2-ЦИАНО-4-АМИНОПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ С ИНГИБИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ НА КАТЕПСИН К, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) Российский патент 2008 года по МПК C07D239/42 C07D401/12 C07D403/12 A61K31/506 A61K31/505 A61P29/00 

Настоящее изобретение относится к ингибиторам цистеинпротеаз, в частности к гетероарилнитрильным ингибиторам катепсина К и к их фармацевтическому применению для лечения или профилактики заболеваний или болезненных состояний, в которых участвует катепсин К.

Катепсин К является представителем семейства лизосомальных цистеинкатепсиновых ферментов, например катепсинов В, К, L и S, которые принимают участие в процессах, протекающих при различных заболеваниях, включая воспаление, ревматоидный артрит, остеоартрит, остеопороз, опухолевые заблевания (в частности, в начальной стадии опухолевого заболевания и при метастазировании опухоли), ишемическую болезнь сердца, атеросклероз (включая разрыв атеросклеротической бляшки и дестабилизацию), аутоиммунные заболевания, респираторные заболевания, инфекционные заболевания и заболевания, обусловленные иммунореакциями (включая отторжение трансплантата).

Соответственно, по настоящему изобретению предлагается соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир

в которой

R обозначает Н, -R4, -OR4 или NR3R4,

где R3 обозначает Н, низший алкил, соответственно (низш.)алкил, или циклоалкил с С₃ по С₁₀, а R4 обозначает (низш.)алкил или циклоалкил с С₃ по С₁₀, и где каждый из R3 и R4 независимо необязательно замещен атомом галогена, гидроксилом, (низш.)алкокси, CN, NO₂ или необязательно моно- или ди(низш.)алкилзамещенной аминогруппой; R1 обозначает -CO-NR5R6, -NH-CO-R5, -CH₂-NH-C(O)-R5, -CO-R5, -S(O)-R5, -S(O)₂-R5, -CH₂-CO-R5 или -CH₂-NR5R6,

где R5 обозначает арил, арил-(низш.)алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₃-С₁₀циклоалкил(низш.)алкил, гетероциклил или гетероциклил(низш.)алкил, R6 обозначает Н, арил, арил-(низш.)алкил, арил(низш.)алкенил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₃-С₁₀циклоалкил(низш.)алкил, гетероциклил или гетероциклил(низш.)алкил или, где R5 и R6 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, связаны с образованием N-гетероциклильной группы, в которой N-гетероциклил представляет собой насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический азотсодержащий гетероциклический остаток, присоединенный посредством своего атома азота, содержащий от 3 до 8 кольцевых атомов, необязательно дополнительно содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, NR7, О, S, S(O) и S(O)₂, где R7 обозначает Н или необязательно замещенный (низш.)алкил, карбокси, ацил (включая как (низш.)алкилацил, например формил, ацетил или пропионил, так и арилацил, например бензоил), амидный радикал, арил, S(O) или S(O)₂, где N-гетероциклил необязательно конденсирован с образованием бициклической структуры, например с бензольным или пиридиновым кольцом, и где N-гетероциклил необязательно связан в спироструктуре с 3-8-членным циклоалкилом, или представляет собой гетероциклическое кольцо, где это гетероциклическое кольцо включает от 3 до 10 кольцевых членов и содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, NR6, О, S, S(O) и S(O)₂, где R6 имеет значения, приведенные выше, и где гетероциклил представляет собой кольцо, включающее от 3 до 10 кольцевых членов и содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, NR7, О, S, S(O) и S(O)₂, где R7 имеет значения, приведенные выше, и где каждый из R5 и R6 независимо необязательно замещен одной или несколькими группами, например 1-3 группами, выбранными из гало, гидроксила, оксогруппы, (низш.)алкокси, CN и NO₂, или необязательно замещен необязательно моно- или ди(низш.)алкилзамещенной аминогруппой, (низш.)алкокси, арилом, арил(низш.)алкилом, N-гетероциклилом или N-гетероциклил(низш.)алкилом (где необязательные заместители включают от 1 до 3 заместителей, выбранных из гало, гидроксила, (низш.)алкокси, (низш.)алкокси(низш.)алкила, (низш.)алкоксикарбонила, CN, NO₂, N-гетероциклила и N-гетероциклил(низш.)алкила), или необязательно моно- и ди(низш.)алкилзамещенной аминогруппой;R2 независимо обозначает Н или необязательно замещенный (низш.)алкил, арил, арил-(низш.)алкил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₃-С₁₀циклоалкил(низш.)алкил, гетероциклил или гетероциклил(низш.)алкил, и в которой R2 необязательно замещен атомом галогена, гидроксилом, оксогруппой, (низш.)алкокси, CN, NO₂ или необязательно моно- или ди(низш.)алкилзамещенной аминогруппой.

Приведенные в настоящем описании выше и в иных случаях следующие понятия имеют следующие значения.

Гало или галоген обозначает атом I, Br, Cl или F.

Понятие "низш." применительно к изложенному в настоящем описании выше и в дальнейшем относится к органическим радикалам или соединениям в виде их соответственно разветвленных или неразветвленных вариантов, содержащих до и включительно 7, предпочтительно до и включительно 5, а целесообразно один, два или три углеродных атома.

(Низш.)алкильная группа является разветвленной или неразветвленной и содержит от 1 до 7 углеродных атомов, предпочтительно от 1 до 5 углеродных атомов. (Низш.)алкил представляет собой, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, третичный бутил или неопентил (2,2-диметилпропил).

Галозамещенный (низш.)алкил представляет собой С₁-С₇(низш.)алкил, содержащий в качестве заместителей до 6 атомов галогена.

(Низш.)алкоксигруппа является разветвленной или неразветвленной и содержит от 1 до 7 углеродных атомов предпочтительно от 1 до 4 углеродных атомов. (Низш.)алкокси, представляет собой, например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, изопропокси, изобутокси или третичный бутокси.

(Низш.)алкен, алкенил или алкенилоксигруппа является разветвленной или неразветвленной и включает от 2 до 7 углеродных атомов, предпочтительно от 2 до 4 углеродных атомов, и содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. (Низш.)алкен, (низш.)алкенил или (низш.)алкенилокси представляет собой, например, винил, проп-1-енил, аллил, бутенил, изопропенил, изобутенил и их оксиэквиваленты.

(Низш.)алкин, алкинил или алкинилоксигруппа является разветвленной или неразветвленной и включает от 2 до 7 углеродных атомов, предпочтительно от 2 до 4 углеродных атомов, и содержит по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. (Низш.)алкин или алкинил представляет собой, например, этинил, проп-1-инил, пропаргил, бутинил, изопропинил или изобутинил и их оксиэквиваленты.

В настоящем описании понятие "кислородсодержащие заместители", например алкокси, алкенилокси, алкинилокси, карбонил и т.д., охватывает их серусодержащие гомологи, например тиоалкокси, тиоалкенилокси, тиоалкинилокси, тиокарбонил, сульфон, сульфоксид и т.д.

Арил представляет собой карбоциклический или гетероциклический арил.

Карбоциклический арил представляет собой моноциклический, бициклический или трициклический арил, например фенил или фенил, моно-, ди- или тризамещенный одним, двумя или тремя радикалами, выбранными из (низш.)алкила, (низш.)алкокси, арила, гидроксила, атома галогена, цианогруппы, трифторметила, (низш.)алкилендиокси, окси-С₂-С₃алкилена и других заместителей, в частности так, как изложено в примерах, или 1- или 2-нафтил, или 1- или 2-фенантренил. (Низш.)алкилендиокси представляет собой двухвалентный заместитель, присоединенный к двум смежным углеродным атомам фенила, например метилендиокси или этилендиокси. Окси-С₂-С₃алкилен также представляет собой двухвалентный заместитель, присоединенный к двум смежным углеродным атомам фенила, например оксиэтилен или оксипропилен. Примером окси-С₂-С₃алкиленфенила служит 2,3-дигидробензофуран-5-ил.

Предпочтительный карбоциклический арил представляет собой нафтил, фенил или фенил, необязательно замещенный, в частности так, как изложено в примерах, в частности моно-или дизамещенный (низш.)алкокси, фенилом, атомом галогена, (низш.)алкилом или трифторметилом.

Гетероциклический арил представляет собой моноциклический или бициклический гетероарил, например пиридил, индолил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, бензотиенил, бензофуранил, бензопиранил, бензотиопиранил, фуранил, пирролил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, имидазолил, тиенил или любой упомянутый радикал, замещенный, преимущественно моно- или дизамещенный, так, как указано выше.

Предпочтительный гетероциклический арил представляет собой пиридил, индолил, хинолинил, пирролил, тиазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, имидазолил, тиенил или любой упомянутый радикал, замещенный, преимущественно моно- или дизамещенный, так, как указано выше.

Циклоалкил представляет собой насыщенный циклический углеводород, необязательно замещенный (низш.)алкилом, который содержит от 3 до 10 кольцевых углеродных атомов, а в целесообразном варианте представляет собой циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, необязательно замещенный (низш.)алкилом.

N-гетероциклил является представленной выше группой. Предпочтительными N-гетероциклическими заместителями являются необязательно замещенные пирролидин, пиррол, диазол, триазол, тетразол, имидазол, оксазол, тиазол, пиридин, пиримидин, триазин, пиперидин, пиперазин, морфолин, фталимид, гидантоин, оксазолидинон и 2,6-диоксопиперазин, а также, в частности те, которые в настоящем описании в дальнейшем указаны в примерах.

В еще одном варианте по изобретению предлагается соединение формулы IIa или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир

в которой R2 имеет приведенные выше значения, a R5''' и R6''' имеют указанные выше значения, приведенные соответственно для R5 и R6.

R2 в предпочтительном варианте имеет значения R2', который обозначает (низш.)алкил, например прямоцепочечный или более предпочтительно разветвленный С₁-С₆алкил, например преимущественно 2-этилбутил, изобутил или 2,2-диметилпропил; или С₃-С₆циклоалкил, преимущественно циклопропил, циклопентил или циклогексил.

R5''' и R6''' могут иметь такие значения, при которых R5''' и R6''' совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют N-гетероциклильную группу.

R5''' в предпочтительном варианте обозначает необязательно замещенный арил(низш.)алкил, гетероциклиларил, N-гетероциклиларил или арил-N-гетероциклил (где N-гетероциклил является представленной выше группой).

R5''' в предпочтительном варианте необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из гало, гидроксила, нитро-, цианогрупп, (низш.)алкила, (низш.)алкокси и (низш.)алкокси(низш.)алкила.

