КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ОБСТРУКТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ (COPD) Российский патент 2023 года по МПК A61K31/5377 A61K31/496 A61K31/454 A61K31/506 A61K31/551 A61K31/553 A61K31/444 A61K31/4439 A61K31/4453 A61P11/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения хронического обструктивного заболевания легких, содержащей соединение, описывающееся химической формулой I, его оптические изомеры или его фармацевтически приемлемые соли в качестве эффективного ингредиента, способу предупреждения или лечения хронического обструктивного заболевания легких путем использования соединения или композиции, и к применению соединения или композиции для получения лекарственного средства для лечения хронического обструктивного заболевания легких.

Уровень техники

Хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) является заболеванием, которое является результатом патологических изменений в бронхиолах и паренхиме легких, вызванным воспалением дыхательных путей и паренхимы легких и приводит к обструктивному бронхиолиту и эмфиземе легких (разрушение паренхимы легких). Типы хронического обструктивного заболевания легких включают хронический обструктивный бронхит, хронический бронхиолит, эмфизему и т.п.

Курение считают наиболее важной причиной COPD. Курение действует, как высокотоксичное вещество в тканях легких и вызывает образование оксидов, провоспалительных факторов и хемотаксических факторов, которые вызывают избыточную миграцию воспалительных клеток, таких как нейтрофилы. Воспалительные клетки, которые мигрировали в ткани легких, вырабатывают многие медиаторы воспаления, дополнительно усиливающие воспаление в тканях легких. В качестве медиатора для промотирования такого воспалительного ответа TNF-α и т.п. в основном известны и используются в качестве важного маркера воспалительного ответа, вызванного курением табака.

В недавнем исследовании сообщали, что эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) может быть одним из патогенных механизмов хронического обструктивного заболевания (Courtney JM, et al. Cells Tissues Organs. 2017;203(2):99-104) и также сообщали, что FN-EDA (содержащий дополнительный домен A фибронектин), один из главных белков во внеклеточном матриксе (ECM), обнаружен в дыхательных путях пациентов с COPD (Annoni R, et al. Eur Respir J. 2012;40(6):1362-73).

В настоящее время вещества, использующиеся для лечения хронического обструктивного заболевания, в основном разработаны для уменьшения воспаления в тканях легких и в основном используются стероиды, противовоспалительные лекарственные средства и т.п. Однако эти вещества приводят к разным побочным эффектам, таким как иммуносупрессия, переносимость и т.п., и поэтому непригодны для пациентов, у которых имеется хроническое обструктивное заболевание легких, для которых требуется длительное лечение. Соответственно, настоятельно необходима разработка лекарственного средства, способного эффективно лечить COPD.

[Литература родственной области техники]

(Патентный документ 1) Korean Patent Publication No. 10-2014-0128886

Подробное описание изобретения

Техническая задача

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения хронического обструктивного заболевания легких, содержащей соединение, описывающееся химической формулой I, его оптические изомеры или его фармацевтически приемлемые соли в качестве эффективного ингредиента.

Настоящее изобретение относится к способу предупреждения или лечения хронического обструктивного заболевания легких, включающему введение указанной фармацевтической композиции индивидууму.

Настоящее изобретение относится к применению указанной композиции для получения лекарственного средства для предупреждения или лечения хронического обструктивного заболевания легких.

Настоящее изобретение относится к способу предупреждения или лечения хронического обструктивного заболевания легких, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения, описывающегося химической формулой I, его оптических изомеров или его фармацевтически приемлемых солей индивидууму.

Настоящее изобретение относится к применению соединения, описывающегося химической формулой I, его оптических изомеров или его фармацевтически приемлемых солей для предупреждения или лечения хронического обструктивного заболевания легких.

Настоящее изобретение относится к применению соединения, описывающегося химической формулой I, его оптических изомеров или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для лечения хронического обструктивного заболевания легких.

Техническое решение

С учетом приведенных выше данных авторы настоящего изобретения провели исследование для разработки терапевтического средства для лечения хронического обструктивного заболевания легких и таким образом подтвердили, что соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, обладает ингибирующим воздействием на инфильтрацию иммунных клеток, инфильтрацию воспалительных клеток и экспрессию воспалительных цитокинов в тканях легких мышей, у которых вызвали COPD, а также ингибирующим воздействием на TGF-β1-индуцированный EMT и экспрессию FN-EDA, который является основным белком ECM, и таким образом завершили настоящее изобретение.

Оно подробно описано ниже. При этом каждое описание и вариант осуществления, раскрытый в настоящем изобретении, также можно применить для других описаний и его вариантов осуществления соответственно. Другими словами, все комбинации разных элементов, раскрытых в настоящем изобретении, входят в объем настоящего изобретения. Невозможно видеть, что объем настоящего изобретения ограничен конкретным описанием, приведенным ниже.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения хронического обструктивного заболевания легких, содержащей соединение, описывающееся следующей химической формулой I, его оптические изомеры или его фармацевтически приемлемые соли в качестве эффективного ингредиента:

[Химическая формула I]

где

A означает ,

Xa и Xb все независимо означают CH или N,

L₁ и L₂ все независимо означают водород, галоген, -CF₃ или -C_1-3 обладающий линейной или разветвленной цепью алкил,

Q означает C(=O), S(=O)₂, S(=O) или C(=NH),

Y выбран из следующей группы:

M означает C, N, O, S или S(=O)₂ (в этом случае, если M означает C, l и m равны 1; если M означает N, l равно 1 и m равно 0; и, если M означает O, S или S(=O)₂, l и m равны 0),

R_a1 и R_a2 все независимо означают водород; гидроксигруппу; -C_1-4 обладающий линейной или разветвленной цепью алкил, который является незамещенным или замещен по меньшей мере одним галогеном; -C_1-4 обладающий линейной или разветвленной цепью спирт; бензгидрил; -C_1-4 обладающий линейной или разветвленной цепью алкил, который замещен насыщенным или ненасыщенным 5-7-членным гетероциклическим соединением, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O или S, в качестве элементов кольца (в этом случае гетероциклическое соединение может быть незамещенным или по меньшей мере один водород может быть необязательно замещен с помощью OH, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃ или галоген); насыщенное или ненасыщенное 5-7-членное гетероциклическое соединение, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O или S, в качестве элементов кольца (в этом случае гетероциклическое соединение может быть незамещенным или по меньшей мере один водород может быть необязательно замещен с помощью OH, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃ или галоген); фенил, который является незамещенным или в котором по меньшей мере один водород замещен галогеном, C_1-4 алкоксигруппой, C_1-2 алкилом или гидроксигруппой; бензил, который является незамещенным или в котором по меньшей мере один водород замещен галогеном, C_1-4 алкоксигруппой, C_1-2 алкилом или гидроксигруппой; -S(=O)₂CH₃; галоген; -C_1-6 обладающую линейной или разветвленной цепью алкоксигруппу; -C_2-6 алкоксиалкил; -C(=O)R_x, где R_x означает C_1-3 обладающий линейной или разветвленной цепью алкил или C_3-10 циклоалкил; , где R_c и R_d независимо означают водород или C_1-3 обладающий линейной или разветвленной цепью алкил; или ,

n является целым числом, равным 0, 1 или 2,

R_b означает водород; гидроксигруппу; -C_1-6 обладающий линейной или разветвленной цепью алкил, который является незамещенным или в котором по меньшей мере один водород замещен галогеном; -C(=O)CH₃; -C_1-4 обладающий линейной или разветвленной цепью гидроксиалкил; -C_1-6 обладающую линейной или разветвленной цепью алкоксигруппу; -C_2-6 обладающий линейной или разветвленной цепью алкоксиалкил; -CF₃; галоген; или ,

R_e и R_f все независимо означают водород или -C_1-3 обладающий линейной или разветвленной цепью алкил и

Z выбран из следующей группы:

P_a и P_b все независимо означают водород; гидроксигруппу; -C_1-4 обладающий линейной или разветвленной цепью алкил, который является незамещенным или в котором по меньшей мере один водород замещен галогеном; галоген; -CF₃; -OCF₃; -CN; -C_1-6 обладающую линейной или разветвленной цепью алкоксигруппу; -C_2-6 обладающую линейной или разветвленной цепью алкилалкоксигруппу; -CH₂F; или -C_1-3 спирт,

где означает кольцо, выбранное из группы, включающей фенил, пиридин, пиримидин, тиазол, индол, индазол, пиперазин, хинолин, фуран, тетрагидропиридин, пиперидин, или из следующей группы:

,

x, y и z все независимо являются целыми числами, равными 0 или 1 и

R_g1, R_g2 и R_g3 все независимо выбраны из группы, включающей водород; гидроксигруппу; -C_1-3 алкил; -CF₃; -C_1-6 обладающую линейной или разветвленной цепью алкоксигруппу; -C_2-6 обладающую линейной или разветвленной цепью алкилалкоксигруппу; -C(=O)CH₃; -C_1-4 обладающий линейной или разветвленной цепью гидроксиалкил; -N(CH₃)₂; галоген; фенил; -S((=O)₂)CH₃; или из следующей группы:

.

