Способ лечения и реабилитации больных после острых респираторных вирусных инфекций Российский патент 2022 года по МПК A61K33/38 A61K33/32 A61K33/30 A61K33/14 A61P11/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к медицине, а именно к лечению и реабилитации больных, перенесших острые респираторные вирусные инфекции, включая Covid-19, при помощи ингаляций органов дыхания солевым раствором, содержащим ионы церия и другие микроэлементы, с целью восстановления эпителия дыхательных путей.

Уровень техники

Большинство респираторных вирусов инфицируют организм человека воздушно-капельным путем и первично проникают в эпителиальные клетки дыхательных путей. Нарушение структуры и функции эпителия сопровождается мукоциллиарной дискинезией, продукцией бронхиального секрета, отеком слизистой оболочки, привлечением в очаг воспаления нейтрофилов и других лейкоцитов, деструкцией эпителия, формированием гиперреактивности (спазма гладкомышечных клеток) в ответ на неспецифические стимулы. Данный патологический процесс удается остановить противовирусными препаратами, но в случаях малоэффективного лечения наблюдается длительная персистенция вирусов в эпителиальных клетках, что может послужить причиной формирования хронического заболевания и сокращения жизни пациента. Если острые проявления заболевания удается купировать в течение нескольких дней, то вялотекущее воспаление трудно поддается лечению патогенетическими средствами, формируется зависимость пациента от лекарственной терапии, устраняющей симптомы заболевания, снижается трудоспособность. Основными средствами реабилитации респираторных пациентов являются физические упражнения, дыхательная гимнастика и регулярный прием медикаментов. Среди последних чаще применяют средства, влияющие на продукцию бронхиального секрета, бронходилятаторы, противокашлевые средства, разжижающие мокроту, ингаляции антибактериальных препаратов различного происхождения, антиоксиданты, витамины. К сожалению, средства, стимулирующие регенераторную активность реснитчатого эпителия, благодаря чему улучшающие мукоциллиарный клиренс, ранее предложены не были.

Предпосылками для применения ингаляций минерального комплекса, содержащего микроэлементы, включая соли церия, марганца, серебра и цинка, являются экспериментальные исследования, показавшие их противомикробную и противовирусную активность, а также противовоспалительные свойства. Наибольший интерес вызывают свойства солей и оксидов церия как средства, влияющего на редокс-потенциал клетки, стимулирующего регенераторную активность, восстанавливающего эпителиальные клетки дыхательных путей после воспалительного заболевания [Иванов В.К. Функциональные наноматериалы на основе диоксидов церия и элементов подгруппы титана: синтез, исследование структуры и размерных эффектов. - Автореф. Дис… док-pa хим. наук. М., 2011. - 48 с. Доступно 21.09.2020. http://www.oxide.ru/sites/default/files/thesis/IvanovVK_0.pdf.; Иванов В.К. и др. Нанокристаллический диоксид церия: свойства, получение, применение / В.К. Иванов, А.Б. Щербаков, А.Е. Баранчиков, В.В. Козик. - Издательство Томского университета Томск, 2013. - 284 с.]. Роль церия в организме человека до настоящего времени окончательно не изучена, но экспериментальные исследования показывают, что церий может выступать в роли кофермента, а также оказывать влияние на активность пролиферации через структуру нуклеиновых кислот (ДНК и РНК). Было продемонстрировано, что оксид и соли церия обладают противовирусной активностью. Одним из механизмов противовирусного эффекта церия считают регуляцию продукции альфаинтерферона клетками хозяина.