Так, например, R5''' обозначает 4-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил, 4-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]бензил, 1-метил-1-фенилэтил, 2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтил, 2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтил, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил, 2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]-1,1-диметилэтил, 2-{4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-1,1-диметилэтил, 2-{3-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-1,1-диметилэтил, 2-[3-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-1,1-диметилэтил, 2-[3-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]-1,1-диметилэтил, 1,1-диметил-2-(3-пирролидин-1-илфенил)этил, 2-{3-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-1,1-диметилэтил, 2-(4-метоксифенил)этил, 2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил, 2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]этил, 2-{4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}этил, 2-(3-метоксифенил)этил, 2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил, 2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]этил, 2-пиррол-1-илэтил, 3-пиперидин-1-илпропил, 2-(4-метоксифенил)-2-метилпропил, 2-метил-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]пропил, 2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]-2-метилпропил, 2-{4-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-2-метилпропил, 2-{4-[пиримидин-1-ил]фенил}-2-метилпропил, 4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-илметил, 4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-илметил, 1-метил-1-(1-фенилциклопропил)этил.

В частности, R5''' и R6''' совместно с атомом азота, с которым они связаны с образованием N-гетероциклильной группы, представляют собой 4-(2-пиридин-4-илэтил)пиперазин-1-ил, [4-(2-пиридин-2-илэтил)пиперазин-1-ил, 4-пиридин-4-илметилпиперазин-1-ил, 4-(2-пиперидин-1-илэтил)пиперазин-1-ил, 4-(2-пирролидин-1-илэтил)пиперазин-1-ил, 4-(2-диэтиламиноэтил)пиперазин-1-ил, 4-(3-диэтиламинопропил)пиперазин-1-ил, 4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил, 4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил или 4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил.

В предпочтительном варианте по изобретению предлагается соединение формулы II или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир

в которой R2 имеет приведенные выше значения, а R5' имеет приведенные выше значения для R5.

R2 в предпочтительном варианте имеет значения R2', который обозначает (низш.)алкил, например прямоцепочечный или более предпочтительно разветвленный С₁-С₆алкил, в частности преимущественно 2-этилбутил, изобутил или 2,2-диметилпропил; или С₃-С₆циклоалкил, преимущественно циклопропил, циклопентил или циклогексил.

R5' в предпочтительном варианте обозначает необязательно замещенный арил(низш.)алкил, гетероциклиларил, N-гетероциклиларил или арил-N-гетероциклил (где N-гетероциклил является представленной выше группой).

R5' в предпочтительном варианте необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из гало, гидроксила, нитро-, цианогрупп, (низш.)алкила, (низш.)алкокси, (низш.)алкоксикарбонила и (низш.)алкокси(низш.)алкила.

Так, например, R5' обозначает 4-метоксифенил, 4-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенил, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил, 4-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]фенил, 4-(4-пропилпиперазин-1-ил)фенил, 3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]пропионил, 3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]пропионил, 4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил, 4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил, 4-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил, 4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил] фенил, 4-пиперазин-1-илфенил, 4-[4-(трет-бутиловый эфир карбоновой кислоты)пиперазино-1-ил]фенил, 3-[4-(трет-бутиловый эфир карбоновой кислоты)пиперазино-1-ил]фенил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил, 3-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил, 3-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил, 3-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил, 3-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил, 3-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил, 3-(2-диметиламиноэтокси)-4-метоксифенил, 4-диметиламинометилфенил, 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил, 4-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-илметил]фенил, 4-метокси-3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил, 3-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-2,2-диметилпропионил, 3-[4-(4-пропилпиперазин-1-ил)фенил]пропионил, 3-(4-пирролидин-1-илфенил)пропионил, 3-[3-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-2,2-диметилпропионил, 3-{3-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-2,2-диметилпропионил, 3-{3-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-2,2-диметилпропионил, 3-(3-пирролидин-1-илфенил)пропионил, 2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]изобутил, 2-(4-метоксифенил)ацетил, 2-(3-метоксифенил)ацетил, 2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]ацетил, 2-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]ацетил, 2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]ацетил, 2-(4-пирролидин-1-илфенил)ацетил, 2-[4-(2-диэтиламиноэтиламино)фенил]изобутил, 2-(4-пирролидин-1-илфенил)изобутил.

В еще одном предпочтительном варианте по изобретению предлагается соединение формулы III или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир

в которой R2 имеет приведенные выше значения, a R5'' имеет приведенные выше значения для R5.

R2 в предпочтительном варианте имеет значения R2'', который обозначает (низш.)алкил, например прямоцепочечный или более предпочтительно разветвленный С₁-С₆алкил, например преимущественно 2-этилбутил, изобутил или 2,2-диметилпропил; или С₃-С₆циклоалкил, преимущественно циклопропил, циклопентил или циклогексил.

R5'' в предпочтительном варианте обозначает необязательно замещенный арил(низш.)алкил, ариларил, N-гетероциклиларил или арил-N-гетероциклил (где N-гетероциклил имеет приведенные выше значения).

R5'' в предпочтительном варианте необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из гало, гидроксила, нитро-, циано-, необязательно моно- или ди(низш.)алкилзамещенной амино-, оксогруппы, (низш.)алкила, (низш.)алкенила, (низш.)алкинила, С₃-С₁₀циклоалкила и С₃-С₁₀циклоалкил(низш.)алкила.

Так, например, R5'' обозначает 4-метоксибензил, 5-метил-2-фенил-2Н-пиразол-3-ил, 4-хлорбензил, 4-диметиламинобензил, бензил, 2-фенил-2Н-пиразол-3-ил, 2-фенилфенил, 2-пиррол-1-илфенил, 2-имидазол-1-илфенил, 5-метил-2-(4-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил, 5-метил-2-(2-хлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил и 5-метил-2-(2,4-дихлорфенил)-2Н-пиразол-3-ил, 2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтил, 1,1-диметил-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил, 1,1-диметил-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил, 1,1-диметил-2-[3-(2-пирролидин-1-илэтиламино)фенил]этил, 2-{3-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-1,1-диметилэтил, 2-(4-дифторметоксифенил)этил, 2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил.

Особенно предпочтительные соединения в изобретении представляют собой соединения формул II, IIa и III, которые описаны в примерах.

Соединения формулы II или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры

в которой R2 и R5' имеют указанные выше значения, могут быть получены цианированием 2-хлорсодержащего предшественника формулы IV

в которой R2 и R5' имеют указанные выше значения, в частности по существу так, как изложено в примерах.

Вышеприведенные реакции цианирования в зависимости от требований можно проводить в самых разнообразных условиях и в присутствии растворителей и других реагентов и компонентов, включая катализаторы и кофакторы, которые в данной области техники известны, в частности так, как изложено в настоящем описании в последующих примерах.

Исходные материалы могут быть получены и продукты реакций сочетания и циклизации могут быть превращены в другие соединения формулы II, их соли и сложные эфиры с использованием методов и методик, известных в данной области техники, а также представленных в настоящем описании в дальнейшем в примерах.

Соответственно, кроме того, по настоящему изобретению предлагается способ получения соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира

в которой R2 и R5' имеют указанные выше значения, включающий цианирование 2-хлорсодержащего предшественника формулы IV

в которой R2 и R5' имеют указанные выше значения, с последующим, если необходимо, превращением полученного продукта в другое соединение формулы II или в его соль или сложный эфир.

Предлагается способ получения соединений формулы IIa или их фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров

в которой R2, R5''' и R6''' имеют указанные выше значения, включающий цианирование 2-хлорсодержащего предшественника формулы IVa

в которой R2, R5''' и R6''' имеют указанные выше значения, с последующим, если необходимо, превращением полученного продукта в другое соединение формулы IIa или в его соль или сложный эфир.

Соединения формулы III или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры

в которой R2 и R5'' имеют указанные выше значения, могут быть получены

либо

цианированием 2-хлорсодержащего предшественника формулы V

либо

реакцией сочетания карбоновой кислоты как предшественника формулы VI с соответствующим амином формулы VII

в которой R2 и R5'' имеют указанные выше значения, в частности по существу так, как изложено в примерах.

Вышеприведенные реакции сочетания и цианирования в зависимости от требований можно проводить в самых разнообразных условиях и в присутствии растворителей, и других реагентов и компонентов, включая катализаторы и кофакторы, которые в данной области техники известны, в частности так, как изложено в настоящем описании в последующих примерах.

Исходные материалы могут быть получены и продукты реакций сочетания и циклизации могут быть превращены в другие соединения формулы III, их соли и сложные эфиры с использованием методов и методик, известных в данной области техники, а также представленных в настоящем описании в дальнейшем в примерах.

Соответственно, кроме того, по настоящему изобретению предлагается способ получения соединения формулы III или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира

в которой R2 и R3 имеют указанные выше значения, включающий

либо

цианирование 2-хлорсодержащего предшественника формулы V

либо

реакцию сочетания карбоновой кислоты как предшественника формулы VI с соответствующим амином формулы VII

в которой R2 и R5'' имеют указанные выше значения, с последующим, если необходимо, превращением полученного продукта в другое соединение формулы III или в его соль или сложный эфир.

Соединения формул I, II и III, которые представлены выше, и соединения примеров в настоящем описании в дальнейшем носят название соединений в изобретении.

Соединения в изобретении получают либо в свободной форме, либо, если имеются солеобразующие группы, в форме их солей.

Соединения в изобретении, обладающие основными группами, могут быть превращены в кислотно-аддитивные соли, преимущественно фармацевтически приемлемые соли. Они образуются, например, с неорганическими кислотами, такими как минеральные кислоты, в частности серная кислота, фосфорная или галоидводородная кислота, или с органическими карбоновыми кислотами, такими как (С₁-С₄)алканкарбоновые кислоты, которые, например, не замещены или замещены атомом галогена, в частности уксусная кислота, такими как насыщенные и ненасыщенные дикарбоновые кислоты, в частности щавелевая, янтарная, малеиновая или фумаровая кислота, такими как гидроксикарбоновые кислоты, в частности гликолевая, молочная, яблочная, винная или лимонная кислоты, такими как аминокислоты, в частности аспарагиновая или глутаминовая кислота, или с органическими сульфокислотами, такими как (C₁-С₄)алкилсульфоновые кислоты (в частности, метансульфоновая кислота) и арилсульфоновые кислоты, которые не замещены или замещены (в частности, атомом галогена). Предпочтительны соли, образованные с соляной кислотой, метансульфоновой кислотой и малеиновой кислотой.

Принимая во внимание близкое родство между свободными соединениями и соединениями в форме их солей, во всех тех случаях, когда в данном контексте упоминается соединение, подразумевается также соответствующая соль при условии, когда в существующих обстоятельствах это возможно или приемлемо.

Соединения, включая их соли, могут быть также получены в форме их гидратов или других продуктов, включающих другие растворители, используемые для их кристаллизации.

Соединения в изобретении проявляют ценные фармакологические свойства в организме млекопитающих и являются особенно эффективными в качестве ингибиторов катепсина К.

Ингибирующее действие соединения по изобретению на катепсин К может быть продемонстрировано определением in vitro ингибирования, например, рекомбинантного катепсина К человека.

Испытание in vitro проводят следующим образом.

