ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001]

Настоящее изобретение относится к конъюгату антитела против белка CAPRIN-1 и активатора иммунитета, и к его медицинскому применению в качестве терапевтического и/или профилактического средства для лечения злокачественной опухоли и т.д.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

Различные лекарственные средства на основе антител, нацеленные на определенные антигенные белки на злокачественных клетках, применяют в качестве терапевтических лекарственных средств против злокачественных опухолей, имеющих менее выраженные неблагоприятные явления при лечении злокачественной опухоли вследствие их специфичности в отношении злокачественной опухоли. Например, цитоплазматический ассоциированный с активацией и пролиферацией белок 1 (CAPRIN-1) экспрессируется на поверхности клеточных мембран множества солидных злокачественных опухолей, и известно, что антитела против белка CAPRIN-1 являются перспективными в медицине для применения для лечения и/или предупреждения злокачественных опухолей (патентный документ 1).

[0003]

В последние годы были проведены исследования с целью усиления фармакологических эффектов лекарственных средств на основе антител. В частности, активно разрабатываются конъюгаты антитело-лекарственное средство (ADC), в которых антитело конъюгировано с лекарственным средством, обладающим мощной способностью прямо уничтожать клетки (непатентные документы 1 и 2). В качестве примеров ADC, для лечения некоторых опухолей используются Kadcyla® (трастузумаб эмтанзин), содержащий существующее антительное лекарственное средство трастузумаб, связанное с лекарственным средством эмтанзином (DM1), которое обладает активностью уничтожения клеток, и Adcetris® (брентуксимаб ведотин), содержащий моноклональное антитело против CD30, связанное с монометилауристатином E (MMAE). Было обнаружено, что эти ADC увеличивают выживаемость по сравнению с общепринятыми способами лечения и было обнаружено, что они являются успешными по сравнению с существующими способами лечения злокачественных опухолей (непатентные документы 3 и 4).

[0004]

В других случаях также проводились исследования в попытках усилить фармакологические эффекты путем конъюгации иммунных активаторов с антительными лекарственными средствами против злокачественных опухолей. Например, было обнаружено, что конъюгат существующего антительного лекарственного средства трастузумаба или цетуксимаба с резиквимодом, одним из активаторов иммунитета, или конъюгаты антительного лекарственного средства ритуксимаба против CD20 в качестве антигена-мишени с различными активаторами иммунитета, имеют эффект усиления фармакологического эффекта антитела в моделях на животных (патентные документы 2 и 3).

[0005]

Как описано выше, предпринимаются попытки усилить фармакологические эффекты антительных лекарственных средств против злокачественных опухолей путем конъюгации различных факторов с различными антителами. Однако противоопухолевые эффекты, являющиеся достаточно сильными, чтобы вызвать полную регрессию различных злокачественных опухолей, еще не достигнуты. Более того, еще не достигнуты эффекты предупреждения рецидива или метастазирования злокачественной опухоли.

Список литературы

Патентные документы

[0006]

Патентный документ 1: WO2010/016526

Патентный документ 2: WO2014/012479

Патентный документ 3: Патент США № 8951528

Непатентные документы

[0007]

Непатентный документ 1: Lancet Oncol 2016; 17: e254-62

Непатентный документ 2: Pharm Res. 2015 Nov; 32 (11): 3526-40

Непатентный документ 3: New England Journal of Medicine 367; 19 (8), 2012

Непатентный документ 4: MAbs 2012; 4 (4): 458-65

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА

[0008]

Задачей настоящего изобретения является обеспечение противоопухолевого эффекта антитела или его фрагмента против белка CAPRIN-1, экспрессируемого на поверхности клеточной оболочки злокачественных клеток.

Решение проблемы

[0009]

Автор настоящего изобретения провел тщательные исследования и осуществил настоящее изобретение, обнаружив, что: конъюгат антитела или его фрагмента против белка CAPRIN-1 и активатора иммунитета демонстрирует значительно более мощный противоопухолевый эффект, чем антитело против белка CAPRIN-1 или его фрагмент, используемые отдельно; и эффект усиления противоопухолевого эффекта посредством конъюгации антитела против белка CAPRIN-1 или его фрагмента с активатором иммунитета является значительно более высоким, чем эффект усиления противоопухолевого эффекта посредством конъюгации существующего антительного лекарственного средства против злокачественной опухоли с активатором иммунитета.

[0010]

В частности, настоящее изобретение имеет следующие признаки (1)-(14):

(1) конъюгат антитела или его фрагмента и активатора иммунитета, где антитело или его фрагмент обладает иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую любой из четных SEQ ID NO среди SEQ ID NO:2-30, или аминокислотную последовательность, обладающую 80% или более идентичностью последовательности с данной аминокислотной последовательностью.

(2) Конъюгат согласно (1), где антитело или его фрагмент обладает иммунологической реактивностью в отношении неполного полипептида белка CAPRIN-1, где неполный полипептид имеет аминокислотную последовательность, соответствующую любой из SEQ ID NO:31-35 и 296-299, 308 и 309, или аминокислотную последовательность, обладающую 80% или более идентичностью последовательности с данной аминокислотной последовательностью.

(3) Конъюгат согласно (1) или (2), где антитело представляет собой моноклональное антитело или поликлональное антитело.

(4) Конъюгат согласно любому из (1)-(3), где антитело или его фрагмент представляет собой любое из следующих с (A) по (M):

(A) антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:36, 37 и 38 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:40, 41 и 42 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1,

(B) антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:44, 45 и 46 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:48, 49 и 50 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1,

(C) антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:52, 53 и 54 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:56, 57 и 58 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1,

(D) антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:60, 61 и 62 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:64, 65 и 66 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1,

(E) антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:170, 171 и 172 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:173, 174 и 175 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1,

(F) антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:176, 177 и 178 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:179, 180 и 181 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1,

(G) антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:182, 183 и 184 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:185, 186 и 187 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1,

(H) антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:188, 189 и 190 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:191, 192 и 193 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1,

(I) антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:146, 147 и 148 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:149, 150 и 151 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1,

(J) антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:272, 273 и 274 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:275, 276 и 277 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1,

(K) антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:290, 291 и 292 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:293, 294 и 295 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1,

(L) антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:301, 302 и 303 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:305, 306 и 307 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1, и

(M) антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:134, 135 и 136 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:137, 138 и 139 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1.

(5) Конъюгат согласно любому из (1)-(4), где антитело или его фрагмент представляет собой любое из следующих с (a) по (al):

(a) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:39, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:43,

(b) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:47, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:51,

(c) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:55, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:59,

(d) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:63, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:67,

(e) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:68, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:69,

(f) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:70, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:71,

(g) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:72, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:73,

(h) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:74, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:75,

(i) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:76, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:77,

(j) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:78, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:79,

(k) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:80, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:81,

(l) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:82, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:83,

(m) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:84, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:85,

(n) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:86, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:87,

(o) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:88, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:89,

(p) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:90, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:91,

(q) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:92, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:93,

(r) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:94, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:95,

(s) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:96, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:97,

(t) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:98, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:99,

(u) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:100, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:101,

(v) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:102, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:103,

(w) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:104, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:105,

(x) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:106, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:107,

(y) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:108, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:109,

(z) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:110, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:111,

(aa) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:112, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:113,

(ab) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:114, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:115,

(ac) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:116, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:117,

(ad) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:118, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:119,

(ae) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:120, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:121,

(af) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:122, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:123,

(ag) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:124, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:125,

(ah) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:126, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:127,

(ai) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:128, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:129,

(ag) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:130, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:131,

(ak) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:132, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:133, и

(al) антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:300, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:304.

(6) Конъюгат согласно любому из (1)-(5), где антитело представляет собой антитело человека, гуманизированное антитело, химерное антитело или одноцепочечное антитело.

(7) Конъюгат согласно любому из (1)-(6), где активатор иммунитета представляет собой лиганд или агонист, связывающийся с Toll-подобным рецептором (TLR), NOD-подобным рецептором (NLR), RIG-подобным рецептором или лектиновым рецептором C-типа (CLR).

(8) Конъюгат согласно (7), где Toll-подобный рецептор (TLR) представляет собой TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR7, TLR8, TLR9 или TLR10.

(9) Конъюгат согласно (7) или (8), где лиганд или агонист, связывающийся с Toll-подобным рецептором (TLR), или его производное представляет собой любой из следующих с (i) по (vii):

(i) TLR2-связывающий лиганд или агонист, выбранный из группы, состоящей из пептидогликана, липопротеина, липополисахарида и зимозана,

(ii) TLR3-связывающий лиганд или агонист, выбранный из группы, состоящей из поли(I:C) и поли(A:U),

(iii) TLR4-связывающий лиганд или агонист, выбранный из группы, состоящей из липополисахарида (LPS), HSP60, RS09 и MPLA,

(iv) TLR5-связывающий лиганд или агонист, выбранный из группы, состоящей из флагеллина и FLA,

(v) TLR7- или TLR8-связывающий лиганд или агонист, выбранный из группы, состоящей из соединения имидазохинолина и одноцепочечной РНК,

(vi) TLR9-связывающий лиганд или агонист, выбранный из группы, состоящей из бактериальной ДНК, неметилированной CpG-ДНК, гемозоина, ODN1585, ODN1668 и ODN1826, и

(vii) TLR10-связывающий лиганд или агонист, выбранный из группы, состоящей из профилина и уропатогенной бактерии.

(10) Конъюгат согласно любому из (1)-(9), где антитело или его фрагмент связаны с активатором иммунитета через линкер.

(11) Фармацевтическая композиция для лечения и/или предупреждения злокачественной опухоли, содержащая конъюгат согласно любому из (1)-(10) в качестве активного ингредиента.

(12) Фармацевтическая композиция согласно (11), где злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль, экспрессирующую белок CAPRIN-1 на поверхности клеточной мембраны.

(13) Фармацевтическая композиция согласно (11) или (12), где злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль, выбранную из группы, состоящей из рака молочной железы, рака почки, рака поджелудочной железы, рака ободочной и прямой кишки, рака легкого, опухоли головного мозга, рака желудка, рака тела матки, рака яичника, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака пищевода, лейкоза, лимфомы, рака печени, рака желчного пузыря, саркомы, мастоцитомы, меланомы, рака коры надпочечников, опухоли Юинга, лимфомы Ходжкина, мезотелиомы, множественной миеломы, рака яичка, рака щитовидной железы и рака головы и шеи.

(14) Способ лечения и/или предупреждения злокачественной опухоли, включающий введение индивидууму конъюгата согласно любому из (1)-(10) или фармацевтической композиции согласно любому из (11)-(13).

Преимущественные эффекты изобретения

[0011]

Конъюгат по настоящему изобретению не только демонстрирует значительно больший противоопухолевый эффект, чем антитело против белка CAPRIN-1, используемое отдельно, но также имеет лучший противоопухолевый эффект, чем известный конъюгат антитела лекарственного средства против злокачественной опухоли и активатора иммунитета. Также эффект усиления противоопухолевого эффекта посредством конъюгата по настоящему изобретению является лучшим, чем эффект усиления противоопухолевого эффекта путем конъюгации существующего антительного лекарственного средства против злокачественной опухоли с активатором иммунитета. Таким образом, конъюгат по настоящему изобретению является эффективным для лечения или предупреждения злокачественной опухоли.

Описание вариантов осуществления

[0012]

Конъюгат антитела или его фрагмента против белка CAPRIN-1 (далее обозначаемых как "антитело против CAPRIN-1") и активатора иммунитета, используемый в рамках настоящего изобретения, может быть оценен в отношении его противоопухолевой активности, как упоминается ниже, путем исследования in vivo ингибирования роста опухоли у животного, имеющего злокачественную опухоль.

[0013]

В рамках настоящего изобретения "конъюгат" относится к антителу, связанному с активатором иммунитета через ковалентную связь. Связывание антитела и активатора иммунитета может быть осуществлено через линкер.

[0014]

Антитело против CAPRIN-1, которое является составным компонентом конъюгата по настоящему изобретению, может представлять собой моноклональное антитело или поликлональное антитело и предпочтительно представляет собой моноклональное антитело. Антитело против CAPRIN-1 может представлять собой любой тип антитела при условии, что конъюгат по настоящему изобретению может демонстрировать противоопухолевую активность. Антитело представляет собой рекомбинантное антитело, антитело человека, гуманизированное антитело, химерное антитело или антитело, которое не является антителом человека.

[0015]

Активатор иммунитета, который является компонентом конъюгата по настоящему изобретению, может представлять собой любой фактор, активирующий иммуноциты, и предпочтительно представляет собой лиганд или агонист, или их производное, связывающиеся с Toll-подобным рецептором (TLR), NOD-подобным рецептором (NLR), RIG-подобным рецептором или рецептором лектинов C-типа (CLR), более предпочтительно лиганд или агонист, или их производное, связывающиеся с Toll-подобным рецептором (TLR).

[0016]

Индивидуум, которого подвергают лечению и/или предупреждению злокачественной опухоли по настоящему изобретению, представляет собой млекопитающее, такое как человек, домашнее животное, домашний скот или спортивное животное, и предпочтительным индивидуумом является человек.

[0017]

Далее описано антитело против CAPRIN-1, активатор иммунитета, конъюгат антитела против CAPRIN-1 и активатора иммунитета, фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат, и способ лечения и/или предупреждения злокачественной опухоли с использованием конъюгата по настоящему изобретению.

[0018]

<Антитело против CAPRIN-1>

Среди белков CAPRIN-1, имеющих аминокислотную последовательность, соответствующую любой из четных SEQ ID NO среди SEQ ID NO:2-30, и обладающих иммунологической реактивностью в отношении антитела против CAPRIN-1, используемого в рамках настоящего изобретения, аминокислотные последовательности, соответствующие SEQ ID NO:6, 8, 10, 12 и 14, представляют собой аминокислотные последовательности белков CAPRIN-1 собаки; аминокислотные последовательности, соответствующие SEQ ID NO:2 и 4, представляют собой аминокислотные последовательности белков CAPRIN-1 человека; аминокислотная последовательность SEQ ID NO:16, представляет собой аминокислотную последовательность белка CAPRIN-1 быка; аминокислотная последовательность SEQ ID NO:18, представляет собой аминокислотную последовательность белка CAPRIN-1 лошади; аминокислотные последовательности, соответствующие SEQ ID NO:20-28, представляют собой аминокислотные последовательности белков CAPRIN-1 мыши; и аминокислотная последовательность SEQ ID NO:30, представляет собой аминокислотную последовательность белка CAPRIN-1 курицы.

[0019]

Антитело против CAPRIN-1, используемое в рамках настоящего изобретения, может обладать иммунологической реактивностю в отношении варианта белка CAPRIN-1, обладающего 80% или более, предпочтительно 90% или более, более предпочтительно 95% или более, еще более предпочтительно 99% или более идентичностью последовательности с аминокислотной последовательностью, соответствующей любой из четных SEQ ID NO среди SEQ ID NO:2-30. В этом контексте термин "% идентичность последовательности" означает процент (%) количества идентичных аминокислот (или оснований) от общего количества аминокислот (или оснований), когда две последовательности выровнены таким образом, чтобы можно было достигнуть максимальной степени сходства с внесением пропусков или без него.

[0020]

В рамках настоящего изобретения антитело против CAPRIN-1, которое используют для получения конъюгата, означает антитело или его фрагмент, обладающие иммунологической реактивностью в отношении полноразмерного белка CAPRIN-1 или его фрагмента. В этом контексте "иммунологическая реактивность" означает свойство антитела связываться с белком CAPRIN-1 или его частичным полипептидом in vivo.

[0021]

Антитело против CAPRIN-1, используемое в рамках настоящего изобретения, может представлять собой моноклональное антитело или поликлональное антитело.

[0022]

Поликлональное антитело, обладающее иммунологической реактивностью в отношении полноразмерного белка CAPRIN-1 или его фрагмента (поликлональное антитело против CAPRIN-1), можно получать, например, посредством иммунизации мыши, продуцирующей антитела человека мыши, крысы, кролика, курицы и т.п. посредством встречающегося в природе белка CAPRIN-1 или его слитого белка с GST и т.п., или его неполного пептида, и получения сыворотки из него, и использования полученной сыворотки для преципитации с сульфатом аммония, хроматографии с белком A, белком G, ионообменной хроматографии с DEAE, аффинной хроматографии с белком CAPRIN-1 или неполным пептидом, и т.п.

[0023]

Что касается полноразмерного белка CAPRIN-1 или его фрагмента, используемых в иммунизации, нуклеотидные последовательности и аминокислотные последовательности CAPRIN-1 и его гомологов доступны, например, путем доступа к GenBank (NCBI, США) и с использованием алгоритма, такого как BLAST или FASTA (Karlin and Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 5873-5877, 1993; и Altschul et al., Nucleic Acids Res. 25: 3389-3402, 1997). Также доступен способ получения белка CAPRIN-1, описанный WO2014/012479, или его можно проводить с использованием, например, клеток, экспрессирующих белок CAPRIN-1.

[0024]

Моноклональное антитело, обладающее иммунологической реактивностью в отношении полноразмерного белка CAPRIN-1 или его фрагмента (моноклональное антитело против CAPRIN-1) можно получать, например, путем: введения SK-BR-3 (клетки рака молочной железы, экспрессирующие CAPRIN-1) или полноразмерного белка CAPRIN-1 или его фрагмента, и т.п. мыши для иммунизации; слияния клеток селезенки, выделенных из мыши, с клетками миеломы; и селекции клона, продуцирующего моноклональные антитела против CAPRIN-1, из полученных слитых клеток (гибридом). Антитело, продуцированное гибридомой, отобранной таким образом, можно получать аналогично тому, как в способе очистки поликлонального антитела, упомянутом выше.

[0025]

Антитело, используемое в рамках настоящего изобретения, включает антитела человека, гуманизированные антитела, химерные антитела и антитела не являющихся человеком животных.

[0026]

Антитело человека можно получать путем: сенсибилизации инфицированных вирусом EB лимфоцитов человека белком, экспрессирующими белок клетками или их лизатами; слияния сенсибилизированных лимфоцитов с происходящими из человека миеломными клетками, такими как клетки U266; и получения антитела, обладающего иммунологической реактивностью в отношении полноразмерного белка CAPRIN-1 или его фрагмента, из полученных слитых клеток.