В настоящем изобретении соединение, описывающееся приведенной выше химической формулой I, может представлять собой соединение, описывающееся следующей химической формулой Ia:

[Химическая формула Ia]

где

Y выбран из следующей группы:

где M, l, m, n, R_a1, R_a2, и R_b все являются такими же, как определено для приведенной выше химической формулы I,

Z означает и

P_a и P_b все независимо означают водород; гидроксигруппу; -C_1-4 обладающий линейной или разветвленной цепью алкил, который является незамещенным или в котором по меньшей мере один водород замещен галогеном; галоген; -CF₃; -OCF₃; -CN; -C_1-6 обладающую линейной или разветвленной цепью алкоксигруппу; -C_2-6 обладающую линейной или разветвленной цепью алкилалкоксигруппу; -CH₂F; или-C_1-3 спирт.

В одном варианте осуществления объект настоящего изобретения,

Y выбран из следующей группы:

,

где n и R_b все являются такими же, как определено для приведенной выше химической формулы I,

Z означает и

P_a и P_b все независимо означают водород; галоген; -CF₃; или -C_1-6 обладающую линейной или разветвленной цепью алкоксигруппу.

В настоящем изобретении "галоген" означает F, Cl, Br или I.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения соединение, описывающееся приведенной выше химической формулой I, может представлять собой соединение, описанное в следующей таблице.

Соединение Структура Соединение Структура

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения соединение, описывающееся приведенной выше химической формулой I, может представлять собой соединение, описанное в следующей таблице.

Соединение Структура Соединение Структура

В настоящем изобретении соединение, описывающееся приведенной выше химической формулой I, можно получить способом, раскрытым в публикации нерассмотренной патентной заявки Кореи № 2014-0128886, но не ограничивается только ею.

В настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемое" может означать соединение, которое является физиологически приемлемым и при введении индивидуумам обычно не вызывает аллергической реакции, такой как желудочно-кишечное заболевание, головокружение и т.п., или другие аналогичные ответы.

Фармацевтически приемлемую соль, предлагаемую в настоящем изобретении, можно получить по обычной методике, известной специалистам в данной области техники.

Фармацевтически приемлемые соли, предлагаемые в настоящем изобретении, могут включать, например, соли неорганического иона, полученные из кальция, калия, натрия, магния и т.п.; соли неорганической кислоты, полученные из хлористоводородной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, бромноватой кислоты, йодноватой кислоты, хлорной кислоты, серной кислоты, иодистоводородной кислоты и т.п.; соли органической кислоты, полученные из уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, щавелевой кислоты, бензойной кислоты, винной кислоты, фумаровой кислоты, миндальной кислоты, пропионовой кислоты, молочной кислоты, гликолевой кислоты, глюконовой кислоты, галактуроновой кислоты, глутаминовой кислоты, глутаровой кислоты, глюкуроновой кислоты, аспарагиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, угольной кислоты, ванилиновой кислоты и т.п.; соли сульфоновой кислоты, полученные из метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, нафталинсульфоновой кислоты и т.п.; соли аминокислот, полученные из глицина, аргинина, лизина и т.п.; соли аминов, полученные из триметиламина, триэтиламина, аммиака, пиридина, пиколина и т.п.; и т.п., но не ограничиваются только ими. В настоящем изобретении предпочтительные соли могут включать соли хлористоводородной кислоты, трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты, бромноватой кислоты, малеиновой кислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты и винной кислоты.

В настоящем изобретении термин "хроническое обструктивное заболевание легких (COPD)" может означать заболевание, которое сопровождается необратимой окклюзией дыхательных путей и вызвано патологическими изменениями в бронхиолах и паренхиме легких, вызванным воспалением дыхательных путей и паренхимы легких, и включают хронический обструктивный бронхит, хронический бронхиолит, эмфизему легких (разрушение паренхимы легких) и т.п.

В настоящем изобретении термин "предупреждение" может означать все воздействия, которые подавляют или задерживают возникновение заболевания путем введения соединения, химической формулы I, предлагаемого в настоящем изобретении, его оптических изомеров или его фармацевтически приемлемых солей.

В настоящем изобретении термин "лечение" может означать все воздействия, с помощью которых симптом у индивидуума, вероятно развивающийся, или страдающего от заболевания протекает легче или благоприятным образом оборачивается путем введения соединения, химической формулы I, предлагаемого в настоящем изобретении, его оптических изомеров или его фармацевтически приемлемых солей.

Соединение, описывающееся химической формулой I, предлагаемое в настоящем изобретении, его оптические изомеры или его фармацевтически приемлемые соли можно использовать для предупреждения или лечения хронического обструктивного заболевания легких.

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описывающееся химической формулой I, предлагаемое в настоящем изобретении, его оптические изомеры или его фармацевтически приемлемые соли в качестве эффективного ингредиента можно использовать для предупреждения или лечения хронического обструктивного заболевания легких.

В связи с этим в одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения было подтверждено, что соединение, описывающееся химической формулой I, предлагаемое в настоящем изобретении, его оптические изомеры или его фармацевтически приемлемые соли ингибируют инфильтрацию иммунных клеток (фиг. 2), ингибируют инфильтрацию воспалительных клеток путем снижения полного количества клеток, макрофагов и нейтрофилов (фиг. 3) и снижают экспрессию воспалительных цитокинов, в особенности IL-6, IFN-γ, MCP-1 и TNF-α (фиг. 4).

Кроме того, было подтверждено, что указанное выше соединение существенно увеличивает экспрессию E-Cad, эпителиального маркерного белка, существенно уменьшает экспрессию N-Cad, мезенхимального маркерного белка для ингибирования EMT, индуцированного с помощью TGF-β1 (фиг. 5), и уменьшает экспрессию FN-EDA, основного белка ECM (фиг. 6).

Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может проявлять эффект предупреждения или лечения хронического обструктивного заболевания легких на уровне, который можно считать сходным, в основном таким же или лучшим, чем при использовании стандартной известной композиции для лечения COPD.

Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может дополнительно включать по меньшей мере один тип фармацевтически приемлемого носителя, в дополнение к соединению, описывающемуся приведенной выше химической формулой I, его оптическим изомерам или его фармацевтически приемлемым солям. Фармацевтически приемлемый носитель может быть таким, которые обычно используют в данной области техники, в частности, включая, но не ограничиваясь только ими, лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, камедь акации, фосфат кальция, альгинат, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидин, целлюлозу, воду, сироп, метилцеллюлозу, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния или минеральное масло. Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может дополнительно включать смазывающее вещество, влагоудерживающее средство, подсластитель, вкусовое вещество, эмульгатор, суспендирующий агент, консервант, диспергирующий агент, стабилизирующий агент и т.п., в дополнение к указанным выше ингредиентам. Кроме того, фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может быть приготовлена в виде пероральной дозированной формы, такой как таблетка, порошок, гранула, пилюля, капсула, суспензия, эмульсия, жидкость для внутреннего применения, смазывающий агент, сироп и т.п., а также в виде наружного препарата, суппозитория и стерильного раствора для инъекции путем использования фармацевтически приемлемого носителя и инертного наполнителя, и таким образом можно приготовить в разовой дозированной форме или приготовить путем помещения в многодозовый контейнер. Такие препараты можно приготовить по обычной методике, использующейся для приготовления в данной области техники, или по методике, раскрытой в Remington's Pharmaceutical Science (19^th ed., 1995), и можно приготовить в виде разных препаратов в зависимости от каждого заболевания или ингредиента.

В качестве неограничивающего примера препаратов для перорального введения, полученных с использованием фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, ими могут быть таблетки, лепешки, пастилки, растворимые в воде суспензии, масляные суспензии, приготовленные порошки, гранулы, эмульсии, твердые капсулы, мягкие капсулы, сиропы, эликсиры и т.п. Для приготовления фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в виде препаратов для перорального введения можно использовать следующие: связующие, такие как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, амилопектин, целлюлоза, желатин и т.п.; инертные наполнители, такие как дикальцийфосфат и т.п.; разрыхлители, такие как кукурузный крахмал, крахмал из сладкого картофеля и т.п.; смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия, полиэтиленгликолевый воск и т.п.; и т.п., где также можно использовать подсластители, вкусовые агенты, сиропы и т.п. Кроме того, в случае капсул в дополнение к указанным выше материалам дополнительно можно использовать жидкие носители, такие как нелетучее жидкое масло и т.п.

В качестве неограничивающего примера парентеральных препаратов, полученных с использованием фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, ими могут быть растворы для инъекции, суппозитории, порошки для дыхательной ингаляции, аэрозоли для распыления, мази, порошки для нанесения, масла, кремы и т.п. Для приготовления фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в виде препаратов для парентерального введения можно использовать следующие: стерилизованные водные растворы, неводные растворители, суспензии, эмульсии, высушенные сушкой вымораживанием препараты, наружные препараты и т.п. В качестве указанных неводных растворителей и суспензий можно использовать следующие, но не ограничиваясь только ими: пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, сложные эфиры для инъекции, такие как этилолеат и т.п.

Фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно использовать для перорального введения или парентерального введения в зависимости от используемой методики, предпочтительно перорального введения, но не ограничивается только ими.

Суточная доза соединения, описывающегося химической формулой I, предлагаемого в настоящем изобретении, его оптических изомеров или его фармацевтически приемлемых солей, в частности, может равняться примерно от 0,1 до 10000 мг/кг, примерно от 1 до 8000 мг/кг, примерно от 5 до 6000 мг/кг или примерно от 10 до 4000 мг/кг и более предпочтительно примерно от 50 до 2000 мг/кг, но не ограничивается только ими, и ее также можно вводить один или несколько раз в сутки путем разделения суточной дозы соединения.

Фармацевтически эффективная доза и эффективная доза фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, может меняться в зависимости от методики приготовления фармацевтической композиции, режима введения, времени введения и/или пути введения и т.п., и может меняться в зависимости от разных факторов, включая тип и степень реакции, которая необходима при введении фармацевтической композиции, тип индивидуума, которому проводят введение, возраст индивидуума, массу тела, общее состояние здоровья, симптом или тяжесть заболевания, пол, диету и выведение, ингредиенты других лекарственных композиций, одновременно использующихся для соответствующего индивидуума, или разных времен и т.п., а также других аналогичных факторов, хорошо известные в области фармацевтики, и специалисты в данной области техники могут легко определить и назначить эффективную дозу для проводимого лечения.

Фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно вводить один раз в сутки или несколько раз в сутки путем разделения суточной дозы композиции. Фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно вводить в виде отдельного терапевтического средства или в комбинации с другими терапевтическими средствами, и можно вводить последовательно или одновременно с обычным терапевтическим средством. С учетом всех указанных выше факторов фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно вводить в таком количестве, чтобы максимальный эффект можно было обеспечить с помощью минимального количества без побочного эффекта, и такое количество могут легко определить специалисты в области техники, к которой относится настоящее изобретение.

Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может обеспечить превосходный эффект даже при использовании по отдельности, но может дополнительно использоваться в комбинации с разными процедурами, такими как гормональная терапия, лекарственное лечение и т.п. для увеличения терапевтической эффективности.

Настоящее изобретение относится к способу предупреждения или лечения хронического обструктивного заболевания легких, включающему введение указанной фармацевтической композиции индивидууму.

Настоящее изобретение относится к способу предупреждения или лечения хронического обструктивного заболевания легких, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения, описывающегося химической формулой I, его оптических изомеров или его фармацевтически приемлемых солей индивидууму.

Указанные термины "хроническое обструктивное заболевание легких", "предупреждение" и "лечение" могут быть такими же, как описано выше.

В настоящем изобретении термин "введение" может означать введение заданного вещества индивидууму по подходящей методике.

В настоящем изобретении термин "индивидуум" может означать всех животных, таких как крысы, мыши, домашний скот и т.п., включая людей, у которых вероятно развитие или уже развилось хроническое обструктивное заболевание легких, и, в частности, означает млекопитающих, включая людей, но не ограничивается только ими.

Способ предупреждения или лечения хронического обструктивного заболевания легких (COPD), предлагаемый в настоящем изобретении, может означать введение терапевтически эффективного количества указанной фармацевтической композиции.

В настоящем изобретении термин "терапевтически эффективное количество" может означать количество, достаточное для лечения заболевания при разумном отношении риск/польза, применимое для медицинского лечения и не вызывающее побочный эффект, и его могут определить специалисты в данной области техники в соответствии с факторами, включая пол, возраст, массу тела и состояние здоровья пациента, тип заболевания, тяжесть, активность лекарственного средства, чувствительность к лекарственному средству, методики введения, времени введения, пути введения, скорости выведения, период лечения, совместно или одновременно использующееся лекарственное средство, а также другие факторы, хорошо известные в области фармацевтики. Предпочтительно, чтобы конкретное терапевтически эффективное количество использовалось по-разному для определенного пациента в зависимости от разных факторов, включая тип и степень обеспечиваемой реакции, конкретные композиции, включая наличие других препаратов, использующихся в некоторых случаях, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента, время введения, пути введения, скорости выведения композиции, период лечения и лекарственное средство, использующееся вместе с конкретной композицией или одновременно с ней, а также других аналогичных факторов, хорошо известные в области фармацевтики.

Способ предупреждения или лечения хронического обструктивного заболевания легких, предлагаемый в настоящем изобретении, может включать не только борьбу с самим заболеванием до проявления его симптомов, но и подавление или исключение таких симптомов путем введения соединения, описывающегося приведенной выше химической формулой I, его оптических изомеров или его фармацевтически приемлемых солей. При лечении заболеваний предупредительная или терапевтическая доза некоторого активного ингредиента может меняться в зависимости от характеристик и тяжести заболеваний или патологических состояний и пути введения г активного ингредиента. Его доза и частота введения может меняться в зависимости от возраста, массы тела и реакций отдельного пациента. Подходящую дозу и применение могут легко выбрать специалисты в данной области техники, , разумеется, с учетом таких факторов. Кроме того, способ предупреждения или лечения хронического обструктивного заболевания легких, предлагаемый в настоящем изобретении, может дополнительно включать введение терапевтически эффективного количества дополнительного активного средства, которое полезно для предупреждения или лечения заболевания, вместе с соединением, описывающимся приведенной выше химической формулой I, его оптическим изомерам или его фармацевтически приемлемым солям, и дополнительное активное средство может проявлять синергетический эффект или аддитивный эффект вместе с соединением, описывающимся приведенной выше химической формулой I, его оптическими изомерами или его фармацевтически приемлемыми солями.

Настоящее изобретение относится к применению соединения, описывающегося химической формулой I, его оптических изомеров или его фармацевтически приемлемых солей для предупреждения или лечения хронического обструктивного заболевания легких.

Настоящее изобретение относится к применению соединения, описывающегося химической формулой I, его оптических изомеров или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для предупреждения или лечения хронического обструктивного заболевания легких.

Настоящее изобретение относится к применению фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, для получения лекарственного средства для предупреждения или лечения хронического обструктивного заболевания легких.

Указанные термины "хроническое обструктивное заболевание легких", "предупреждение" и "лечение" могут быть такими же, как описано выше.

Для получения лекарственного средства соединение, описывающееся химической формулой I, предлагаемое в настоящем изобретении, его оптические изомеры или его фармацевтически приемлемые соли можно смешать с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, разбавителями, носителями и т.п., и можно получить комплексный препарат вместе с другими активными средствами и таким образом обеспечить синергетическое воздействие.

Положения, указанные для фармацевтической композиции, методики лечения и применения в настоящем изобретении, используются одинаковым образом, если они не противоречат друг другу.

Полезные эффекты

Соединение, описывающееся химической формулой I, предлагаемое в настоящем изобретении, его оптические изомеры или его фармацевтически приемлемые соли обладает превосходным ингибирующим воздействием на инфильтрацию иммунных клеток и инфильтрацию воспалительных клеток, и противовоспалительным эффектом для мышей с вызванным COPD, а также ингибирующим воздействием на EMT, индуцированный посредством TGF-β1, и экспрессию FN-EDA, который является основным белком ECM, и, таким образом, может быть полезно для предупреждения или лечения хронического обструктивного заболевания легких.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 приведены эталонные изображения для определения степени инфильтрации клеток в тканях легких.

На фиг. 2 приведена зависимость для показателей, определенных путем наблюдения степени инфильтрации клеток в группах животных, которым вводили сравнительную композицию и композиции вариантов осуществления соответственно.

На фиг. 3 приведена зависимость для полного количества клеток, макрофагов и нейтрофилов в группах животных, которым вводили сравнительную композицию и композиции вариантов осуществления соответственно.

На фиг. 4 приведена зависимость для степени экспрессии воспалительных цитокинов (IL-6, IFN-γ, MCP-1, и TNF-α) в группах животных, которым вводили сравнительную композицию и композиции вариантов осуществления соответственно.

На фиг. 5 приведена зависимость для степени экспрессии эпителиального маркерного белка (E-Cad) и мезенхимального маркерного белка (N-Cad) в группах животных, которых лечили сравнительной композицией и композициями примеров соответственно.

На фиг. 6 приведена зависимость для степени экспрессии основного белка ECM (FN-EDA) в группах животных, которых лечили сравнительной композицией и композициями вариантов осуществления соответственно.

Наилучший режим осуществления изобретения

Ниже настоящее изобретение описано подробнее с помощью типичных вариантов осуществления. Эти типичные варианты осуществления приведены только для иллюстрации настоящего изобретения и для специалистов в данной области техники должно быть очевидно, что объем настоящего изобретения не ограничивается только ими.