Для катепсина К

Испытание выполняют при комнатной температуре в 96-луночном титрационном микропланшете с использованием рекомбинантного катепсина К человека. Ингибирование катепсина К определяют при постоянной концентрации фермента (0,16 нМ) и субстрата (54 мМ Z-Phe-Arg-AMCA-Peptide Institute Inc., Осака, Япония) в 100 мМ натрийфосфатном буфере, содержащем 2 мМ дитиотреита, 20 мМ Tween 80 и 1 мМ ЭДТА при рН 7,0. В течение 30 мин катепсин К преинкубируют с ингибиторами, затем добавлением субстрата инициируют реакцию. После 30 мин инкубирования реакцию останавливают добавлением Е-64 (2 мМ) и на планшетном ридере при длинах волн возбуждения и эмиссии соответственно 360 и 460 нМ определяют интенсивность флуоресценции. Для соединений по изобретению ингибирующий эффект по отношению к катепсину К человека, как правило, характеризуется меньшим значением ИК₅₀, чем примерно 100 нМ и вплоть до примерно 1 нМ или даже меньше, предпочтительно примерно 5 нМ или меньше, в частности примерно 1 нМ. Так, в частности, значения ИК₅₀ для соединений примеров 1-22 и 1-23 при ингибировании катепсина К человека составляют соответственно 3 нМ и 1,5 нМ.

Соединения по изобретению, с точки зрения их активности в качестве ингибиторов катепсина К, особенно эффективны для млекопитающих как средства при лечении и профилактики заболеваний и болезненных состояний, при которых наблюдается повышенный уровень катепсина К. К таким заболеваниям относятся заболевания, возникающие в результате инфекции, вносимой такими организмами, как pneumocystis carinii, trypsanoma cruzi, trypsanoma brucei, crithidia fusiculata, а также паразитарные болезни, такие как шистосомоз и малярия, опухоли (в начале опухолевого заболевания и при метастазировании опухоли) и другие заболевания, такие как метахроматическая лейкодистрофия, мышечная дистрофия, амиотрофия и аналогичные заболевания.

Катепсин К участвует в процессах, протекающих при заболеваниях, связанных с чрезмерным разрежением кости, поэтому соединения по изобретению можно использовать для лечения и профилактики таких заболеваний, включая остеопороз, заболевания десен, такие как гингивит и периодонтит, болезнь Педжета, гиперкальциемию при злокачественном развитии болезни, например гиперкальциемию, индуцированную опухолью, и болезнь костного обмена веществ. Соединения по изобретению можно также применять для лечения или профилактики заболеваний с избыточным разрушением хрящей или скелета, включая остеоартрит и ревматоидный артрит, а также некоторые заболевания, относящиеся к опухолевым, включая экспрессию высокого уровня протеолитических ферментов и разрушение скелета.

Соединения по изобретению показаны также для профилактики или лечения ишемической болезни сердца, атеросклероза (включая разрыв атеросклеротических бляшек и дестабилизацию), аутоиммунных болезней, респираторных заболеваний и иммунологических заболеваний (включая отторжение трансплантата).

Соединения по изобретению особенно показаны для профилактики или лечения остеопороза различного происхождения (например, ювенильного, менопаузного, постклимактерического, посттравматического, вызванного старостью или кортикостероидной терапией или неподвижностью).

Полезный эффект оценивают в фармакологических опытах in vitro и in vivo, обычно хорошо известных в данной области техники, а также проиллюстрированных в настоящем описании.

Описанные выше свойства демонстрируют в опытах in vitro и in vivo, предпочтительно используя млекопитающих, например крыс, мышей, собак, кроликов, обезьян, или изолированные органы и ткани, а также ферментные препараты млекопитающих, либо природные, либо полученные, например, по рекомбинантной технологии. Соединения по изобретению можно применять in vitro в форме растворов, например предпочтительно водных растворов, или суспензий, a in vivo либо энтерально, либо парентерально, преимущественно перорально, например в виде суспензии или водного раствора, или композиции в виде твердой капсулы или таблетки. В условиях in vitro доза может быть в интервале концентраций между примерно 10^-5 моль и 10^-9 моль. В условиях in vivo доза, в зависимости от пути введения, может находиться в интервале от примерно 0,1 до 100 мг/кг.

Противоартритную эффективность соединений по изобретению для лечения ревматоидного артрита можно определять, используя модели, такие как или аналогичные моделям на крысах для ювенильного артрита, так, как изложено ранее (R.E.Esser и др. J. Rheumatology, 1993, 20, 1176).

Эффективность соединений по изобретению для лечения остеоартрита можно определять, используя модели, такие как или аналогичные моделям с частично латеральной менискэктомией у кроликов, так, как изложено ранее (Colombo и др. Arth. Rheum. 1993, 26, 875-886). Эффективность соединений у этих моделей может быть определена количественно с применением методов гистологического подсчета так, как изложено ранее (O'Byrne и др. Inflamm Res 1995, 44, сс.117-118).

Эффективность соединений по изобретению при лечении остеопороза можно определять, используя модельных животных, таких как крысы с удаленными яичниками, и животных других аналогичных видов, например кроликов или обезьян, модели, характеризующиеся тем, что животным вводят тестируемые соединения, а наличие маркеров резорбции кости определяют в моче или сыворотке (например так, как изложено в Osteoporos Int (1997) 7:539-543).

Соответственно согласно другим объектам изобретения предлагаются:

соединение по изобретению для применения в качестве фармацевтического препарата;

фармацевтическая композиция, включающая соединение по изобретению в качестве действующего компонента;

способ лечения пациента, подверженного или чувствительного к заболеванию или болезненному состоянию, при котором участвует катепсин К, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по изобретению; и

применение соединения по изобретению при приготовлении лекарственного средства для терапевтического или профилактического лечения болезни или болезненного состояния, при котором участвует катепсин К.

Настоящее изобретение относится к способам применения соединений по изобретению, их фармацевтически приемлемых солей или их содержащих фармацевтических композиций для ингибирования катепсина К у млекопитающих и для лечения состояний, зависящих от катепсина К, таких как катепсин К-зависимые состояния, описанные в настоящем изобретении, например воспаления, остеопороза, ревматоидного артрита и остеоартрита.

Объектом настоящего изобретения является, в частности, способ селективного ингибирования активности катепсина К у млекопитающих, который включает введение млекопитающим, нуждающимся в этом, эффективного для ингибирования катепсина К количества соединения по изобретению.

Более конкретно объектом изобретения является способ лечения остеопороза, ревматоидного артрита, остеоартрита и воспаления (и других заболеваний, указанных выше) у млекопитающих, который, соответственно, включает введение в организм млекопитающих, нуждающихся в этом, эффективного количества соединения по изобретению.

Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения, поэтому их не следует истолковывать как ограничивающие его объем. Температура приведена в градусах Цельсия. Во всех случаях, если не указано иное, все процессы выпаривания проводят под пониженным давлением предпочтительно в пределах примерно 15 и 100 мм рт.ст. (т.е. от 20 до 133 мбар). Строение конечных продуктов, промежуточных продуктов и исходных материалов подтверждают данными стандартных методов анализа, например микроанализом и спектроскопическими характеристиками (в частности, МС, ИК, ЯМР). Использованы обычные для данной области техники аббревиатуры.

ПРИМЕРЫ

В примере I описано получение 2-цианопиримидин-5-илметиламидов

N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид

А. 2,4-Дихлор-5-хлорметилпиримидин

В 50 мл POCl₃ добавляют 21,5 г (103,5 ммоля) PCl₅ и 4,0 г (27,6 ммоля) 5-(гидроксиметил)урацила. Приготовленную реакционную смесь перемешивают при 115°С в течение 15 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до КТ и дистиллируют с получением 2,4-дихлор-5-хлорметилпиримидина в виде бесцветной жидкости с точкой кипения 74°С (0,01 мбара).

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8,64 (s, 1Н), 4,62 (s, 2H).

Б. (2-Хлор-5-хлорметилпиримидин-4-ил)-(2,2-диметилпропил)амин

Раствор 3,47 г (17,57 ммоля) 2,4-дихлор-5-хлорметилпиримидина и 2,9 мл (21,08 ммоля) триэтиламина в 29 мл ТГФ охлаждают до -5°С и в течение 15-минутного периода добавляют 2,2 мл (17,57 ммоля) 2,2-диметилпропиламина. Реакционную смесь перемешивают при -5°С в течение еще 2 ч, затем разбавляют этилацетатом и один раз экстрагируют рассолом. Органический слой отделяют и сушат над Na₂SO₄. Очисткой сырого продукта экспресс-хроматографией (гексаны/этилацетат) в виде белых кристаллов получают (2-хлор-5-хлорметилпиримидин-4-ил)-(2,2-диметилпропил)амин.

МС (ПЭ+): 249 (М+H)⁺

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,94 (s, 1Н), 5,4 (m (широкий), 1H), 4,47 (s, 2H), 3,4 (d, 2H), 1,02 (s, 9H).

В. (5-Азидометил-2-хлорпиримидин-4-ил)-(2,2-диметилпропил)амин

Раствор 1,47 г (5,92 ммоля) (2-хлор-5-хлорметилпиримидин-4-ил)-(2,2-диметилпропил)амина и 0,46 г (7,1 ммоля) NaN₃ растворяют в 6 мл ДМФ и перемешивают при 30°С в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до КТ, разбавляют этилацетатом и дважды экстрагируют Н₂О. Органический слой отделяют и сушат над Na₂SO₄. Выпариванием этилацетата в виде белых кристаллов получают (5-азидометил-2-хлорпиримидин-4-ил)-(2,2-диметилпропил)амин.

t_пл: 133-136°С.

МС (ПЭ+): 255 (М+Н)⁺

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,92 (s, 1H), 5,49 (t (широкий), 1H), 4,2 (s, 2H), 3,37 (d, 2H), 1 (s, 9H).

Г. (5-Аминометил-2-хлорпиримидин-4-ил)-(2,2-диметилпропил)амин

Раствор 1,47 г (15,77 ммоля) (5-азидометил-2-хлорпиримидин-4-ил)-(2,2-диметилпропил)амина и 1,67 г (6,35 ммоля) трифенилфосфина в 20 мл ТГФ и 0,08 мл Н₂О перемешивают при КТ в течение 24 ч. Затем растворитель удаляют и остаток растворяют в 40 мл EtOH и 17 мл NH₃ (25%-ный). Эту реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при КТ и вновь удаляют растворитель. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и дважды экстрагируют 25 мл 1 н. HCl. Оба кислых экстракта объединяют и еще раз экстрагируют диэтиловым эфиром, затем кислотный слой выпаривают под вакуумом. Твердый остаток растирают в порошок с диэтиловым эфиром, получая в виде слегка желтых кристаллов (5-аминометил-2-хлорпиримидин-4-ил)-(2,2-диметилпропил)амин•2HCl.