[0027]

Гуманизированное антитело, также называемое реконструированным антителом человека, представляет собой сконструированное антитело. Гуманизированное антитело конструируют путем трансплантации определяющих комплементарность областей антитела, полученного от иммунизированного животного, вместо определяющих комплементарность областей антитела человека. Способ генной инженерии, обычно используемый для конструирования гуманизированных антител, также хорошо известен. В частности, последовательности ДНК, предназначенные для связывания определяющих комплементарность областей, например, антитела мыши или кролика, с каркасными областями антитела человека, синтезируют посредством ПЦР из нескольких полученных олигонуклеотидов, имеющих перекрывающиеся концевые фрагменты. Полученные ДНК лигируют с ДНК, кодирующими константные области антитела человека. Полученные продукты лигирования встраивают в экспрессирующие векторы, которые затем переносят в хозяев для продукции антител с получением представляющего интерес антитела. См., публикацию патентной заявки Европы № EP239400 и международную публикацию № WO96/02576). Каркасные области антитела человека, соединенные через определяющие комплементарность области, выбирают таким образом, чтобы определяющие комплементарность области образовывали подходящий антигенсвязывающий центр. При необходимости аминокислоты в каркасных областях вариабельных областей антител можно заменять таким образом, чтобы определяющие комплементарность области реконструированного антитела человека образовывали соответствующий антигенсвязывающий центр (Sato K. et al., Cancer Research 1993, 53: 851-856). Кроме того, эти каркасные области могут быть заменены каркасными областями, происходящими из различных антител человека (см. WO99/51743).

[0028]

Антитела обычно представляют собой гетеромультимерные гликопротеины, каждый из которых содержит по меньшей мере две тяжелых цепи и две легких цепи. Каждое из антител состоит из двух идентичных легких цепей и двух идентичных тяжелых цепей. Каждая тяжелая цепь имеет вариабельную область тяжелой цепи на одном конце, за которой следует серия константных областей. Каждая легкая цепь имеет вариабельную область легкой цепи на одном конце, за которой следует серия константных областей. Вариабельные области содержат определенные вариабельные области, называемые определяющими комплементарность областями (CDR), и они обеспечивают специфичность связывания антитела. Части, являющиеся относительно консервативными в вариабельных областях, называют каркасными областями (FR). Каждая полная вариабельная область тяжелой цепи и легкой цепи содержит четыре FR, соединенных тремя CDR (с CDR1 по CDR3).

[0029]

Последовательности константных областей и вариабельных областей тяжелой цепи и легкой цепи человека доступны, например, от NCBI (США; GenBank, UniGene, и т.д.). Например, могут быть приведены следующие последовательности: номер доступа № J00228 для константной области тяжелой цепи IgG1 человека; номер доступа № J00230 для константной области тяжелой цепи IgG2 человека; номера доступа № V00557, X64135, X64133 и т.д. для константной области легкой цепи κ человека; и номера доступа № X64132, X64134 и т.д. для константной области легкой цепи λ человека.

[0030]

Химерное антитело представляет собой антитело, полученное из комбинации последовательностей, происходящих из различных животных, и оно может представлять собой, например, антитело, состоящее из вариабельных областей тяжелой цепи и легкой цепи антитела мыши и константных областей вариабельных областей тяжелой цепи и легкой цепи антитела человека. Химерное антитело можно получать с использованием способа, известного в данной области, и его получают, например, путем: лигирования ДНК, кодирующих V-области антитела, с ДНК, кодирующими C-области антитела человека; включения полученных продуктов лигирования в экспрессирующие векторы; и переноса векторов в хозяев для продукции антител.

[0031]

Антитело, которое не является антителом человека, получают путем иммунизации животного сенсибилизирующим антигеном способом, известным в данной области и, в качестве общего способа, путем внутрибрюшинной, внутрикожной или подкожной инъекции сенсибилизирующего антигена животному, такому как мышь. Для инъекции сенсибилизирующего антигена антиген смешивают в соответствующем количестве с различными адъювантами, включая CFA (полный адъювант Фрейнда), и смесь вводят животному несколько раз. Животное иммунизируют, а затем проверяют, что оно содержит антитела против CAPRIN-1 в сыворотке. Сыворотку можно получать и использовать, как упоминалось выше, в преципитации с сульфатом аммонии, хроматографии с белком A, белок G, ионобменной хроматографии с DEAE, аффинной хроматографии на колонке, связанной с белком CAPRIN-1 или неполным пептидом, и т.п., для получения антитела не являющегося человеком животного. В случае получения моноклонального антитела из не являющегося человеком животного, иммуноциты можно получать от иммунизированного животного и подвергать слиянию с клетками миеломы с получением моноклонального антитела. Слияние клеток между иммуноцитами и клетками миеломы можно проводить способом, известным в данной области (см. Kohler, G. and Milstein, C. Methods Enzymol. (1981) 73, 3-46).

[0032]

Антитело, используемое в рамках настоящего изобретения, также можно получать в качестве рекомбинантного антитела, полученного с использованием способа генной инженерии путем клонирования генов антитела из гибридомы; встраивания генов антител в соответствующие векторы и трансформации векторами хозяев (см. Carl, A.K. Borrebaeck, James, W. Larrick, THERAPEUTIC MONOCLONAL ANTIBODIES, опубликованную в Великобритании MACMILLAN PUBLISHERS LTD, 1990).

[0033]

Антитело против CAPRIN-1, используемое для получения конъюгата по настоящему изобретению, может представлять собой антитело, в котором аминокислота в вариабельной области (например, FR) или константной области заменена другой аминокислотой. Аминокислотная замена представляет собой замену одной или нескольких, например, менее 15, менее 10, 8 или менее, 6 или менее, 5 или менее, 4 или менее, 3 или менее, или 2 или менее аминокислот, предпочтительно от 1 до 9 аминокислот. Замещенное антитело должно представлять собой антитело, которое обладает свойством специфического связывания с антигеном и аффинностью связывания с антигеном, эквивалентной или превышающей аффинность соответствующего антитела без замены, и не вызывает отторжения при применении у человека.

[0034]

Ожидается, что антитело против CAPRIN-1 будет иметь более высокий противоопухолевый эффект, более высокую аффинность связывания в отношении белка CAPRIN-1 на поверхности злокачественной клетки. Его константа ассоциации (констсанта аффинности) Ka (kon/koff) составляет предпочтительно по меньшей мере 10⁷⋅M^-1, по меньшей мере 10⁸⋅M^-1, по меньшей мере 5×10⁸⋅M^-1, по меньшей мере 10⁹ M^-1, по меньшей мере 5×10⁹ M^-1, по меньшей мере 10¹⁰ M^-1, по меньшей мере 5×10¹⁰ M^-1, по меньшей мере 10¹¹ M^-1, по меньшей мере 5×10¹¹ M^-1, по меньшей мере 10¹² M^-1, или по меньшей мере 10¹³ M^-1.

[0035]

Активность связывания антитела против CAPRIN-1, используемого в рамках настоящего изобретения, против эффекторных клеток может быть увеличена путем замены одной, двух или нескольких аминокислот в константной области тяжелой цепи антитела или путем удаления фукозы, связанной с N-ацетилглюкозамином в N-гликозид-связанной цепи сахаров, связанной с константной областью тяжелой цепи. Такое антитело может иметь только аминокислотную замену или может находиться в композиции, содержащей фукозилированное антитело.

[0036]

Антитело, в котором одна, две или несколько аминокислот в константной области тяжелой цепи заменены, можно получать, как описано, например, в WO2004/063351, WO2011/120135, патенте США № 8388955, WO2011/005481, патенте США № 6737056 и/или WO2005/063351.

[0037]

Антитело, лишенное фукозы, связанной с N-ацетилглюкозамином в связанной с N-гликозидом цепи сахаров в константной области тяжелой цепи, или клетки, продуцирующие такое антитело, можно получать, как описано в патенте США № 6602684, патенте Европы № 1914244 и/или патенте США № 7579170. Композицию антитела, лишенного фукозы, связанной с N-ацетилглюкозамином в связанной с N-гликозидом цепи сахаров, присоединенной к константной области тяжелой цепи, и антитело, имеющее фукозу, или клетки, продуцирующие композицию, можно получать, как описано, например, в патенте США № 8642292.

[0038]

Способы получения и очистки поликлонального антитела против CAPRIN-1, моноклонального антитела против CAPRIN-1 и антитела, используемого в рамках настоящего изобретения, и способ получения белка CAPRIN-1 или его неполного полипептида для применения в иммунизации, можно проводить, как описано в WO2010/016526, WO2011/096517, WO2011/096528, WO2011/096519, WO2011/096533, WO2011/096534, WO2011/096535, WO2013/018886, WO2013/018894, WO2013/018892, WO2013/018891, WO2013/018889, WO2013/018883, WO2013/125636, WO2013/125654, WO2013/125630, WO2013/125640, WO2013/147169, WO2013/147176 и WO2015/020212.

[0039]

Конкретные примеры антитела против CAPRIN-1 по настоящему изобретению включают антитела против CAPRIN-1, описанные в WO2010/016526, WO2011/096517, WO2011/096528, WO2011/096519, WO2011/096533, WO2011/096534, WO2011/096535, WO2013/018886, WO2013/018894, WO2013/018892, WO2013/018891, WO2013/018889, WO2013/018883, WO2013/125636, WO2013/125654, WO2013/125630, WO2013/125640, WO2013/147169, WO2013/147176 и WO2015/020212, упомянутых выше. Предпочтительные примеры антитела против CAPRIN-1 включают следующие.

[0040]

Антитело или его фрагмент, обладающие иммунологической реактивностью в отношении аминокислотной последовательности, соответствующей SEQ ID NO:2 или SEQ ID NO:4, или неполного полипептида белка CAPRIN-1, имеющего аминокислотную последовательность, обладающую 80% или более (предпочтительно 85% или более, более предпочтительно 90% или более, еще более предпочтительно 95% или более, еще более предпочтительно 99% или более) идентичностью последовательности с аминокислотной последовательностью, соответствующей SEQ ID NO:2 или SEQ ID NO:4.

[0041]

Антитело или его фрагмент, обладающие иммунологической реактивностью в отношении неполного полипептида белка CAPRIN-1, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:31, или аминокислотную последовательность, обладающую 80% или более (предпочтительно 85% или более, более предпочтительно 90% или более, еще более предпочтительно 95% или более) идентичностью последовательности с данной аминокислотной последовательностью. Предпочтительно, антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:36, 37 и 38 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:40, 41 и 42 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1; антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:140, 141 и 142 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:143, 144 и 145 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1; или антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:164, 165 и 166 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:167, 168 и 169 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1. Более предпочтительно, антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:39, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:43; антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:70, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:71; или антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:78, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:79.

[0042]

Антитело или его фрагмент, обладающие иммунологической реактивностью в отношении неполного полипептида белка CAPRIN-1, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:33, или аминокислотную последовательность, обладающую 80% или более (предпочтительно 85% или более, более предпочтительно 90% или более, еще более предпочтительно 95% или более) идентичностью последовательности с данной аминокислотной последовательностью. Предпочтительно, антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:60, 61 и 62 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:64, 65 и 66 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1; или антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:63, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:67.

[0043]

Антитело или его фрагмент, обладающие иммунологической реактивностью в отношении неполного полипептида белка CAPRIN-1, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:32, или аминокислотную последовательность, обладающую 80% или более (предпочтительно 85% или более, более предпочтительно 90% или более, еще более предпочтительно 95% или более) идентичностью последовательности с данной аминокислотной последовательностью. Предпочтительно, антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:52, 53 и 54 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:56, 57 и 58 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1. Более предпочтительно, антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:55, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:59.

[0044]

Антитело или его фрагмент, обладающие иммунологической реактивностью в отношении неполного полипептида белка CAPRIN-1, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:34, или аминокислотную последовательность, обладающую 80% или более (предпочтительно 85% или более, более предпочтительно 90% или более, еще более предпочтительно 95% или более) идентичностью последовательности с данной аминокислотной последовательностью. Предпочтительно, антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:170, 171 и 172 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:173, 174 и 175 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1; или антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:176, 177 и 178 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:179, 180 и 181 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1. Более предпочтительно, антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:80, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:81; или антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:82, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:83.

[0045]

Антитело или его фрагмент, обладающие иммунологической реактивностью в отношении неполного полипептида белка CAPRIN-1, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:35, или аминокислотную последовательность, обладающую 80% или более (предпочтительно 85% или более, более предпочтительно 90% или более, еще более предпочтительно 95% или более) идентичностью последовательности с данной аминокислотной последовательностью. Предпочтительно, антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:182, 183 и 184 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:185, 186 и 187 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1; или антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:188, 189 и 190 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:191, 192 и 193 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1. Более предпочтительно, антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:84, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:85; или антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:86, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:87.

[0046]

Антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:44, 45 и 46 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:48, 49 и 50 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1. Предпочтительно, антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:47, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:51.

[0047]

Антитело или его фрагмент, обладающие иммунологической реактивностью в отношении неполного полипептида белка CAPRIN-1, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:296, или аминокислотную последовательность, обладающую 80% или более (предпочтительно 85% или более, более предпочтительно 90% или более, еще более предпочтительно 95% или более) идентичностью последовательности с данной аминокислотной последовательностью. Предпочтительно, антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:146, 147 и 148 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:149, 150 и 151 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1. Более предпочтительно, антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:72, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:73.

[0048]

Антитело или его фрагмент, обладающие иммунологической реактивностью в отношении неполного полипептида белка CAPRIN-1, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:297, или аминокислотную последовательность, обладающую 80% или более (предпочтительно 85% или более, более предпочтительно 90% или более, еще более предпочтительно 95% или более) идентичностью последовательности с данной аминокислотной последовательностью. Предпочтительно, антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:272, 273 и 274 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:275, 276 и 277 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1. Более предпочтительно, антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:114, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:115.

[0049]

Антитело или его фрагмент, обладающие иммунологической реактивностью в отношении неполного полипептида белка CAPRIN-1, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:298, или аминокислотную последовательность, обладающую 80% или более (предпочтительно 85% или более, более предпочтительно 90% или более, еще более предпочтительно 95% или более) идентичностью последовательности с данной аминокислотной последовательностью. Предпочтительно, антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:290, 291 и 292 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:293, 294 и 295 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1. Более предпочтительно, антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:120, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:121.

[0050]

Антитело или его фрагмент, обладающие иммунологической реактивностью в отношении неполного полипептида белка CAPRIN-1, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:299, или аминокислотную последовательность, обладающую 80% или более (предпочтительно 85% или более, более предпочтительно 90% или более, еще более предпочтительно 95% или более) идентичностью последовательности с данной аминокислотной последовательностью. Предпочтительно, антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:301, 302 и 303 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:305, 306 и 307 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1. Более предпочтительно, антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:300, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:304.

[0051]

Антитело или его фрагмент, обладающие иммунологической реактивностью в отношении неполного полипептида белка CAPRIN-1, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:308, или аминокислотную последовательность, обладающую 80% или более (предпочтительно 85% или более, более предпочтительно 90% или более, еще более предпочтительно 95% или более) идентичностью последовательности с данной аминокислотной последовательностью. Предпочтительно, антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:134, 135 и 136 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:137, 138 и 139 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1. Более предпочтительно, антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:68, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:69.

[0052]

Антитело или его фрагмент, обладающие иммунологической реактивностью в отношении неполного полипептида белка CAPRIN-1, имеющего аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:309, или аминокислотную последовательность, обладающую 80% или более (предпочтительно 85% или более, более предпочтительно 90% или более, еще более предпочтительно 95% или более) идентичностью последовательности с данной аминокислотной последовательностью. Предпочтительно, антитело или его фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:134, 135 и 136 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:137, 138 и 139 (CDR1, CDR2 и CDR3, соответственно), и обладают иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1. Более предпочтительно, антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:68, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:69.

[0053]

Также предпочтительно используют следующие антитела против CAPRIN-1.

[0054]

Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:68, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:69.

[0055]

Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:70, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:71.

[0056]

Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:72, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:73.

[0057]

Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:74, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:75.

[0058]

Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:76, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:77.

[0059]

Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:78, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:79.

[0060]

Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:80, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:81.

[0061]

Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:82, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:83.

[0062]

Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:84, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:85.

[0063]

Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:86, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:87.

[0064]

Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:88, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:89.

[0065]

Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:90, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:91.

[0066]

Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:92, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:93.

[0067]

Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:94, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:95.

[0068]

Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:96, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:97.

[0069]

Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:98, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:99.

[0070]

Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:100, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:101.

[0071]

Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:102, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:103.

[0072]

Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:104, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:105.

[0073]

Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:106, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:107.

[0074]

Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:108, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:109.

[0075]

Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:110, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:111.

[0076]

Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:112, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:113.

[0077]

Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:114, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:115.

[0078]

Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:116, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:117.

[0079]

Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:118, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:119.

[0080]

Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:120, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:121.

[0081]

Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:122, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:123.

[0082]

Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:124, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:125.

[0083]

Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:126, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:127.

[0084]

Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:128, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:129.

[0085]

Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:130, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:131.

[0086]

Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:132, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:133.

[0087]

Антитело или его фрагмент, содержащие вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:300, и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:304.

[0088]

В примерах, приведенных ниже, конъюгаты с активатором иммунитета получали с использованием поликлонального антитела или моноклонального антитела против полноразмерного белка CAPRIN-1 или полипептида из его неполной области, экспрессируемых на поверхности мембран злокачественных клеток, и подтверждали наличие у них выраженного противоопухолевого эффекта.

[0089]

<Активатор иммунитета>

В рамках настоящего изобретения активатор иммунитета по настоящему изобретению представляет собой фактор, активирующий различные иммуноциты, он означает встречающееся в природе соединение, нуклеиновую кислоту или встречающееся в природе соединение, способные поддерживать или усиливать иммунные функции клеток. В этом контексте "иммуноциты" представляют собой T-лимфоциты, B-лимфоциты, NK-клетки, моноциты, дендритные клетки, гранулоциты, макрофаги, супрессорные клетки миелоидного происхождения, клетки Лангерганса и группы их клеток-предшественников, и эти группы иммуноцитов присутствуют в опухоли.

[0090]

Конкретные примеры активатора иммунитета, используемого в рамках настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются конкретно ими, лиганды или агонисты, связывающиеся с Toll-подобным рецептором (TLR), NOD-подобным рецептором (NLR), RIG-подобным рецептором или рецептором лектинов C-типа (CLR).

[0091]

Конкретные примеры лиганда или агониста, связывающегося с Toll-подобным рецептором (TLR), включают лиганды или агонисты, связывающиеся с TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR7, TLR8, TLR9 или TLR10.