Пример получения 1. Синтез N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамид [соединение 374]

[Стадия 1] Синтез метил-4-((3-(трифторметил)фениламино)метил)бензоата)

3-(Трифторметил)бензоламин (0,30 г, 1,84 ммоля) и карбонат калия (0,76 г, 5,53 ммоля) растворяли в диметилформамиде (DMF, 5 мл), затем добавляли метил-4-(бромметил)бензоат (0,42 г, 1,84 ммоля). Полученный раствор вводили в реакцию при комнатной температуре в течение дня и разбавляли этилацетатом. Реагент промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили и фильтровали через безводный сульфат магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), так что получали искомое соединение (0,37 г, 65%).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7,93 (d, 2 H, J=8,3 Hz), 7,49 (d, 2 H, J=8,3 Hz), 7,24 (t, 1 H, J=7,9 Hz), 6,88-6,78 (m, 4 H), 4,42 (d, 2 H, J=6,1 Hz), 3,83 (s, 3H), MS (ESI) m/z 310 (M⁺ + H).

[Стадия 2] Синтез метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоата

Метил-4-((3-(трифторметил)фениламино)метил)бензоат (0,26 г, 0,82 ммоля) и 4-нитрофенилхлорформиат (0,33 г, 1,65 ммоля) растворяли в ацетонитриле (10 мл), затем добавляли карбонат калия (0,34 г, 2,47 ммоля). Полученный раствор вводили в реакцию при комнатной температуре в течение дня и разбавляли этилацетатом. Реагент промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили и фильтровали через безводный сульфат натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), так что искомое соединение (0,35 г, 89%) получали в виде бесцветного масла.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,20 (d, 2 H, J=10,2 Hz), 8,01 (d, 2 H, J=7,8 Hz), 7,56-7,46 (m, 3H), 7,35 (d, 3 H, J=8,0 Hz), 7,26 (d, 2 H, J=8,1 Hz), 5,01 (bs, 2H), 3,90 (s, 3H).

[Стадия 3] Синтез метил-4-((N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата

Метил-4-((((4-нитрофенокси)карбонил)(3-(трифторметил)фенил)амино)метил)бензоат (0,29 г, 0,60 ммоля) растворяли в диметилформамиде (10 мл), затем добавляли карбонат калия (0,25 г, 1,81 ммоля) и морфолин (0,05 мл, 0,60 ммоля). Полученный раствор вводили в реакцию при 60°C в течение двух дней и затем разбавляли насыщенным раствором хлорида аммония. Экстракцию проводили этилацетатом, затем полученный экстракт сушили и фильтровали через безводный сульфат натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния; этилацетат/гексан=50%), так что получали искомое соединение (0,15 г, 60%).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7,97 (d, 2 H, J=8,2 Hz), 7,43-7,32 (m, 5H), 7,20 (d, 1 H, J=8,0 Hz), 4,94 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,50 (t, 4 H, J=4,8 Hz), 3,25 (t, 4 H, J=4,8 Hz); MS (ESI) m/z 423 (M⁺ + H).

[Стадия 4] Синтез N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамида

Метил-4-((N-(3-(трифторметил)фенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,15 г, 0,36 ммоля) растворяли в метаноле (5 мл), затем добавляли водный раствор гидроксиламина (50 мас.%, 1 мл) и гидроксид калия (0,10 г, 1,81 ммоля) и перемешивали в течение ночи. После завершения реакции полученный раствор подвергали перегонке при пониженном давлении для удаления из него метанола, затем экстракцию проводили этилацетатом и водой, так что проводили обработку. Полученный экстракт сушили и фильтровали через безводный сульфат натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток перемешивали в диэтиловом эфире, затем получали твердый продукт, отфильтровывали и сушили, так что искомое соединение (0,082 г, 54%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₃) δ 11,14 (brs, 1 H), 8,99 (brs, 1 H), 7,85 (d, 2 H, J=8,0 Hz), 7,66-7,27 (m, 6 H), 4,94 (s, 2 H), 3,41 (s, 2 H), 3,15 (s, 2 H). MS (ESI) m/z 424 (M⁺ + H).

Пример получения 2. Синтез N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид [соединение 413]

[Стадия 1] Синтез метил-4-((2,4-дифторфениламино)метил)бензоата

2,4-Дифторбензоламин (3,0 г, 23,2 ммоля) и метил-4-формилбензоат (3,81 г, 23,2 ммоля) растворяли в метаноле (500 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли уксусную кислоту (1,33 мл, 23,2 ммоля) и цианоборогидрид натрия (1,46 г, 23,2 ммоля) и перемешивали в течение дня. Метанол частично удаляли воздухом, затем твердое вещество осаждали, отфильтровывали и сушили, так что искомое соединение (2,9 г, 45%) получали в виде белого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез метил-4-(((2,4-дифторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоата

Метил-4-((2,4-дифторфениламидо)метил)бензоат (2 г, 7,21 ммоля) и 4-нитрофнилхлорформиат (1,45 г, 7,21 ммоля) растворяли в дихлорметане (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, затем воду добавляли к экстракту его органического слоя. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем дегидратировали безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток сушили, так что искомое соединение (2,5 г, 78%) получали в виде желтого масла.

[Стадия 3] Синтез метил-4-((N-(2,4-дифторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата

Метил-4-(((2,4-дифторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат (0,50 г, 1,13 ммоля) и морфолин (0,098 мл, 1,13 ммоля) растворяли в диметилформамиде (10 мл) и нагревали и перемешивали при 60°C в течение 2 дней. Диметилформамид удаляли при пониженном давлении, затем воду выливали в реакционную смесь и экстракцию проводили этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем дегидратировали безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%) и концентрировали, так что искомое соединение (0,44 г, 98%) получали в виде бесцветного масла.

[Стадия 4] Синтез N-(2,4-дифторфенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамида

Метил-4-((N-(2,4-дифторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,10 г, 0,256 ммоля) растворяли в метаноле (20 мл), затем добавляли гидроксиламингидрохлорид (0,089 г, 1,28 ммоля) и гидроксид калия (0,144 г, 2,56 ммоля) и перемешивали, так что гидроксиламин (50 мас.% водный раствор; 0,329 мл, 5,12 ммоля) по каплям добавляли и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции метанол удаляли при пониженном давлении, затем воду выливали в реакционную смесь и экстракцию проводили этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем дегидратировали безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Затем полученный концентрат растворяли в дихлорметане, затем добавляли гексан и твердое вещество осаждали, отфильтровывали и сушили, так что искомое соединение (0,076 г, 76%) получали в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H NMR (400 MHz, MeOD-d₃) δ 7,65 (d, 2 H, J=8,3 Hz), 7,41 (d, 2 H, J=8,2 Hz), 7,27-7,25 (m, 1 H), 7,04-6,96 (m, 2 H), 4,80 (s, 2 H), 3,46-3,43 (m, 4 H), 3,22-3,19 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 392,1 (M⁺ + H).

Пример получения 3. Синтез N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамида [соединение 458]

[Стадия 1] Синтез метил-4-((3-хлор-4-фторфениламино)метил)бензоата

3-Хлор-4-фторбензоламин (2,0 г, 13,7 ммоля) и метил-4-формилбензоат (2,26 г, 13,7 ммоля) растворяли в метаноле (500 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем добавляли уксусную кислоту (0,786 мл, 13,7 ммоля) и цианоборогидрид натрия (0,86 г, 13,7 ммоля) и перемешивали в течение дня. Метанол частично удаляли воздухом, затем твердое вещество осаждали, отфильтровывали и сушили, так что искомое соединение (2,9 г, 72%) получали в виде серого твердого вещества.

[Стадия 2] Синтез метил-4-(((3-хлор-4-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат

Метил-4-((3-хлор-4-фторфениламидо)метил)бензоат (2,5 г, 8,51 ммоля) и 4-нитрофнилхлорформиат (2,06 г, 10,2 ммоля) растворяли в дихлорметане (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, затем воду добавляли к экстракту органического слоя. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем дегидратировали безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток сушили, так что искомое соединение (2,5 г, 64%) получали в виде фиолетового масла.

[Стадия 3] Синтез метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата

Метил-4-(((-3-хлор-4-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат (0,20 г, 0,436 ммоля) и морфолин (0,038 мл, 0,436 ммоля) растворяли в диметилформамиде (10 мл) и нагревали и перемешивали при 60°C в течение 12 ч. Диметилформамид удаляли при пониженном давлении, затем воду выливали в реакционную смесь и экстракцию проводили этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем дегидратировали безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%) и концентрировали, так что искомое соединение (0,022 г, 12%) получали в виде бесцветного масла.

[Стадия 4] Синтез N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамида

Метил-4-((N-(3-хлор-4-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,050 г, 0,123 ммоля) растворяли в метаноле (5 мл), затем добавляли гидроксиламингидрохлорид (0,043 г, 0,614 ммоля) и гидроксид калия (0,069 г, 1,23 ммоля) и перемешивали и затем гидроксиламин (50 мас.% водный раствор; 0,158 мл, 2,46 ммоля) по каплям добавляли и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции метанол удаляли при пониженном давлении, затем добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и затем образовывалось твердое вещество, его отфильтровывали и сушили, так что искомое соединение (0,017 г, 34%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7,63 (d, 2 H, J=8,2 Hz), 7,44-7,42 (m, 1 H), 7,33-7,29 (m, 3 H), 7,15-7,11 (m, 1 H), 4,84 (s, 2 H), 3,41-3,40 (m, 4 H), 3,14-3,12 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 408,1 (M⁺ + H).

