Натриевая соль 4-{ 2-[2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-винил]-6-этил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил} -бензсульфамида, обладающая противоопухолевым действием Российский патент 2022 года по МПК A61K31/00 A61K31/505 C07D239/36 A61P35/00 

Описание патента на изобретение RU2763899C1

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано в качестве средства, обладающего противоопухолевым действием и может быть использовано при производстве противоопухолевых лекарственных средств.

Злокачественные новообразования являются одной из главных проблем стоящей перед медициной в настоящее время. Ежегодно свыше 5 млн. человек в мире погибает от этой патологии. Вследствие этого актуальной задачей является поиск новых соединений, обладающих выраженным противоопухолевым действием.

В качестве ближайших аналогов по действию могут быть указаны такие производные хиназолина, являющиеся ингибиторами рецептора эпидермального фактора роста человека (РЭФР), как гефитиниб и эрлотиниб (см. Hu, M; Ye, W; Li, J; Zhong, G; He, G; Xu, Q; Zhang, Y Synthesis and evaluation of salicylanilide derivatives as potential epidermal growth factor receptor inhibitors. Chem. Biol. Drug Des. 85:280-9 (2015)). Молекулы данных препаратов связываются с активным центром рецептора-фермента тирозинкиназы РЭФР и ингибируют его, что приводит к подавлению роста некоторых раковых клеток.

В качестве ближайших аналогов по действию и по химической структуре могут быть указаны, такие антиметаболиты, как препараты фторурацил, фторофур и цитарабин (см. Граник В.Г. Основы медицинской химии. - М.: Вузовская книга, 2001 - 384 с.). Эти препараты в виде метаболитов внедряются в ДНК, что приводит к нарушению целостности её структуры и цитостатическому действию. В зарубежной литературе опубликованы работы, в которых сообщается о противоопухолевой активности конденсированных производных пиримидина проявляющих цитостатическое действие посредством ингибирования CDK2 (см. Srinivasulu Cherukupalli Synthesis, anticancer evalution, and molecular docking studies of some novel 4,6-disubstitutedpyrazolo[3,4-d]pyrimidinesascyclin-dependent kinase 2 (CDK2) inhibitors / Srinivasulu Cherukupalli, Balakumar Chandrasekaran, Vladimir Krystof [et all] - Bioorganic Chemistry 79 (2018) 46-59).

Среди ближайших аналогов по структуре производных пиримидин-4(1Н)-она, обнаружено немало соединений, обладающих психотропной (см. Срадомский В.В., Климонтова Е.С., Рябухин Ю.И. Молекулярные механизмы психотропного действия триметидона, Хим.-фармац. журн. - 1997. - Т. 28. - №1 - С. 9-10), противовоспалительной (см. Кодониди И.П., Новиков О.О., Кулешова С.А., Рябухин Ю.И., Шатохин С.С., Ивченко А.В., Кодониди М.И., Жилина О.М. Синтез новых n- гидроксифенильных и толильных производных пиримидин-4(1н)-она, обладающих противовоспалительной активностью. Фармация и фармакология. 2017. Т. 5. № 6. С. 556-567), антиоксидантной (см. Е.В. Петрова, Э.Т. Оганесян, И.П. Кодониди. Сравнительная антиоксидантная и антигипоксическая активность нового производного 1,4-дигидро-4-оксопиримидина - соединения PDMpT.HCl и мексидола. Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2013. - №6. - С. 38-40) церебропротекторной активностью (см. Патент на изобретение RU 2711613, опубл.17.01.2020. Бюл. №2) и низкой токсичностью. Техническим результатом данного изобретения является создание новых производных лабданоидов (Iа, б), обладающих способностью к подавлению роста опухолевых клеток человека. Новые соединения получают путем химической модификации доступного растительного метаболита Pinus sibirica R. Mayr. - ламбертиановой кислоты (VI), которая легко выделяется из лесопромышленного продукта - кедровой живицы или из хвои кедра, являющейся многотоннажным отходом лесосеки (см. Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Долгих М.П., Харитонов Ю.В., Чернов С.В., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Химико-фармацевтический журнал. - 2004. - Т. 38. - С. 13-15). Физико-химические константы новых, впервые полученных соединений приведены в примерах 1, 2.