[0092]

Конкретные примеры лиганда или агониста, связывающегося с TLR2, включают вещества, выбранные из группы, состоящей из пептидогликана, липопротеина, липополисахарида и зимозана.

[0093]

Конкретные примеры лиганда или агониста, связывающегося с TLR3, включают вещества, выбранные из группы, состоящей из поли(I:C), поли(A:U) полиICLC (Hiltonol), и амплигена.

[0094]

Конкретные примеры лиганда или агониста, связывающегося с TLR4, включают вещества, выбранные из группы, состоящей из липополисахарида (LPS), HSP60, RS09, MPLA (монофосфориллипид A из Salmonella minnesota R595), GLA-SE, G100 и MPLA.

[0095]

Конкретные примеры лиганда или агониста, связывающегося с TLR5, включают вещества, выбранные из группы, состоящей из флагеллина и FLA.

[0096]

Конкретные примеры лиганда или агониста, связывающегося с TLR7 или TLR8, включают низкомолекулярные соединения, такие как соединения имидазохинолина, и одноцепочечную РНК. Их конкретные примеры включают имиквимод, резиквимод, локсорбин, 852A, 854A, S-34240, мотолимод (VTX-2337), DSR-6434, GS-9620, ANA773, AZD8848/DSP-3025, GSK2245035, гардиквимод, CL264, UC-1V150, CL075, CL097, CL307, CL347, 3M-003, 3M-0043, 3M-052, CL264, IV209, ORN R-2176-dT, поли(dT), ORN R-0006, ORN R-0002, ORN R-2336, поли-U, ORN R-1886, поли-G3, DSR6434, RWJ21757, SM324405, p-IMDQ, m-IMDQ и GSK2245035.

[0097]

Конкретные примеры лиганда или агониста, связывающегося с TLR9, включают вещества, выбранные из группы, состоящей из бактериальной ДНК, неметилированной ДНК CpG, гемозоина, ODN1585, ODN1668, ODN1668, лефитолимода (MGN1703), SD-101, CYT003, CPG7909, DUK-CPG-001 и ODN1826.

[0098]

Конкретные примеры лиганда или агониста, связывающегося с TLR10, включают вещества, выбранные из группы, состоящей из профилина и уропатогенных бактерий.

[0099]

Среди лигандов или агонистов, связывающихся с Toll-подобным рецептором (TLR), в рамках настоящего изобретения предпочтительно используют лиганд или агонист, связывающиеся с TLR7 или TLR8. Более предпочтительно, в качестве лиганда или агониста, связывающегося TLR7 или TLR8, предпочтительно используют TLR7- или TLR8-связывающий лиганд или агонист, выбранный из группы, состоящей из соединения имидазохинолина и одноцепочечной РНК, и еще более предпочтительно используют TLR7- или TLR8-связывающий лиганд или агонист, выбранный из соединений имидазохинолина.

[0100]

Предпочтительные конкретные примеры соединения имидазохинолина включают соединения, описанные в патенте США № 8951528, и соединения, описанные в WO2015/103989, например, 1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-4-амин (имиквимод), 1-(4-амино-2-этиламинометилимидазо-[4,5-c]хинолин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (гардиквимод), N-[4-(4-амино-2-этил-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)бутил-]метансульфонамид (PF-4878691), 4-амино-2-(этоксиметил)-a,a-диметил-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-этанол (резиквимод), 4-амино-aa-диметил-2-метоксиэтил-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-этанол, 1-(2-(3-(бензилокси)пропокси)этил)-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-4-амин, 4-амино-2-этоксиметил-aa-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-этанол, N-(2-{2-[4-амино-2-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил]этокси}этил)-n'-фенилмочевину, 1-2-амино-2-метилпропил)-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-4-амин, 1-{4-[(3,5-дихлорфенил)сульфонил]бутил}-2-этил-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-4-амин, N-(2-{2-[4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил]этокси}этил)-n'-циклогексилмочевину, N-{3-[4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил]пропил}-n'-(3-цианофенил)тиомочевину, N-[3-(4-амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-ил)-2,2-диметилпропил]бензамид, 2-бутил-1-[3-(метилсульфонил)пропил]-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-4-амин, хотя соединение имидазохинолина не ограничивается ими при условии, что соединение имидазохинолина связывается с TLR7 или TLR8.

[0101]

Конкретные примеры лиганда или агониста, связывающегося с NOD-подобным рецептором (NLR), включают M-TriDAP и PGN. Другие их примеры включают лиганды или агонисты NOD1, например, Tri-DAP, iE-DAP и C12-iE. Их следующие примеры включают лиганды или агонисты NOD2, например, MDP, N-гликозил-MDP, мурабутид, M-TriLyS-D-ASN, M-TriLYS и L18-MDP.

[0102]

Конкретные примеры лиганда или агониста, связывающегося с RIG-подобным рецептором, включают 5'ppp-дцРНК, поли(dA:dT), поли(dG:dC) и поли(I:C).

[0103]

Конкретные примеры лиганда или агониста, связывающегося с рецептором лектинов C-типа (CLR), включают 6,6-дибегенат трегалозы, зимозан, WGP, HKSC, HKCA и курдлан AL.

[0104]

<Конъюгат антитела против CAPRIN-1 и активатора иммунитета>

В рамках настоящего изобретения способ связывания между антителом против CAPRIN-1 и активатором иммунитета в конъюгате антитела против CAPRIN-1 и активатора иммунитета конкретно не ограничен при условии, что он позволяет поддерживать активность против злокачественной опухоли. Способ связывания предпочтительно имеет структуру линкера, образованного между антителом против CAPRIN-1 и активатором иммунитета.

[0105]

В этом контексте линкер означает соединение, способное связывать антителом против CAPRIN-1 c активатором иммунитета. Можно использовать любой из различных линкеров, известных в данной области, или можно использовать подходящую химическую модификацию структуры активатора для прямого связывания антитела с активатором.

[0106]

Детали, касающиеся типа линкера и способа связывания, в общем могут соответствовать способу, известному в данной области (см., например, Greg T. Hermanson Bioconjugate Techniques, Third Edition, WO2004010957 и WO2014/012479).

[0107]

В одном варианте осуществления настоящего изобретения примеры реакционноспособных групп, связанных с антителом против CAPRIN-1, активатором иммунитета и линкером, включают следующие.

[0108]

Примеры реакционноспособной группы, которая может быть связана с аминокислотной последовательностью антитела или гликопротеином, модифицирующим аминокислоту, включают первичный амин (ε-аминогруппа), карбоксил, тиол (сульфгидрил), карбонил (кетон или альдегид) и гидроксил, если только не проводится специальная химическая модификация. Первичный амин присутствует на N-конце полипептида или боковой цепи остатка лизина, и является положительно заряженным в физиологических условиях. Первичный амин обычно присутствует снаружи белка и, таким образом, его можно использовать для связывания без денатурации структуры белка. Карбоксил присутствует на C-конце полипептида или боковой цепи аспарагиновой кислоты или глутаминовой кислоты. Сульфгидрил присутствует на боковой цепи цистеина и образует дисульфидную связь, которая поддерживает белковую структуру более высокого порядка. Группу кетона или альдегида формируют в гликопротеине посредством окисления гликозила метаперйодатом натрия.

[0109]

Конъюгат по настоящему изобретению получают путем связывания линкера с реакционноспособной группой антитела, связывания ней активатора иммунитета, связанного с линкером, или прямого связывания активатора иммунитета с антителом.

[0110]

Примеры реакционноспособных групп, связанных с линкером и активатором иммунитета, включают следующие.

[0111]

Реакционноспособная группа, способная реагировать с амином: сложный эфир N-гидроксисукцинимида (NHS), сложный имидоэфир, пентафторфениловый эфир, гидроксиметилфосфин, изотиоцианат, изоцианат, ацилазид, N-гидроксиловый эфир, сульфонилхлорид, альдегид, глиоксаль, эпоксид, оксиран, карбонат, арил, сложный имидоэфир, карбодиимид и карбоновый ангидрид.

[0112]

Реакционноспособная группа, способная реагировать с карбоксилом и амином: карбодиимид, диазоалкан, диазоацетильные соединения и карбонилдиимидазол.

[0113]

Реакционноспособная группа, способная реагировать с тиолом: малеинимид, галоацетамид, пиридилдисульфид, тиосульфон, винилсульфон, галогенацетил, азиридин, акрилоил и арил.

[0114]

Реакционноспособная группа, способная реагировать с альдегидом: гидразид и алкоксиамин. Реакционоспособная группа, способная реагировать с гидроксилом: эпокси, оксиран, карбонилдиимидазол, N,N'-дисукцинимидилкарбонат, N-гидроксисукцинимидилхлорформиат и изоцианат.

[0115]

Реакционноспособная группа, способная реагировать с гидроксилом: изоцианат.

[0116]

Фотореактивная группа: диазиридин, арилазид, арил, бензофенол и диазосоединения.

[0117]

Конкретные примеры линкера, имеющего реакционноспособную группу, включают следующие.

[0118]

Примером линкера, имеющего концы в виде одинаковых реакционноспособных групп, является линкер, имеющий сложный эфир N-гидроксисукцинимида в качестве реакционноспособной группы (например, дисукцинимидилглутарат (DSG), дисукцинимидилсуберат (DSS), бис(сульфосукцинимидил)суберат (BS3), трис-(сукцинимидил)аминотриацетат (TSAT), пегилированный бис(сульфосукцинимидил)суберат (BS(PEG)₅, BS(PEG)₉), дитиобис(сукцинимидилпропионат) (DSP), (DTSSP), (EGS), (сульфо-EGS), (DMA), (DMP), (DMS), (DTBP), (DFDNB), (DST), (BSOCOES), (EGS), (сульфо-EGS)), и линкер, имеющий малеинимид в качестве реакционноспособной группы (например, (BMOE), (BMB), (BMH), (™EA), (BM(PEG)2), (BM(PEG)₃), (D™E) и (DMDB)).

[0119]

Примерами линкера, имеющего концы в виде различных реакционноспособных групп, являются линкер, имеющий сложный эфир NHS и малеинимид в качестве реакционноспособных групп (например, AMAS, BMPS, GMBS, сульфо-MBS, MBS, сульфо-MBS, SMCC, сульфо-SMCC, EMCS, сульфо-EMCS, SMPB, сульфо-SMPB, SMPH, LC-SMCC, сульфо-KMUS, SM(PEG)₂, SM(PEG)₄, SM(PEG)₆, SM(PEG)₈, SM(PEG)₁₂ и SM(PEG)₂₄), линкер, имеющий сложный эфир NHS и пиридилдитиол в качестве реакционноспособных групп (например, SPDP, LC-SPDP, сульфо-LC-SPDP, SMPT, PEG4-SPDP и PEG12-SPDP), линкер, имеющий сложный эфир NHS и галоацетил в качестве реакционноспособных групп (например, SIA, SBAP, SIAB и сульфо-SIAB), линкер, имеющий сложный эфир NHS и арилазид в качестве реакционноспособных групп (например, ANB-NOS, сульфо-SANPAH и ATFB), линкер, имеющий сложный эфир NHS и диазиридин в качестве реакционноспособных групп (например, SDA, сульфо-SDA, LC-SDA, SDAD и сульфо-SDAD), линкер, имеющий карбодиимид в качестве реакционноспособных групп (например, DCC, EDC, EDAC, NHS и сульфо-NHS), линкер, имеющий малеинимид и гидразид в качестве реакционноспособных групп (например, BMPH, EMCH, MPBH и KMUH), линкер, имеющий пиридилдитиол и гидразид в качестве реакционноспособных групп (например, PDPH), линкер, имеющий изоцианат и малеинимид в качестве реакционноспособных групп (например, PMPI) и линкер, имеющий сложный эфир NHS и псорален в качестве реакционноспособных групп (например, SPB).

[0120]

Примерами других линкеров являются линкер, содержащий полипептид, например, Fmoc-Ala-Ala-Asn-PAB, Fmoc-Ala-Ala-Asn(Trt)-PAB, Fmoc-PEG₃-Ala-Ala-Asn(Trt)-PAB, Fmoc-PEG₄-Ala-Ala-Asn(Trt)-PAB, Fmoc-Ala-Ala-Asn-PAB-PNP, Fmoc-Ala-Ala-Asn(Trt)-PAB-PNP, Fmoc-PEG₃-Ala-Ala-Asn(Trt)-PAB-PNP, Azide-PEG₄-Ala-Ala-Asn(Trt)-PAB-PNP, Mal-PEG₄-Ala-Ala-Asn(Trt)-PAB-PNP, Fmoc-Val-Cit-PAB-OH, Val-Cit-PAB-OH, Fmoc-Val-Cit-PAB-PNP, MC-Val-Cit-PAB, MC-Val-Cit-PAB-PNP.

[0121]

Также можно использовать бис-ПЭГ-кислоту, ПЭГ-кислоту (например, кислый ПЭГ-TEMPO, амино-ПЭГ-кислота, амино-ПЭГ-CH₂CO₂H, аминокси-ПЭГ-кислота, азидо-ПЭГ-кислота, карбокси-ПЭГ-сульфоновая кислота, Fmoc-N-амидо-ПЭГ-кислота, Fmoc-N-амидо-ПЭГ-CH₂CO₂H, Fmoc-аминоокси-ПЭГ-кислота, гидрокси-ПЭГ-кислота, гидрокси-ПЭГ-CH₂CO₂H, м-ПЭГ-кислота, м-ПЭГ-(CH₂)₃-кислота, метокситритил-N-ПЭГ-кислота, N-метил-N-(t-Boc)-ПЭГ-кислота, пропаргил-ПЭГ-кислота, пропаргил-ПЭГ-CH₂CO₂H, пропаргил-ПЭГ-(CH₂)₃-кислота, t-Boc-N-амидо-ПЭГ-кислота, t-Boc-N-амидо-ПЭГ-CH₂CO₂H, t-Boc-Аминоокси-ПЭГ-кислота, сложный эфир кислый-ПЭГ-PFP, прочие кислоты ПЭГ), сложный эфир ПЭГ и PFP (например, сложный эфир кислый-ПЭГ-PFP, сложный эфир бис-ПЭГ-PFP), бис-ПЭГ-NHS, альдегид ПЭГ (например, м-ПЭГ-альдегид, м-ПЭГ-бензальдегид, альд-ПЭГ-кислота, альд-ПЭГ-амин, альд-ПЭГ-азид, альд-ПЭГ-NH-Boc, сложный эфир альд-ПЭГ-NHS, сложный эфир альд-ПЭГ-TFP, альд-ПЭГ-трет-бутиловый эфир), тозилат ПЭГ (например, азидо-ПЭГ-Tos, гидрокси-ПЭГ-Tos, м-ПЭГ-Tos, t-Boc-аминоокси-ПЭГ-Tos, трифторэтил-ПЭГ-Tos, Tos-ПЭГ-кислота, Tos-ПЭГ-CH₂CO₂H, Tos-ПЭГ-алкин, Tos-ПЭГ-трет-бутиловый эфир, Tos-ПЭГ-CH₂CO₂tBu, Tos-ПЭГ-Tos, S-ацетил-ПЭГ6-Tos, N-Tos-N-(трет-бутоксикарбонил)-аминоокси-ПЭГ₄-Tos, Ms-ПЭГ-Ms, Ms-ПЭГ-трет-бутиловый эфир, ПЭГ-Ms, пропаргил-ПЭГ-Ms), Boc-ПЭГ (например, амино-ПЭГ-t-Boc-гидразид, азидо-ПЭГ-t-Boc-гидразид, Boc-NH-ПЭГ-NH-Boc, бромацетамидо-ПЭГ-Boc-амин, м-ПЭГ-ONHBoc, Mal-алкил-t-Boc-амин, N-Boc-ПЭГ-спирт, N-Boc-ПЭГ-бромид, N-метил-N-(t-Boc)-ПЭГ-кислота, t-Boc-N-амидо-ПЭГ-кислота, t-Boc-N-амидо-ПЭГ-CH₂CO₂H, t-Boc-N-амидо-ПЭГ-амин, t-Boc-N-амидо-ПЭГ-азид, t-Boc- сложный эфир N-амидо-ПЭГ-NHS, t-Boc-N-амидо-ПЭГ-сульфоновая кислота), сложный эфир ПЭГ и NHS (например, сложный эфир кислый-ПЭГ-NHS, сложный эфир азидо-ПЭГ-NHS, бис-ПЭГ-NHS, сложный эфир Fmoc-ПЭГ-NHS, сложный эфир м-ПЭГ-NHS, м-ПЭГ-NHS карбонат, сложный эфир Mal-ПЭГ-NHS, сложный эфир пропаргил-ПЭГ-NHS, сложный эфир t-Boc-N-амидо-ПЭГ-NHS, сложный эфир трет-бутоксикарбонил-ПЭГ-NHS), Fmoc-ПЭГ (например, Fmoc-N-амидо-ПЭГ-кислота, Fmoc-NH-ПЭГ-CH₂CO₂H, сложный эфир Fmoc-ПЭГ-NHS), биотин ПЭГ (например, биотин ПЭГ-кислота, биотин ПЭГ-спирт, биотин ПЭГ-алкин, биотин ПЭГ-амин, биотин ПЭГ-азид, биотин ПЭГ-DBCO, биотин ПЭГ-гидразид, биотин-ПЭГ-Mal, биотин-ПЭГ-NHS, биотин-EDA-ПЭГ-NHS, биотин-ПЭГ-оксиамин, биотин-ПЭГ-PFP, биотин-EDA-ПЭГ-PFP, биотин-ПЭГ-тетразин, биотин-ПЭГ-TFP, азид-SS-биотин, биотин-ПЭГ3-SS-азид, DBCO-S-S-ПЭГ3-биотин, Dde биотин-ПЭГ4-алкин, Dde биотин-ПЭГ₄-азид, Dde биотин-ПЭГ₄-DBCO, диазобиотин-ПЭГ₃-алкин, диазобиотин-ПЭГ₃-азид, диазобиотин-ПЭГ3-DBCO, диол-биотин-ПЭГ₃-алкин, диол-биотин-ПЭГ₃-азид, PC биотин-ПЭГ₃-алкин, PC-биотин-ПЭГ₄-ПЭГ₄-алкин, PC-биотин-ПЭГ₄-ПЭГ4-алкин, PC биотин-ПЭГ₃-азид, PC-биотин-ПЭГ4-ПЭГ3-азид, PC-биотин-ПЭГ₄-NHS карбонат, PC DBCO-ПЭГ₃-биотин, WSPC биотин-ПЭГ₃-DBCO, Fmoc-Lys (биотин-ПЭГ)-OH, Fmoc-N-амидо-(ПЭГ-биотин)-кислота, TAMRA-азид-ПЭГ-биотин), ПЭГ фосфонат, аминоокси ПЭГ (например, аминоокси-ПЭГ-кислота, аминоокси-ПЭГ-спирт, аминоокси-ПЭГ-азид, аминоокси-ПЭГ-бромид, аминоокси-ПЭГ-метан, аминоокси-ПЭГ-пропаргил, аминоокси-ПЭГ-трет-бутиловый эфир, аминоокси-ПЭГ-тиол, бис-(аминоокси)-ПЭГ, t-Boc-аминоокси-ПЭГ-кислота, t-Boc-аминоокси-ПЭГ-спирт, t-Boc-аминоокси-ПЭГ-амин, t-Boc-аминоокси-ПЭГ-азид, t-Boc-аминоокси-ПЭГ-бромид, t-Boc-аминоокси-ПЭГ-метан, t-Boc-аминоокси-ПЭГ-пропаргил, t-Boc-аминоокси-ПЭГ-S-Ac, t-Boc-аминоокси-ПЭГ-тиол, t-Boc-аминоокси-ПЭГ-Tos, Fmoc-аминоокси-ПЭГ-кислота, трифторэтил-ПЭГ-аминоокси), алкин ПЭГ (например, эндо-BCN-ПЭГ, экзо-BCN-ПЭГ, пропаргил-ПЭГ-кислота, пропаргил-ПЭГ-CH₂CO₂H, пропаргил-ПЭГ-(CH₂)₃-кислота, пропаргил-ПЭГ-(CH₂)₃-метиловый сложный эфир, пропаргил-ПЭГ-акрилат, пропаргил-ПЭГ-спирт, пропаргил-ПЭГ-амин, пропаргил-ПЭГ-метиламин, аминоокси-ПЭГ-пропаргил, пропаргил-ПЭГ-азид, пропаргил-ПЭГ-бромид, пропаргил-ПЭГ-малеинимид, пропаргил-ПЭГ-Ms, сложный эфир пропаргил-ПЭГ-NHS, пропаргил-ПЭГ-сульфоновая кислота, пропаргил-ПЭГ-трет-бутиловый эфир, пропаргил-ПЭГ-CH₂CO₂tBu, пропаргил-ПЭГ-тиол, пропаргил-ПЭГ-5-нитрофенилкарбонат, t-Boc-аминоокси-ПЭГ-пропаргил, бис-пропаргил-ПЭГ, м-ПЭГ-пропаргил), азидо ПЭГ (например, азидо-ПЭГ-кислота, азидо-ПЭГ-CH₂CO₂H, азидо-ПЭГ-(CH₂)₃-метиловый эфир, азидо-ПЭГ-акрилат, азидо-ПЭГ-спирт, азидо-ПЭГ-(CH₂)₃OH, азидо-ПЭГ-амин, азидо-ПЭГ-азид, азидо-ПЭГ-малеинимид, азидо-ПЭГ-метиламин, азидо-ПЭГ-метиловый эфир, сложный эфир азидо-ПЭГ-NHS, азидо-ПЭГ-CH₂CO₂-NHS, азидо-ПЭГ-оксазолидин-2-он, сложный эфир азидо-ПЭГ-PFP, азидо-ПЭГ-фосфоновая кислота, этиловый эфир азидо-ПЭГ-фосфоновой кислоты, азидо-ПЭГ-сульфоновая кислота, азидо-ПЭГ-t-Boc-гидразид, азидо-ПЭГ-трет-бутиловый эфир, азидо-ПЭГ-CH₂CO₂-трет-бутиловый эфир, сложный эфир азидо-ПЭГ-TFP, азидо-ПЭГ-Tos, аминоокси-ПЭГ-азид, бром-ПЭГ-азид, бромацетамидо-ПЭГ-азид, карбоксиродамин 110-ПЭГ-азид, изотиоцианат-ПЭГ-азид, изотиоцианат-ПЭГ-азид, м-ПЭГ-азид, пропаргил-ПЭГ-азид, TAMRA-ПЭГ-азид, t-Boc-N-амидо-ПЭГ-азид, t-Boc-аминоокси-ПЭГ-азид, тиол-ПЭГ-азид, трифторэтил-ПЭГ-азид, азидо-ПЭГ-аминокислота, азидо-ПЭГ₄-4-нитрофенилкарбонат, S-ацетил-ПЭГ₃-азидо, азид, тритил-ПЭГ₁₀-азид), алкин ПЭГ, DBCO-ПЭГ, BCN-ПЭГ, пропаргил-ПЭГ, бис-ПЭГ-кислота, бис-ПЭГ-NHS, бис-ПЭГ-PFP, бис-пропаргил-ПЭГ, амин-ПЭГ-амин, азидо-ПЭГ-азид, бром-ПЭГ или Mal ПЭГ.