Пример получения 4. Синтез N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-метоксифенил)морфолин-4-карбоксамида [соединение 484]

[Стадия 1] Синтез метил-4-(((3-метоксифенил)амино)метил)бензоата

м-Анизидин (3,23 г, 26,2 ммоля) и метил-4-(бромметил)бензоат (5,00 г, 21,8 ммоля) растворяли в ацетонитриле (50 мл), затем добавляли N, N-диизопропилэтиламин (5,80 мл, 32,7 ммоля) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции экстракцию проводили этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Оставшийся фильтрат концентрировали при пониженном давлении, затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния; этилацетат/гексан=5%) и концентрировали, так что искомое соединение (5,14 г, 87%) получали в виде ярко-желтой жидкости.

[Стадия 2] Синтез метил-4-(((3-метоксифенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоата

Метил-4-(((3-метоксифенил)амино)метил)бензоат (5,14 г, 18,9 ммоля) и 4-нитрофенилхлорформиат (4,20 г, 20,8 ммоля) растворяли в ацетонитриле (100 мл), затем добавляли карбонат калия (3,93 г, 28,4 ммоля) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции экстракцию проводили этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Оставшийся фильтрат концентрировали при пониженном давлении, затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%) и концентрировали, так что искомое соединение (5,88 г, 71%) получали в виде желтой жидкости.

[Стадия 3] Синтез метил-4-((N-(3-метоксифенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат

Метил-4-(((3-метоксифенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат (5,88 г, 13,5 ммоля) растворяли в диметилформамиде (50 мл), затем добавляли морфолин (2,35 г, 27,0 ммоля) и карбонат калия (5,60 г, 40,5 ммоля) и перемешивали при 60°C в течение 16 ч. После завершения реакции экстракцию проводили этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем органический слой сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Оставшийся фильтрат концентрировали при пониженном давлении, затем остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%) и концентрировали, так что искомое соединение (3,69 г, 71%) получали в виде желтого твердого вещества.

[Стадия 4] Синтез N-(4-(гидроксикарбамоил)бензил)-N-(3-(метоксифенил)морфолин-4-карбоксамида

Метил-4-((N-(3-(метоксифенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,180 г, 0,468 ммоля) растворяли в метаноле (10 мл), затем добавляли гидроксиламин (50,0 мас.% водный раствор; 1,43 мл, 23,4 ммоля) при комнатной температуре и затем добавляли гидроксид калия (0,263 г, 4,68 ммоля) и перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. Затем растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении. Насыщенный водный раствор хлорида аммония выливали в полученный концентрат и экстракцию проводили этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем дегидратировали безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали при комнатной температуре из дихлорметана (2 мл) и гексана (10 мл), так что искомое соединение (0,140 г, 78%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7,63 (d, 2 H, J=8,1 Hz), 7,32 (m, 2 H), 7,19 (t, 1 H, J=8,4 Hz), 6,69-6,67 (m, 2 H), 6,62 (m, 1 H), 4,84 (s, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,39-3,36 (m, 4 H), 3,15-3,12 (m, 4 H). MS (ESI) m/z 386 (M⁺ + H).

Пример получения 5. Синтез (N-(3-фторфенил)-N-(4-гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамид [соединение 530]

[Стадия 1] Синтез метил-4-((3-фторфениламино)метил)бензоата

Метил-4-формилбензоат (1,47 г, 8,99 ммоля) растворяли в метаноле (50 мл), затем добавляли 3-фторбензоламин (1,0 г, 8,99 ммоля). Полученный раствор вводили в реакцию при комнатной температуре в течение 3 ч, затем добавляли цианоборогидрид натрия (NaCNBH₃, 0,56 г, 8,99 ммоля) и уксусную кислоту (1,03 мл, 17,99 ммоля). Реагент вводили в реакцию при комнатной температуре в течение дня, затем реакционный растворитель удаляли при пониженном давлении, затем вливали насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и затем проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой дегидратировали безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), так что получали искомое соединение (1,84 г, 79%).

[Стадия 2] Синтез метил-4-(((3-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоата

Метил-4-((3-фторфениламино)метил)бензоат (2,7 г, 10,4 ммоля) и 4-нитрофенилхлорформиат (4,20 г, 20,8 ммоля) растворяли в ацетонитриле (100 мл), затем добавляли карбонат калия (4,32 г, 31,2 ммоля). Полученный раствор вводили в реакцию при комнатной температуре в течение дня и разбавляли этилацетатом. Реагент промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили и фильтровали через безводный сульфат натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния; этилацетат/гексан=20%), так что искомое соединение (2,65 г, 60%) получали в виде бесцветного масла.

[Стадия 3] Синтез метил-4-((N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоата

Метил-4-(((3-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат (0,32 г, 0,75 ммоля) растворяли в диметилформамиде (5 мл), затем добавляли карбонат калия (0,31 г, 2,24 ммоля) и морфолин (0,13 мл, 1,49 ммоля). Полученный раствор вводили в реакцию при 60°C в течение дня и затем разбавляли насыщенным раствором хлорида аммония. Экстракцию проводили этилацетатом, затем полученный экстракт сушили и фильтровали через безводный сульфат натрия и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния; этилацетат/гексан=30%), так что получали искомое соединение (0,13 г, 45%).

[Стадия 4] Синтез N-(3-фторфенил)-N-(4-гидроксикарбамоил)бензил)морфолин-4-карбоксамида

Метил-4-((N-(3-фторфенил)морфолин-4-карбоксамидо)метил)бензоат (0,108 г, 0,290 ммоля) растворяли в метаноле (10 мл), затем гидроксиламин (50,0 мас.% водный раствор; 1,19 мл, 19,4 ммоля) добавляли при комнатной температуре и затем гидроксид калия (0,156 г, 2,78 ммоля) добавляли и перемешивали при такой же температуре в течение 16 ч. Затем, растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, затем насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия выливали в полученный концентрат и экстракцию проводили этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем дегидратировали безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Осадившееся твердое вещество отфильтровывали и сушили, так что искомое соединение (0,062 г, 57%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11,14 (brs, 1 H), 8,99 (brs, 1 H), 7,65 (d, 2 H, J=7,0 Hz), 7,38-7,30 (m, 3H), 7,05-6,85 (m, 3H), 4,89 (s, 1H), 3,44-3,42 (m, 4H), 3,18-3,15 (m, 4H), 2,08 (s, 3H). MS (ESI) m/z 374 (M⁺ + H).

Пример получения 6. Синтез N-(3-фторфенил)-N-(4-гидроксикарбамоил)бензил)-1,4-оксазепан-4-карбоксамида [соединение 652]

[Стадия 1] Синтез метил-4-((N-(3-фторфенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксамидо)метил)бензоата

Метил-4-(((3-фторфенил)((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)бензоат (0,290 г, 0,683 ммоля), полученный на стадии 2 примера получения 5, 1,4-оксазепан (0,188 г, 1,367 ммоля) и карбонат калия (0,283 г, 2,050 ммоля) растворяли в DMF (10 мл), затем раствор реакционной смеси перемешивали при 60°C в течение дня, затем насыщенный водный раствор NaHCO₃ выливали в реакционную смесь и затем экстракцию проводили этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем дегидратировали безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, картридж 15 г; этилацетат/гексан=от 20 до 50%) и концентрировали, так что искомое соединение (0,116 г, 43,9%) получали в виде бесцветной жидкости.

[Стадия 2] Синтез N-(3-фторфенил)-N-(4-гидроксикарбамоил)бензил)-1,4-оксазепан-4-карбоксамида

Метил-4-((N-(3-(фторфенил)-1,4-оксазепан-4-карбоксамид)метил)бензоат (0,116 г, 0,3 ммоля) растворяли в метаноле (10 мл), затем добавляли водный раствор гидроксиламина (50 мас.%, 1 мл) и гидроксид калия (0,168 г, 3,01 ммоля) и перемешивали в течение ночи. После завершения реакции полученный раствор подвергали перегонке при пониженном давлении для удаления из него метанола, затем экстракцию проводили этилацетатом и водой, так что проводили обработку. Полученный экстракт сушили и фильтровали через безводный сульфат натрия и концентрировали при пониженном давлении, затем остаток перемешивали в диэтиловом эфире, так что получали твердый продукт, отфильтровывали и сушили, и таким образом искомое соединение (0,032 г, 27,5%) получали в виде белого твердого вещества.

