СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТРОМБОЗОВ И КРОВОТЕЧЕНИЙ У КРИТИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ С COVID-19 В УСЛОВИЯХ ПРОВЕДЕНИЯ ЭКМО Российский патент 2022 года по МПК G01N33/86 G01N33/68 G01N33/49 G01N33/569 

Изобретение относится к области медицины, а именно к анестезиологии-реаниматологии, и может быть использовано для прогнозирования тромбозов и кровотечений у критических пациентов с COVID-19 в условиях ЭКМО.

Из уровня техники известны способы оценки в отдельности: риска тромбозов и риска кровотечений.

В частности, известен способ прогнозирования тромбоэмболических осложнений [патент RU 2621298], при котором определяют фактор роста эндотелия сосудов и на основании полученного значения устанавливают риск тромбоэмболии.

Однако в условиях системного воспалительного ответа, вызванного COVID-19, и механической травмы сосудистой стенки канюлями ЭКМО большого диаметра, данный показатель утрачивает свою значимость.

Из уровня техники также известны шкалы для определения риска кровотечений, такие как ISTH, HAS-BLED [euat.ru], использующие для оценки риска, как правило, клинические показатели без акцента на лабораторные показатели, а также не предполагающие заболевание COVID-19 и наличие ЭКМ.

Наиболее близким к заявляемому решению является способ прогнозирования летального исхода у реанимационных пациентов кардиохирургического профиля [патент RU 2626674], заключающийся в вычислении интегрального индекса совокупности показателей гемостаза у группы пациентов, схожих по тяжести состояния и форме канюляции с пациентами с диагнозом COVID-19, на основании следующих измеренных параметров: K1 - отношение количества тромбоцитов у пациента к значению нижней границы референтного интервала; К2 - отношение активности антитромбина III у пациента к значению нижней границы референтного интервала; К3 - отношение содержания фибриногена у пациента к значению нижней границы референтного интервала; К4 - отношение содержания фибрин-мономера у пациента к референтному значению; К5 - отношение содержания Д-димера у пациента к референтному значению, и при значении интегрального индекса ниже 10,0 прогнозируют летальный исход у реанимационных пациентов кардиохирургического профиля.

Изобретение позволяет прогнозировать летальный исход у реанимационных пациентов кардиохирургического профиля, однако не позволяет оценить риск жизнеугрожающих осложнений у пациентов с новой коронавирусной инфекцией SARS-COV-2.

Технической проблемой является разработка способа прогностической оценки риска осложнений, вызываемых нарушениями в системе гемостаза у критических пациентов с COVID-19, подвергающихся процедуре экстракорпоральной мембранной оксигенации.

Техническим результатом, на достижение которого направлено заявленное изобретение, является возможность прогнозирования риска возникновения тромбозов или кровотечений у критических пациентов с COVID-19, подвергающихся процедуре экстракорпоральной мембранной оксигенации, на основе оценки лабораторных показателей.

Для достижения технического результата определяют следующие показатели в баллах в соответствии с Таблицей 1:

объем гепаринизации нефракционированным гепарином в расчете на массу тела в час (Гепарин),

активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ),

уровень активности антитромбина-III (АТ3),

концентрацию оксида азота (NOx),

концентрацию малонового диальдегида (MDA),

концентрацию ангиотензинпревращающего фермента (ACE),

тотальный антиоксидантный статус (TAS).

Таблица 1. Балльная оценка показателей свертывающей системы крови и объема антикоагулянтной терапии в соответствии с риском возникновения события осложнения тромботического либо геморрагического характера.

Полученные баллы суммируют, и при получении значения суммы баллов от 7 до 10 включительно прогнозируют низкую степень риска тромбозов и кровотечений, при сумме баллов от 11 до 16 включительно – среднюю степень риска, при сумме баллов от 17 до 21 включительно – высокую степень риска.

Способ позволяет установить вероятность жизнеугрожающих осложнений с целью своевременного осуществления профилактических и лечебных мероприятий.