МС (ПЭ+): 229 (М+H)⁺

¹H-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 8,27 (s, 1Н), 4,19 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 1,01 (s, 9H).

Д. N-[2-хлор-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид

В раствор 0,089 г (0,38 ммоля) (5-аминометил-2-хлорпиримидин-4-ил)-(2,2-диметилпропил)амина и 0,27 мл (1,6 ммоля) ДИЭА в 2,5 мл ДМФ вводят 0,063 г (0,38 ммоля) (4-метоксифенил)уксусной кислоты и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч. Далее реакционную смесь разбавляют этилацетатом и дважды промывают Н₂О, органический слой отделяют и сушат над Na₂SO₄, а затем концентрируют под пониженным давлением. Экспресс-хроматографией (этилацетат/гексаны 1:1) остатка в виде белых кристаллов выделяют N-[2-хлор-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид.

МС (ПЭ+): 377 (М+H)⁺

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,55 (s, 1H), 7,11 (m, 3Н), 6,85 (d, 2H), 6,22 (t, 1H), 4,2 (d, 2H), 3,79 (s, 3Н), 3,53 (s, 2H), 3,3 (d, 2H), 0,98 (s, 9H).

E. N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-ил-метил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид

Раствор 0,036 г (0,096 ммоля) N-[2-хлор-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2-(4-метоксифенил)ацетамида, 0,013 г (0,192 ммоля) KCN и 0,011 г (0,096 ммоля) 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана в 1 мл ДМСО/Н₂О (85:15) перемешивают в течение 45 мин при 60°С. Реакционную смесь охлаждают до КТ и подвергают препаративной ВЭЖХ. В виде белого твердого вещества получают N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2-(4-метоксифенил)ацетамид.

МС (ПЭ+): 368 (М +H)⁺

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,81 (s, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 5,85 (t, 1H), 4,25 (d, 2H), 3,8 (s, 3Н), 3,54 (s, 2H), 3,32 (d, 2H), 1,0 (s, 9H).

Повторением процессов, описанных выше в примере 1, с использованием соответствующих исходных материалов и условий получают следующие соединения формулы 2-7, которые представлены в приведенной ниже таблице 1.

Таблица 1Прим.RМС ПЭ (М+Н)⁺¹Н-ЯМРI-1449(300 МГц, CDCl₃): 7,95 (s, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,5 (t, 1H), 7,32 (d, 2H), 6,8 (t, 1H), 4,51 (d, 2H), 3,32 (d, 2H), 3,08 (d, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,82 (m, 4H), 1,59 (q, 2H), 0,98 (s, 9H), 0,91 (t, 3H).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамидI-2422(300 МГц, CDCl₃): 7,9 (s, 1H), 7,69 (d,2H), 7,6 (t, 1H), 6,89 (d, 2H), 6,68 (t, 1H), 4,5 (d, 2H), 3,33 (m, 6H), 2,59 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 0,99 (s, 9H).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино) пиримидин-5-илметил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамидI-3465(300 МГц, CDCl₃): 7,94 (s, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,5 (t, 1H), 7,29 (d,2H), 6,8 (t, 1H), 4,52 (d, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,36 (d, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,6 (t, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,82 (m, 4H), 0,99 (s, 9H).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-4-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]бензамидI-4450(300 МГц, CDCl₃): 7,9 (s, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,6 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,59 (t, 1H), 4,5 (d, 2H), 3,34 (m, 6H), 2,6 (m, 4H), 2,35 (t, 2H), 2,45 (m, 2H), 0,99 (s, 9H), 0,98 (t, 3H).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамидI-5478(300 МГц, CDCl₃): 7,72 (s, 1H), 7,62 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,69 (d, 2H), 5,8 (m, 1H), 4,19 (d, 2H), 3,38 (d, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,71 (s, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,1 (s, 6H), 1,01 (s, 9H).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5 -илметил]-2,2-диметил-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]пропионамид

Прим.RМС ПЭ (M+H)⁺¹Н-ЯМРI-6478(300 МГц, CDCl₃): 7,8(s, 1H),7,51 (t, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,52 (d, 1H), 5,85 (m, 1H), 4,19 (d, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,19 (m, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,63 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 1,1 (s, 6H), 1,01 (s, 9H).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2,2-диметил-3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]пропионамидI-7436(300 МГц, CDCl₃): 7,92 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,58 (t, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,56 (t, 1H), 4,49 (d, 2H), 3,32 (m, 6H), 2,60 (mm, 6H) 2,4 (q, 2H) 1,12 (t, 3H), 0,98 (s, 9H).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамидI-8450(300 МГц, CDCl₃): 7,92 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,54 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,46 (t, 1H), 4,51 (d, 2H), 3,32 (m, 6H), 2,74 (m, 1H), 2,68 (m, 4H), 1,10 (d, 6H), 0,98 (s, 9H).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамидI-9479(400 МГц, CDCl₃): 7,91 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,45 (t, 1H), 6,79 (d, 2H), 6,37 (t, 1H), 4,45 (d, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,47 (q, 2h), 3,28 (m, 6H), 2,58 (m, 4H), 1,16 (q, 3H), 0,98 (s, 9H).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-4-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]бензамидI-10466(300 МГц, CDCl₃): 7,93 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,59 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,52 (t, 1H), 4,50 (d, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,33 (m, 6H), 2,63 (m, 6H), 0,98 (s, 9H).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]бензамидI-11408(400 МГц, CDCl₃): 7,87 (s, 1H), 7,61 (d,2H), 7,50 (t, 1H), 6,80 (d,2H), 6,48 (t, 1H), 4,44 (d,2H), 3,27 (d, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,95 (m, 4H), 0,90 (s, 9H).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-4-пиперазин-1-илбензамид

Прим.RМС ПЭ (М+Н)⁺¹Н-ЯМРI-12508(300 МГц, CDCl₃): 7,95 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,54 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,44 (t, 1H), 4,52 (d, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,36 (d, 2H), 3,0 (m, 4H), 1,48 (s, 9H), 0,98 (s, 9H).Трет-бутиловый эфир 4-(4-{[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]карбамоил}фенил)пиперазин-1-карбоновой кислотыI-13508(300 МГц, CDCl₃): 7,91 (s, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,35-7,18 (m, 3H), 7,10-7,02 (m, 2H), 4,50 (d, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,33 (d, 2H), 3,16 (m, 4H), 1,48 (s, 9H), 0,99 (s, 9H).Трет-бутиловый эфир 4-(3-{[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]карбамоил}фенил)пиперазин-1-карбоновой кислотыI-14422(400 МГц, CDCl₃): 7,78 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,31-7,07 (m, 3H), 6,72 (2 t (широкий), 2H), 4,45 (d, 2H), 3,30 (m, 6H), 2,65 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 0,98 (s, 9H).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамидI-15436(400 МГц, CDCl₃): 7,74 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,32-7,07 (m, 3H), 6,72 (2 t (широкий), 2Н), 4,42 (d, 2H), 3,30 (m, 6H), 2,65 (m, 4H), 2,52 (q, 2H), 1,18 (t, 3H), 0,97 (s, 9H).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-3-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамидI-16450(300 МГц, CDCl₃): 7,91 (s, 1H), 7,44 (t, m, J=5 Гц), 7,34-7,24 (m, 3H), 7,11 (d, 1H, J=7 Гц), 7,05 (d, 1Н, J=7 Гц), 6,83 (t, 1H, J=6 Гц), 4,50 (d, 2H, J=6 Гц), 3,32 (d, 2H, J=5 Гц), 3,25 (m, 4H), 2,72 (m, 1H), 2,68 (m, 4H), 7,09 (d, 6Н, J=8 Гц), 0,98 (s, 9Н).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-3-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамид

Прим.RМС ПЭ (М+Н)⁺¹Н-ЯМРI-17466(300 МГц, CDCl₃): 7,94 (s, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,12-7,04 (m, 2H), 6,67 (t, 1H), 4,52 (d, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,35 (d, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,68-2,61 (m, 6H), 0,98 (s, 9H).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-3-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]бензамидI-18479(300 МГц, CDCl₃): 7,92 (s, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,36-7,26 (m, 2H), 7,14-7,02 (m, 2H), 6,75 (t, 1H), 4,52 (d, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,55 (q, 2H), 3,34 (d, 2H), 3,23 (m, 4H), 2,68-2,60 (m, 6H), 1,22 (t, 3H), 0,99 (s, 9H).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-3-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]бензамидI-19467(300 МГц, CDCl₃): 7,89 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,0 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,50 (d, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,34 (d, 2H), 2,94 (t, 2H), 2,62 (m, 4H), 0,99 (s, 9H).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-4-метокси-3-(2-пирролидин-1-илэтокси)бензамидI-20441(300 МГц, CDCl₃): 7,92 (s, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,81 (t, 1H), 4,52 (d, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,35 (d, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,37 (s, 6H), 0,98 (s, 9H).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-3-(2-диметиламиноэтокси)-4-метоксибензамидI-21381(300 МГц, CDCl₃): 7,91 (s, 1H), 7,72 (d, 2H, J=8 Гц), 7,46 (t, m, J=5 Гц), 7,39 (d, 2H, J=8 Гц), 6,79 (t, m, J=7 Гц), 4,52 (d, 2H, J=7 Гц), 3,46 (s, 2H), 3,35 (d, 2H, J=5), 2,23 (s, 6H), 0,99 (s, 9H).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-4-диметиламинометил-бензамид

Прим.RМС ПЭ (М+Н)⁺¹Н-ЯМРI-22436(300 МГц, CDCl₃): 7,91 (s, 1H), 7,72 (d, 2H, J=8 Гц), 7,44 (t, 1H, J=5 Гц), 7,21 (d, 2Н, J=8 Гц), 6,87 (t, 1H, J=7 Гц), 4,52 (d, 2H, J=7 Гц), 3,54 (s, 2H), 3,35 (d, 2H, J=5 Гц), 2,49 (m, широкий, 8Н), 1,0 (s, 9H)N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-4-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамидI-23479(300 МГц, CDCl₃): 7,89 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,53 (t, 1H), 7,20 (d, 2H), 6,88 (t, 1H), 4,50 (d, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 1,60-1,28 (M, 5H), 0,99 (s, 9H)N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-4-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-илметил]бензамидI-24481(300 МГц, CDCl₃): 7,92 (s, 1H), 7,56 (t, 1H, J=6 Гц), 7,42-7,33 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,87 (t, 1H), 4,50 (d, 2H, J=7 Гц), 4,20 (t, 2Н, J=7 Гц), 3,90 (s, 3H), 3,36 (d, 2H, J=6 Гц), 2,81 (t, 2Н, J=7 Гц), 2,51 (m, 4H), 1,60 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 0,98 (s, 9H).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-4-метокси-3-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензамидI-25492(300 МГц, CDCl₃): 7,66 (t, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,67 (d, 2H), 5,94 (t, 1H),4,18(d, 2H), 3,36 (d, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,71 (s, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,47 (q, 2H), 1,19 (s, 6H), 1,14 (t, 3H), 1,02 (s, 9H).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-3-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-2,2-диметилпропионамидI-26506(300 МГц, CDCl₃): 7,68 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 6,89 (d, 2H), 6,67 (d, 2H), 5,89 (t, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,36 (d, 2H), 3, 15 (m, 4H), 2,72 (s, 2H), 2,62 (m, 4H), 2,37 (m, 2H), 1,57 (q, 2H), 1,20 (s, 6H), 1,02 (s, 9H).Н-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2,2-диметил-3-[4-(4-пропилпиперазин-1-ил)фенил]пропионамид

