изобретения RU 2 540 927 C1

Способ коррекции микроциркуляции в костной ткани при экспериментальном остеопорозе и переломах на его фоне, включающий введение лабораторному животному комбинации фармакологических средств после моделирования остеопороза с помощью билатеральной овариэктомии и остеопоротических переломов бедренной кости у самок крыс линии Wistar, отличающийся тем, что в качестве таких средств используют комбинацию L-норвалина в дозе 10 мг/кг и розувастатина в дозе 0,86 мг/кг, которую ежедневно внутрижелудочно вводят лабораторному животному однократно в сутки, на фоне моделирования остеопороза в течение восьми недель, а при переломах на фоне моделирования остеопороза в течение двенадцати недель.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2015 года RU2540927C1

СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ОСТЕОПОРОЗА И ПРОФИЛАКТИКИ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ОСТЕОПОРОТИЧЕСКИХ ПЕРЕЛОМОВ ЛОЗАРТАНОМ 2008
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Файтельсон Александр Владимирович
  • Дубровин Григорий Менделевич
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Гладченко Михаил Петрович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Коклина Наталья Юрьевна
RU2369391C1
СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ОСТЕОПОРОЗА И ПРОФИЛАКТИКИ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ОСТЕОПОРОТИЧЕСКИХ ПЕРЕЛОМОВ ЭНАЛАПРИЛОМ 2008
  • Покровский Михаил Владимирович
  • Гудырев Олег Сергеевич
  • Файтельсон Александр Владимирович
  • Дубровин Григорий Менделевич
  • Артюшкова Елена Борисовна
  • Покровская Татьяна Григорьевна
  • Корокин Михаил Викторович
  • Белоус Александр Сергеевич
  • Кочкаров Владимир Исхакович
  • Даниленко Людмила Михайловна
  • Гладченко Михаил Петрович
  • Гуреев Владимир Владимирович
  • Коклина Наталья Юрьевна
RU2369390C1
WO 2004024166 A1, 25.03.2004
ФАЙТЕЛЬСОН А.В
И ДР
Эндотелиопротективные эффекты сочетанного использования розувастатина и L-норвалина при моделировании дефицита азота// IV съезд фармакологов России "Инновации в современной фармакологии", Материалы съезда 18-21 сентября 2012 года, Москва, Фолиум, 2012, с.57

RU 2 540 927 C1

Авторы

Гудырев Олег Сергеевич

Раджкумар Денсинг Самуэл Радж

Файтельсон Александр Владимирович

Покровский Михаил Владимирович

Ремизов Павел Павлович

Соболев Михаил Сергеевич

Покровская Татьяна Григорьевна

Корокин Михаил Викторович

Кочкаров Владимир Исхакович

Арустамова Анна Александровна

Ванян Александр Шотаевич

Проценко Роман Викторович

Хощенко Юрий Александрович

Григоренко Александр Петрович

Даты

2015-02-10Публикация

2013-09-23Подача