<Пример 1> Анализ терапевтического эффекта в модели на животных с индуцированным COPD

<Пример 1-1> Построение модели на животных с индуцированным COPD (модель курение+поли I:C COPD)

Мышей C57BL/6 (самок к возрасте 7 недель) помещали в герметизированную камеру для курения и воздействовали сигаретным дымом в течение некоторого периода времени для индуцирования заболевания COPD. Точнее, мышей помещали в камеру для курения, затем помещали сигарету и ее фильтр соединяли с трубкой с отрицательным давлением, так что мог непрерывно образовываться сигаретный дым. Затем камеру для курения закрывали, так что мыши выли вынуждены при дыхании вдыхать сигаретный дым. Мышам давали курить в течение всего 4 недель. На мышей воздействовали одной, двумя и четырьмя сигаретами один раз в течение первого, второго и третьего дня первой недели соответственно и повторно воздействовали четырьмя сигаретами два и три раза в день в четвертый и пятый дни соответственно. Затем на мышей воздействовали четырьмя сигаретами три раза в день в течение оставшихся 3 недель. поли I:C (полиинозиновая:полицитидиловая кислота) вводили в носовую полость анестезированных мышей два раза в неделю в третью и четвертую недели во время вызывания курения, так что запускали модель курение+поли I:C COPD (хроническое обструктивное заболевание легких).

Для подтверждения эффекта введения лекарственного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, мышей с индуцированным COPD разделяли на группы по 6 мышей, и каждую из групп классифицировали, как показано в следующей таблице 1, в соответствии с вводимым веществом [разбавитель (Veh), соединение 374 (SM+1), или соединение 458 (SM+2)], путем введения [пероральное введение (P.O.)], и интервалом между введениями [ежедневно (Q.D.)].

Таблица 1

Группа Вводимая доза (мг/кг) Путь введения Интервал между введениями Количество животных Veh - P.O. Q.D. 6 SM+1 30 P.O. Q.D. 6 SM+2 30 P.O. Q.D. 6

(Veh: 0,5% MC в DW)

<Пример 1-2> Исследование инфильтрации иммунных клеток

Для подтверждения влияния соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, на предупреждение или лечение хронического обструктивного заболевания легких, определяли степень инфильтрации иммунных клеток. После извлечения легких из мышей каждой группы срезы тканей легких окрашивали с помощью H&E и подвергали патологическому анализу. Согласно эталонному изображению на фиг. 1, степень инфильтрации клеток определяли, как показатели от 0 до 3, и показатель определяли по срезам для каждой группы [фиг. 1: 0 - отсутствует, 1 - слабая, 2 - умеренная и 3 - сильная].

В результате, как показано на фиг. 2, в группах животных, которым вводили соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (SM+1 и SM+2), обнаруживалось уменьшение показателей инфильтрации клеток по сравнению с группой с курением+поли I:C (SM+без лекарственного средства). Таким образом, можно было заключить, что соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, оказывает ингибирующее воздействие на инфильтрацию иммунных клеток и поэтому применимо для предупреждения или лечения хронического обструктивного заболевания легких.

<Пример 1-3> Анализ жидкости бронхоальвеолярного лаважа (жидкости BAL)

Для подтверждения влияния соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, на предупреждение или лечение хронического обструктивного заболевания легких анализировали жидкость бронхоальвеолярного лаважа (жидкость BAL). 2 мл Жидкости BAL выделяли из мышей каждой группы и центрифугировали. Затем полученную жидкость суспендировали в фосфатном буферном растворе (PBS), затем подсчитывали полное количество клеток, и 2×10⁵ закрепляли на предметном стекле с помощью цитоцентрифуги. После окрашивания с помощью набора Diff-Quick stain полученные клетки классифицировали на макрофаги, нейтрофилы и т.п. на основе свойств окрашенных клеток с подсчетом всего 300 клеток, затем содержание соответствующих клеток рассчитывали в пересчете на полное количество клеток и проводили сопоставление для групп.

В результате, как показано на фиг. 3, данные для группы животных, которым вводили соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (SM+1 и SM+2), сопоставляли с данными для группы с курением+поли I:C (SM+без лекарственного средства) и обнаружено, что полное количество клеток, макрофагов и нейтрофилов уменьшалось. Таким образом, можно было заключить, что соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, обладает ингибирующим воздействием на инфильтрацию воспалительных клеток и поэтому применимо для предупреждения или лечения хронического обструктивного заболевания легких. (* P < 0,05, ** P < 0,01 и *** P < 0,001)

<Пример 1-4> Анализ экспрессии воспалительных цитокинов в ткани легких

Для подтверждения влияния соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, на предупреждение или лечение хронического обструктивного заболевания легких, анализировали экспрессию воспалительных цитокинов в тканях легких. Легкие извлекали из мышей каждой группы, затем RNA выделяли из тканей легких. Для каждой RNA проводили синтез cDNA с использованием обратной транскриптазы, затем экспрессию маркеров воспалительных цитокинов, таких как IL-6, IFN-γ, MCP-1 и TNF-α анализировали с помощью PCR в реальном масштабе времени и сопоставляли степени индуцирования воспаления в группах. В этом случае последовательность праймера, использующегося в этом эксперименте является такой, как показанная в следующей таблице 2. (* P < 0,05, ** P < 0,01 и *** P < 0,001)

Таблица 2

Ген Последовательность SEQ ID NO: mIL-6 Прямая CTGCAAGAGACTTCCATCCAG 1 Обратная AGTGGTATAGACAGGTCTGTTGG 2 mIFN-γ Прямая ATGAACGCTACACACTGCATC 3 Обратная CCATCCTTTTGCCAGTTCCTC 4 mMCP-1 Прямая TTAAAAACCTGGATCGGAACCAA 5 Обратная GCATTAGCTTCAGATTTACGGGT 6 mTNF-α Прямая CTGAACTTCGGGGTGATCGG 7 Обратная GGCTTGTCACTCGAATTTTGAGA 8

В результате, как показано на фиг. 4, данные для группы животных, которым вводили соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (SM+1 и SM+2), сопоставляли с данными для группы с курением+поли I:C (SM+без лекарственного средства) и обнаружено, что экспрессия IL-6, IFN-γ, MCP-1 и TNF-α уменьшалась. Таким образом, можно было заключить, что соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, обладает противовоспалительным воздействием и поэтому применимо для предупреждения или лечения хронического обструктивного заболевания легких.

<Пример 2> Ингибирующее воздействие на TGF-β1-индуцированный EMT

Для подтверждения влияния соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, на предупреждение или лечение хронического обструктивного заболевания легких анализировали экспрессию эпителиального маркерного белка (E-Cad) и мезенхимального маркерного белка (N-Cad). Клетки A549 выращивали в среде RPMI-1640, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS) и 1% смеси пенициллин-стрептомицин (P/S). 1,5×10⁵ Клеток помещали в 6-луночный планшет и инкубировали в течение ночи. Клетки выращивали с 5 нг/мл рекомбинантного трансформирующего фактора роста бета 1 человека (TGF-β1) для индуцирования эпителиально-мезенхимального перехода (EMT). TGF-β1 разводили с помощью RPMI-1640 (1% FBS, 1% P/S) и инкубировали с клетками в течение 48 ч. 500 мкл Культуральной среды помещали в фильтрующую центрифугу (Amicon® Ultra-0,5 мл) и центрифугировали при 14000×g в течение 10 мин. Обогащенную культуральную среду кипятили с 15 мкл 4× буфера для образца при 100°C в течение 5 мин и анализировали с помощью вестерн-блоттинга. Клетки лизировали с помощью буфера RIPA, содержащего смесь ингибиторов протеазы и смесь ингибиторов фосфатазы. Лизат инкубировали на льду в течение 3 мин и центрифугировали при 13000×g, 4°C в течение 20 мин. Надосадочную жидкость количественно исследовали с помощью набора для анализа белков BCA анализировали с помощью вестерн-блоттинга. Приготовленный образец вводили в гель NuPAGE Novex 4-12% Bis-Tris и разлагали при 120 В. белки переносили на мембрану из нитроцеллюлозы с помощью аппарата iBlot. Мембрану блокировали с использованием EzBlock Chemi по инструкциям изготовителя. Использовали антитела, такие как E-кадгерин (E-Cad), N-кадгерин (N-cad), фибронектин-EDA (FN-EDA) и т.п. После проведения реакции со вторичными антителами, конъюгированными с пероксидазой хрена (HRP) иммунореактивные белки визуализировали с использованием детектирующего реагента для вестерн-блоттинга Amersham^TM ECL select^TM, и детектировали с помощью визуализирующей системы ChemiDoc^TM MP. Интенсивность полосы количественно определяли с помощью программного обеспечения ImageJ и нормировали на β-актин.

В результате, как показано на фиг. 5 для групп животных, которым вводили соединение, предлагаемое в настоящем изобретении (374, 458, 413, 484, 530 и 652), наблюдалось значительное увеличение экспрессии E-Cad, который является эпителиальным маркерным белком, и значительное увеличение экспрессии N-Cad, который является мезенхимальным маркерным белком, по сравнению с Vhcl (TGF-β1).