Технический результат достигается за счет лабораторной диагностики нарушений системы гемостаза, заключающейся в исследовании сыворотки крови. Для оценки риска кровотечений и тромбозов у критических реанимационных пациентов с COVID-19 в условиях ЭКМО использован значимый комплекс показателей, включающий оценку дозировки нефракционированного гепарина в расчете на массу тела, так как данный антикоагулянт является средством выбора и рекомендован к использованию у пациентов с COVID-19 при применении ЭКМО [Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 11(07.05.2021)], позволяющий увеличить точность расчетов; активированное частичное тромбопластиновое время, которое необходимо для оценки состояния свертывающей системы пациентов, получающих антикоагулянтную терапию в условиях ЭКМО; активность антитромбина-III, что необходимо для оценки у пациентов, получающих нефракционированный гепарин, так как антитромбин-III является одним из звеньев механизма действия гепарина, а также сам несет свойства атромбогенного характера; концентрация оксида азота, которая важна для системной оценки состояния эндотелия сосудистой стенки у пациентов с COVID-19; концентрация малонового диальдегида, которая важна для оценки оксидативного стресса у пациентов на ЭКМО; концентрация ангиотензинпревращающего фермента - для оценки функционального состояния АПФ-продуцирующих систем организма, которые при COVID-19 являются органами-мишенями; тотальный антиоксидантный статус, используемый в качестве маркера травмы эндотелия сосудистой стенки, характерной для патогенеза тромбозов и кровотечений у пациентов с COVID-19 в условиях ЭКМО, для оценки возможности антиоксидантной системы организма справляться со свободными радикалами кислорода, продуцируемыми в результате работы контура ЭКМО.

Заявляемый способ отличается простотой в реализации и возможностью мониторинга пациентов с его помощью на протяжении всего периода госпитализации, что позволяет своевременно прогнозировать развитие тромбозов и кровотечений.

Заявляемый способ реализуют следующим образом.

В конкретном варианте осуществления изобретения объем гепаринизации нефракционированным гепарином (МЕ/кг/час) определяют исходя из количества гепарина (число международных единиц), получаемого пациентом в час, в расчете на массу тела; активированное частичное тромбопластиновое время (сек) определяют в плазме крови клоттинговым методом на автоматическом коагулометре «СА 1500», Sysmex (Япония); уровень активности антитромбина-III (%) определяют хромогенным методом на автоматическом коагулометре «СА 1500», Sysmex (Япония); концентрацию оксида азота (мкмоль/л) определяют спектрофотометрическим методом, согласно которому кадмий в присутствии цинка восстанавливает нитрат до нитрита, интенсивность окраски полученных продуктов измеряют на спектрофотометре SPECORD 40 (Analytik Jena AG, Германия); концентрацию малонового диальдегида (нмоль/мл) определяют в тесте с тиобарбитуровой кислотой (ТБК) [Гаврилов В.Б., Гаврилова А.Р., Мажуль Л.М. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой. Вопр. мед. химии. 1987; 1: 118-22], интенсивность флуоресценции бутанольных экстрактов, обусловленную наличием окрашенных продуктов ТБК-реакции, измеряют на спектрофлуориметре LS 55 (PerkinElmer, Великобритания); концентрацию ангиотензинпревращающего фермента (ACE units) оценивают спектрофотометрическим методом на биохимическом анализаторе «AU2700» (Beckman Coulter, США); тотальный антиоксидантный статус (ммоль/л) определяют спектрофотометрическим методом на биохимическом анализаторе «Olympus AU2700» (Beckman Coulter, США).

Указанный значимый комплекс параметров был получен по результатам лечения 70 критических реанимационных пациентов с COVID-19 в условиях проведения экстракорпоральной мембранной оксигенации. Факты осложнений тромботического и геморрагического характера, включая тромбозы элементов экстракорпорального контура, были соотнесены с показателями свертывающей системы крови и дозировкой нефракционированного гепарина, полученными перед событиями не ранее чем за 24 часа, что позволило установить связь изменений данных показателей и осложнений и установить зависимость между ними. Для анализа полученных данных использовались смешанные логистические регрессионные модели с включением уникального индекса пациента в качестве переменной, для которой оценивались случайные эффекты предикторов (гепарин, АЧТВ, антитромбин-3, NOx, MDA, ACE, TAS) риска наступления событий (тромботических и геморрагических). На основе полученных моделей оценивался риск развития событий в зависимости от значения предиктора (гепарин, АЧТВ, антитромбин-3, NOx, MDA, ACE, TAS). Далее на основе предсказаний моделей проведена комплексная оценка предикторов, для которых наблюдался минимальный совместный риск развития геморрагических и тромботических событий.

Заявляемый способ подтверждается следующими клиническими примерами.

Клинический пример 1.