[0122]

Линкер между антителом против CAPRIN-1 и активатором иммунитета может состоять из одного линкера или может состоять из множества линкеров.

[0123]

Способ получения конъюгата антитела против-CAPRIN-1 и активатора иммунитета по настоящему изобретению включает способ, который вовлекает связывание активатора иммунитета с использованием ε-аминогруппы на боковой цепи лизина антитела, и способ, который вовлекает связывание активатора иммунитета с использованием тиола, образованного восстановительной обработкой остатка цистеина, образующего дисульфидную связь антитела.

[0124]

В случае использования ε-аминогруппы на остатке лизина антитела, например, используют способ, который вовлекает реакцию активного сложного эфира (например, N-гидроксисукцинимидный сложный эфир) с ним с образованием амидной связи. В этом случае, поскольку антитело содержит множество остатков лизина, реакция связывания протекает неспецифически.

[0125]

В случае использования тиола, образующего дисульфидную связь, присутствующую в боковой цепи цистеина антитела, используют способ, который вовлекает образование тиола из дисульфидной связи на антителе с использованием восстановителя, такого как меркаптоэтанол, и реакцию тиола с малеинимидом или α-галогенамидом. Например, для стабилизации тиол-опосредованной связи используют способ с использованием фенилоксадиазола сульфона, 4-цианоэтинилоксипроизводного и т.п. Эти связи являются стабильными в течение более длительного времени, чем связь на основе реакции сопряженного присоединения между цистеином и малеинимидом. Также можно использовать линкер, имеющий аминогруппу вблизи имидогруппы, поскольку имидное кольцо с тиольной группой, присоединенной к малеинимиду, раскрывается посредством гидролиза, так что благодаря образовавшейся в итоге амидной связи происходит повышение стабильности. В антителе тиольные группы цистеина образуют дисульфидную связь. Таким образом, альтернативный способ вовлекает связывание активатора иммунитета и т.д. между двумя тиольными группами через тиольные группы. В качестве примера, поперечную связь можно формировать с использованием линкера, имеющего два участка дисульфидной связи, которые могут образовываться из амидной группы, имеющей два сульфона в β-положении, или диброммалеинимида.

[0126]

Конъюгат по настоящему изобретению можно получать способом с использованием, например, технологии THIOMAB™, которая представляет собой способ, способный вносить заданное количество тиольных групп в конкретную область антитела (см. Nature Biotechnology 26, 925-932 (2008)).

[0127]

Конъюгат по настоящему изобретению можно получать, например, путем восстановления антитела с использованием восстановителя дитиотреитола (DTT) в фосфатном буфере с получением антитела, имеющего реакционноспособную тиольную группу, которую затем конъюгируют с активатором иммунитета. Конъюгат можно получать путем присоединения тиольной группы к первичному амину на остатке лизина антитела путем добавления реагента Трота (2-иминотиолан или N-сукцинимидил S-ацетилтиоацетат (SATA)), вместо способа с использованием восстановителя.

[0128]

Количество тиольных групп, присоединенных к антителу, можно определять, например, путем смешения раствора образца, содержащего 5,5'-дитиобис(2-нитробензойную кислоту) (DTNB) и SH-группу, с фосфатным буферным раствором (pH 8,0) и дистиллированной водой, добавления раствора DTNB, растворенного в фосфатном буфере, буфере Гуда или Tris-буфере, к смеси и инкубации полученной смеси в течение данного периода времени с последующим измерением поглощения при 412 нм (см., G.L. Ellman, Arch. Biochem. Biophys., 82, 70 (1959)).

[0129]

Тиольную группу, присоединенную посредством расщепления дисульфидной связи антитела путем восстановительной обработки, предпочтительно обрабатывают (кэпируют) для предупреждения образования дисульфидной связи вновь. Для кэппирования можно использовать, например, N-этилмалеинимид (NEM) или 2-йодацетамид (IAA).

[0130]

Конъюгат можно конструировать посредством связывания активатора иммунитета с антителом с использованием тиольной группы, присоединенной к антителу, в соответствии со способом, известным в данной области. В частности, связывание можно проводить с использованием, например, линкерного реагента, имеющего малеинимидную группу или бромацетамидную группу, в качестве линкерного реагента, специфически связывающегося с тиольной группой восстановленного антитела. Например, в качестве линкера, имеющего малеимидную группу, используют N-сукцинимидил-4-(N-малеимидометил)-циклогексан-1-карбоксилат (SMCC). В этом случае N-сукцинимидная группа SMCC может образовывать амидную связь с аминогруппой, присутствующей в активаторе иммунитета, с образованием конъюгата.

[0131]

В другом варианте осуществления сначала формируют амидную связь на аминогруппе, присутствующей в активаторе, с использованием SMCC. Затем малеинимидную группу SMCC, связанную с активатором иммунитета, можно подвергать реакции с тиольной группой, присоединенной к антителу, с получением конъюгата.

[0132]

В альтернативном варианте осуществления конъюгат антитела и активатора иммунитета может быть образован с использованием двух линкеров. Например, первичную аминогруппу, присутствующую на остатке лизина антитела, связывают с N-сукцинимидной группой SATA (N-сукцинимидил-S-ацетилтиоацетат) через амидную связь для добавления тиольной группы к антителу. SMCC подвергают реакции с активатором иммунитета, содержащим аминогруппу, или с активатором иммунитета, имеющим аминогруппу, присоединенную к нему, в соответствии с обычным способом, для образования амидной связи с N-сукцинимидной группой SMCC. Малеинимидную группу SMCC, связанную с активатором иммунитета, можно подвергать реакции с тиольной группой SATA, связанной с антителом, с получением конъюгата.

[0133]

В следующем альтернативном варианте осуществления примеры получения конъюгата антитела и активатора иммунитета включают способ с использованием малеимидокапроил-валин-цитруллин-п-аминобензилоксикарбонила (MC-Val-Cit-PAB) в качестве линкера. MC-val-Cit-PAB представляет собой линкер, расщепляемый внутриклеточной протеазой (например, катепсином B). Тиольную группу присоединяют к антителу, растворенному в фосфатном буфере, с использованием DTT и т.п. Между тем, активатор иммунитета, имеющий аминогруппу, подвергают реакции с бензилоксикарбонилом (PAB) в MC-Val-Cit-PAB с получением активатора иммунитета, связанного с MC-val-Cit-PAB, который затем можно подвергать реакции с упомянутым выше антителом, к которому присоединен тиол, с получением конъюгата.

[0134]

В следующем альтернативном варианте осуществления SATA связывают с первичной аминогруппой на остатке лизина антитела для присоединения к нему тиольной группы. Между тем, сукцинимидил 3-(2-пиридилдитио)пропионат (SPDP) подвергают реакции с активатором иммунитета, имеющим аминогруппу, для образования амидной связи с N-сукцинимидной группой SPDP. Для получения композиции, содержащей антитело, связанное с линкером, например, фракцию пика с большей молекулярной массой по сравнению с антителом до связывания с линкером можно отделять с использованием гель-фильтрации и т.п.

[0135]

Количество молекул связанного активатора иммунитета на молекулу антитела в конъюгате антитела против CAPRIN-1 и активатора иммунитета по настоящему изобретению может быть охарактеризовано с использованием способа, такого как масс-спектрометрия, ELISA, электрофорез или ВЭЖХ, на основе способа, известного в данной области.

[0136]

<Противоопухолевый эффект конъюгата>

Конъюгат антитела против CAPRIN-1 и активатора иммунитета по настоящему изобретению обладает цитотоксической активностью in vitro или in vivo. Таким образом, противоопухолевый эффект конъюгата по настоящему изобретению может быть определен путем исследования его цитотоксической активности против злокачественной опухоли. Цитотоксическую активность можно оценивать путем: введения конъюгата в организм, имеющий злокачественную опухоль; и исследования размера опухоли с течением времени путем определения размера опухоли после введения. Противоопухолевый эффект настоящего изобретения также можно оценивать путем исследования выживаемости. Альтернативно противоопухолевый эффект настоящего изобретения можно оценивать путем исследования способности продуцировать цитокин или хемокин. Противоопухолевый эффект конъюгата по настоящему изобретению, кроме того, можно определять путем исследования предупреждения злокачественной опухоли, предупреждения метастазирования или предупреждения рецидива.

[0137]

Как ожидается, конъюгат по настоящему изобретению имеет более выраженный противоопухолевый эффект, более высокую аффинность связывания в отношении белка CAPRIN-1 на поверхности злокачественных клеток. Его константа ассоциации (константа афинности) Ka (kon/koff) предпочтительно составляет по меньшей мере 10⁷ M^-1, по меньшей мере 10⁸ M^-1, по меньшей мере 5×10⁸ M^-1, по меньшей мере 10⁹ M^-1, по меньшей мере 5×10⁹ M^-1, по меньшей мере 10¹⁰ M^-1, по меньшей мере 5×10¹⁰ M^-1, по меньшей мере 10¹¹ M^-1, по меньшей мере 5×10¹¹ M^-1, по меньшей мере 10¹² M^-1, или по меньшей мере 10¹³ M^-1.

[0138]

Способность конъюгата по настоящему изобретению связываться с CAPRIN-1 можно идентифицировать с помощью анализа связывания с использованием, например, ELISA, вестерн-блоттинга, иммунофлуоресценции или проточной цитометрии.

[0139]

Конъюгат по настоящему изобретению усиливает противоопухолевый эффект по сравнению с антителом против CAPRIN-1 отдельно, как упоминалось выше. Величина усиления предпочтительно составляет 30% или более, более предпочтительно 40% или более, еще более предпочтительно 50% или более, еще более предпочтительно 55% или более, еще более предпочтительно 60% или более, еще более предпочтительно 65% или более, наиболее предпочтительно 70% или более. Величину усиления противоопухолевого эффекта конъюгата по настоящему изобретению относительно антитела против CAPRIN-1 отдельно можно вычислять путем введения их соответствующих эффективных количеств мышам, имеющим злокачественную опухоль, в тех же условиях и сравнения объемов опухолей через 10 или более суток после начала введения.

[0140]

<Фармацевтическая композиция и способ лечения и/или предупреждения злокачественной опухоли>

Мишень фармацевтической композиции для лечения и/или предупреждения злокачественной опухоли по настоящему изобретению конкретно не ограничена при условии, что мишенью является злокачественная опухоль (клетки), экспрессирующая белок CAPRIN-1.

[0141]

Термины "опухоль" и "злокачественная опухоль", используемые в настоящем описании, означают злокачественное новообразование и используются взаимозаменяемо.

[0142]

Злокачественная опухоль, на которую нацелено настоящее изобретение, может представлять собой любую злокачественную опухоль, экспрессирующую белок CAPRIN-1 на поверхности клеточной мембраны. Предпочтительно злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы, рак почки, рак поджелудочной железы, рак ободочной и прямой кишки, рак легкого, опухоль головного мозга, рак желудка, рак тела матки, рак яичника, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, рак пищевода, лейкоз, лимфому, рак печени, рак желчного пузыря, саркому, мастоцитому, меланому, злокачественную опухоль коры надпочечников, опухоль Юинга, лимфому Ходжкина, мезотелиому, множественную миелому, рак яичка, рак щитовидной железы или рак головы и шеи, как упоминалось выше.

[0143]

Более конкретно, примеры этих злокачественных опухолей включают, но не ограничиваются ими, аденокарциному молочной железы, аденокарциному молочной железы комплексного типа, злокачественную смешанную опухоль железы, внутрипротоковую папиллярную аденокарциному, аденокарциному легкого, плоскоклеточный рак, мелкоклеточный рак, крупноклеточный рак, глиому, которая представляет собой опухоль нейроэпителиальной ткани, глиобластому, нейробластому, эпендимому, нейрональную опухоль, эмбриональную нейроэктодермальную опухоль, неврилеммому, нейрофиброму, менингиому, хронический лимфоцитарный лейкоз, лимфому, желудочно-кишечную лимфому, алиментарную лимфому, лимфому от мелкоклеточной до среднеклеточной, рак слепой кишки, рак восходящей толстой кишки, рак нисходящей толстой кишки, рак поперечно-ободочной кишки, рак сигмовидной кишки, рак прямой кишки, эпителиальный рак яичника, герминогенную опухоль, опухоль стромальных клеток, карциному протоков поджелудочной железы, инвазивную карциному протоков поджелудочной железы, аденокарциному поджелудочной железы, карциному ацинарных клеток, аденосквамозную карциному, гигантоклеточную опухоль, внутрипротоковое папиллярно-муцинозное новообразование, муцинозное кистозное новообазование, панкретобластому, аденому островковых клеток, опухоль Франца, серьезную цистаденокарциному, солидную псевдопапиллярную опухоль, гастриному, глюкагоному, инсулиному, можественную эндокринную неоплазию 1 типа (синдром Вермера), нефункциональную опухоль островковых клеток, соматостатиному, ВИПому, рак шейки матки, рак тела матки, фибросаркому, саркому костей или суставов, саркому Юинга, опухоль Вильмса, гепатобластому, саркому мягких тканей, острый лейкоз, хронический лейкоз, опухоль спинного мозга, злокачественную опухоль мягких тканей, опухоль группы тератом и рак головы и шеи, включая рак гортаноглотки, ротоглотки, рак языка, рак носоглотки, рак полости рта, рак губы, рак пазух и рак горла.

[0144]

Индивидуумами (пациентами), подлежащими нацеливанию, предпочтительно являются млекопитающие, например, млекопитающие, включающие приматов, домашних животных, домашний скот и спортивных животных, и особенно предпочтительно люди, собаки и кошки.