Таким образом, можно было заключить, что соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, оказывает ингибирующее воздействие на TGF-β1-индуцированный EMT и поэтому применимо для предупреждения или лечения хронического обструктивного заболевания легких. (* P < 0,05, ** P < 0,01, и *** P < 0,001)

<Пример 3> Влияние на уменьшение содержания белка FN-EDA

Для подтверждения влияния соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, на предупреждение или лечение хронического обструктивного заболевания легких, анализировали экспрессию FN-EDA, ключевого белка внеклеточного матрикса (ECM). Анализ проводили по такой же методике, как описанная выше в примере 2.

В результате, как показано на фиг. 6, для групп животных, которых лечили соединением, предлагаемым в настоящем изобретении (374, 458, 413, 484, 530 и 652), наблюдалось значительное увеличение экспрессии ключевого белка FN-EDA по сравнению с Vhcl (TGF-β1).

Таким образом, можно было заключить, что соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, уменьшает содержание ключевого белка ECM FN-EDA, и поэтому применимо для предупреждения или лечения хронического обструктивного заболевания легких. (* P < 0,05, ** P < 0,01, и *** P < 0,001)

<Пример 4> Статистический анализ

Для использования одностороннего T-критерия применяли программное обеспечение Graph Pad Prism 5.0 (post hoc: Dunnett) и все данные выражали виде среднее значение ±SEM. P < 0,05 считали статистически значимым.

Хотя конкретные части настоящего изобретения подробно описаны выше, для специалистов в данной области техники очевидно, что такое подробное описание приведено только для иллюстрации типичных вариантов осуществления и не ограничивает объем настоящего изобретения. Таким образом, следует понимать, что реальный объем настоящего изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения и ее эквивалентами.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> CHONG KUN DANG PHARMACEUTICAL CORP.

<120> Композиции для предупреждения или лечения хронических

обструктивных заболеваний легких

(COPD)

<130> P20018-CKD

<150> KR 10-2019-0132501

<151> 2019-10-23

<160> 8

<170> KoPatentIn 3.0

<210> 1

<211> 21

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Праймер (F)_mIL-6

<400> 1

ctgcaagaga cttccatcca g 21

<210> 2

<211> 23

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Праймер (R)_mIL-6

<400> 2

agtggtatag acaggtctgt tgg 23

<210> 3

<211> 21

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Праймер (F)_mIFN-гамма

<400> 3

atgaacgcta cacactgcat c 21

<210> 4

<211> 21

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Праймер (R)_mIFN-гамма

<400> 4

ccatcctttt gccagttcct c 21

<210> 5

<211> 23

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Праймер (F)_mMCP-1

<400> 5

ttaaaaacct ggatcggaac caa 23

<210> 6

<211> 23

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Праймер (R)_mMCP-1

<400> 6

gcattagctt cagatttacg ggt 23

<210> 7

<211> 20

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Праймер (F)_mTNF-альфа

<400> 7

ctgaacttcg gggtgatcgg 20

<210> 8

<211> 23

<212> DNA

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Праймер (R)_mTNF-альфа

<400> 8

ggcttgtcac tcgaattttg aga 23

<---

Изобретение относится к области биотехнологии. Описана группа изобретений, включающая способ предупреждения или лечения хронического обструктивного заболевания легких, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, описывающегося следующей химической формулой I, или его фармацевтически приемлемых солей, применение соединения, описывающегося следующей химической формулой I, или его фармацевтически приемлемых солей для предупреждения или лечения хронического обструктивного заболевания легких и для получения лекарственного средства для лечения хронического обструктивного заболевания легких.

[Химическая формула I]

Изобретение расширяет арсенал способов лечения хронического обструктивного заболевания легких. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 6 ил., 2 табл., 10 пр.

1. Способ предупреждения или лечения хронического обструктивного заболевания легких, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, описывающегося следующей химической формулой I, или его фармацевтически приемлемых солей в качестве эффективного ингредиента:

[Химическая формула I]

,

где

A означает ,

Xa и Xb все независимо означают CH или N,

L₁ и L₂ все независимо означают водород, галоген, -CF₃ или -C_1-3 обладающий линейной или разветвленной цепью алкил,

Q означает C(=O), S(=O)₂, S(=O) или C(=NH) и

Y выбран из следующей группы:

M означает C, N, O, S или S(=O)₂, при этом, если M означает C, l и m равны 1; если M означает N, l равно 1 и m равно 0; и, если M означает O, S или S(=O)₂, l и m равны 0,

R_a1 и R_a2 все независимо означают водород; гидроксигруппу; -C_1-4 обладающий линейной или разветвленной цепью алкил, который является незамещенным или замещен по меньшей мере одним галогеном; -C_1-4 обладающий линейной или разветвленной цепью спирт; бензгидрил; -C_1-4 обладающий линейной или разветвленной цепью алкил, который замещен насыщенным или ненасыщенным 5-7-членным гетероциклическим соединением, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O или S, в качестве элементов кольца, при этом гетероциклическое соединение может быть незамещенным или по меньшей мере один водород может быть необязательно замещен с помощью OH, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃ или галогеном; насыщенное или ненасыщенное 5-7-членное гетероциклическое соединение, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O или S, в качестве элементов кольца, при этом гетероциклическое соединение может быть незамещенным или по меньшей мере один водород может быть необязательно замещен с помощью OH, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃ или галогеном; фенил, который является незамещенным или в котором по меньшей мере один водород замещен галогеном, C_1-4 алкоксигруппой, C_1-2 алкилом или гидроксигруппой; бензил, который является незамещенным или в котором по меньшей мере один водород замещен галогеном, C_1-4 алкоксигруппой, C_1-2 алкилом или гидроксигруппой; -S(=O)₂CH₃; галоген; -C_1-6 обладающую линейной или разветвленной цепью алкоксигруппу; -C_2-6 алкоксиалкил; -C(=O)R_x, где R_x означает C_1-3 обладающий линейной или разветвленной цепью алкил или C_3-10 циклоалкил; , где R_c и R_d независимо означают водород или C_1-3 обладающий линейной или разветвленной цепью алкил; или ,

n является целым числом, равным 0, 1 или 2,

R_b означает водород; гидроксигруппу; -C_1-6 обладающий линейной или разветвленной цепью алкил, который является незамещенным или в котором по меньшей мере один водород замещен галогеном; -C(=O)CH₃; -C_1-4 обладающий линейной или разветвленной цепью гидроксиалкил; -C_1-6 обладающую линейной или разветвленной цепью алкоксигруппу; -C_2-6 обладающий линейной или разветвленной цепью алкоксиалкил; -CF₃; галоген; или ,

R_e и R_f все независимо означают водород или -C_1-3 обладающий линейной или разветвленной цепью алкил и

Z выбран из следующей группы:

P_a и P_b все независимо означают водород; гидроксигруппу; -C_1-4 обладающий линейной или разветвленной цепью алкил, который является незамещенным или в котором по меньшей мере один водород замещен галогеном; галоген; -CF₃; -OCF₃; -CN; -C_1-6 обладающую линейной или разветвленной цепью алкоксигруппу; -C_2-6 обладающую линейной или разветвленной цепью алкилалкоксигруппу; -CH₂F; или -C_1-3 спирт,

где означает кольцо, выбранное из группы, включающей фенил, пиридин, пиримидин, тиазол, индол, индазол, пиперазин, хинолин, фуран, тетрагидропиридин, пиперидин, или из следующей группы:

,

x, y и z все независимо являются целыми числами, равными 0 или 1, и

R_g1, R_g2 и R_g3 все независимо выбраны из группы, включающей водород; гидроксигруппу; -C_1-3 алкил; -CF₃; -C_1-6 обладающую линейной или разветвленной цепью алкоксигруппу; -C_2-6 обладающую линейной или разветвленной цепью алкилалкоксигруппу; -C(=O)CH₃; -C_1-4 обладающий линейной или разветвленной цепью гидроксиалкил; -N(CH₃)₂; галоген; фенил; -S((=O)₂)CH₃; или из следующей группы:

.

2. Способ по п. 1, в котором соединение, описывающееся приведенной выше химической формулой I, может представлять собой соединение, описывающееся следующей химической формулой Ia:

[Химическая формула Ia]

,

где

Y выбран из следующей группы:

,

где M, l, m, n, R_a1, R_a2, и R_b являются такими же, как в п. 1 соответственно,

Z означает ,

P_a и P_b все независимо означают водород; гидроксигруппу; -C_1-4 обладающий линейной или разветвленной цепью алкил, который является незамещенным или в котором по меньшей мере один водород замещен галогеном; галоген; -CF₃; -OCF₃; -CN; -C_1-6 обладающую линейной или разветвленной цепью алкоксигруппу; -C_2-6 обладающую линейной или разветвленной цепью алкилалкоксигруппу; -CH₂F; или -C_1-3 спирт.

3. Способ по п. 2, в котором

Y выбран из следующей группы:

,

где n и R_b являются такими же, как в п. 1 соответственно,

Z означает и

P_a и P_b все независимо означают водород; галоген; -CF₃; или -C_1-6 обладающую линейной или разветвленной цепью алкоксигруппу.