Технический результат - создание нового эффективного средства с цитостатической активностью, обладающего противоопухолевым действием.

Технический результат достигается натриевой солью 4-{2-[2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-винил]-6-этил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил}-бензсульфамида формулы (I).

I

Способ получения натриевой соли 4-{2-[2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-винил]-6-этил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил}-бензсульфамида (I) основан на взаимодействии 4-(2-метил-6-этил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил)-бензсульфамида (II) с 4-гидрокси-3-метоксибензальдегидом в ледяной уксусной кислоте с дальнейшим переводом полученного продукта в его натриевую соль. Этот процесс осуществляется взаимодействием вещества (1) с метилатом натрия.

Новое соединение проявляет выраженную противоопухолевую активность.

Ниже приведен пример синтеза натриевой соли 4-{2-[2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-винил]-6-этил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил}-бензсульфамида.

Стадия 1

4-{2-[2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-винил]-6-этил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил}-бензсульфамид

Суспензию 3,69 г (0,01 моль) 4-(2-метил-6-этил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил)-бензсульфамида растворяют в 7 мл ледяной уксусной кислоты при нагревании. Затем добавляют 1,52 г (0,01 моль) 4-гидрокси-3-метоксибензальдегида и кипятят 3 часа. Выделяют 90 мл диэтилового эфира при охлаждении. Выход: 76% - 3,82 г. Вещество представляет собой желтый кристаллический порошок без запаха. Растворим в этаноле и пропаноле-2, нерастворим в диэтиловом эфире и воде. Температура плавления 201-202°С (из метанола). Rf = 0,78 (этанол).

УФ-спектр, λmax, нм: 202, 253, 362.

ИК-спектр, ν, см-1: 3416, 3265, 1631, 1603, 1585, 1560, 1034.

1H ЯМР (400 МГц), δ, м.д. в DMSO-d6: 0,68-0,72 (т, J = 7.4 Гц, 3H, СH3), 1,73-2,09 (м, 2H, CH2), 3,69 (с, 3H, О-CH3), 5,85-5,89 (д, J = 15.6 Гц, 1H, CH=), 6,73-6,90 (м, 3H, ArH), 7,26-7,45 (м, 5H, ArH), 7,63 (с, 2H, NH2), 7,74-7,93 (м, 3H, 2ArH, 1CH=), 8,06-8,09 (дд, J = 8.5, 2.9 Гц, 2H, ArH), 9,64 (с, 1H, OH).

Молекулярная масса: 503,5. Брутто формула: C27H25N3O5S

Элементный состав:

Найдено, %: С: 63,1% H: 5, 3% N: 8,5% O: 15,2% S: 6,0%.

Вычислено, %: C: 64,4% H: 5% N: 8,3% O: 15,9% S: 6,4%.

Стадия 2

Натриевая соль 4-{2-[2-(4-гидроксифенил)-винил]-6-этил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил}-бензсульфамида

В 400 мл метанола при нагревании 5,03 г (0,01 моль) 4-{2-[2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-винил]-6-этил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил}-бензсульфамида растворяют при одновременном добавлении 0,81 г (0,015 моль) метилата натрия. Полученный раствор доводят до кипения и упаривают до 50 мл. Реакционную среду охлаждают до комнатной температуры и выделяют продукт реакции добавлением 100 мл диэтилового эфира. Выход соли составляет 66 % (3,46 г). Вещество представляет собой оранжевый порошок без запаха. Растворим в воде, этаноле, метаноле, пропаноле-2, диметилформамиде, не растворим в диэтиловом эфире. Температура плавления 298-300°С с разложением (из этанола). Rf = 0,81 (этанол).

УФ-спектр, λmax, нм: 203, 255, 364.