Прим.RМС ПЭ (М+Н)⁺¹Н-ЯМРI-27 (300 МГц, CDCl₃): 7,69 (s, 1H), 7,63 (t, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,37 (d, 2H), 5,84 (t, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,37 (d, 2H), 3,24 (m, 4H), 2,69 (s, 2H), 2,03 (m, 4H), 1,18 (s, 6H), 1,02 (s, 9H).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2,2-диметил-3-(4-пирролидин-1-илфенил)пропионамидI-28 (300 МГц, CDCl₃): 7,78 (s, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 5,82 (t, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,34 (d, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,61 (m, 4H), 2,48 (q, 4H), 1, 20 (s, 6H), 1,13 (t, 3H), 1,02 (s, 9H).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-3-[3-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-2,2-диметилпропионамидI-29  (300 МГц, CDCl₃): 7,80 (s, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 5,80 (t, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,35 (d, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,66 (m, 4H), 1,20 (s, 6H), 1,02 (s, 9H).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-3-{3-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-2,2-диметилпропионамидI-30 (300 МГц, CDCl₃): 7,79 (s, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 5,82 (t, 1H), 4,17 (d, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,53 (q, 2H), 3,36 (d, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,68 (m, 4H), 1,25 (q, 3H), 1,20 (s, 6H), 1,02 (s, 9H).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-3-{3-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-2,2-диметилпропионамидI-31 (300 МГц, CDCl₃): 7,79 (s, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,0 (t, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,34 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 5,84 (t, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,34 (d, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,79 (s, 2H), 2,0 (m, 4H), 1,22 (s, 6H), 1,02 (s, 9H).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2,2-диметил-3-(3-пирролидин-1-илфенил)пропионамид

Прим.RМСПЭ (M+H)⁺¹H-ЯМРI-32464(300 МГц, CDCl₃): 7,76 (s, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 5,61 (t, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,24 (d, 2H) 3,22 (m, 4H), 2,58 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,53 (s, 6H), 1,01 (s, 9H).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]изобутирамидI-33368(300 МГц, CDCl₃): 7,81 (s, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 5,85 (t, 1H), 4,25 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,33 (d, 2H), 0,99 (s, 9H).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2-(4-метоксифенил)ацетамидI-34368(300 МГц, CDCl₃): 7,82 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,87-6,74 (m, 3H), 5,88 (t, 1H), 4,25 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,33 (d, 2H), 0,99 (s, 9H).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2-(3-метоксифенил)ацетамидI-35436(300 МГц, CDCl₃): 7,80 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 5,82 (t, 1H), 4,24 (d, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,33 (d, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 2,46 (q, 2H), 1,04 (t,3H), 1,0 (s, 9H).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]ацетамидI-36450(300 МГц, CDCl₃): 7,80 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 5,84 (t, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,34 (d, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,58 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,0 (s, 9H).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]ацетамид

Прим.RМС ПЭ (M+H)⁺¹Н-ЯМРI-37464(300 МГц, CDCl₃): 7,80 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 5,83 (t, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,34 (d, 2H), 3,21 (m, 4H), 2,72 (т,1Н), 2,67 (m,4H), 1,11 (d,6H), 0,98 (s, 9H).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]ацетамидI-38407(300 МГц, CDCl₃): 7,79 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,02 (d,2H), 6,5 l(d,2H), 5,85 (t, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,34 (d, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,03 (m, 4H), 1,0 (s, 9H).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2-(4-пирролидин-1-илфенил)ацетамидI-39480(300 МГц, CDCl₃): 7,76 (s, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,58 (d, 2H), 5,68 (t, 1H), 4,48 (t, широкий, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,35 (d,2H), 3,10 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,54 (q, 4H), 1,52 (s, 6H), 1,03 (m, 15H).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2-[4-(2-диэтиламиноэтиламино)фенил]изобутирамидI-40435(300 МГц, CDCl₃): 7,75 (s.lH), 7,36 (t, 1H), 7,12(d,2H),6,52(d,2H), 5,66 (t, 1H), 4,18 (d,2H), 3,34 (s, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,00 (m,4H), l,52(s,6H), 1,0 (s, 9H).N-[2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-илметил]-2-(4-пирролидин-1-илфенил)изобутирамид

Прим.RМС ПЭ (М+Н)⁺¹Н-ЯМРI-41408(300 МГц, CDCl₃): 7,96 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,67 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 6,41 (t, 1H), 4,50 (d, 2H), 3,39-3,28 (m, 6H), 2,56 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,94 (m, 1H), 0,94 (d, 6H).N-(2-циано-4-изобутиламинопиримидин-5-илметил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамидI-42422(300 МГц, CDCl₃): 7,90 (s, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,67 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,52 (t, 1H), 4,48 (d, 2H), 3,38-3,28 (m, 6H), 2,59 (m, 4H), 2,48 (q, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,13 (t,3H), 0,94 (d, 6H).N-(2-циано-4-изобутиламинопиримидин-5-илметил)-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензамидI-43436(300 МГц, CDCl₃): 7,89 (s, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,68 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,73 (t, 1H), 4,48 (d, 2H), 3,36-3,25 (m, 6H), 2,74 (m, 1H), 2,66 (m, 4H), 1,94 (m, 1H), 1,09 (d, 6H), 0,94 (d, 6H).N-(2-циано-4-изобутиламинопиримидин-5-илметил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамидI-44436(300 МГц, CDCl₃): 7,90 (s, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,68 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,57 (t, 1H), 4,48 (d, 2H), 3,36-3,26 (m, 6H), 2,59 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 0,94 (d&t, 9H).N-(2-циано-4-изобутиламинопиримидин-5-илметил)-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)бензамид

Прим.RМС ПЭ (М+Н)⁺¹Н-ЯМРI-45452(300 МГц, CDCl₃): 7,90 (s, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,68 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,56 (t, 1H), 4,49 (d, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,36-3,28 (m, 6H), 2,64 (m, 6H), 1,95 (m, 1H), 0,93 (d, 6H).N-(2-циано-4-изобутиламинопиримидин-5-илметил)-4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]бензамидI-46435(300 МГц, CDCl₃): 7,91 (s, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,61 (t, 1H), 7,30 (d, 2H), 6,69 (t, 1H), 4,5 (d, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,08 (d, широкий, 2H), 2,56 (m, 1Н), 2,35 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,87-1,70 (m, 4H), 1,56 (m, 2H), 0,95 (d, 6H), 0,94 (t, 3H).N-(2-циано-4-изобутиламинопиримидин-5-илметил)-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)бензамидI-47451(300 МГц, CDCl₃): 7,92 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,63 (t, 1H), 7,32 (d, 2H), 6,73 (t, 1H), 4,5 (d, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,30 (t, 3H), 3,10 (d, 2H), 2,62(t, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,88-1,62 (m, 5H), 0,95 (d, 6H).N-(2-циано-4-изобутиламинопиримидин-5-илметил)-4-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]бензамидI-48494(300 МГц, CDCl₃): 7,90 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,70 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,78 (t, 1H), 4,48 (d,2H), 3,57 (m, 4H), 3,28 (m, 6H), 1,94 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 0,95 (d, 6H).Трет-бутиловый эфир 4-(4-{[N-2-циано-4-изобутиламинопиримидин-5-илметил]карбамоил}фенил)-4-пиперазин-1-карбоновой кислотыI-49394(300 МГц, CDCl₃): 7,90 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,68 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,64 (t, 1H), 4,48 (d, 2H), 3,32-3,27 (m, 6H), 3,02 (m,4H), 1,95 (m, 1H), 0,95 (d, 6H).N-(2-циано-4-изобутиламинопиримидин-5-илметил)-4-пиперазин-1-илбензамид

Следующие аминовые производные получают растворением (2-хлор-5-хлорметилпиримидин-4-ил)-(2,2-диметилпропил)амина (1Б) и 1 экв. ДИЭА в ДМФ, охлаждением до 0°С и добавлением по каплям при 0°С 1 экв. соответствующего амина. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 12 ч, затем разбавляют этилацетатом и один раз экстрагируют рассолом. Органический слой отделяют и сушат над Na₂SO₄. Продукт очищают экспресс-хроматографией.

Прим.RМС ПЭ (М+Н)⁺¹Н-ЯМРI-50340(300 МГц, CDCl₃): 8,00 (t, 1Н), 7,84 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (d, 2H), 3,30 (d, 2H), 0,97 (s, 9H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[(4-метоксибензиламино)метил]пиримидин-2-карбонитрилI-51340(300 МГц, CDCl₃): 7,94 (t, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,84-7,77 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,74 (d, 2H), 3,32 (d, 2H), 0,98 (s, 9H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[(3-метоксибензиламино)метил]пиримидин-2-карбонитрилI-52408(300 МГц, CDCl₃): 8,04 (t, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,31 (d, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 0,97 (s, 9H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензиламино]метил }пиримидин-2-карбонитрил

Прим.RМС ПЭ (М+Н)⁺¹H-ЯМРI-53466(300 МГц, CDCl₃): 8,03 (t, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,61 (t, 2H), 3,54 (q, 2H), 3,31 (d, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,70-2,64 (m, 6H), 1,33 (t, 3H), 0,97 (s, 9H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-({4-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]бензиламино}метил)пиримидин-2-карбонитрилI-54338(300 МГц, CDCl₃): 7,88 (s, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,37 (m, 5H),(s, 1H), 7,29 (t, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,34 (d, 2H), 1,55 (s, 6H), 1,01 (s, 9H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[(1-метил-1-фенилэтиламино)метил]пиримидин-2-карбонитрилI-55382(300 МГц, CDCl₃): 7,95 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,27 (d, 2H), 2,70 (s, 2H), 1,15 (s, 6H), 0,95 (s, 9H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-{[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]метил}пиримидин-2-карбонитрилI-56370 4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-{[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтиламино]метил}пиримидин-2-карбонитрил(300 МГц, CDCl₃): 7,90 (s, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,10-6,94 (m, 4H), 3,75 (s, 2H), 3,28 (d, 2H), 2,74 (s, 2H), 1,17 (s, 6H), 0,95 (s, 9H).I-57450(300 МГц, CDCl₃): 8,00 (t, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,26 (d, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 2,58 (m, 4H), 2,35 (s, 2H), 1,14 (s, 6H), 0,95 (s, 9H).5-({1,1-Диметил-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этиламино}метил)-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-2-карбонитрил