В опубликованных результатах исследований на модели фибробластов кожи продемонстрированы антиокаслительные свойства наночастиц оксида церия, а также способность подавлять рост опухолевых клеток [Von Montfort С., Alili L., Teuber-Hanselmann S., Brenneisen P. Redox-active cerium oxide nanoparticles protect human dermal fibroblasts from PQ-induced damage // Redox Biology, Volume 5, August 2015, Pages 424-429. Available on 22.09.2020. http://dx.doi.org/10.1016/j.redox.2014.11.007]. В другом исследовании церий в комбинации с сульфодиазином серебра продемонстрировал выраженный бактерицидный эффект [Lansdown А.В., Myers S.R., Clarke J.A., O'Sullivan P. A reappraisal of the role of cerium in bum wound management. Journal of Wound Care. 2003 Mar; 12(3):113-118. DOI: 10.12968/jowc.2003.12.3.26480.]. Интерес вызывает попытка использовать солевые составы в качестве основы для применения других органических, в т.ч. синтетических субстанций. Так, в исследованиях был продемонстрирован выраженный антипролиферативный эффект кумаринов в комплексе с церием, лантаном и неодимом в отношении клеток лимфомы, что доказывает влияние редкоземельных металлов на редокс-систему опухолевых клеток [Kostova I. Synthetic and Natural Coumarins as Cytotoxic Agents // Curr. Med. Chem. - Anti-Cancer Agents, 2005, 5, 29-46.].

Возможно, соединения церия проявляют противоположные свойства в зависимости от дозы (концентрации) биологически активного соединения. В исследовании S.M. и др. (2018) продемонстрирован эффект микромолярного хлорида церия как эссенциального нутриента для роста растений в комбинации с другими химическими элементами [ S.M., L.I., S., J.A., Merino F.C. (2018) Cerium enhances germination and shoot growth, and alters mineral nutrient concentration in rice. PLoS ONE 13(3): e0194691. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0194691]. Соединения церия являются также необходимыми для роста метанотропных микроорганизмов [Johannes Wostemeyer (Friedrich Schiller University Jena) https://www.researchgate.net/post/What_is_the_role_of_Cerium_and_Barium_in_the_human_body; Pol A., Barends T.R.M., Dietl A., Khadem A.F., Eygensteyn J., Jetten M.S.M., Op den Camp H.J.M. Rare earth metals are essential for metha-notrophic life in volcanic mudpots. // Environmental microbiology. 2014. V.16. Issue: 1. P. 255-264.].

В 2009 году Агентство по охране окружающей среды США выпустило документ о дозозависимом токсическом действии соединений церия на организм человека [Toxicological review of Cerium Oxide and Cerium Compounds (CAS No. 1306-38-3) / U.S. Environmental Protection Agency Washington, DC, 2009.-118 p. Available on 22.09.2020. www.epa.gov/iris]. В качестве основного эффекта, проявление которого отмечено в небольших дозах, указан пролиферативный ответ эпителия дыхательных путей. Необходимо заметить, что накопление паров церия в воздухе в производственных условиях ранее было отмечено как агрессивное воздействие, вызывающее поражение паренхимы легочной ткани [Flemming R. Cassee, Erna С. van Balen, Charanjeet Singh, David Green, Hans Muijser, Jason Weinstein & Kevin Dreher (2011) Exposure, Health and Ecological Effects Review of Engineered Nanoscale Cerium and Cerium Oxide Associated with its Use as a Fuel Additive, Critical Reviews in Toxicology, 41:3, 213-229, DOT 10.3109/10408444.2010.529105].

В настоящее время накоплено не много информации о клиническом применении солей церия в лечении различных заболеваний. Имеются ограниченный сведения о положительном ранозаживляющем эффекте комбинированного препарата фламмацериум, содержащего 1% раствор сульфодиазина серебра и нитрат церия [V. Ivanov https://www.researchgate.net/post/What_is_the_role_of_Cerium_and_Barium_in_the_human_body; Lansdown AB, Myers SR, Clarke JA, O'Sullivan P. A reappraisal of the role of cerium in burn wound management. Journal of Wound Care. 2003 Mar; 12(3):113-118. DOI: 10.12968/jowc.2003.12.3.26480.].

Следует предполагать, что аналогично действию церия на рост растений, его эффективность проявляется в комплексе с другими необходимыми химическими элементами. Ценные лечебные свойства были изучены ранее в отношении солей марганца, серебра и оксида цинка [Морозова Л.В. Химические элементы в организме человека. Справочные материалы // Под ред Л.В. Морозовой // Архангельск: Изд-во Поморского гос. ун-та им. М.В. Ломоносова, 2001. - 44 с.]. В частности цинк входит в состав многих ферментов: карбоангидразы (ускоряющего разложение гидрокарбонатов в крови, обеспечивая скорость процессам дыхания и газообмена), супероксид дисмутазы (разрушающей свободные радикалы), лактатдегидрогиназы, щелочной фосфатазы и других ферментов; необходим для образования белков из аминокислот в организме человека. Оксид цинка давно и успешно применяется как наружное средство для лечения воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек.