[0145]

В случае использования конъюгата, используемого в рамках настоящего изобретения, в фармацевтической композиции, фармацевтическая композиция может быть составлена способом, известным специалистам в данной области. Например, фармацевтическую композицию можно использовать в форме парентеральной инъекции асептического раствора или суспензии с водой или любой другой фармацевтически приемлемой жидкостью. Например, конъюгат может быть составлен в виде единичной дозированной формы, требуемой для общепринятой фармацевтической практики, путем смешения с фармакологически приемлемыми носителями или средами, в частности, стерилизованной водой, физиологическим солевым раствором, растительным маслом, эмульгатором, суспендирующим веществом, поверхностно-активным веществом, стабилизатором, отдушкой, эксципиентом, связующим веществом и т.д. в подходящей комбинации. Эффективное количество активного ингредиента в таком препарате определяют таким образом, чтобы достигалась соответствующая доза в назначенном диапазоне.

[0146]

Асептическая композиция для инъекций может быть составлена в соответствии с общепринятой фармацевтической практики с использованием носителя, такого как дистиллированная вода для инъекций. Примеры водных растворов для инъекций включают физиологический раствор, изотонические растворы, содержащие глюкозу и другие вспомогательные вещества, например, D-сорбит, D-маннозу, D-маннит и хлорид натрия. Эти растворы можно использовать в комбинации с подходящим солюбилизатором, например, спиртом (в частности, этанолом) или многоатомным спиртом (например, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль), или неионным поверхностно-активным веществом, например, Polysorbat 80™ или HCO-60. Примеры масляных растворов включают кунжутное масло и соевое масло. Эти растворы можно использовать в комбинации с бензилбензоатом или бензиловым спиртом в качестве солюбилизатора.

[0147]

Введение проводят перорально или парентерально, предпочтительно парентерально. Конкретные примеры дозированных форм включают инъекции, препараты для интраназального введения, препараты для транспульмонарного введения и препараты для чрескожного введения. Примеры инъекций включают внутривенную инъекцию, внутримышечную инъекцию, внутрибрюшинную инъекцию, подкожную инъекцию и внутриопухолевое введение, посредством которых фармацевтическую композицию можно вводить системно или локально.

[0148]

Также способ введения может быть выбран соответствующим образом с учетом возраста, массы тела, пола, симптомов и т.д. пациента. Доза фармацевтической композиции, содержащей антитело или полинуклеотид, кодирующий антитело, может быть выбрана, например, из диапазона от 0,0001 до 1000 мг/кг массы тела на дозу. Альтернативно доза может быть выбрана из диапазона, например, от 0,001 до 100000 мг/масса тела пациента, хотя доза не обязательно ограничивается этими числовыми величинами. Хотя доза и способ введения варьируются в зависимости от массы, возраста, пола, симптомов и т.д. пациента, специалисты в данной области могут соответствующим образом выбирать дозу и способ.

[0149]

Фармацевтическую композицию для лечения и/или предупреждения злокачественной опухоли, содержащую конъюгат по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, можно вводить индивидууму для лечения и/или предупреждения вышеупомянутой злокачественной опухоли, экспрессирующей CAPRIN-1 на поверхности клеточной мембраны, предпочтительно рака молочной железы, рака почки, рака поджелудочной железы, рака ободочной и прямой кишки, рака легкого, опухоли головного мозга, рака желудка, рака тела матки, рака яичника, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака пищевода, лейкоза, лимфомы, рака печени, рака желчного пузыря, саркомы, мастоцитомы, меланомы, рака коры надпочечников, опухоли Юинга, лимфомы Ходжкина, мезотелиомы, множественной миеломы, рака яичка, рака щитовидной железы или рака головы и шеи.

Примеры

[0150]

Далее настоящее изобретение описано конкретно с помощью примеров. Однако, объем настоящего изобретения не ограничивается этими конкретными примерами.

[0151]

Пример 1 Поликлональное антитело против CAPRIN-1

Для получения поликлональных антител против CAPRIN-1, обладающих иммунологической реактивностью в отношении белка CAPRIN-1, используемых в конъюгатах, 1 мг рекомбинантного белка CAPRIN-1 человека SEQ ID NO:2 или SEQ ID NO:4, полученного согласно примеру 3 WO2010/016526, смешивали с равным объемом раствора неполного адъюванта Фрейнда (IFA) и эту смесь подкожно вводили кроликам четыре раза каждые 2 недели. Затем проводили взятие крови для получения антисыворотки, содержащей поликлональные антитела. Полученную антисыворотку очищали с использованием (GE Healthcare Bio-Sciences Corp.) с получением поликлонального антитела против белка CAPRIN-1 (поликлональное антитело против CAPRIN-1 #1). Также сыворотку кролика, полученную без введения антигена, очищали с использованием носителя с белком G аналогично тому, как описано выше, и использовали в качестве контрольного антитела кролика.

[0152]

Следующие поликлональное антитела с #2 по #6 против неполных полипептидов CAPRIN-1 получали аналогично тому, как в способе получения поликлонального антитела против белка CAPRIN-1.

[0153]

Поликлональное антитело против CAPRIN-1 #2, направленное против неполного полипептида CAPRIN-1, соответствующее SEQ ID NO:37, описанной в WO2011/096528 (SEQ ID NO:31 настоящего описания), поликлональное антитело против CAPRIN-1 #3, направленное против неполного полипептида, соответствующее SEQ ID NO:5, описанной в WO2013/018894 (SEQ ID NO:32 настоящего описания), поликлональное антитело против CAPRIN-1 #4, направленное против неполного полипептида, соответствующее SEQ ID NO:5, описанной в WO2013/125654 (SEQ ID NO:33 настоящего описания), поликлональное антитело против CAPRIN-1 #5, направленное против неполного полипептида, соответствующее SEQ ID NO:37, описанной в WO2011/096533 (SEQ ID NO:34 настоящего описания), и поликлональное антитело против CAPRIN-1 #6, направленное против неполного полипептида, соответствующее SEQ ID NO:37, описанной в WO2011/096534 (SEQ ID NO:35 настоящего описания).

[0154]

Пример 2 Моноклональное антитело против CAPRIN-1

В конъюгате по настоящему изобретению использовали следующие моноклональные антитела против CAPRIN-1.

[0155]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2011/096528, где антитело содержит CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37 и SEQ ID NO:38, соответственно, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41 и SEQ ID NO:42, соответственно (например, антитело, содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую SEQ ID NO:39, содержащей CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую SEQ ID NO:43, содержащей CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи).

[0156]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2015/020212, где антитело содержит CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45 и SEQ ID NO:46, соответственно, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49 и SEQ ID NO:50, соответственно (например, антитело, содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую SEQ ID NO:47, содержащую CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую SEQ ID NO:51, содержащей CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи).

[0157]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2011/096519, где антитело содержит CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:52, SEQ ID NO:53 и SEQ ID NO:54, соответственно, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57 и SEQ ID NO:58, соответственно (например, антитело, содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую SEQ ID NO:55, содержащую CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую SEQ ID NO:59, содержащей CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи).

[0158]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/125654, где антитело содержит CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61 и SEQ ID NO:62, соответственно, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:64, SEQ ID NO:65 и SEQ ID NO:66, соответственно (например, антитело, содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую SEQ ID NO:63, содержащую CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую SEQ ID NO:67, содержащей CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи).

[0159]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2011/096517, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:68, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующей аминокислотной последовательности SEQ ID NO:69.

[0160]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2011/096528, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:70, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:71; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:72, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:73; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:74, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:75; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:76, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:77; или антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:78, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:79.

[0161]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2011/096533, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:80, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:81, или антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:82, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:83.

[0162]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2011/096534, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:84, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:85, или антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:86, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:87.

[0163]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2010/016526, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:88, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:89; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:90, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:91; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:92, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:93; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:94, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:95; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:96, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:97; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:98, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:99; или антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:100, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:101.

[0164]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/018894, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:102, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:103, или антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:104, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:105.

[0165]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/018892, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:106, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:107.

[0166]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/018891, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:108, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:109.

[0167]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/018889, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:110, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:111.

[0168]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/018883, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:112, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:113.

[0169]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/125636, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:114, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:115.

[0170]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/125654, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:116, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:117, или антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:118, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:119.

[0171]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/125630, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:120, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:121.

[0172]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2015/020212, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:122, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:123; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:124, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:125; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:126, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:127; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:128, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:129; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:130, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:131; или антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:132, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:133.

[0173]

Конструировали нуклеотидную последовательность для экспрессии вариабельной области тяжелой цепи, содержащую CDR1, CDR2 и CDR3, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37 и SEQ ID NO:38, соответственно, которые происходят из одного из вышеупомянутых моноклональных антител против CAPRIN-1, и последовательностей каркасных областей антитела человека. Нуклеотидную последовательность встраивали в экспрессирующий вектор млекопитающих с помощью вставки, кодирующей константную область тяжелой цепи IgG1 человека. Аналогично конструировали нуклеотидную последовательность для экспрессии вариабельной области легкой цепи, содержащей CDR1, CDR2 и CDR3, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41 и SEQ ID NO:42, соответственно, и последовательностей каркасных областей антитела человека; и нуклеотидную последовательность встраивали в экспрессирующий вектор млекопитающих с помощью вставки, кодирующей константную область легкой цепи. Эти два рекомбинантных экспрессирующих вектора переносили в клетки млекопитающих в соответствии с общепринятым способом, и из клеток получали культуральный супернатант, содержавший гуманизированное моноклональное антитело #1 (гуманизированное антитело #1) против CAPRIN-1, содержащее CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37 и SEQ ID NO:38, соответственно, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41 и SEQ ID NO:42, соответственно.

[0174]

Аналогично, конструировали нуклеотидную последовательность для экспрессии вариабельной области тяжелой цепи, соответствующей SEQ ID NO:47, содержащей CDR1, CDR2 и CDR3, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45 и SEQ ID NO:46, соответственно, и последовательности каркасных областей антитела человека; и нуклеотидную последовательность встраивали в экспрессирующий вектор млекопитающих с помощью вставки, кодирующей константную область тяжелой цепи IgG1 человека. Аналогично, конструировали нуклеотидную последовательность для экспрессии вариабельной области легкой цепи, соответствующей SEQ ID NO:51, содержащей CDR1, CDR2 и CDR3, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49 и SEQ ID NO:50, соответственно, и последовательности каркасных областей антитела человека; и нуклеотидную последовательность встраивали в экспрессирующий вектор млекопитающих с помощью вставки, кодирующей константную область тяжелой цепи IgG1 человека. Эти два рекомбинантных экспрессирующих вектора переносили в клетки млекопитающих общепринятым способом, и из клеток получали культуральный супернатант, содержавший гуманизированное моноклональное антитело против CAPRIN-1 #2 (гуманизированное антитело #2), содержащее CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45 и SEQ ID NO:46, соответственно, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49 и SEQ ID NO:50, соответственно.

[0175]

Аналогичным образом получали культуральный супернатант, содержащий гуманизированное моноклональное антитело против CAPRIN-1 #3 (гуманизированное антитело #3), содержащее CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:52, SEQ ID NO:53 и SEQ ID NO:54, соответственно, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57 и SEQ ID NO:58.

[0176]

Аналогичным образом получали культуральный супернатант, содержащий гуманизированное моноклональное антитело против CAPRIN-1 #4 (гуманизированное антитело #4), содержащее CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61 и SEQ ID NO:62, соответственно, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:64, SEQ ID NO:65 и SEQ ID NO:66, соответственно.

[0177]

Аналогичным образом получали культуральные супернатанты, содежращие следующие гуманизированные моноклональные антитела против CAPRIN-1 с #9 по #41 (гуманизированные антитела c #9 по #41).

[0178]

Гуманизированное моноклональное антитело #9 (гуманизированное антитело #9), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:68, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:69.

[0179]

Гуманизированное моноклональное антитело #10 (гуманизированное антитело #10), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:70, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:71.

[0180]

Гуманизированное моноклональное антитело #11 (гуманизированное антитело #11), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:72, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:73.

[0181]

Гуманизированное моноклональное антитело #12 (гуманизированное антитело #12), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:74, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:75.

[0182]

Гуманизированное моноклональное антитело #13 (гуманизированное антитело #13), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:76, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:77.

[0183]

Гуманизированное моноклональное антитело #14 (гуманизированное антитело #14), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:78, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:79.

[0184]

Гуманизированное моноклональное антитело #15 (гуманизированное антитело #15), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:80, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:81.

[0185]

Гуманизированное моноклональное антитело #16 (гуманизированное антитело #16), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:82, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:83.

[0186]

Гуманизированное моноклональное антитело #17 (гуманизированное антитело #17), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:84, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:85.

[0187]

Гуманизированное моноклональное антитело #18 (гуманизированное антитело #18), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:86, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:87.

[0188]

Гуманизированное моноклональное антитело #19 (гуманизированное антитело #19), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:88, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:89.

[0189]

Гуманизированное моноклональное антитело #20 (гуманизированное антитело #20), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:90, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:91.

[0190]

Гуманизированное моноклональное антитело #21 (гуманизированное антитело #21), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:92, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:93.

[0191]

Гуманизированное моноклональное антитело #22 (гуманизированное антитело #22), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:94, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:95.

[0192]

Гуманизированное моноклональное антитело #23 (гуманизированное антитело #23), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:96, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:97.

[0193]

Гуманизированное моноклональное антитело #24 (гуманизированное антитело #24), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:98, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:99.

[0194]

Гуманизированное моноклональное антитело #25 (гуманизированное антитело #25), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:100, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:101.

[0195]

Гуманизированное моноклональное антитело #26 (гуманизированное антитело #26), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:102, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:103.

[0196]

Гуманизированное моноклональное антитело #27 (гуманизированное антитело #27), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:104, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:105.

[0197]

Гуманизированное моноклональное антитело #28 (гуманизированное антитело #28), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:106, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:107.

[0198]

Гуманизированное моноклональное антитело #29 (гуманизированное антитело #29), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:108, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:109.

[0199]

Гуманизированное моноклональное антитело #30 (гуманизированное антитело #30), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:110, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:111.

[0200]

Гуманизированное моноклональное антитело #31 (гуманизированное антитело #31), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:112, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:113.

[0201]

Гуманизированное моноклональное антитело #32 (гуманизированное антитело #32), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:114, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:115.

[0202]

Гуманизированное моноклональное антитело #33 (гуманизированное антитело #33), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:116, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:117.

[0203]

Гуманизированное моноклональное антитело #34 (гуманизированное антитело #34), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:118, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:119.

[0204]

Гуманизированное моноклональное антитело #35 (гуманизированное антитело #35), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:120, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:121.

[0205]

Гуманизированное моноклональное антитело #36 (гуманизированное антитело #36), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:122, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:123.

[0206]

Гуманизированное моноклональное антитело #37 (гуманизированное антитело #37), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:124, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:125.

[0207]

Гуманизированное моноклональное антитело #38 (гуманизированное антитело #38), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:126, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:127.

[0208]

Гуманизированное моноклональное антитело #39 (гуманизированное антитело #39), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:128, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:129.

[0209]

Гуманизированное моноклональное антитело #40 (гуманизированное антитело #40), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:130, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:131.

[0210]

Гуманизированное моноклональное антитело #41 (гуманизированное антитело #41), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:132, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:133.

[0211]

На основе гуманизированного антитела #1 среди этих моноклональных антител против CAPRIN-1 конструировали нуклеотидную последовательность для экспрессии вариабельной области тяжелой цепи, содержащей CDR1, CDR2 и CDR3, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37 и SEQ ID NO:38, соответственно, и последовательности каркасных областей антитела человека. Эту нуклеотидную последовательность встраивали в экспрессирующий вектор млекопитающих с помощью вставки, кодирующей константную область тяжелой цепи IgG1 человека, в которой серин (Ser) в положении аминокислоты 239 согласно нумерации EU заменен аспарагиновой кислотой (Asp), и изолейцин (Ile) в положении аминокислоты 332 согласно нумерации EU заменен глутаминовой кислотой (Glu). Также конструировали нуклеотидную последовательность для экспрессии аминокислотной последовательности вариабельной области легкой цепи, содержащей CDR1, CDR2 и CDR3, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41 и SEQ ID NO:42, соответственно, и последовательностей каркасных областей антитела человека, и нуклеотидную последовательность встраивали в экспрессирующий вектор млекопитающих с помощью вставки, кодирующей константную область легкой цепи. Эти два рекомбинантных экспрессирующих вектора переносили в клетки млекопитающих общепринятым способом; и из клеток получали культуральный супернатант, содержавший гуманизированное моноклональное антитело #5 (гуманизированное антитело #5) против CAPRIN-1, состоящее из полноразмерной аминокислотной последовательности тяжелой цепи, состоящей из вариабельной области тяжелой цепи, сконструированной, как описано выше, и константной области тяжелой цепи IgG1 человека, в которой серин (Ser) в положении аминокислоты 239 согласно нумерации EU заменен аспарагиновой кислотой (Asp), и изолейцин (Ile) в положении аминокислоты 332 согласно нумерации EU заменен глутаминовой кислоты (Glu), и полноразмерной аминокислотной последовательности легкой цепи, состоящей из вариабельной области легкой цепи, сконструированной, как описано выше, и константной области легкой цепи человека.

[0212]

Аналогичным образом получали культуральный супернатант, содержащий гуманизированное моноклональное антитело против CAPRIN-1 #6 (гуманизированное антитело #6), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи гуманизированного антитела #2, полученного, как описано выше.

[0213]

Аналогичным образом получали культуральный супернатант, содержащий гуманизированное моноклональное антитело против CAPRIN-1 #7 (гуманизированное антитело #7), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи гуманизированного антитела #3, полученного, как описано выше.

[0214]

Аналогичным образом получали культуральный супернатант, содержащий гуманизированное моноклональное антитело против CAPRIN-1 #8 (гуманизированное антитело #8), содержащее аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи гуманизированного антитела #4, полученного, как описано выше.

[0215]

Аналогичным образом получали культуральные супернатанты, содержащие каждое из гуманизированных антител против CAPRIN-1 с #42 по #74 (гуманизированные антитела с #42 по #74), содержащих аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи каждого из гуманизированных антител с #9 по #41, полученных, как описано выше.

[0216]

Полученные культуральные супернатанты, содержащие каждое из гуманизированных моноклональных антител против CAPRIN-1 с #1 по #74, подвергали очистке с использованием Hitrap Protein A Sepharose FF (GE Healthcare) в соответствии с общепринятым способом. Буфер заменяли посредством PBS(-). Полученный материал фильтровали через 0,22-мкм фильтр (Merck Millipore Corp.), получая гуманизированные антитела.