Прим.RMC ПЭ (M+H)⁺¹H-ЯМРI-58478(300 МГц, CDCl₃): 8,00 (t, 1H), 7,87 (s, 1H), 6,99 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 3,74 (d, 2H), 3,27 (d, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,70 (m, 1H), 2,68 (m, 6H), 1,15 (s, 6H), 1,10 (d, 6H), 0,95 (s, 9H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-({2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]-1,1-диметилэтиламино}метил)пиримидин-2-карбонитрилI-59494(300 МГц, CDCl₃): 8,00 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,27 (d, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,68-2,60 (m, 8H), 1,15 (s, 6H), 0,95 (s, 9H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[(2-{4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-1,1-диметилэтиламино)метил]пиримидин-2-карбонитрилI-60508(300 МГц, CDCl₃): 8,00 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,36 (q, 2H), 3,27 (d, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,68-2,60 (m, 8H), 1,18 (t, 3H), 1,15 (s, 6H), 0,95 (s, 9H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[(2-{3-[4-(2-этоксиэтил)пиперзин-1-ил]фенил}-1,1-диметилэтиламино)метил]пиримидин-2-карбонитрилI-61464(300 МГц, CDCl₃): 8,00 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,16(m, 1H),6,81 (m, 1H), 6,63-6,60 (m, 2H), 3,74 (d, 2H), 3,27 (d, 2H), 3,17 (m, 4H), 2,71 (s, 3H), 2,59 (m, 4H), 2,48 (q, 2H), 1,17 (s, 6H), 1,14 (t, 3H), 0,95 (s, 9H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-({2-[3-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-1,1-диметилэтиламино}метил)пиримидин-2-карбонитрил

Прим.RМС ПЭ (М+Н)⁺¹H-ЯМРI-62478(300 МГц, CDCl₃): 8,00 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,63-6,58 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,27 (d, 2H), 3,17 (m, 4H), 2,73-2,64 (m, 7H), 1,17 (s, 6H), 1,10 (d, 6H), 0,95 (s, 9H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-({2-[3-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]-1,1-диметилэтиламино}метил)пиримидин-2-карбонитрилI-63421(300 МГц, CDCl₃): 8,08 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,12 (m, 1H),6,43-6,38 (m, 2H), 6,26 (s, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,27-3,20 (m, 6H), 2,72 (s, 2H), 2,00 (m, 4H), 1,18 (s, 6H), 0,95 (s, 9H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-{[1,1-диметил-2-(3-пирролидин-1-илфенил)этиламино]метил}пиримидин-2-карбонитрилI-64494(300 МГц, CDCl₃): 8,00 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,63-6,58 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,37 (s, 3Н), 3,27 (d, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,72 (s, 2H), 2,68-2,60 (m, 6H), 1,17 (s, 6H), 0,95 (s, 9H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[(2-{3-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-1,1-диметилэтил-амино)метил]пиримидин-2-карбонитрилI-65354(300 МГц, CDCl₃): 8,05 (t, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 3,80 (s, 3Н), 3,75 (s, 2H), 3,25 (d, 2H), 2,77 (m, 4H), 0,97 (s, 9H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-{[2-(4-метоксифенил)этил-амино]метил}пиримидин-2-карбонитрил

Прим.RМС ПЭ (М+Н)⁺¹Н-ЯМРI-66422(300 МГц, CDCl₃): 8,10 (t, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,26 (d, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,83-2,70 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,36 (s, 3Н), 0,99 (s, 9H)4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-({2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этиламино}метил)пиримидин-2-карбонитрилI-67450(300 МГц, CDCl₃): 8,10 (t, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,27 (d, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,84-2,68 (m, 7H), 1,12 (d, 6H), 0,99 (s, 9H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-({2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]этиламино}метил)пиримидин-2-карбонитрилI-68466(300 МГц, CDCl₃): 8,10 (t, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,38 (s, 3Н), 3,30-3,19 (m, 6H), 2,82-2,60 (m, 11H), 0,96 (s, 9H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[(2-{4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}этиламино)метил]пиримидин-2-карбонитрилI-69354(300 МГц, CDCl₃): 8,03 (t, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,80-6,70 (m, 3Н), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,26 (d, 2H), 2,80 (m, 4H), 0,96 (s, 9H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-{[2-(3-метоксифенил)этил-амино]метил}пиримидин-2-карбонитрилI-70422(300 МГц, CDCl₃): 8,07 (t, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,80-6,20 (m, 3Н), 3,75 (s, 2H), 3,28 (d, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,80 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 0,97 (s, 9H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-({2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этиламино}метил)пиримидин-2-карбонитрил

Прим.RMC ПЭ (M+H)⁺¹H-ЯМРI-71450(300 МГц, CDCl₃): 8,07 (t, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,82-6,65 (m, 3H), 3,75 (s, 2H), 3,29 (d, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,86-2,70 (m, 6H), 1,13 (d, 6H), 0,99 (s, 9H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-({2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]этиламино}метил)пиримидин-2-карбонитрилI-72313(300 МГц, CDCl₃): 7,82 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 6,3 (m, 2H), 6,17 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,30 (d, 2H), 2,91 (m, 2H), 0,99 (s, 9H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[(2-пиррол-1-илэтиламино)метил]пиримидин-2-карбонитрилI-73345(300 МГц, CDCl₃): 7,92 (s, 1H), 7,80 (t, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,94-2,59 (m, 8H), 2,06-1,82 (m, 6H), 1,60 (m, 2H), 0,994 (s, H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[(3-пиперидин-1-илпропиламино)метил]пиримидин-2-карбонитрилI-74382(300 МГц, CDCl₃): 7,81 (s, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,21 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 3,80 (s, 3H),3,63 (s, 2H), 3,23 (d, 2H), 2,65 (s, 2H), 1,30 (s, 6H), 0,92 (s, 9H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-{[2-(4-метоксифенил)-2-метилпропиламино]метил}пиримидин-2-карбонитрилI-75450(300 МГц, CDCl₃: 7,84 (t, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,28-3,21 (m, 6H), 2,63 (s, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,30 (s, 6H), 0,94 (s, 9H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-({2-метил-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]пропиламино}метил)пиримидин-2-карбонитрил

Прим.RMC ПЭ (M+H)⁺¹H-ЯМРI-76478(300 МГц, CDCl₃): 7,85 (t, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,19 (d,2H), 6,88 (d, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,26-3,18 (m, 6H), 2,75-2,60 (m, 7H), 1,30 (s, 6H), 1,11 (d, 6H), 0,94 (s, 9H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-({2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]-2-метилпропиламино}метил)пиримидин-2-карбонитрилI-77508(300 МГц, CDCl₃): 7,84 (t, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,19 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 3,63-3,59 (m, 4H), 3,53 (q, 2H), 3,26-3,18 (m, 6H), 2,70-2,60 (m, 8H), 1,30 (s, 6H), 1,23 (t, 6H), 0,94 (s, 9H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[(2-{4-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-2-метилпропиламино)метил]пиримидин-2-карбонитрилI-78435(300 МГц, CDCl₃): 7,87 (t, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,19 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 3,61 (s, 2H), 2,35 (d, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,63 (s, 2H), 1,72(m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,30 (s, 6H), 0,94 (s, 9H).N-(2-циано-4-изобутиламинопиримидин-5-илметил)-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензамидI-79395(300 МГц, CDCl₃): 7,93 (s, 1H), 7,81 (t, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,56-6,43 m, 3H, 3,79 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,32 (d, 2H), 3,19 (m, 4H), 2,62 (m, 4H), 0,98 (s, 9H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-илметил]пиримидин-2-карбонитрилI-80395(300 МГц, CDCl₃): 7,93 (s, 1H), 7,85 (t, 1H), 6,88 (2d, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,32 (d, 2H), 3,10 (m, 4H), 2,62 (m, 4H), 0,98 (s, 9H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-илметил]пиримидин-2-карбонитрил

Прим.RМС ПЭ (М+Н)⁺¹Н-ЯМРI-81378(300 МГц, CDCl₃): 7,91 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,34-7,21 (m, 5H), 3,83 (s, 2H) 3,19 (d, 2H), 1,11 (s, 6H) 0,96 (q, 2H), 0,86 (s, 9H), 0,77 (q, 2H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-{[1-метил-1-(1-фенил-циклопропил)этиламино]метил}пиримидин-2-карбонитрил

Предшественники пиперазинилбензойных кислот, используемые при получении вышеуказанных соединений, могут быть получены по существу так, как изложено ниже в отношении предшественника 4-[4-[(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]бензойной кислоты.

Получение пиперазинилбензойных кислот

А. Метиловый эфир 4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]бензойной кислоты

К 10 мл 1,4-диоксана добавляют 0,645 г (3,0 ммоля) метил-4-бромбензоата, 0,519 г (3,6 ммоля) 1-(2-метоксиэтилпиперазина, 0,892 г (8,47 ммоля) фосфата калия, 0,177 г (0,45 ммоля) 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)дифенила и 0,137 г (0,15 ммоля) трис(бензилиденацетон)палладия(0). Приготовленную реакционную смесь перемешивают в аргоновой атмосфере в течение 5 ч при 100°С, затем охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и фильтруют. Фильтрат промывают один раз Н₂О и один раз рассолом, органический слой отделяют и сушат над Na₂SO₄. Очисткой сырого продукта экспресс-хроматографией (дихлорметан/метанол) в виде твердого вещества получают 0,52 г метилового эфира 4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)]бензойной кислоты.

МС (ПЭ+): 279 (М+Н)⁺

¹Н-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7,94 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,36 (m, 4H), 2,68 (m, 6H).

Б. Натриевая соль 4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты

К 4 мл МеОН/Н₂О (1:1) добавляют 0,52 г (1,87 ммоля) метилового эфира 4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]бензойной кислоты и 0,078 г (1,96 ммоля) NaOH (30%-ный). Приготовленную реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 80°С, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют Н₂О. H₂O-слой 3 раза экстрагируют диэтиловым эфиром, а затем лиофилизируют с получением в виде белого твердого вещества 0,47 г натриевой соли 4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты.

МС (ES+): 265 (M+H)⁺

¹Н-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 7,97 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,42 (m, 4H), 2,82 (m, 6H).