Пациент Р., 57 л., поступила 17.04.2021, диагноз коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19, внебольничная двусторонняя полисегментарная пневмония, дыхательная недостаточность 2 ст., 20.04.2021 подключено ЭКМО, на 5 сутки от начала ЭКМО планово проведена лабораторная диагностика: АЧТВ – 22,2 сек, антитромбин-III – 71%, NOx – 14,99 мкмоль/л, MDA – 2,537 нмоль/мл, ACE – 21,6 ACE units, TAS – 2,16 ммоль/л, рассчитана дозировка гепарина – 5 МЕ/кг/час, что соответствовало 18 баллам и высокой степени риска возникновения тромбозов и кровотечений. В течение суток методом ультразвукового исследования выявлен неокклюзионный тромбоз обеих внутренних яремных вен и правой общей бедренной вены.

Клинический пример 2.

Пациент З., 56 л., поступил 24.03.2021, диагноз коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19, внебольничная двустороняя полисегментарная пневмония, дыхательная недостаточность 2 ст., 29.03.2021 подключено ЭКМО, в 1 сутки от начала ЭКМО планово проведена лабораторная диагностика: АЧТВ – 29,3 сек, антитромбин-III – 80%, NOx – 72,99 мкмоль/л, MDA – 2,904 нмоль/мл, ACE – 55,7 ACE units, TAS – 1,09 ммоль/л, рассчитана дозировка гепарина – 4,54 МЕ/кг/час, что соответствовало 13 баллам и средней степени риска возникновения тромбозов и кровотечений. В течение суток произошло кровотечение из полости носа объемом 20см³. Средняя степень риска для уточнения прогноза требует дополнительных методов исследования, например, проведения тромбоэластометрии.

Клинический пример 3.

Пациент Ю., 63 г., поступила 04.05.2021, диагноз коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19, внебольничная двустороняя полисегментарная пневмония, дыхательная недостаточность 2 ст., 07.05.2021 подключено ЭКМО, в 1 сутки от начала ЭКМО планово проведена лабораторная диагностика: АЧТВ – 48,9 сек, антитромбин-III – 86%, NOx – 24,67 мкмоль/л, MDA – 4,734 нмоль/мл, ACE – 69 ACE units, TAS – 1,44 ммоль/л, рассчитана дозировка гепарина – 11,49 МЕ/кг/час, что соответствовало 10 баллам и низкой степени риска возникновения тромбозов и кровотечений. В течение последующих суток до выписки из стационара тромбозов и кровотечений не наблюдалось.

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии, реаниматологии, и может быть использовано для прогнозирования тромбозов и кровотечений у критических пациентов с COVID-19 в условиях проведения экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО). Определяют следующие показатели: объем гепаринизации нефракционированным гепарином (ME/кг/час), активированное частичное тромбопластиновое время (сек), уровень активности антитромбина-III (%), концентрацию оксида азота (мкмоль/л), концентрацию малонового диальдегида (нмоль/мл), концентрацию ангиотензинпревращающего фермента (ACE units), тотальный антиоксидантный статус (ммоль/л). Измеренным показателям присваивают баллы в соответствии с Таблицей 1. Полученные баллы суммируют. При получении значения суммы баллов от 7 до 10 включительно прогнозируют низкую степень риска тромбозов и кровотечений. При сумме баллов от 11 до 16 включительно – среднюю степень. При сумме баллов от 17 до 21 включительно – высокую степень. Способ обеспечивает возможность прогнозирования риска возникновения тромбозов или кровотечений у критических пациентов с COVID-19, подвергающихся процедуре ЭКМО, на основе оценки ряда лабораторных показателей, что позволяет установить вероятность жизнеугрожающих осложнений с целью своевременного осуществления профилактических и лечебных мероприятий. 4 табл., 3 пр.

Способ прогнозирования тромбозов и кровотечений у критических пациентов с COVID-19 в условиях проведения экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО), включающий определение следующих показателей: объем гепаринизации нефракционированным гепарином (ME/кг/час), активированное частичное тромбопластиновое время (сек), уровень активности антитромбина-III (%), концентрацию оксида азота (мкмоль/л), концентрацию малонового диальдегида (нмоль/мл), концентрацию ангиотензинпревращающего фермента (ACE units), тотальный антиоксидантный статус (ммоль/л), измеренным показателям присваивают баллы в соответствии с Таблицей 1, полученные баллы суммируют, и при получении значения суммы баллов от 7 до 10 включительно прогнозируют низкую степень риска тромбозов и кровотечений, при сумме баллов от 11 до 16 включительно – среднюю степень, при сумме баллов от 17 до 21 включительно – высокую степень.