[0217]

Пример 3 Получение конъюгата антитела против CAPRIN-1 и активатора иммунитета

Конъюгаты поликлональных антител против CAPRIN-1 с #1 по #6, описанных в примере 1, с резиквимодом, активатором иммунитета, получали с использованием малеимидокапроил-валин-цитруллин-п-аминобензилоксикарбонила (MC-val-Cit-PAB-PNP) в качестве линкера. Получение этих конъюгатов проводили с помощью способа, описанного в WO2014/012479.

[0218]

20 мг/мл поликлонального антитела против CAPRIN-1 #0, описанного в примере 1, растворенного в PBS(-), подвергали замене буфера на раствор 500 мМ бората натрия и 500 мМ хлорида натрия (pH 8,0). После инкубации раствора антитела при 37°C в течение 30 минут с 100 мМ дитиотреитолом (DTT) буфер заменяли на раствор PBS(-), содержавший 1 мМ диэтилентриаминопентауксусную кислоту (DTPA) с использованием Sephadex G25, и полученный материал охлаждали на льду с получением "восстановленного" поликлонального антитела против CAPRIN-1 #0.

[0219]

Количество тиольных групп на молекулу антитела (соотношение тиол/антитело) определяли путем реакции антитела с DTNB и измерения поглощения при 412 нм и поглощения при 280 нм.

[0220]

Резиквимод (Enzo Life Sciences, Inc.) и MC-Val-Cit-PABC-PNP (Medchem Express) смешивали в DMSO, чтобы позволить аминогруппе резиквимода реагировать с бензилоксикарбонилом MC-Val-Cit-PABC-PNP, тем самым получая раствор связанного с MC-val-Cit-PAB резиквимода, который затем добавляли к восстановленному поликлональному антителу против CAPRIN-1 #1, полученному, как описано выше, для реакции между ними. После реакции добавляли избыточное количество малеинимида для завершения реакции, тем самым получив раминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую конъюгат поликлонального антитела против CAPRIN-1 #1, описанного в примере 1, с резиквимодом. Полученный конъюгат концентрировали посредством ультрафильтрации и обессоливали с использованием Sephadex G25 в раствор PBS(-). Полученный материал стерилизовали фильтрацией через 0,22-мкм фильтр с получением раствора, содержавшего конъюгат поликлонального антитела против CAPRIN-1 #1 и резиквимода (конъюгат 1).

[0221]

Раствор, содержавший конъюгат поликлонального антитела против CAPRIN-1 #2 и резиквимода (конъюгат 2), раствор конъюгата поликлонального антитела против CAPRIN-1 #3 и резиквимода (конъюгат 3), раствор конъюгата поликлонального антитела против CAPRIN-1 #4 и резиквимода (конъюгат 4), раствор конъюгата поликлонального антитела против CAPRIN-1 #5 и резиквимода (конъюгат 5) и раствор конъюгата поликлонального антитела против CAPRIN-1 #6 и резиквимода (конъюгат 6), получали аналогично тому, как описано выше.

[0222]

Что касается контрольного антитела кролика, описанного в примере 1, не являющегося реактивным в отношении белка CAPRIN-1, также получали раствор, содержавший конъюгат контрольного антитела кролика и резиквимода (контрольный конъюгат 1) аналогично тому, как описано выше.

[0223]

Раствор, содержавший конъюгат гуманизированного антитела #1, которое представляет собой моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в примере 2, с активатором иммунитета резиквимодом (конъюгат 7), получали с использованием гуманизированного антитела #1 аналогично тому, как описано выше.

[0224]

Раствор, содержавший конъюгат гуманизированного антитела #2, которое представляет собой антитело против CAPRIN-1, описанное в примере 2, с активатором иммунитета резиквимодом (конъюгат 8), получали с использованием гуманизированного антитела #2 аналогичным образом.

[0225]

Раствор, содержавший конъюгат гуманизированного антитела #3, описанного в примере 2, с активатором иммунитета резиквимодом (конъюгат 9); раствор, содержавший конъюгат гуманизированного антитела #4, с активатором иммунитета резиквимодом (конъюгат 10); раствор, содержавший конъюгат гуманизированного антитела #5, с активатором иммунитета резиквимодом (конъюгат 11); раствор, содержавший конъюгат гуманизированного антитела #6, с активатором иммунитета резиквимодом (конъюгат 12); раствор, содержавший конъюгат гуманизированного антитела #7, с активатором иммунитета резиквимодом (конъюгат 13); раствор, содержавший конъюгат гуманизированного антитела #8, с активатором иммунитета резиквимодом (конъюгат 14); и растворы, содержащие конъюгаты гуманизированных антител с #9 по #74, с активатором иммунитета резиквимодом (конъюгаты с 45 по 110), в каждом случае получали, как описано выше.

[0226]

Каждый из полученных растворов, содержавших конъюгаты с 1 по 14, конъюгаты с 45 по 110 и контрольный конъюгат 1 фильтровали через 0,22-мкм фильтр (Merck Millipore Corp.) с получением конъюгатов.

[0227]

Пример 4 Получение конъюгата антитела против CAPRIN-1 и активатора иммунитета

Конъюгаты поликлонального антитела против CAPRIN-1, описанного в примере 1, с активатором иммунитета получали следующим способом. 1-(2(2-аминоэтокси)-2-метилпропил)-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-4-амин, производное резиквимода, полученное посредством двухуглеродной гомологизации третичной гидроксигруппы резиквимода и присоединения к ней аминогруппы, получали в качестве активатора иммунитета посредством синтеза в соответствии с известным способом.

[0228]

В частности, сухой ацетонитрил, триэтиламин и тритилхлорид добавляли к резиквимоду и подвергали реакции в атмосфере аргона. После реакции осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Очищенный продукт растворяли в дегидратированной DMF и подвергали реакции с добавленным 2,2-диоксидом 3-Boc-1,2,3-оксатиазолидина. Водную фазу подвергали экстракции этилацетатом известным способом. Затем полученную органическую фазу очищали колоночной хроматографией с получением вышеупомянутого производного резиквимода.

[0229]

Далее выполняли следующую методику с помощью способа, описанного в J. Med. Chem., (2008) 51, 6916-6926, для связывания полученного производного резиквимода с сукцинимидил 4-(N-малеимидометил)циклогексан-1-карбоксилатом (SMCC) в качестве линкера.

[0230]

Производное резиквимода растворяли в дегидратированном дихлорметане в атмосфере аргона. К этому раствору добавляли диизопропилэтиламин и SMCC. Смеси позволяли реагировать при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь подвергали очистке с получением конденсата резиквимода с SMCC.

[0231]

Конъюгат конденсата резиквимода с линкером SMCC и антитела против CAPRIN-1 получали известным способом на основе способов, описанных в патенте США № 8951528 и JIMD Reports-Case and Research Reports, 2012/5.

[0232]

В частности, к поликлональному антителу против CAPRIN-1 #1, растворенному в фосфатном буфере, добавляли N-сукцинимидил S-ацетилтиоацетат (SATA) (Thermo Fischer Scientific, Inc.), растворенный в 10-кратном избытке молярной массы DMSO относительно антитела и подвергали реакции при комнатной температуре в течение 30 минут при pH 8. Затем буфер заменяли фосфатным буфером, содержавшим 10 мМ EDTA, с использованием колонки для обессоливания (Thermo Fischer Scientific, Inc.) с получением раствора, содержавшего поликлональное антитело против CAPRIN-1 #1, связанное с SATA. К этому раствору добавляли фосфатный буфер, содержавший 0,5 M гидроксиламин и 25 мМ EDTA, в объеме 10% относительно раствора и смесь подвергали деацетилированию посредством реакции при комнатной температуре в течение 2 часов. Буфер в растворе, содержавшем поликлональное антитело против CAPRIN-1 #1, связанное с деацетилированным SATA, заменяли фосфатным буфером с использованием колонки для обессоливания, как описано выше, с получением раствора, содержавшего антитело против CAPRIN-1 с присоединенной тиольной группой.

[0233]

Конденсат, полученный, как описано выше, растворенный в DMSO в 10-50-кратном избытке молярной массы относительно такого антитела, добавляли к раствору и смесь подвергали реакции при комнатной температуре в течение 1 часа. После реакции буфер заменяли раствором PBS(-)с использованием колонки для обессоливания и полученный материал концентрировали с использованием колонки для ультрафильтрации и стерилизовали посредством фильтрации через 0,20-мкм фильтр с получением раствора, содержавшего конъюгат поликлонального антитела против CAPRIN-1 #1, описанного в примере 1, с производным резиквимода (конъюгат 15).

[0234]

Аналогично тому, как описано выше, получали раствор, содержавший конъюгат поликлонального антитела против CAPRIN-1 #2 с производным резиквимода (конъюгат 16), раствор, содержавший конъюгат поликлонального антитела против CAPRIN-1 #3 с активатором иммунитета (конъюгат 17), раствор, содержавший конъюгат поликлонального антитела против CAPRIN-1 #4 с активатором иммунитета (конъюгат 18), раствор, содержавший конъюгат поликлонального антитела против CAPRIN-1 #5 с активатором иммунитета (конъюгат 19), и раствор, содержавший конъюгат поликлонального антитела против CAPRIN-1 #6 с активатором иммунитета (конъюгат 20).

[0235]

Что касается контрольного антитела кролика, описанного в примере 1, не являющегося реактивным в отношении белка CAPRIN-1, также получали раствор, содержавший конъюгат (контрольный конъюгат 2), аналогично тому, как описано выше, с использованием контрольного антитела кролика.

[0236]

Раствор, содержавший конъюгат гуманизированного антитела #1, которое представляет собой одно из моноклональных антител против CAPRIN-1, описанных в примере 2, с производным резиквимода (конъюгат 21), получали аналогично тому, как описано выше.

[0237]

Раствор, содержавший конъюгат гуманизированного антитела #2, которое представляет собой одной из антител против CAPRIN-1, описанных в примере 2, с производным резиквимода (конъюгат 22), получали аналогичным образом.

[0238]

Аналогично тому, как описано выше, получали раствор, содержавший конъюгат гуманизированного антитела #3, который представляет собой антитело против CAPRIN-1, описанное в примере 2, с активатором иммунитета (конъюгат 23); раствор, содержавший конъюгат гуманизированного антитела #4 с активатором иммунитета (конъюгат 24); раствор, содержавший конъюгат гуманизированного антитела #5 с активатором иммунитета (конъюгат 25); раствор, содержавший конъюгат гуманизированного антитела #6 с активатором иммунитета (конъюгат 26); раствор, содержавший конъюгат гуманизированного антитела #7 с активатором иммунитета (конъюгат 27); и раствор, содержавший конъюгат гуманизированного антитела #8 с активатором иммунитета (конъюгат 28).

[0239]

Аналогично тому, как описано выше, получали каждый из конъюгатов гуманизированных антител с #9 по #74 с активатором иммунитета (конъюгаты с 111 по 176).

[0240]

Полученные растворы, содержавшие конъюгаты 15-28, конъюгаты 111-176 и контрольный конъюгат 2, в каждом случае фильтровали через 0,22-мкм фильтр (Merck Millipore Corp.) с получением конъюгатов.

[0241]

Пример 5 Специфическая реактивность конъюгата в отношении белка CAPRIN-1 и экспрессирующей CAPRIN-1 злокачественной клетки

Для конъюгатов 1-14 и конъюгатов 45-110, полученных согласно примеру 3, и конъюгатов 15-28 и конъюгатов 111-176, полученных согласно примеру 4, анализировали их специфическую реактивность в отношении белка CAPRIN-1 и их реактивность в отношении поверхности мембран злокачественных клеток человека и злокачественных клеток мыши, которые экспрессировали белок CAPRIN-1.

[0242]

Специфическую реактивность в отношении белка CAPRIN-1 определяли посредством ELISA. Раствор 1 мкг/мл белка CAPRIN-1 добавляли в количестве 100 мкл/лунка в 96-луночный планшет, и планшет оставляли стоять при 4°C в течение 18 часов. Каждую лунку промывали посредством PBS-T три раза. Затем добавляли 0,5% раствор бычьего сывороточного альбумина (BSA) в количестве 400 мкл/лунку и планшет оставляли стоять при комнатной температуре в течение 3 часов. Раствор удаляли и лунки промывали PBS-T в количестве 400 мкл/лунка три раза. Затем добавляли каждый из растворов, содержавших конъюгаты 1-6, конъюгаты 15-20, контрольный конъюгат 1 и контрольный конъюгат 2, в количестве 100 мкл/лунка, и планшет оставляли стоять при комнатной температуре в течение 2 часов. Каждую лунку промывали посредством PBS-T три раза. Затем добавляли меченное HRP антитело против антител кролика, разбавленное в 5000 раз посредством PBS, в количестве 100 мкл/лунка, и оставляли стоять при комнатной температуре в течение 1 часа. Каждую лунку промывали посредством PBS-T три раза. Затем добавляли раствор субстрата ™B в количестве 100 мкл/лунка и оставляли стоять в течение 15-30 минут для хромогенной реакции. После развития окраски реакцию завершали добавлением 1 Н серной кислоты в количестве 100 мкл/лунка и измеряли величины поглощения при 450 нм и 595 нм с использованием абсорбционного спектрометра. В результате, конъюгаты 1-6 и конъюгаты 15-20 демонстрировали более высокую величину поглощения, чем контрольные конъюгаты 1 и 2 в качестве отрицательных контролей, и было обнаружено, что они специфически реагируют с белком CAPRIN-1.

[0243]

Далее реактивность в отношении поверхности мембраны злокачественных клеток, экспрессирующих CAPRIN-1, подтверждали посредством проточной цитометрии. Клетки рака молочной железы человека BT-474 (от ATCC) или клетки рака молочной железы мыши 4T1 (от ATCC) центрифугировали в 1,5-мл микроцентрифужных пробирках (2×10⁵ клеток на пробирку). Затем в отдельные пробирки добавляли 100 мкл растворов, содержавших каждый из конъюгатов 1-6, конъюгатов 15-20, контрольного конъюгата 1 и контрольного конъюгата 2. Пробирку оставляли стоять на льду в течение 1 часа. После промывания PBS в нее добавляли меченное Alexa 488 антитело против IgG кролика (H+L), разбавленное в 100 раз посредством PBS(-), содержащего 0,5% FBS (0,5% FBS-PBS(-)), и пробирку оставляли стоять на льду в течение 1 часа. После промывания 0,5% FBS-PBS(-) клетки суспендировали в 0,2 мкг/мл йодида пропидия и 0,5% FBS-PBS(-), и определяли интенсивность флуоресценции с использованием FACSVerse™ (Becton, Dickinson and Company). В результате, было обнаружено, что конъюгаты 1-6 и конъюгаты 15-20, которые представляли собой конъюгаты поликлональных антител против CAPRIN-1 и активатора иммунитета демонстрировали более высокую интенсивность флуоресценции, чем контрольный конъюгат 1 и контрольный конъюгат 2 в качестве отрицательных контролей, т.е. имели выраженную реакцию с поверхностью злокачественных клеток человека BT474 и злокачественных клеток мыши 4T1, экспрессирующих CAPRIN-1.

[0244]

Аналогичным образом подтверждали реактивность конъюгатов в отношении следующих линий злокачественных клеток человека и злокачественных клеток мыши: клетки рака молочной железы (BT-474), клетки рака ободочной и прямой кишки (HT-29), клетки рака легкого (QG56 и H1650), клетки рака желудка (NCI-N87), клетки рака тела матки (HEC-1-A), клетки рака предстательной железы (22Rv1), клетки рака поджелудочной железы (Panc10.5), клетки рака печени (Hep3B), клетки рака яичника (SKOV3), клетки рака почки (Caki-2), клетки опухоли головного мозга (U-87MG), клетки рака мочевого пузыря (T24), клетки рака пищевода (OE33), клетки лейкоза (OCI-AML5), клетки лимфомы (Ramos), клетки рака желчного пузыря (TGBC14TKB), клетки фибросаркомы (HT-1080) и клетки меланомы (G-361), которые представляют собой клетки злокачественной опухоли человека, для которых обнаружена экспрессия гена CAPRIN-1; и клетки рака почки мыши (Renca) и клетки рака молочной железы мыши (4T1), которые представляют собой злокачественные клетки мыши, для которых обнаружена экспрессия гена CAPRIN-1. В результате проверки, конъюгаты 1-6 и конъюгаты 15-20, которые представляли собой конъюгаты антител против CAPRIN-1 и активатора иммунитета, демонстрировали более высокую интенсивность флуоресценции для всех злокачественных клеток, чем контрольный конъюгат 1 и контрольный конъюгат 2 в качестве отрицательных контролей и, таким образом, было показано, что они имеют выраженную реакцию в отношении поверхности мембран вышеупомянутых злокачественных клеток, экспрессирующих CAPRIN-1.

[0245]

Также аналогичным образом анализировали поликлональные антитела против CAPRIN-1 #1-#6, полученные согласно примеру 1, которые являются неконъюгированными с активатором иммунитета. В результате анализа их реактивности в отношении вышеупомянутых злокачественных клеток, экспрессирующих CAPRIN-1, посредством проточной цитометрии, эти антитела демонстрировали интенсивность флуоресценции, эквивалентную интенсивности флуоресценции конъюгатов 1-6 и конъюгатов 15-20.

[0246]

Далее, конъюгаты 7-14 и конъюгаты 45-110, которые представляли собой конъюгаты моноклональных антител против CAPRIN-1 с активатором иммунитета, полученные согласно примеру 3, и конъюгаты 21-28 и конъюгаты 111-176, полученные согласно примеру 4, анализировали в отношении их специфической реактивности в отношении белка CAPRIN-1 и их реактивности в отношении поверхности клеточной мембраны злокачественных клеток человека и злокачественных клеток мыши, экспрессирующих CAPRIN-1, аналогично тому, как описано выше. В результате, конъюгаты 7-14 и конъюгаты 21-28 демонстрировали значимо более высокие величины поглощения, чем отрицательный контроль с добавлением PBS(-) и, таким образом, было показано, что они специфически реагируют с белком CAPRN-1.

[0247]

Кроме того, для конъюгатов 7-14, конъюгатов 45-110, конъюгатов 21-28 и конъюгатов 111-176 проводили оценку их реактивности в отношении мембраны злокачественных клеток, экспрессирующих белок CAPRIN-1. В результате, эти конъюгаты демонстрировали значительно более выраженную реактивность, чем конъюгат активатора иммунитета и IgG человека, не реактивного в отношении белка CAPRIN-1, и также демонстрировали выраженную реактивность, эквивалентную реактивности моноклональных антител против CAPRIN-1 #1-#74, описанных в примере 2, не конъюгированных с активатором иммунитета.