Прим.RМС ПЭ (M+H)⁺¹Н-ЯМРI-82394(300 МГц, CDCl₃): 8,50 (d, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,31 (d, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,65-2,40 (m, 10H), 0, 99 (s, 9H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[4-(2-пиридин-4-илэтил)пиперазин-1-илметил]пиримидин-2-карбонитрил

Прим.RМС ПЭ (M+H)⁺¹H-ЯМРI-83394(300 МГц, CDCl₃): 8,50 (d, 1H), 7,88 (s&t, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,19-7, 10 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,31 (d, 2H), 2, 95 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,60-2,41 (m, широкий, 8Н), 0, 99 (s, 9H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[4-(2-пиридин-2-илэтил)пиперазин-1-илметил]пиримидин-2-карбонитрилI-84380(300 МГц, CDCl₃): 8,53 (d, 2H), 7,89 s, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,27 (d, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 3, 30 (d, 2H), 2,60-2,40 (m, широкий, 8Н), 0, 99 (s, 9H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-(4-пиридин-4-илметилпиперазин-1-илметил)пиримидин-2-карбонитрилI-85400(300 МГц, CDCl₃): 7,85 (s&t, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,30 (d, 2H), 2,60-2,38 (m, 16H), 1,60 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 0, 99 (s, 9H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтил)пиперазин-1-илметил]пиримидин-2-карбонитрилI-86386(300 МГц, CDCl₃): 7,86 (s&t, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,31 (d, 2H), 2,70-2,40 (m, 16H), 1,82 (m, 4H), 1,00 (s, 9H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтил)пиперазин-1-илметил]пиримидин-2-карбонитрилI-87388(300 МГц, CDCl₃): 7,89 (s&t, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,31 (d, 2H), 2,64-2,42 (m, 16H), 1,06 (t, 6H), 1,00 (s, 9H).5-[4-(2-Диэтиламиноэтил)пиперазин-1-илметил]-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-2-карбонитрилI-88402(300 МГц, CDCl₃): 7,89 (s&t, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,30 (d, 2H), 2,60-2,32 (m, 16H), 1,67 (m, 2H), 1,06 (t, 6H), 1,00 (s, 9H).5-[4-(3-Диэтиламинопропил)пиперазин-1-илметил]-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-2-карбонитрил

Прим.RМС ПЭ (M+H)⁺¹H-ЯМРI-89386(300 МГц, CDCl₃): 7,92 (t, 1H), 7,89 (s, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,29 (d, 2H), 2,95 (d, широкий, 2Н), 2,64-2,41 (m, широкий, 8H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,20-1,59 (m, 5H), 0, 99 (s, 9H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-илметил]пиримидин-2-карбонитрилI-90357(300 МГц, CDCl₃): 7,96 (t, 1H), 7,85 (s, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,29 (d, 2H), 2,85 (d, широкий, 2Н), 2,60 (m, широкий, 4Н), 2,05 (m, 3H), 1,99-1,50 (m, 8H), 0,98 (s, 9H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-илметил)пиримидин-2-карбонитрилI-91347(300 МГц, CDCl₃): 7,87 (s&t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,30 (d, 2H), 2,62-2,48 (m, broad, 10H), 1,00 (s, 9H).4-(2,2-Диметилпропиламино)-5-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-илметил]пиримидин-2-карбонитрил

В примере II описано получение 5-амидозамещенных пиримидин-2-карбонитрилов.

Пример II-1

4-Метоксибензиламид 2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты

А. 2-Хлор-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбальдегид

В раствор (5-бром-2-хлорпиримидин-4-ил)-(2,2-диметилпропил)амина (30 г, 108 ммолей) в ТГФ (500 мл) при -78°С по каплям вводят н-бутиллитий (1,6 моля/л в н-гексане, 148 мл, 237 ммоля) и смесь перемешивают в течение 10 мин. В эту смесь при -78° по каплям добавляют этилформиата (19 мл, 230 молей) и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 ч реакцию в реакционной смеси гасят насыщенным NH₄Cl при -78°С, а затем экстрагируют AcOEt. Объединенные экстракты промывают водой, рассолом, сушат над MgSO₄ и концентрируют под пониженным давлением. Остаток очищают хроматографией в колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/AcOEt в соотношении 4:1), выделяя 2-хлор-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбальдегид.

Rf: 0,56 (н-гексан/AcOEt в соотношении 1:1). ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, δ): 1,00 (s, 9Н), 3,41 (d, 2Н), 8,40 (s, 1H), 8,88 (широкий s, 1H), 9,84 (s, 1H).

Б. 4-Метоксибензиламид 2-хлор-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты

В раствор 2-хлор-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбальдегида (1,2 г, 5,27 ммоля) в ТГФ (20 мл) при комнатной температуре вводят сульфаминовую кислоту (0,819 г, 8,4 ммоля). В эту смесь при 0°С по каплям добавляют натрийхлорита (1,43 г, 15,8 ммоля) в воде (10 мл) и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют СН₂Cl₂. Объединенные экстракты промывают водой, рассолом, сушат над MgSO₄ и концентрируют под пониженным давлением с получением сырой кислоты (1,17 г). В раствор сырой кислоты (0,5 г, 2,05 ммоля) в CH₂Cl₂ (10 мл) при 0°С последовательно добавляют оксалилхлорида (0,36 мл, 4,1 ммоля) и каталитически эффективное количество ДМФ и смеси дают нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре смесь переносят в раствор п-метоксибензиламина (2,25 г, 16,7 ммоля) в ТГФ (30 мл) при температуре от -10 до -20°С и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакцию в реакционной смеси гасят холодной водой и экстрагируют СН₂Cl₂. Объединенные экстракты промывают водой, рассолом, сушат над MgSO₄ и концентрируют под пониженным давлением. Полученный остаток очищают хроматографией в колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/AcOEt в соотношении 2:1), выделяя 4-метоксибензиламид 2-хлор-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты. Rf: 0,38 (н-гексан/AcOEt в соотношении 2:1). ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, 5): 1,01 (s, 9Н), 3,35 (d, 2Н), 3,81 (s, 3H), 4,52 (d, 2H), 6,23 (широкий s, 1Н), 6,90 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 9,09 (широкий s, 1H).

В. 4-Метоксибензиламид 2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты

В раствор NaCN (95 мг, 1,9 ммоля) в воде (1 мл) и ДМСО (10 мл) при комнатной температуре последовательно вводят 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан (48 мг, 0,43 ммоля) и 4-метоксибензиламид 2-хлор-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (470 мг, 1,3 ммоля) в ДМСО (2 мл). После перемешивания в течение 2 ч при 50°С реакционную смесь выливают в холодную воду и экстрагируют AcOEt. Объединенные экстракты промывают водой, рассолом и сушат над MgSO₄. Концентрированный остаток очищают хроматографией в колонке с силикагелем (элюент: н-гексан/AcOEt в соотношении 2:1), выделяя 4-метоксибензиламид 2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты. Rf: 0,45 (н-гексан/AcOEt в соотношении 2:1). ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, δ): 1,00 (s, 9H), 3,37 (d, 2Н), 3,81 (s, 3Н), 4,53 (d, 2H), 6,36 (широкий s, 1Н), 6,89 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 8,28 (s, 1Н), 9,08 (широкий s, 1Н).

Пример II-2

(5-Метил-2-фенил-2Н-пиразол-3-ил)амид 2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты

А. 2-Хлор-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновая кислота

В раствор 2,4-дихлорпиримидин-5-карбоновой кислоты (1,04 г, 5,39 ммоля) и триэтиламина (1,65 мл, 11,9 ммоля) в ДМСО (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере N₂ вводят неопентиламин (0,517 г, 5,93 ммоля). После перемешивания при 80°С в течение 3 ч реакционную смесь разбавляют холодной водой (50 мл) и 1н. водной соляной кислотой (7,0 мл) и экстрагируют СН₂Cl₂. Экстракт промывают рассолом, сушат над MgSO₄ и концентрируют под пониженным давлением с получением сырого продукта. Rf: 0,27 (AcOEt/MeOH в соотношении 10:1). ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, δ): 0,93 (s, 9H), 3,31 (d, 2H), 8,58 (s, 1Н), 8,77 (широкий, 1Н).

Б. 2-Циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновая кислота

В раствор NaCN (332 мг, 6,78 ммоля) в воде (2 мл) и ДМСО (8 мл) при комнатной температуре последовательно вводят 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан (658 мг, 5,87 ммоля) и 2-хлор-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновую кислоту (1,10 г, 4,52 ммоля). После перемешивания в течение 1 ч при 70°С реакционную смесь разбавляют холодной водой (50 мл) и 1н. водной соляной кислотой (11,7 мл) и экстрагируют СН₂Cl₂. Экстракт промывают рассолом, сушат над MgSO₄ и концентрируют под пониженным давлением с получением сырого продукта. Rf: 0,22 (AcOEt/MeOH в соотношении 10:1). ¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆, δ): 0,94 (s, 9H), 3,34 (d, 2H), 8,73 (s, 1Н), 8,94 (широкий, 1Н).

В. (5-Метил-2-фенил-2H-пиразол-3-ил)амид 2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты

В раствор 2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (150 мг, 0,640 ммоля), 5-метил-2-фенил-2H-пиразол-3-иламина (211 мг, 1,28 ммоля) и 1-гидроксибензотриазола (147 мг, 1,28 ммоля) в ДМФ (5 мл) при комнатной температуре вводят 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (199 мг, 1,28 ммоля). После перемешивания в течение 15 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным NaHCO₃, сушат над MgSO₄ и концентрируют. Сырой продукт очищают ВЭЖХ с обращенной фазой с получением продукта. Rf: 0,44 (н-гексан/AcOEt в соотношении 1:1). ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃, δ): 0,98 (s, 9H), 2,33 (s, 3Н), 3,37 (d, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,41-7,53 (m, 5H), 8,24 (s, 1H), 9,01 (широкий, 1H).

Повторением описанных выше процессов с использованием соответствующих исходных материалов и условий получают следующие соединения формулы XI, которые представлены в приведенной ниже таблице 2.