Применение аэрозолей солевых растворов в лечении и реабилитации бронхолегочных заболеваний имеет перспективную цель влияния на электрические свойства слизистой оболочки дыхательных путей и электрический импеданс. В наших ранних работах было показано, что бронхообструктивные заболевания сопровождаются увеличением электрического импеданса дыхательных путей [Мишланов В.Ю. Исследование функции внешнего дыхания методом электроимпедансной спирометрии: экспериментально-клинические параллели / В.Ю. Мишланов, А.Л. Зуев, Т.Л. Устьянцева, Я.В. Мишланов, В.В. Савкин // Российский физиологический журнал имени И.М. Сеченова. - 2013. - Т. 99. - №12. - C. 1425-1434.]. Причинами изменения электрических свойств эпителия бронхов является воспалительный процесс и скопление плотного бронхиального секрета, богатого гликированными мукопротеинами. Сформулирована гипотеза о возможности изменения функционального состояния эпителия и гладкомышечных клеток дыхательных путей путем влияния на их электрические свойства.

Прототипом заявленного изобретения является метод ингаляционной терапии с применением различных солевых растворов, прежде всего, растворов хлорида натрия. Как известно, ингаляционная терапия является одним из основных методов доставки лекарственных препаратов в пульмонологии и используется на всех этапах оказания медицинской помощи больным с заболеваниями органов дыхания (неотложной помощи, длительном лечении, на этапах реабилитации), включая случаи заболевания Covid-19. Аэрозольтерапия включена в международные и Российские клинические рекомендации, в том числе Временные методические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции, медицинской реабилитации больных при новой коронавирусной инфекции, GOLD 2020, GINA 2020 и др. [Временные методические рекомендации: профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (Covid-19). Версия 7 (03.06.2020). - 166 с. Доступно 21.09.2020.; Временные методические рекомендации: Медицинская реабилитация при новой коронавирусной инфекции (Covid-19). Версия 2 (31.07.2020). - 151 с. Доступно 21.09.2020. https:/стопкоронавирус.рф/ai/doc/461/attach/28052020_Preg_COVID-19_vl.pdf; Global strategy for asthma management and prevention. Update 2020.-211 p. Available 21.09.2020 https://ginasthma.org/; Global strategy for diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2020 report. - 141 p. Available 21.09.2020 https://goldcopd.ors/gold-reports/]. Метод ингаляционного введения применяется как для купирования бронхообструктивного синдрома путем введения бета-адреномиметиков или холинолитиков, так и для противовоспалительной терапии, например, путем введения ингаляционных глюкокортикоидов, и для муколитической терапии, включая введение солевых растворов. Известно, что солевые растворы обладают выраженным муколитическим действием и применяются для изменения соотношения жидкой (золь) и плотной (гель) фаз бронхиального секрета. Также известно, что при развитии воспалительных изменений дыхательных путей и повреждении эпителия функция клеток Клара изменяется, что приводит к преобладанию функциональной активности подслизистых бронхиальных желез, вырабатывающих муцины - основной элемент плотной фазы бронхиального секрета [Дворецкий Л.И. Муколитические и мукорегуляторные препараты в лечении хронического бронхита // РМЖ. - 2005. - Том 13, №15.]. При этом солевые растворы улучшают реологические свойства бронхиального секрета, улучшают мукоцилиарный клиренс и способствуют элиминации патологических частиц, бактерий и вирусов из дыхательных путей.