[0248]

Эти результаты показали, что конъюгаты антител против CAPRIN-1 и активатора иммунитета, полученные, как описано выше (конъюгаты 7-14, конъюгаты 45-110, конъюгаты 21-28 и конъюгаты 111-176) специфически связываются с белком CAPRIN-1 и с поверхностью мембраны злокачественных клеток, экспрессирующих CAPRIN-1.

[0249]

Пример 6 Противоопухолевый эффект конъюгата - 1

Далее, конъюгаты 1-6 и конъюгаты 15-20, полученные с использованием поликлональных антител против CAPRIN-1 #1-#6, и конъюгаты 7-14 и конъюгаты 21-28, полученные с использованием моноклональных антител против CAPRIN-1 согласно примерам 3 и 4, оценивали в отношении их противоопухолевых эффектов in vivo на мышах, имеющих злокачественную опухоль.

[0250]

В частности, конъюгаты по настоящему изобретению исследовали в отношении их противоопухолевого эффекта с использованием мышей NOD-SCID, которым были трансплантированы злокачественные клетки человека, экспрессирующие белок CAPRIN-1. Клетки рака молочной железы человека BT474 смешивали с матригелем (Sigma-Aldrich Corp.) и подкожно трансплантировали в количестве 10⁷ клеток/мышь мышам, которых затем выращивали до тех пор, пока опухоль не достигала 180 мм³ или более, с получением мышей, имеющих злокачественную опухоль. BT474 экспрессирует белок CAPRIN-1 на поверхности клеточной мембраны. Как показано в примере 5, конъюгаты 1-6 и конъюгаты 15-20, полученные с использованием поликлональных антител против CAPRIN-1 #1-#6, и конъюгаты 7-14 и конъюгаты 21-28, полученные с использованием моноклональных антител против CAPRIN-1, специфически связываются с поверхностью клеточной мембраны. Каждый из конъюгатов 1-28 вводили в дозе 10 мг/кг в хвостовые вены 10 мышей, имеющих злокачественные опухоли.

[0251]

Раствор, содержавший конъюгат трастузумаба и резиквимода, получали способом, описанным в примере 3, и вводили в качестве сравнительного контроля в том же количестве, что и описано выше, мышам, имеющим злокачественную опухоль. BT474 экспрессирует белок HER2, который является антигеном-мишенью трастузумаба, на поверхности клеточной мембраны. Конъюгат трастузумаба и резиквимода специфически связывается с BT474. Введение мышам, имеющим злокачественную опухоль, проводили один раз в неделю.

[0252]

В качестве отрицательного контроля мышам, имеющим злокачественную опухоль, вводили PBS(-).

[0253]

Размеры опухоли мышей, имеющих злокачественную опухоль, после введения определяли с использованием толщиномера с течением времени и объемы опухолей вычисляли известным способом на основе уравнения: (длина большей оси опухоли) × (длина меньшей оси опухоли)² × 0,5. В результате оценки все мыши, которым вводили конъюгаты 1-6, полученные согласно примеру 3, и конъюгаты 15-20, полученные согласно примеру 4, имели объемы опухоли менее 37% через 50 суток после начала введения относительно объема опухоли в случае отрицательного контроля (100%). Все мыши, которым вводили конъюгаты 7-14 и конъюгаты 21-28, имели объемы опухоли менее 15%. Рост опухоли у мышей, которым вводили конъюгаты 11-14 и конъюгаты 25-28, рано подавлялся по сравнению со злокачественными опухолями у мышей, которым вводили конъюгаты 7-10 и конъюгаты 21-24. В результате аналогичной оценки противоопухолевых эффектов in vivo конъюгатов 45-176 у имеющих злокачественную опухоль мышей, все мыши имели объем опухоли менее 20%.

[0254]

С другой стороны, объем опухоли у мышей, которым вводили аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующуюу конъюгат трастузумаба и резиквимода в качестве сравнительного контроля, имел величину 54% относительно отрицательного контроля.

[0255]

Эти результаты оценки продемонстрировали, что конъюгаты 1-28 и конъюгаты 45-176, полученные согласно примерам 3 и 4 с использованием антитела против CAPRIN-1, демонстрируют значительно более высокий противоопухолевый эффект, чем отрицательный контроль. Эти результаты также продемонстрировали, что конъюгаты 1-28 и конъюгаты 45-176 имею значительно более выраженный противоопухолевый эффект, чем конъюгат трастузумаба и резиквимода, полученный в качестве сравнительного контроля.

[0256]

Пример 7 Противоопухолевый эффект конъюгата - 2

Конъюгаты антител против CAPRIN-1 и активатора иммунитета (конъюгаты 1-28), полученные согласно примерам 3 и 4, оценивали в отношении их противоопухолевых эффектов in vivo у мышей, имеющих злокачественную опухоль.

[0257]

В частности, конъюгаты по настоящему изобретению исследовали в отношении их противоопухолевого эффекта с использованием мышей nude Balb/c, которым были трансплантированы злокачественные клетки человека, экспрессирующие CAPRIN-1. Клетки рака легкого человека H1650 подкожно трансплантировали в брюшные области мышей, которых затем выращивали до тех пор, пока опухоль не достигала 180 мм³ или более, с получением мышей, имеющих злокачественную опухоль. Клетки рака легкого H1650 экспрессируют белок CAPRIN-1 на поверхности клеточной мембраны. Как показано в примере 5, конъюгаты 1-28 специфически связываются с CAPRIN-1 на поверхности мембраны клеток рака легкого H1650. Каждый из конъюгатов 1-14, полученных согласно примеру 3, и конъюгатов 15-28, полученных согласно примеру 4, вводили в дозе 10 мг/кг в хвостовые вены 10 мышей, имеющих злокачественную опухоль.

[0258]

Раствор, содержавший конъюгат цетуксимаба и резиквимода, получали способом, описанным в примере 3, и вводили в качестве сравнительного контроля в том же количестве, что и описано выше, мышам, имеющим злокачественную опухоль. Введение проводили один раз в неделю всего три раза.

[0259]

В качестве отрицательного контроля мышам, имеющим злокачественную опухоль, вводили PBS(-).

[0260]

Размеры опухоли мышей, имеющих злокачественную опухоль, после введения определяли с использованием толщиномера с течением времени и объемы опухолей вычисляли известным способом на основе уравнения: (длина большей оси опухоли) × (длина меньшей оси опухоли)² × 0,5. В результате оценки все мыши, которым вводили конъюгаты 1-6 и конъюгаты 15-20, имели объемы опухоли менее 22% через 25 суток после начала введения относительно объема опухоли в случае отрицательного контроля (100%). Все мыши, которым вводили конъюгаты 7-14 и конъюгаты 21-28, имели объемы опухоли менее 12%. Рост опухоли у мышей, которым вводили конъюгаты 11-14 и конъюгаты 25-28, подавлялся рано по сравнению со злокачественными опухолями у мышей, которым вводили конъюгаты 7-10 и конъюгаты 21-24. В результате аналогичной оценки противоопухолевых эффектов in vivo конъюгатов 45-176 у имеющих злокачественную опухоль мышей, все мыши имели объем опухоли менее 16%.

[0261]

С другой стороны, объем опухоли у мышей, которым вводили раминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую конъюгат цетуксимаба и резиквимода в качестве сравнительного контроля, имел величину 32% относительно отрицательного контроля.

[0262]

Эти результаты оценки продемонстрировали, что конъюгаты 1-28 и конъюгаты 45-176 демонстрируют значительно более выраженный противоопухолевый эффект, чем отрицательный контроль. Эти результаты также продемонстрировали, что конъюгаты 1-28 и конъюгаты 45-176 имеют значительно более выраженный противоопухоелвый эффект, чем конъюгат цетуксимаба и резиквимода в качестве сравнительного контроля.

[0263]

Пример 8 Получение конъюгата химерного моноклонального антитела мыши против CAPRIN-1 и активатора иммунитета

Получали химерные антитела мыши, состоящие из тяжелой цепи, содержащей вариабельную область тяжелой цепи каждого моноклонального антитела против CAPRIN-1 и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкой цепи, содержащей вариабельную область легкой цепи моноклонального антитела против CAPRIN-1 и константную область легкой цепи IgG мыши, а затем получали конъюгаты антител с активатором иммунитета резиквимодом аналогично тому, как в примере 3. Также получали химерные антитела мыши, а затем получали конъюгаты антител с производным резиквимода аналогично тому, как в примере 4.

[0264]

В частности, в этом примере использовали следующие антитела в качестве химерных антител мыши, содержащих вариабельные области легкой цепи моноклональных антител против CAPRIN-1 и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0265]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2011/096528, где антитело содержит CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:37 и SEQ ID NO:38, соответственно, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:41 и SEQ ID NO:42, соответственно, и где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую SEQ ID NO:39, содержащей вышеупомянутые CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую SEQ ID NO:43, содержащей вышеупомянутые CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи.

[0266]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2015/020212, где антитело содержит CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:45 и SEQ ID NO:46, соответственно, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:48, SEQ ID NO:49 и SEQ ID NO:50, соответственно, и где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую SEQ ID NO:47, содержащей вышеупомянутые CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую SEQ ID NO:51, содержащей вышеупомянутые CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи.

[0267]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2011/096519, где антитело содержит CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:52, SEQ ID NO:53 и SEQ ID NO:54, соответственно, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:56, SEQ ID NO:57 и SEQ ID NO:58, соответственно, и где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую SEQ ID NO:55, содержащей вышеупомянутые CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую SEQ ID NO:59, содержащей вышеупомянутые CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи.

[0268]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/125654, где антитело содержит CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:60, SEQ ID NO:61 и SEQ ID NO:62, соответственно, и CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи, состоящие из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:64, SEQ ID NO:65 и SEQ ID NO:66, соответственно, и где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую SEQ ID NO:63, содержащей вышеупомянутые CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области тяжелой цепи, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую SEQ ID NO:67, содержащей вышеупомянутые CDR1, CDR2 и CDR3 вариабельной области легкой цепи.

[0269]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2011/096517, причем антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:68, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:69.

[0270]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2011/096528, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:70, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:71; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:72, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:73; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:74, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:75; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:76, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:77; или антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:78, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:79.

[0271]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2011/096533, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:80, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:81, или антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:82, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:83.

[0272]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2011/096534, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:84, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:85, или антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:86, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:87.

[0273]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2010/016526, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:88, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:89; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:90, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:91; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:92, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:93; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:94, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:95; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:96, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:97; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:98, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:99; или антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:100, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:101.

[0274]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/018894, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:102, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:103, или антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:104, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:105.

[0275]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/018892, причем антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:106, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:107.

[0276]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/018891, причем антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:108, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:109.

[0277]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/018889, причем антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:110, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:111.

[0278]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/018883, причем антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:112, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:113.

[0279]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/125636, причем антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:114, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:115.

[0280]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/125654, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:116, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:117, или антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:118, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:119.

[0281]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2013/125630, причем антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:120, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:121.

[0282]

Моноклональное антитело против CAPRIN-1, описанное в WO2015/020212, где антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:122, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:123; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:124, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:125; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:126, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:127; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:128, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:129; антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:130, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:131; или антитело содержит аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:132, и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:133.

[0283]

Химерные антитела мыши получали следующим способом.

[0284]

В частности, амплифицированный фрагмент гена, кодирующего вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:39 по настоящему изобретению, обрабатывали по обоим конца ферментами рестрикции, а затем очищали и встраивали в вектор, уже содержащий вставки лидерной последовательности из антитела человека и константной области тяжелой цепи IgG мыши, в соответствии с известным способом. Далее амплифицированный фрагмент гена, кодирующего вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:43, обрабатывали по обоим ее конца ферментами рестрикции, затем очищали и встраивали в вектор, уже содержащий вставки лидерной последовательности из антитела человека и константной области легкой цепи IgG мыши, в соответствии с известным способом.

[0285]

Далее рекомбинантный вектор, имеющий вставку гена вариабельной области тяжелой цепи антитела против CAPRIN-1, как описано выше, и рекомбинантный вектор, имеющий вставку гена вариабельной области легкой цепи антитела, переносили в клетки млекопитающих в соответствии с известным способом, и добавляли аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую химерному антителу мыши #1, состоящему из тяжелой цепи, содержащей вариабельную область тяжелой цепи антитела против CAPRIN-1, соответствующую SEQ ID NO:39, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкой цепи, содержащей вариабельную область легкой цепи, соответствующую SEQ ID NO:43 антитела против CAPRIN-1, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0286]

Аналогичным образом получали раствор, содержавший химерное антитело мыши #2, состоящее из тяжелой цепи, содержащей вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:47, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкой цепи, содержащей вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:51, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0287]

Аналогичным образом получали раствор, содержавший химерное антитело мыши #3, состоящее из тяжелой цепи, содержащей вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:55, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкой цепи, содержащую вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:59, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0288]

Аналогичным образом получали раствор, содержавший химерное антитело мыши #4, состоящее из тяжелой цепи, содержащей вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:63, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкой цепи, содержащую вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность, соответствующую SEQ ID NO:67, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0289]

Аналогичным образом получали растворы, содержащие следующие химерные антитела мыши с #5 по #37.

[0290]

Химерное антитело мыши #5, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:68, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:69, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0291]

Химерное антитело мыши #6, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:70, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:71, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0292]

Раствор, содержавший химерное антитело мыши #7, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:72, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:73, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0293]

Химерное антитело мыши #8, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:74, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:75, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0294]

Химерное антитело мыши #9, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:76, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:77, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0295]

Химерное антитело мыши #10, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:78, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:79, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0296]

Химерное антитело мыши #11, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:80, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:81, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0297]

Химерное антитело мыши #12, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:82, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:83, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0298]

Химерное антитело мыши #13, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:84, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:85, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0299]

Химерное антитело мыши #14, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:86, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:87, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0300]

Химерное антитело мыши #15, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:88, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:89, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0301]

Химерное антитело мыши #16, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:90, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:91, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0302]

Химерное антитело мыши #17, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:92, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:93, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0303]

Химерное антитело мыши #18, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:94, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:95, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0304]

Химерное антитело мыши #19, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:96, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:97, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0305]

Химерное антитело мыши #20, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:98, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:99, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0306]

Химерное антитело мыши #21, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:100, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:101, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0307]

Химерное антитело мыши #22, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:102, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:103, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0308]

Химерное антитело мыши #23, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:104, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:105, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0309]

Химерное антитело мыши #24, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:106, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:107, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0310]

Химерное антитело мыши #25, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:108, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:109, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0311]

Химерное антитело мыши #26, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:110, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:111, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0312]

Химерное антитело мыши #27, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:112, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:113, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0313]

Химерное антитело мыши #28, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:114, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:115, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0314]

Химерное антитело мыши #29, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:116, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:117, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0315]

Химерное антитело мыши #30, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:118, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:119, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0316]

Химерное антитело мыши #31, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:120, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:121, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0317]

Химерное антитело мыши #32, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:122, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:123, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0318]

Химерное антитело мыши #33, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:124, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:125, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0319]

Химерное антитело мыши #34, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:126, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:127, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0320]

Химерное антитело мыши #35, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:128, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:129, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0321]

Химерное антитело мыши #36, содержащее тяжелую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:130, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, содержащую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:131, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0322]

Химерное антитело мыши #37, содержащее тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:132, и константную область тяжелой цепи IgG мыши, и легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, соответствующую аминокислотной последовательности SEQ ID NO:133, и константную область легкой цепи IgG мыши.

[0323]

Полученный культуральный супернатант, содержащий каждое из химерных антител мыши с #1 по #37, очищали известным способом to с использованием Hitrap Protein A Sepharose FF (GE Healthcare Japan Corp.). Буфер заменяли на PBS(-) и полученный материал фильтровали через 0,22-мкм фильтр (Merck Millipore Corp.) с получением химерных антител мыши.

[0324]

Конъюгаты с резиквимодом получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 3, с использованием химерных антител мыши с #1 по #37, полученных, как описано выше. Получали растворы, содержавшие конъюгат химерного антитела мыши #1 с резиквимодом (конъюгат 29), конъюгат химерного антитела мыши #2 с резиквимодом (конъюгат 30), конъюгат химерного антитела мыши #3 с резиквимодом (конъюгат 31), конъюгат химерного антитела мыши #4 с резиквимодом (конъюгат 32), конъюгат химерного антитела мыши #5 с резиквимодом (конъюгат 177), конъюгат химерного антитела мыши #6 с резиквимодом (конъюгат 178), конъюгат химерного антитела мыши #7 с резиквимодом (конъюгат 179), конъюгат химерного антитела мыши #8 с резиквимодом (конъюгат 180), конъюгат химерного антитела мыши #9 (конъюгат 181), конъюгат химерного антитела мыши #10 с резиквимодом (конъюгат 182), конъюгат химерного антитела мыши #11 с резиквимодом (конъюгат 183), конъюгат химерного антитела мыши #12 с резиквимодом (конъюгат 184), конъюгат химерного антитела мыши #13 с резиквимодом (конъюгат 185), конъюгат химерного антитела мыши #14 с резиквимодом (конъюгат 186), конъюгат химерного антитела мыши #15 с резиквимодом (конъюгат 187), конъюгат химерного антитела мыши #16 с резиквимодом (конъюгат 188), конъюгат химерного антитела мыши #17 с резиквимодом (конъюгат 189), конъюгат химерного антитела мыши #18 с резиквимодом (конъюгат 190), конъюгат химерного антитела мыши #19 с резиквимодом (конъюгат 191), конъюгат химерного антитела мыши #20 с резиквимодом (конъюгат 192), конъюгат химерного антитела мыши #21 с резиквимодом (конъюгат 193), конъюгат химерного антитела мыши #22 с резиквимодом (конъюгат 194), конъюгат химерного антитела мыши #23 с резиквимодом (конъюгат 195), конъюгат химерного антитела мыши #24 с резиквимодом (конъюгат 196), конъюгат химерного антитела мыши #25 с резиквимодом (конъюгат 197), конъюгат химерного антитела мыши #26 с резиквимодом (конъюгат 198), конъюгат химерного антитела мыши #27 с резиквимодом (конъюгат 199), конъюгат химерного антитела мыши #28 с резиквимодом (конъюгат 200), конъюгат химерного антитела мыши #29 с резиквимодом (конъюгат 201), конъюгат химерного антитела мыши #30 с резиквимодом (конъюгат 202), конъюгат химерного антитела мыши #31 с резиквимодом (конъюгат 203), конъюгат химерного антитела мыши #32 с резиквимодом (конъюгат 204), конъюгат химерного антитела мыши #33 с резиквимодом (конъюгат 205), конъюгат химерного антитела мыши #34 с резиквимодом (конъюгат 206), конъюгат химерного антитела мыши #35 с резиквимодом (конъюгат 207), конъюгат химерного антитела мыши #36 с резиквимодом (конъюгат 208), и конъюгат химерного антитела мыши #37 с резиквимодом (конъюгат 209).