ИК-спектр, ν, см-1: 1631, 1587, 1027.Спектр 1H ЯМР (400 МГц), δ, м.д. в DMSO-d6: 0,68-0,72 (т, J = 7.4 Гц, 3H, СH3); 1,69-2,06 (м, 2H, CH2); 3,51 (с, 3H, О-CH3); 5,23-5,30 (т, J = 14.6 Гц, 1H, CH=), 6,03-6,05 (д, J = 8.3 Гц, 1H, ArH), 6,36-6,38 (д, J = 10.1, 1H, ArH), 6,63 (с, 1H, ArH); 7,24-7,43 (м, 5H, ArH), 7,62-7,70 (м, 5H, ArH, NH2), 7,98-8,00 (д, J = 8.0 Гц, 2H, ArH), 8,51 (с, 1H, OH).

Молекулярная масса: 525,3.

Брутто формула: C27H24N3O5SNa.

Элементный состав:

Найдено, %: С: 60,5% H: 4, 3% N: 7,6% O: 14,8% S: 6,0% Na: 4,7%.

Вычислено, %: C: 61,7% H: 4,6% N: 8,0% O: 15,2% S: 6,1% Na: 4,4%.

Натриевая соль 4-{2-[2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-винил]-6-этил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил}-бензсульфамида обладает выраженным противоопухолевым действием. Исследование противоопухолевого действия вещества проводили на самцах мышей линии С57BL/6. Было сформировано 2 группы: основная (n = 9) - мыши, получавшие исследуемое вещество, и контрольная (n = 9) - мыши, получавшие воду для инъекции, в том же объёме, что и мыши основной группы. Животным подкожно в подлопаточную область справа перевивали меланому В16/F10 в объёме 0,5 мл, в разведении 1:10.

Через 24 часа после перевивки вводили вещество: натриевую соль 4-{2-[2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-винил]-6-этил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил}-бензсульфамида (формулы I) внутримышечно в дозе 0,375 мг на мышь (250мг/80кг), предварительно растворив в 0,1 мл воды для инъекции, по схеме: 5 дней - введение, 2 дня - перерыв в течение всей жизни животного. Фиксировали динамику веса экспериментальных животных и динамику роста подкожных опухолей.

В основной и контрольной группах динамика веса животных была идентичной. Выход опухолей у мышей, получавших натриевую соль 4-{2-[2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-винил]-6-этил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил}-бензсульфамида, происходил в одни и те же сроки, что и в контроле - в среднем через неделю после перевивки. В тоже время на фоне приёма тестируемого вещества у мышей регистрировались бóльшие, чем в контроле: средняя продолжительность жизни - в 1,6 раза (р<0,05); минимальная продолжительность жизни – на 11 дней; максимальная продолжительность жизни – на 23 дня (см. Табл. 1).

Таблица 1

Выход опухоли и продолжительность жизни мышей самцов (сутки) под влиянием вещества I

Выход опухоли Продолжительность жизни средняя min max Натриевая соль 4-{2-[2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-винил]-6-этил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил}-бензсульфамида 8.33
±2.96
43.33*
±4.67
36 52
Контроль 8.25
±2.53
27.50
±0.96
25 29

Примечание: * - статистическая значимость отличий относительно контрольных значений (р<0,05).

Средний объём опухолей на фоне приёма натриевой соли 4-{2-[2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-винил]-6-этил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил}-бензсульфамида был меньше контрольных значений: на 11 сутки - в 77,0 раз, на 14 сутки - в 19,2 раза, на 18 сутки - в 7,5 раза, на 21 сутки - в 4,5 раза, на 25 сутки - в 4,3 раза (см. Табл. 2).

Таблица 2

Динамика роста опухолей у мышей самцов под влиянием вещества I

Сутки Натриевая соль 4-{2-[2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-винил]-6-этил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил}-бензсульфамида Контроль 4 0,00004±0,00004 0,0005±0,0005 7 0,00009±0,00004 0,13±0,12 11 0,003±0,001* 0,23±0,17 14 0,20±0,15 * 3,84±2,21 18 0,58 ±0,08* 4,35±2,17 21 2,11±1,44* 9,53±2,21 25 3,91±0,8* 16,72±1,82 28 5,94±1,84с 25,00 32 15,93±2,86 35 20,37±3,88 41 26,46 51 53,25

Примечание: * - статистическая значимость отличий относительно контрольных значений (р<0,05).