Таблица 2Пример №Выход (%)Rf (растворитель)¹Н-ЯМР (400 МГц, δ)II-3560,63 (н-гексан: AcOEt = 1:1)(CDCl₃) 1,00(s, 9H), 3,37 (d, 2H), 4,57(d, 2H), 6,61 (широкий, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 8,32(s, 1H), 9,05 (широкий, 1H)

Пример №Выход (%)Rf (растворитель)¹H-ЯМР(400 МГц, δ)II-4470,54 (н-гексан: AcOEt = 1:1)(CDCl₃) 1,00 (s, 9H), 2,95 (s, 6Н), 3,36 (d, 2H), 4,47 (d, 2H), 6,37 (широкий, 1Н), 6,70 (d, 2H), 7,19(d, 2H), 8,25 (s, 1Н), 9,11 (широкий, 1Н)II-5270,64 (н-гексан: AcOEt = 1:1)(CDCl₃) 1,00 (s, 9H), 3,38 (d, 2H), 4,61 (d, 2H), 6,38 (широкий, 1Н), 7,32-7,38 (m, 5H), 8,30 (s, 1Н), 9,07 (широкий, 1Н)II-2340,44 (н-гексан: AcOEt = 1:1)(CDCl₃) 0,98(s, 9H), 2,33(s, 3H), 3,37 (d, 2H), 6,55 (s, 1Н), 7,41-7,53 (m, 5H), 8,24 (s, 1Н), 9,01 (широкий, 1Н)II-6270,40 (н-гексан: AcOEt = 1:1)(CDCl₃) 0,99 (s, 9H), 3,39 (d, 2H), 6,77 (d, 1Н), 7,47-7,58 (m, 5H), 7,68 (d, 1H), 8,24 (s, 1Н), 8,97 (широкий, 1Н)

Пример №Выход (%)Rf (растворитель)¹Н-ЯМР (400 МГц, δ)II-7260,73 (н-гексан: AcOEt = 1:1)(CDCl₃) 1,00 (s, 9H), 3,38(d, 2H), 7,28-7,54 (m, 8H), 7,86 (широкий s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 9,05 (широкий, 1H)II-8220,67 (н-гексан: AcOEt = 1:1)(CDCl₃) 1,00 (s, 9H), 3,38 (d, 2H), 6,47-6,49 (m, 2H), 6,81-6,82 (m, 2H), 7,26-7,29 (m, 1H), 7,40-7,43 (m, 1H), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,59 (широкий s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,05 (широкий, 1H)II-9220,46 (н-гексан: AcOEt = 1:1)(CDCl₃) 0,97 (s, 9H), 2,32 (s, 3H), 3,37 (d, 2H), 6,46 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,93 (широкий, 1H)II-10230,37 (н-гексан: AcOEt = 1:1)(CDCl₃) 0,98 (s, 9H), 2,31 (s, 3H), 3,37 (d, 2H), 6,48 (s, 1H), 7,30-7,42 (m, 3H), 7,49 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,91 (широкий, 1H)

Пример №Выход (%)Rf (растворитель)¹H-ЯМР (400 МГц, δ)II-11100,50 (н-гексан: AcOEt = 1:1)(CDCl₃) 0,97 (s, 9H), 2,34 (s, 3H), 3,35 (d, 2H), 6,48 (s, 1H), 7,38-7,45 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,83 (широкий, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,81 (широкий, 1H)

ПримерRМС ПЭ (M+H)⁺¹Н-ЯМРII-12   [2-(4-Метоксифенил)-1,1-диметилэтил]амид2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты396(300 МГц, CDCl₃): 8,92 (t, 1H),8,21 (s, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 5,67 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,38 (d, 2H), 3,22 (s, 2H), 1,45 (s, 6H), 1,00 (s, 9H).II-13   {1,1-Диметил-2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}амид 2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты464(300 МГц, CDCl₃): 8,97 (t, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,68-6,60 (m, 2H), 3,37 (d, 2H), 3,16 (m, 4H), 3,02 (s, 2H), 2,58 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,48 (s, 6H), 1,00(s, 9H).

ПримерRМС ПЭ (M+H)⁺¹Н-ЯМРII-14   {1,1-Диметил-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}амид 2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты464(300 МГц, CDCl₃): 8,92 (t, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 5,71 (s, 1H), 3,38 (d, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,98 (s, 2H), 2,60 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,45 (s, 6H), 1,00 (s, 9H).II-15   1,1-Диметил-2-[3-(2-пирролидин-1-илэтиламино)фенил]этил амид 2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты478(300 МГц, CDCl₃): 8,95 (t, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,54-6,40 (m, 3H), 5,93 (s, 1H), 3,37 (d, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,94 (s, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,65 (m, 4H), 1,84 (m, 4H), 1,49 (s, 6H), 1,00 (s, 9H).II-16   (2-{3-[4-(2-Этоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-1,1-диметилэтил)амид 2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты522(300 МГц, CDCl₃): 8,96 (t, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,65-6,58 (m, 2H), 5,80 (s, 1H), 3,60 (t, 2H), 3,52 (q, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,13 (m, 4H), 3,01 (s, 2H), 2,65 (m, 6H), 1,47 (s, 3H), 1,20 (t, 3H), 1,00 (s, 9H).

ПримерRМС ПЭ (М+Н)⁺¹Н-ЯМРII-17   [2-(4-Дифторметоксифенил)этил]амид 2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты404(300 МГц, CDCl₃): 9,00 (t, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,14 (t, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,36 (d, 2H), 2,93 (t, 2H), 1,00 (s, 9H).II-18   {2-[3-(4-Метилпиперазин-1-ил)фенил]этил}амид2-циано-4-(2,2-диметилпропиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты436(400 МГц, ДМСО-d6): 9,28 (t, 1H), 8,92 (t, 1H), 7,21 (t, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,76 (d, 1Н), 6,64 (d, 1H), 3,49 (q, 2H), 3,30 (d, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,78 (t, 2H), 2,48 (m, 4H), 2,22 (s, 3Н), 0,98 (s, 9H).

Изобретение относится к новым соединениям формулы II или IIa и их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, обладающим свойствами ингибитора катепсина К,

в которых R2 выбирается соответственно из Н, 2-этилбутила, изобутила или 2,2-диметилпропила или С₃-С₆циклоалкила преимущественно циклопропила, циклопентила или циклогексила, R5' обозначает 4-метоксифенил, 4-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенил, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил, 4-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]фенил, 4-(4-пропилпиперазин-1-ил)фенил, 3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]пропионил, 3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]пропионил, 4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил, 4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил, 4-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил, 4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил, 4-пиперазин-1-илфенил, 4-[4-(трет-бутиловый эфир карбоновой кислоты)пиперазино-1-ил]фенил, 3-[4-(трет-бутиловый эфир карбоновой кислоты)пиперазино-1-ил]фенил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил, 3-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил, 3-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил, 3-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил, 3-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил, 3-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил, 3-(2-диметиламиноэтокси)-4-метоксифенил, 4-диметиламинометилфенил, 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил, 4-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-илметил]фенил, 4-метокси-3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил, 3-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-2,2-диметилпропионил, 3-[4-(4-пропилпиперазин-1-ил)фенил]пропионил, 3-(4-пирролидин-1-илфенил)пропионил, 3-[3-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-2,2-диметилпропионил, 3-{3-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-2,2-диметилпропионил, 3-{3-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-2,2-диметилпропионил, 3-(3-пирролидин-1-илфенил)пропионил, 2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]изобутил, 2-(4-метоксифенил)ацетил, 2-(3-метоксифенил)ацетил, 2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]ацетил, 2-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]ацетил, 2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]ацетил, 2-(4-пирролидин-1-илфенил)ацетил, 2-[4-(2-диэтиламиноэтиламино)фенил]изобутил, 2-(4-пирролидин-1-илфенил)изобутил. R5''' и R6''' соответственно указаны в формуле изобретения. 6 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Соединение формулы II, или его фармацевтически приемлемая соль, или сложный эфир

в которой R2 обозначает Н, 2-этилбутил, изобутил или 2,2-диметилпропил; или С₃-С₆циклоалкил, преимущественно циклопропил, циклопентил или циклогексил, R5' обозначает 4-метоксифенил, 4-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенил, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил, 4-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]фенил, 4-(4-пропилпиперазин-1-ил)фенил, 3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]пропионил, 3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]пропионил, 4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил, 4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил, 4-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил, 4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил, 4-пиперазин-1-илфенил, 4-[4-(третбутиловый эфир карбоновой кислоты)пиперазино-1-ил]фенил, 3-[4-(третбутиловый эфир карбоновой кислоты)пиперазино-1-ил] фенил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил, 3-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил, 3-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил, 3-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил, 3-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил, 3-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил, 3-(2-диметиламиноэтокси)-4-метоксифенил, 4-диметиламинометилфенил, 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил, 4-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-илметил]фенил, 4-метокси-3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил, 3-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-2,2-диметилпропионил, 3-[4-(4-пропилпиперазин-1-ил)фенил]пропионил, 3-(4-пирролидин-1-илфенил)пропионил, 3-[3-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-2,2-диметилпропионил, 3-{3-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-2,2-диметилпропионил, 3-{3-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-2,2-диметилпропионил, 3-(3-пирролидин-1-илфенил)пропионил, 2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]изобутил, 2-(4-метоксифенил)ацетил, 2-(3-метоксифенил)ацетил, 2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]ацетил, 2-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]ацетил, 2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]ацетил, 2-(4-пирролидин-1-илфенил)ацетил, 2-[4-(2-диэтиламиноэтиламино)фенил]изобутил, 2-(4-пирролидин-1-илфенил)изобутил.

в которой R2 обозначает 2-этилбутил, изобутил или 2,2-диметилпропил; или С₃-С₆циклоалкил, преимущественно циклопропил, циклопентил или циклогексил, R5''' обозначает 4-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил, 4-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]бензил, 1-метил-1-фенилэтил, 2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтил, 2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтил, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил, 2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]-1,1-диметилэтил, 2-{4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-1,1-диметилэтил, 2-{3-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-1,1-диметилэтил, 2-[3-(4-этилпиперазин-1-ил)фенил]-1,1-диметилэтил, 2-[3-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]-1,1-диметилэтил, 1,1-диметил-2-(3-пирролидин-1-илфенил)этил, 2-{3-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-1,1-диметилэтил, 2-(4-метоксифенил)этил, 2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил, 2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]этил, 2-{4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}этил, 2-(3-метоксифенил)этил, 2-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]этил, 2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]этил, 2-пиррол-1-илэтил, 3-пиперидин-1-илпропил, 2-(4-метоксифенил)-2-метилпропил, 2-метил-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]пропил, 2-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)фенил]-2-метилпропил, 2-{4-[4-(2-этоксиэтил)пиперазин-1-ил]фенил}-2-метилпропил, 2-{4-[пиримидин-1-ил]фенил}-2-метилпропил, 4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-илметил, 4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-илметил, 1-метил-1-(1-фенилциклопропил)этил.

R6''' обозначает Н; или

R5''' и R6''' совместно с атомом азота, с которым они связаны, представляют собой 4-(2-пиридин-4-илэтил)пиперазин-1-ил, [4-(2-пиридин-2-илэтил)пиперазин-1-ил, 4-пиридин-4-илметилпиперазин-1-ил, 4-(2-пиперидин-1-илэтил)пиперазин-1-ил, 4-(2-пирролидин-1-илэтил)пиперазин-1-ил, 4-(2-диэтиламиноэтил)пиперазин-1-ил, 4-(3-диэтиламинопропил)пиперазин-1-ил, 4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил, 4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил или 4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил.

в которой R2 и R5' имеют указанные выше значения, включающий цианирование 2-хлорсодержащего предшественника формулы IV

в которой R2 и R5' имеют указанные выше значения, с последующим, если необходимо, превращением полученного продукта в другое соединение формулы II, или в его соль, или сложный эфир.

в которой R2, R5''' и R6''' имеют указанные выше значения, включающий цианирование 2-хлорсодержащего предшественника формулы IVa

в которой R2, R5''' и R6''' имеют указанные выше значения, с последующим, если необходимо, превращением полученного продукта в другое соединение формулы IIa, или в его соль, или сложный эфир.