Также известно и то, что состав солевых ингаляций существенно влияет на клинические эффекты. Это относится как к химическому составу, так и к концентрации ингалируемых солевых растворов [Солопов В.Н., Луничкина И.В. Диагностика мукоцилиарной недостаточности // Клин. мед. 1989. - №7. - С. 49-52.; Солопов В.Н., Колганова Н.А. Диагностика нарушений мукоцилиарного транспорта и принципы их коррекции у больных ХНЗЛ: Метод, рекомендации. - М., 1987.]. Известно, кроме того, что гипертонический раствор хлорида натрия обладает выраженным муколитическим эффектом и применяется в лечении больных кистозным фиброзом (муковисцедозом) - заболевании, сопровождающимся самыми серьезными нарушениями мукоцилиарного транспорта и развитием бронхоэктазов в следствие бактериального обсеменения бронхиального секрета [Кистозный фиброз (муковисцидоз) у детей. Клинические рекомендации 2016 год. - 58 с. Доступно 22.09.2020. https://legaiacts.ru/doc/klinicheskie-rekomendatsii-kistoznyi-fibroz-mukovistsidoz-u-detei-utv-minzdravom/].

Однако применение гипертонического раствора имеет ряд ограничений, обусловленных развитием бронхоспазма у больных бронхиальной астмой. Формирование гиперреактивности дыхательных путей является типичным проявлением воспалительного процесса дыхательных путей и в наибольшей степени представлено у больных бронхиальной астмой [Федосеев Г.Б. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия / Под ред. Г.Б. Федосеева. Санкт-Петербург: Нордмед-Издат, 1998.]. Поэтому, в клинической практике наиболее часто применяются ингаляции физиологического раствора хлорида натрия или 1% раствора пищевой соды.

Ингаляции пищевой соды (гидрокарбонат натрия) обладают противогрибковой активностью и применяются для профилактики грибковой инфекции в виде полосканий полости рта или ингаляционной терапии [Данилевский Н.Ф., Леонтьев В.К., Несин А.Ф., Рахний Ж.И. Заболевания слизистой оболочки полости рта. М.: Изд-во «Стоматология», 2001. - 273 с. Доступно 22.09.2020.

http://stgmu.ru/userfiles/depts/therapeutic_dentistry/Obyaleniua/Zabolevania_slizistoy_obolochki_polosti_rta.pdf.].

История лечения больных бронхиальной астмой демонстрирует определенную эффективность таких методов как электроаэрозольтерапия бромйодной водой курорта Усть-Качка [Туев А.В., 1973], спелеотерапия с применением хлорида натрия или с использованием сильвинита [Баранников В.Г., Красноштейн А.Е., Папулов Л.М., Туев А.В., Черешнев В.А. Спелеотерапия в калийном руднике.- Екатеринбург: изд-во УрО РАН, 1996, - 174 с.; Верихова, Л.А. Спелеотерапия в России / Л.А. Верихова - Пермь, 2000. - 240 с.; Туев А.В., Мишланов В.Ю. Бронхиальная астма: иммунитет, гемостаз, лечение. - Пермь: Звезда, 2001. - 284 с.].

Вместе с тем, большинство методов лечения с применением солевых ингаляций не было подвергнуто современной программе клинических исследований в рамках концепции медицины, основанной на доказательствах, или уступили место более эффективным современным методам лечения, например - ингаляционным глюкокортикоидам в лечении бронхиальной астмы. Аналогично, развитие учения о хронической обструктивной болезни легких позволяет сформулировать концепцию применения длительно действующих бронхолитических препаратов. Совершенно иная ситуация складывается в области лечения больных бронхиолитами, реабилитации больных, перенесших внебольничную пневмонию, ОРВИ, новую коронавирусную инфекцию, страдающих хроническим бронхитом. Клинические рекомендации, основанные на доказательной базе, для этих больных в настоящее время отсутствуют (имеются только временные методические рекомендации - Временные методические рекомендации: Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (Covid-19). Версия 8 от 03.09.2020.).

Техническая (медицинская) проблема, на решение которой направлено изобретение, заключается в необходимости повышения эффективности лечения и реабилитации больных после острых респираторных вирусных инфекций (включая Covid-19), выражающейся в уменьшении симптомов респираторного заболевания, а именно, кашля, выделения мокроты, заложенности носа, выделений из носа, улучшение ночного сна и снижение утомляемости.

Раскрытие сущности изобретения

Технический результат, обусловливающий решение указанной медицинской проблемы, заключается в восстановлении эпителия дыхательных путей при помощи ингаляций солевого раствора, содержащего ионы церия, марганца, цинка и серебра.