Показатель торможения роста опухолей (ПТРО) у мышей, получавших натриевую соль 4-{2-[2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-винил]-6-этил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил}-бензсульфамида, был высоким на протяжении всего периода наблюдения, начиная с 4 суток и до 28 суток от 99,9 до 76,2 (см. Табл. 3). ПТРО = (К - Оп)/К × 100, где К - средний объем опухолей у животных контрольной группы, Оп - средний объем опухолей у животных опытной группы.

Таблица 3

Показатель торможения роста опухолей (%) (ПТРО) у мышей самцов под влиянием вещества I

Сутки 4 7 11 14 18 21 25 28 ПТРО 92,0 99,9 98,7 94,8 86,7 77,9 76,6 76,2

Таким образом натриевая соль 4-{2-[2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-винил]-6-этил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил}-бензсульфамида обладает выраженной цитостатической активностью, в результате которой происходит торможение роста подкожных опухолей меланомы В16/F10, что способствует увеличению продолжительности жизни экспериментальных животных.

Похожие патенты RU2763899C1

название год авторы номер документа
НОВОЕ 2-СТИРИЛПРОИЗВОДНОЕ 4-(2,6-ДИМЕТИЛ-4-ОКСО-5-ФЕНИЛ-4Н-ПИРИМИДИН-1-ИЛ)-БЕНЗСУЛЬФАМИДА, ОБЛАДАЮЩЕЕ ЭНДОТЕЛЕОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2017
  • Оганесян Эдуард Тоникович
  • Кодониди Иван Панайотович
  • Сочнев Вадим Сергеевич
  • Воронков Андрей Владиславович
RU2652993C1
НОВОЕ N-СУЛЬФАНИЛАМИДНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ ПИРИМИДИН-4(1Н)-ОНА, ОБЛАДАЮЩЕЕ ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ТРАВМАТИЧЕСКОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ 2019
  • Поздняков Дмитрий Игоревич
  • Воронков Андрей Владиславович
  • Кодониди Иван Панайотович
  • Аненко Денис Станиславович
  • Мирошниченко Кирилл Александрович
RU2711613C1
4-ЗАМЕЩЕННЫЕ-2-ФЕНОКСИФЕНИЛАМИНОВЫЕ МОДУЛЯТОРЫ ДЕЛЬТА-ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ 2010
  • Коутс Стивен Дж.
  • Биан Хайан
  • Цай Чаочжун
  • Де Корт Барт Л.
  • Лю Ли
  • Мэсилаг Марк Дж.
  • Дакс Скотт Л.
  • Питис Филип М.
  • Коннолли Питер Дж.
  • Хе Вей
RU2553453C2
8-(1-{ 4-{ (5-Хлор-4-{ (2-(диметилфосфорил)фенил)амино} пиримидин-2-ил)амино)-3-метоксифенил} пиперидин-4-ил)-1-метил-1,8-диазаспиро(4.5)декан-2-он и его фармацевтически приемлемые соли в качестве модулятора ALK и EGER, предназначенные для лечения рака 2017
  • Иващенко Александр Васильевич
  • Игнатьев Василий Геннадьевич
  • Репик Алексей Евгеньевич
  • Шафеев Михаил Айратович
RU2654695C1
2-ЦИАНО-4-АМИНОПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ С ИНГИБИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ НА КАТЕПСИН К, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) 2002
  • Альтман Эва
  • Хаякава Кенджи
  • Ивасаки Генджи
RU2326119C2
ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АМИНО-4-ФЕНИЛ-4-ОКСОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1994
  • Марио Вирази
  • Антонио Джиордани
  • Кармела Спечиале
  • Массимо Чини
  • Альберто Бьянкетти
RU2139850C1
Замещенные N2-(4-амино-2-метоксифенил)-N4-[2-(диметилфосфорил)-фенил]-5-хлор-пиримидин-2,4-диамины в качестве модуляторов ALK и EGFR, предназначенные для лечения рака 2015
  • Иващенко Александр Васильевич
  • Игнатьев Василий Геннадьевич
  • Репик Алексей Евгеньевич
  • Шафеев Михаил Айратович
RU2607371C1
СОЕДИНЕНИЯ 2-(2-ОКСОИНДОЛИН-3-ИЛИДЕН)МЕТИЛ-5-(2-ГИДРОКСИ-3-МОРФОЛИН-4-ИЛПРОПИЛ)-6,7 ДИГИДРО-1-Н-ПИРРОЛ[3,2-С]ПИРИДИН-4(5Н)-ОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИНКИНАЗЫ 2008
  • Тан Пэн Чжо
  • Ян Цзялян
  • Су Идун
  • Чжао Фуцян
RU2472792C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПИРАЗОЛЬНЫЕ ИНГИБИТОРЫ КИНАЗНОЙ АКТИВНОСТИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ 2014
  • Лу Тао
  • Ван Юэ
  • Чень Ядун
  • Лу И.
  • Ван Чжаньвэй
  • Цзинь Цяомэй
  • Ян Таотао
  • Линь Гоу
  • Го Цинлун
  • Чжао Ли
RU2655921C2
ИДЕНТИФИКАЦИЯ МУТАЦИИ LKB1 В КАЧЕСТВЕ ПРОГНОСТИЧЕСКОГО БИОМАРКЕРА ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К ИНГИБИТОРАМ TOR-КИНАЗЫ 2011
  • Санкар Сабита
  • Чопра Раджеш
  • Сюй Вэймин
  • Нин Юйхун
  • Сю Шуйчань
RU2565034C2