4. Способ по п. 1, в котором соединение, описывающееся приведенной выше химической формулой I, представляет собой соединение, описанное в следующей таблице:

Соединение Структура Соединение Структура

5. Способ по п. 1, в котором соединение, описывающееся приведенной выше химической формулой I, представляет собой соединение, описанное в следующей таблице:

Соединение Структура Соединение Структура

6. Способ по п. 1, в котором соединение, описывающееся приведенной выше химической формулой I, или его фармацевтически приемлемые соли вводят перорально.

7. Применение соединения, описывающегося следующей химической формулой I, или его фармацевтически приемлемых солей для предупреждения или лечения хронического обструктивного заболевания легких:

[Химическая формула I]

,

где

A означает ,

Xa и Xb все независимо означают CH или N,

L₁ и L₂ все независимо означают водород, галоген, -CF₃ или -C_1-3 обладающий линейной или разветвленной цепью алкил,

Q означает C(=O), S(=O)₂, S(=O) или C(=NH) и

Y выбран из следующей группы:

M означает C, N, O, S или S(=O)₂, при этом, если M означает C, l и m равны 1; если M означает N, l равно 1 и m равно 0; и, если M означает O, S или S(=O)₂, l и m равны 0,

R_a1 и R_a2 все независимо означают водород; гидроксигруппу; -C_1-4 обладающий линейной или разветвленной цепью алкил, который является незамещенным или замещен по меньшей мере одним галогеном; -C_1-4 обладающий линейной или разветвленной цепью спирт; бензгидрил; -C_1-4 обладающий линейной или разветвленной цепью алкил, который замещен насыщенным или ненасыщенным 5-7-членным гетероциклическим соединением, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O или S, в качестве элементов кольца, при этом гетероциклическое соединение может быть незамещенным или по меньшей мере один водород может быть необязательно замещен с помощью OH, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃ или галогеном; насыщенное или ненасыщенное 5-7-членное гетероциклическое соединение, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O или S, в качестве элементов кольца, при этом гетероциклическое соединение может быть незамещенным или по меньшей мере один водород может быть необязательно замещен с помощью OH, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃ или галогеном; фенил, который является незамещенным или в котором по меньшей мере один водород замещен галогеном, C_1-4 алкоксигруппой, C_1-2 алкилом или гидроксигруппой; бензил, который является незамещенным или в котором по меньшей мере один водород замещен галогеном, C_1-4 алкоксигруппой, C_1-2 алкилом или гидроксигруппой; -S(=O)₂CH₃; галоген; -C_1-6 обладающую линейной или разветвленной цепью алкоксигруппу; -C_2-6 алкоксиалкил; -C(=O)R_x, где R_x означает C_1-3 обладающий линейной или разветвленной цепью алкил или C_3-10 циклоалкил; , где R_c и R_d независимо означают водород или C_1-3 обладающий линейной или разветвленной цепью алкил; или ,

n является целым числом, равным 0, 1 или 2,

R_b означает водород; гидроксигруппу; -C_1-6 обладающий линейной или разветвленной цепью алкил, который является незамещенным или в котором по меньшей мере один водород замещен галогеном; -C(=O)CH₃; -C_1-4 обладающий линейной или разветвленной цепью гидроксиалкил; -C_1-6 обладающую линейной или разветвленной цепью алкоксигруппу; -C_2-6 обладающий линейной или разветвленной цепью алкоксиалкил; -CF₃; галоген; или ,

R_e и R_f все независимо означают водород или -C_1-3 обладающий линейной или разветвленной цепью алкил и

Z выбран из следующей группы:

P_a и P_b все независимо означают водород; гидроксигруппу; -C_1-4 обладающий линейной или разветвленной цепью алкил, который является незамещенным или в котором по меньшей мере один водород замещен галогеном; галоген; -CF₃; -OCF₃; -CN; -C_1-6 обладающую линейной или разветвленной цепью алкоксигруппу; -C_2-6 обладающую линейной или разветвленной цепью алкилалкоксигруппу; -CH₂F; или -C_1-3 спирт,

где означает кольцо, выбранное из группы, включающей фенил, пиридин, пиримидин, тиазол, индол, индазол, пиперазин, хинолин, фуран, тетрагидропиридин, пиперидин, или из следующей группы:

,

x, y и z все независимо являются целыми числами, равными 0 или 1, и

R_g1, R_g2 и R_g3 все независимо выбраны из группы, включающей водород; гидроксигруппу; -C_1-3 алкил; -CF₃; -C_1-6 обладающую линейной или разветвленной цепью алкоксигруппу; -C_2-6 обладающую линейной или разветвленной цепью алкилалкоксигруппу; -C(=O)CH₃; -C_1-4 обладающий линейной или разветвленной цепью гидроксиалкил; -N(CH₃)₂; галоген; фенил; -S((=O)₂)CH₃; или из следующей группы:

.

8. Применение соединения, описывающегося следующей химической формулой I, или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для лечения хронического обструктивного заболевания легких:

[Химическая формула I]

,

где

A означает ,

Xa и Xb все независимо означают CH или N,

L₁ и L₂ все независимо означают водород, галоген, -CF₃ или -C_1-3 обладающий линейной или разветвленной цепью алкил,

Q означает C(=O), S(=O)₂, S(=O) или C(=NH) и

Y выбран из следующей группы:

M означает C, N, O, S или S(=O)₂, при этом, если M означает C, l и m равны 1; если M означает N, l равно 1 и m равно 0; и, если M означает O, S или S(=O)₂, l и m равны 0,

R_a1 и R_a2 все независимо означают водород; гидроксигруппу; -C_1-4 обладающий линейной или разветвленной цепью алкил, который является незамещенным или замещен по меньшей мере одним галогеном; -C_1-4 обладающий линейной или разветвленной цепью спирт; бензгидрил; -C_1-4 обладающий линейной или разветвленной цепью алкил, который замещен насыщенным или ненасыщенным 5-7-членным гетероциклическим соединением, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O или S, в качестве элементов кольца, при этом гетероциклическое соединение может быть незамещенным или по меньшей мере один водород может быть необязательно замещен с помощью OH, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃ или галогеном; насыщенное или ненасыщенное 5-7-членное гетероциклическое соединение, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O или S, в качестве элементов кольца, при этом гетероциклическое соединение может быть незамещенным или по меньшей мере один водород может быть необязательно замещен с помощью OH, OCH₃, CH₃, CH₂CH₃ или галогеном; фенил, который является незамещенным или в котором по меньшей мере один водород замещен галогеном, C_1-4 алкоксигруппой, C_1-2 алкилом или гидроксигруппой; бензил, который является незамещенным или в котором по меньшей мере один водород замещен галогеном, C_1-4 алкоксигруппой, C_1-2 алкилом или гидроксигруппой; -S(=O)₂CH₃; галоген; -C_1-6 обладающую линейной или разветвленной цепью алкоксигруппу; -C_2-6 алкоксиалкил; -C(=O)R_x, где R_x означает C_1-3 обладающий линейной или разветвленной цепью алкил или C_3-10 циклоалкил; , где R_c и R_d независимо означают водород или C_1-3 обладающий линейной или разветвленной цепью алкил; или ,

n является целым числом, равным 0, 1 или 2,

R_b означает водород; гидроксигруппу; -C_1-6 обладающий линейной или разветвленной цепью алкил, который является незамещенным или в котором по меньшей мере один водород замещен галогеном; -C(=O)CH₃; -C_1-4 обладающий линейной или разветвленной цепью гидроксиалкил; -C_1-6 обладающую линейной или разветвленной цепью алкоксигруппу; -C_2-6 обладающий линейной или разветвленной цепью алкоксиалкил; -CF₃; галоген; или ,

R_e и R_f все независимо означают водород или -C_1-3 обладающий линейной или разветвленной цепью алкил и

Z выбран из следующей группы:

P_a и P_b все независимо означают водород; гидроксигруппу; -C_1-4 обладающий линейной или разветвленной цепью алкил, который является незамещенным или в котором по меньшей мере один водород замещен галогеном; галоген; -CF₃; -OCF₃; -CN; -C_1-6 обладающую линейной или разветвленной цепью алкоксигруппу; -C_2-6 обладающую линейной или разветвленной цепью алкилалкоксигруппу; -CH₂F; или -C_1-3 спирт,

где означает кольцо, выбранное из группы, включающей фенил, пиридин, пиримидин, тиазол, индол, индазол, пиперазин, хинолин, фуран, тетрагидропиридин, пиперидин, или из следующей группы:

,

x, y и z все независимо являются целыми числами, равными 0 или 1, и

R_g1, R_g2 и R_g3 все независимо выбраны из группы, включающей водород; гидроксигруппу; -C_1-3 алкил; -CF₃; -C_1-6 обладающую линейной или разветвленной цепью алкоксигруппу; -C_2-6 обладающую линейной или разветвленной цепью алкилалкоксигруппу; -C(=O)CH₃; -C_1-4 обладающий линейной или разветвленной цепью гидроксиалкил; -N(CH₃)₂; галоген; фенил; -S((=O)₂)CH₃; или из следующей группы:

.