Достигается технический результат в заявленном способе лечения и реабилитации больных после острых респираторных вирусных инфекций тем, что осуществляют ингаляции хлоридно натриевой минеральной водой с применением компрессорного небулайзерного ингалятора, при этом используют воду природного источника Верхнекамского бассейна, один грамм сухого остатка которой разводят в 100 мл стерильного 0,85% раствора хлорида натрия, содержащую ионы церия, марганца, цинка и серебра так, что конечная концентрация ионов церия составляет 0,35-0,50 мкг/л, марганца 10-20 мкг/л, цинка 5-7 мкг/л и серебра 0,15-0,20 мкг/л, применяя по 5 мл 1 раз в день в течение 5 дней в период реконвалесценции, после нормализации температуры тела, окончания курсов противовирусной и противовоспалительной терапии.

Достигается технический результат также тем, что проводят лечения и реабилитацию больных после коронавирусной инфекции органов дыхания Covid-19.

Осуществление изобретения

Для приготовления солевого раствора используют природный минеральный источник Верхнекамского бассейна. Забор воды из источника производят в июне месяце, примерно через 1 месяц после схода снежного покрова. Воду из источника фильтруют и подвергают выпариванию на электропечи. Сухой остаток, массой 1 гр. Помещают в стерильную лабораторную посуду (колбу) и разводят стерильным физиологическим (0,85%) раствором хлорида натрия объемом 100 мл. Методом массспектрометрии (Хромато-масс-спектрометр «Хроматэк - Кристалл 5000») определяют концентрации ионов церия, марганца, цинка и серебра. Затем, составив простую пропорцию, разводят раствор физиологическим раствором хлорида натрия таким образом, чтобы конечная концентрация церия составляла 0,35-0,50 мкг/л, марганца 10-20 мкг/л, цинка 5-7 мкг/л и серебра 0,15-0,20 мкг/л. В дальнейшем солевой раствор фильтруют через фильтры тонкой очистки, затем через антибактериальный фильтр (например, Фильтр для жидкостей Primo®, EuroClone, Италия, размер пор 0,45 мкм) и автоклавируют.

Методика применения солевого раствора в виде ингаляций по 5 мл 1 раз в день 5 дней с использованием компрессорного ингалятора и небулайзера в период нормализации температуры тела после противовирусной и противовоспалительной терапии.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1: общие условия лечения и реабилитации

Метод осуществляют следующим образом. 1 грамм сухого остатка солей, полученных методом выпаривания в стерильных условиях минеральной воды Верхнекамского источника разводят в 100 мл стерильного раствора хлорида натрия. В приготовленном растворе определяют концентрации ионов церия, марганца, цинка и серебра Методом массспектрометрии. Затем, составив простую пропорцию, разводят раствор физиологическим раствором хлорида натрия таким образом, чтобы конечная концентрация церия составляла 0,35-0,50 мкг/л, марганца 10-20 мкг/л, цинка 5-7 мкг/л и серебра 0,15-0,20 мкг/л. Солевой раствор фильтруют через антибактериальный фильтр тонкой очистки (размер пор фильтра 0,45 мкм) и автоклавируют. Ингаляции 5 мл солевого раствора назначают больным ОРВИ, включая случаи новой коронавирусной инфекции (Covid-19), после нормализации температуры тела и завершения курса противовирусной терапии однократно в сутки на протяжении 5 дней. Производят контроль симптомов респираторного заболевания - интенсивности кашля, количества выделенной мокроты, выраженности заложенности носа, выделений из носа, оценивают качество ночного сна и снижение утомляемости.

Пример 2

Мужчина 53 лет обратился с жалобами на кашель, повышение температуры тела, боли в мышцах спины, коленных суставах, общую слабость, нарушение трудоспособности, умеренно выраженную одышку. Указанные симптомы возникли в течение последних 2-х дней. Максимальный подъем температуры в вечерние часы составил 38.9 С.Установлено, что кашель появляется в утренние и дневные часы, сопровождается выделением небольшого (до 20 мл в сутки) количеством мокроты; одышка в форме потребности в частом дыхании, затруднении при дыхании возникает в дневные часы. Мышечные и суставные боли соответствуют времени подъема температуры, уменьшаются после приема парацетамола. Объективно выявлено умеренное нарушение носового дыхания с обеих сторон. Умеренная гиперемия задней стенки глотки. Аускультативно дыхание проводится симметрично, жесткое (продолжительность фазы вдоха равна продолжительности фазы выдоха). При исследовании суставов деформации, дефигурации, нарушения объема движений не выявлено. Мышцы спины умеренно болезненные при пальпации.