Реферат патента 2022 года Натриевая соль 4-{ 2-[2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-винил]-6-этил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил} -бензсульфамида, обладающая противоопухолевым действием

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно онкологии, и раскрывает применение натриевой соли 4-{2-[2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-винил]-6-этил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил}-бензсульфамида, формулы I, в качестве средства, обладающего противоопухолевым действием при меланоме. Техническим результатом настоящего изобретения является выраженная цитостатическая активность натриевой соли 4-{2-[2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-винил]-6-этил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил}-бензсульфамида, формулы I, которая обладает противоопухолевым действием при меланоме.
1 з.п. ф-лы, 3 табл.

I

Формула изобретения RU 2 763 899 C1

1. Применение натриевой соли 4-{2-[2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-винил]-6-этил-4-оксо-5-фенил-4H-пиримидин-1-ил}-бензсульфамида формулы I в качестве средства, обладающего противоопухолевым действием при меланоме.

I

2. Применение по п. 1 для изготовления фармацевтической композиции.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2022 года RU2763899C1

WO 2013043232 A2, 28.03.2013
ПИРИМИДИНСУЛЬФАМИДЫ И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫХ РЕЦЕПТОРОВ 2003
  • Болли Мартин
  • Босс Кристоф
  • Клоцель Мартине
  • Фишли Вальтер
  • Веллер Томас
RU2329255C2
DMITRY I
POZDNYAKOV et al., The Administration of the New Pyrimidine Derivative—4-{ 2-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-Vinyl]-6-Ethyl-4-Oxo-5-Phenyl-4H-Pyrimidine-1-Il} Benzsulfamide Restores the Activity of Brain Cells in Experimental Chronic Traumatic Encephalopathy by Maintaining Mitochondrial

RU 2 763 899 C1

Авторы

Кит Олег Иванович

Кодониди Иван Панайотович

Глушко Александр Алексеевич

Франциянц Елена Михайловна

Оганесян Эдуард Тоникович

Черников Максим Валентинович

Каплиева Ирина Викторовна

Аненко Денис Станиславович

Чиряпкин Алексей Сергеевич

Даты

2022-01-11Публикация

2021-03-26Подача