Больному назначен препарат осельтамивир в дозе 75 мг в сутки на 5 дней. Через 5 дней температура тела практически нормализовалась, исчезли мышечные и суставные боли, уменьшилась одышка и общая слабость. Сохраняется кашель с выделением 20-30 мл слизистой мокроты в день. В легких сохраняется жесткое дыхание, единичные сухие хрипы в разных отделах, изменяющие тембр после покашливания. Трудоспособность ограничена из-за кашля, сохраняющейся общей слабости, ощущений затрудненного дыхания. Назначены ингаляции солевого раствора, согласно предложенному методу 1 раз в день в течение 5 дней с использованием домашнего компрессорного ингалятора.

Через 5 дней состояние больного улучшилось, кашель значительно уменьшился, сопровождается отхождением жидкой мокроты в минимальных количествах, не ограничивает повседневную жизнь больного. Прекратилось ощущение одышки. Восстановилась работоспособность. Пример 3

С целью апробации предложенного метода интерактивной диагностики обследовано 15 человек, включая 8 практически здоровых лиц и 7 больных острым респираторным вирусным заболеванием. Все участники исследования, после подписания информированного согласия получали ежедневные ингаляции солевого раствора, согласно предложенному методу. Тяжелых нежелательных эффектов лечения не установлено. У практически здоровых лиц в 3-х случаях появилось отхождение жидкой слизистой мокроты в объеме не более 1-2 мл в сутки, практически без кашля. У больных ОРВИ ингаляции назначались после курса противовирусной терапии на 5-7 день заболевания. Во всех случаях выявлено уменьшение кашля, количества выделяемой мокроты. У 4 больных с жалобами на нетяжелую одышку (mMRC 1) отмечено исчезновение этого симптома, исчезновение общей слабости, восстановление работоспособности.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использовано для лечения и реабилитации больных, перенесших острые респираторные вирусные инфекции. Способ включает ингаляции хлоридно-натриевой минеральной водой с применением компрессорного небулайзерного ингалятора. Используют воду природного источника Верхнекамского бассейна. При этом один грамм сухого остатка этой воды разводят в 100 мл стерильного 0,85% раствора хлорида натрия, содержащей ионы церия, марганца, цинка и серебра, так, что конечная концентрация ионов церия составляет 0,35-0,50 мкг/л, марганца 10-20 мкг/л, цинка 5-7 мкг/л и серебра 0,15-0,20 мкг/л. Применяют по 5 мл 1 раз в день в течение 5 дней в период реконвалесценции, после нормализации температуры тела, окончания курсов противовирусной и противовоспалительной терапии. Использование изобретения позволяет уменьшить симптомы респираторного заболевания, а именно кашель, выделение мокроты, заложенность носа, выделения из носа, улучшить ночной сон и снизить утомляемость за счет восстановления эпителия дыхательных путей при помощи ингаляций солевым раствором, содержащим ионы церия, марганца, цинка и серебра. 1 з.п. ф-лы, 3 пр.

1. Способ лечения и реабилитации больных после острых респираторных вирусных инфекций ингаляциями хлоридно-натриевой минеральной водой с применением компрессорного небулайзерного ингалятора, отличающийся тем, что используют воду природного источника Верхнекамского бассейна, один грамм сухого остатка которой разводят в 100 мл стерильного 0,85% раствора хлорида натрия, содержащую ионы церия, марганца, цинка и серебра, так, что конечная концентрация ионов церия составляет 0,35-0,50 мкг/л, марганца 10-20 мкг/л, цинка 5-7 мкг/л и серебра 0,15-0,20 мкг/л, применяя по 5 мл 1 раз в день в течение 5 дней в период реконвалесценции, после нормализации температуры тела, окончания курсов противовирусной и противовоспалительной терапии.

2. Способ по п. 1, где проводят лечение и реабилитацию больных после коронавирусной инфекции органов дыхания Covid-19.