[0325]

Кроме того, конъюгаты с производным резиквимода получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 4, с использованием химерных антител мыши с #1 по #37, полученных, как описано выше. Получали растворы, содержавшие конъюгат химерного антитела мыши #1 с производным резиквимода (конъюгат 33), конъюгат химерного антитела мыши #2 с производным резиквимода (конъюгат 34), конъюгат химерного антитела мыши #3 с производным резиквимода (конъюгат 35), и конъюгат химерного антитела мыши #4 с производным резиквимода (конъюгат 36). Аналогичным образом получали конъюгаты химерных антител мыши с #5 по #37 с производным резиквимода (конъюгаты 210-242).

[0326]

Каждый из полученных растворов, содержавших конъюгаты 29-36, конъюгаты 177-242 и контрольный конъюгат 2, фильтровали через 0,22-мкм фильтр (производимый Merck Millipore Corp.) с получением конъюгатов.

[0327]

Для конъюгатов 29-36 и конъюгатов 177-242 анализировали их специфическую реактивность в отношении белка CAPRIN-1 аналогично тому, как в примере 5, с использованием полученных растворов, содержавших конъюгаты 29-36 и конъюгаты 177-242. В результате, каждый из конъюгатов 29-36 и конъюгатов 177-242 демонстрировал специфическую реактивность в отношении белка CAPRN-1.

[0328]

Кроме того, для конъюгатов 29-36 и конъюгатов 177-242 анализировали их реактивность в отношении злокачественных клеток посредством проточной цитометрии с использованием злокачественных клеток, экспрессирующих CAPRIN-1 на поверхности клеточной мембраны. В результате, все конъюгаты демонстрировали более высокую интенсивность флуоресценции, чем отрицательный контроль. Также было обнаружено, что конъюгаты демонстрируют выраженную реактивность, эквивалентную реактивности моноклональных антител против CAPRIN-1, описанных в качестве химерных антител мыши с #1 по #37, полученных как описано выше, не конъюгированных с активатором иммунитета.

[0329]

Пример 9 Противоопухолевый эффект конъюгата химерного моноклонального антитела мыши против CAPRIN-1 и активатора иммунитета

Конъюгаты химерных моноклональных антител мыши против CAPRIN-1 и активатора иммунитета (конъюгаты 29-36 и конъюгаты 177-242), полученные согласно примеру 8, оценивали в отношении противоопухолевых эффектов in vivo, у мышей, имеющих злокачественную опухоль.

[0330]

В частности, конъюгаты по настоящему изобретению исследовали в отношении их противоопухолевого эффекта с использованием мышей Balb/c, которым были трансплантированы злокачественные клетки мыши, экспрессирующие CAPRIN-1. Клетки рака молочной железы мыши 4T1 подкожно трансплантировали в количестве 10⁴ клеток/мышь в брюшные области мышей, которых затем выращивали до достижения опухолью 30 мм³ или более с получением мышей, имеющих злокачественную опухоль. Как показано в примере 5, клетки рака молочной железы представляют собой клетки, экспрессирующие белок CAPRIN-1 на поверхности клеточной мембраны. Каждый из растворов, содержавших конъюгаты 29-36, полученные согласно примеру 8, специфически связывается с CAPRIN-1 на поверхности мембраны клеток рака молочной железы 4T1. Каждый из конъюгатов 29-36, полученных согласно примеру 8, вводили в дозе 8 мг/кг в хвостовые вены 10 мышей, имеющих злокачественную опухоль. Каждое из химерных антител мыши с #1 по #4 вводили в качестве сравнительного контроля в том количестве, которое описано выше, мышам, имеющим злокачественную опухоль. Введение проводили два раза в неделю всего четыре раза. PBS(-) вводили мышам, имеющим злокачественную опухоль, в качестве отрицательного контроля. Размеры опухоли мышей, имеющих злокачественную опухоль, после введения определяли с использованием толщиномера с течением времени и объемы опухолей вычисляли известным способом на основе уравнения: (длина большей оси опухоли) × (длина меньшей оси опухоли)² × 0,5. В результате, все мыши, которым вводили конъюгаты 29-36, имели объем опухоли 0% через 20 суток после начала введения относительно объема опухолей в случае отрицательного контроля (100%). Также мыши, которым вводили химерные антитела с #1 по #4 отдельно, имели объем опухоли в среднем 69% относительно объема опухоли отрицательных контрольных мышей (100%). Эти результаты оценки продемонстрировали, что конъюгаты резиквимода и химерных антител мыши против CAPRIN-1 (химерные антитела мыши) (конъюгаты 29-32) и конъюгаты производного резиквимода и этих антител (конъюгаты 33-36), полученные согласно примеру 8, демонстрируют более выраженный противоопухолевый эффект по сравнению с отрицательным контролем и случаем введения антитела против CAPRIN-1 отдельно мышам, имеющим злокачественную опухоль. В результате аналогичной оценки конъюгатов 177-242 в отношении их противоопухолевых эффектов, все мыши, которым вводили конъюгаты 29-36, имели объем опухоли 0% относительно объема опухоли в случае отрицательного контроля (100%). Мыши, которым вводили химерные антитела мыши с #5 по #37 отдельно, имели объем опухоли в среднем 69% относительно объема опухоли в случае отрицательного контроля (100%).

[0331]

Пример 10 Противоопухолевый эффект конъюгата - 3

Противоопухолевый эффект in vivo на мышей, имеющих злокачественную опухоль, сравнивали между конъюгатами 7-14, конъюгатами 21-28 и конъюгатами 45-179, полученными согласно примеру 4 с использованием моноклональных антител против CAPRIN-1, и конъюгатом трастузумаба, полученным аналогично тому, как в примере 4, с использованием существующего антительного лекарственного средства трастузумаба против злокачественной опухоли, или трастузумабом.

[0332]

Конъюгат трастузумаба представляет собой конъюгат, полученный аналогично тому, как в примере 4, с использованием трастузумаба и активатора иммунитета. Конъюгат трастузумаба и активатора иммунитета получали следующим способом.

[0333]

Ссылаясь на J. Med. Chem. 2008, 51, 6916-6926, сукцинимидил 4-(N-малеимидометил)циклогексан-1-карбоксилат (SMCC) подвергали конденсации с 1-(2(2-аминоэтокси)-2-метилпропил)-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-4-амином, производным резиквимода, получаемым посредством двухуглеродной гомологизации третичной гидроксигруппы резиквимода и присоединения к ней аминогруппы, с получением конденсата резиквимода, связанного с SMCC, в качестве активатора иммунитета.

[0334]

Между тем, трастузумаб использовали для получения конъюгата после удаления композиции, содержащейся в растворе, с использованием ультрафильтрации ли аффинной очистки только трастузумаба с использованием носителя с белком A, и добавления трастузумаба к фосфатному буферу. Конъюгат конденсата резиквимода с линкером SMCC и антитела против CAPRIN-1 получали известным способом на основе способов, описанных в патенте США № 8951528 и JIMD Reports-Case and Research Reports, 2012/5. С использованием трастузумаба, растворенного в фосфатном буфере, получали раминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, соответствующую трастузумаб с присоединенным SATA, аналогично тому, как в примере 4. Этот раствор далее подвергали реакции с конденсатом, полученным, как описано выше, с получением раствора, содержащего конъюгат трастузумаба и производного резиквимода (конъюгат трастузумаба). Полученный конъюгат трастузумаба проверяли проточной цитометрией в отношении наличия реактивности в отношении клеток рака молочной железы человека, используемых для оценки противоопухолевого эффекта. Кроме того, также проводили проверку масс-спектрометрией того, что полученный конъюгат трастузумаба для сравнения и конъюгаты 7-14, конъюгаты 21-28 и конъюгаты 45-179, полученные согласно примеру 4 с использованием моноклональных антител против CAPRIN-1, имеют сравнимые количества молекул активатора иммунитета, связанных с ними, и проверенные конъюгаты использовали для дальнейшей оценки.

[0335]

Для сравнения противоопухолевого эффекта клетки рака молочной железы человека BT474 смешивали c матригелем (Sigma-Aldrich Corp.) и подкожно трансплантировали в количестве 10⁷ клеток/мышь мышам, которых затем выращивали до достижения опухолью 150 мм³ или более с получением мышей, имеющих злокачественную опухоль. Было обнаружено, что BT474 экспрессируют белок CAPRIN-1 и HER2, который является антигеном-мишенью трастузумаба, на поверхности клеточной мембраны.

[0336]

Каждый из конъюгатов антитела против CAPRIN-1 (конъюгаты 7-14, конъюгаты 21-28 и конъюгаты 45-179) и конъюгата трастузумаба, полученных как описано выше, вводили в дозе 10 мг/кг в хвостовые вены 10 мышей, имеющих злокачественную опухоль. Введение проводили два раза в неделю всего 13 раз. Для сравнения, антитела против CAPRIN-1, использованные для получения конъюгатов антитела против CAPRIN-1 (конъюгаты 7-14, конъюгаты 21-28 и конъюгаты 45-179) и трастузумаба вводили аналогично тому, как описано выше. В качестве отрицательного контроля мышам, имеющим злокачественную опухоль, вводили PBS(-).

[0337]

Размеры опухоли мышей, имеющих злокачественную опухоль, после введения определяли с использованием толщиномера с течением времени и объемы опухолей вычисляли известным способом на основе уравнения: (длина большей оси опухоли) × (длина меньшей оси опухоли)² × 0,5. В результате оценки все мыши, которым вводили конъюгаты 11 и 25, имели объемы опухоли менее 15% через 45 суток после начала введения относительно объема опухоли в случае отрицательного контроля (100%). Все мыши, которым вводили неконъюгированные антитела против CAPRIN-1, подлежащие сравнению, имели объем опухоли менее 50%. Из этих результатов было показано, что конъюгация активатора иммунитета с антителом против CAPRIN-1 усиливала противоопухолевый эффект антитела на 77%. Показатель усиления вычисляли, исходя из уравнения: 1 - (объем опухоли, определенный для конъюгата/объем опухоли, определенный для антитела отдельно) × 100 (%).

[0338]

С другой стороны, мыши, которым вводили конъюгат трастузумаба, и мыши, которым вводили неконъюгированный трастузумаб для сравнения, имели объемы опухоли 53% и 74%, соответственно, относительно объема опухолей отрицательных контролей (100%). Таким образом, показатель усиления противоопухолевого эффекта посредством конъюгации активатора иммунитета с трастузумаба составил только 29%.

[0339]

Пример 11 Получение конъюгата антитела против CAPRIN-1 и активатора иммунитета и противоопухолевый эффект конъюгата

Получали конъюгаты гуманизированных антител с #1 по #8, которые представляли собой моноклональные антитела против CAPRIN-1, описанные в примере 2, с активатором иммунитета DSR-6434 (6-амино-2(бутиламино)-9-[[6-[2-(диметиламино)этокси]-3-пиридинил]метил]-7,9-дигидро-8H-пурин-8-он) (конъюгаты с 37 по 44). В частности, сначала синтезировали конденсат DSR-6434 с сукцинимидил 4-(N-малеимидометил)циклогексан-1-карбоксилатом (SMCC) через аминогруппу DSR-6434, а затем получали растворы, содержавшие конъюгаты гуманизированных антител с #1 по #8 и активатор иммунитета RSR-6434 (конъюгаты с 37 по 44), в основном в соответствии со способом, описанным в примере 4.

[0340]

Каждый из полученных растворов, содержавших конъюгаты 37-44, фильтровали через 0,22-мкм фильтр (Merck Millipore Corp.) с получением конъюгатов. Для конъюгатов анализировали их специфическую реактивность в отношении белка CAPRIN-1 аналогично тому, как в примере 5. В результате, каждый из растворов, содержавших конъюгаты 37-44, демонстрировал специфическую реактивность в отношении белка CAPRN-1.

[0341]

Кроме того, для конъюгатов 37-44 анализировали их реактивность в отношении злокачественных клеток посредством проточной цитометрии с использованием злокачественных клеток, экспрессирующих белок CAPRIN-1 на поверхности клеточной мембраны. В результате, все конъюгаты демонстрировали более высокую интенсивность флуоресценции, чем отрицательный контроль. Было обнаружено, что конъюгаты демонстрируют интенсивность флуоресценции, сходную с интенсивностью флуоресценции антител, использованных в конъюгатах, отдельно.

[0342]

Конъюгаты 37-44 оценивали в отношении их противоопухолевых эффектов на мышей, имеющих злокачественную опухоль. Каждый из конъюгатов антител против CAPRIN-1 (конъюгаты 37-44) вводили в дозе 10 мг/кг в хвостовые вены 10 мышей, имеющих злокачественную опухоль, аналогично тому, как в способе, описанном в примере 10. Введение проводили два раза в неделю всего 16 раз. Антитела против CAPRIN-1, использованные для получения конъюгатов, и трастузумаб вводили аналогично тому, как описано выше. В качестве отрицательного контроля мышам, имеющим злокачественную опухоль, вводили PBS(-).

[0343]

Размеры опухоли мышей, имеющих злокачественную опухоль, после введения определяли с использованием толщиномера с течением времени и объемы опухолей вычисляли известным способом на основе уравнения: (длина большей оси опухоли) × (длина меньшей оси опухоли)² × 0,5. В результате оценки все мыши, которым вводили конъюгаты 37-44, имели объем опухоли менее 32% через 50 суток после начала введения относительно объема опухоли в случае отрицательного контроля (100%). Мыши, которым вводили неконъюгированные антитела против CAPRIN-1 для сравнения, имели объем опухоли менее 50%. Эти результаты указывают на то, что конъюгация активатора иммунитета с антителом против CAPRIN-1 усиливает противоопухолевый эффект более чем на 35%. Показатель усиления вычисляли, исходя из уравнения: 1 - (объем опухоли, определенный для конъюгата/объем опухоли, определенный для антитела отдельно) × 100 (%).

--->

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> ТОРЭЙ ИНДАСТРИЗ, ИНК.

<120> ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И/ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ

<130> 17230

<160> 309

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 5562

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<220>

<221> CDS

<222> (190)..(2319)

<400> 1

cagagggctg ctggctggct aagtccctcc cgctcccggc tctcgcctca ctaggagcgg 60

ctctcggtgc agcgggacag ggcgaagcgg cctgcgccca cggagcgcgc gacactgccc 120

ggaagggacc gccacccttg ccccctcagc tgcccactcg tgatttccag cggcctccgc 180

gcgcgcacg atg ccc tcg gcc acc agc cac agc ggg agc ggc agc aag tcg 231

Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser

1 5 10

tcc gga ccg cca ccg ccg tcg ggt tcc tcc ggg agt gag gcg gcc gcg 279

Ser Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala

15 20 25 30

gga gcc ggg gcc gcc gcg ccg gct tct cag cac ccc gca acc ggc acc 327

Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr

35 40 45

ggc gct gtc cag acc gag gcc atg aag cag att ctc ggg gtg atc gac 375

Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp

50 55 60

aag aaa ctt cgg aac ctg gag aag aaa aag ggt aag ctt gat gat tac 423

Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr

65 70 75

cag gaa cga atg aac aaa ggg gaa agg ctt aat caa gat cag ctg gat 471

Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp

80 85 90

gcc gtt tct aag tac cag gaa gtc aca aat aat ttg gag ttt gca aaa 519

Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys

95 100 105 110

gaa tta cag agg agt ttc atg gca cta agt caa gat att cag aaa aca 567

Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr

115 120 125

ata aag aag aca gca cgt cgg gag cag ctt atg aga gaa gaa gct gaa 615

Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu

130 135 140

cag aaa cgt tta aaa act gta ctt gag cta cag tat gtt ttg gac aaa 663

Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys

145 150 155

ttg gga gat gat gaa gtg cgg act gac ctg aaa caa ggt ttg aat gga 711

Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly

160 165 170

gtg cca ata ttg tcc gaa gag gag ttg tca ttg ttg gat gaa ttc tat 759

Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr

175 180 185 190

aag cta gta gac cct gaa cgg gac atg agc ttg agg ttg aat gaa cag 807

Lys Leu Val Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln

195 200 205

tat gaa cat gcc tcc att cac ctg tgg gac ctg ctg gaa ggg aag gaa 855

Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu

210 215 220

aaa cct gta tgt gga acc acc tat aaa gtt cta aag gaa att gtt gag 903

Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Val Leu Lys Glu Ile Val Glu

225 230 235

cgt gtt ttt cag tca aac tac ttt gac agc acc cac aac cac cag aat 951

Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn

240 245 250

ggg ctg tgt gag gaa gaa gag gca gcc tca gca cct gca gtt gaa gac 999

Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Ala Val Glu Asp

255 260 265 270

cag gta cct gaa gct gaa cct gag cca gca gaa gag tac act gag caa 1047

Gln Val Pro Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln

275 280 285

agt gaa gtt gaa tca aca gag tat gta aat aga cag ttc atg gca gaa 1095

Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu

290 295 300

aca cag ttc acc agt ggt gaa aag gag cag gta gat gag tgg aca gtt 1143

Thr Gln Phe Thr Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val

305 310 315

gaa acg gtt gag gtg gta aat tca ctc cag cag caa cct cag gct gca 1191

Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala

320 325 330

tcc cct tca gta cca gag ccc cac tct ttg act cca gtg gct cag gca 1239

Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ala

335 340 345 350

gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gta caa gac ctt atg gca caa atg 1287

Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met

355 360 365

cag ggt ccc tat aat ttc ata cag gat tca atg ctg gat ttt gaa aat 1335

Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn

370 375 380

cag aca ctt gat cct gcc att gta tct gca cag cct atg aat cca aca 1383

Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr

385 390 395

caa aac atg gac atg ccc cag ctg gtt tgc cct cca gtt cat tct gaa 1431

Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Pro Val His Ser Glu

400 405 410

tct aga ctt gct cag cct aat caa gtt cct gta caa cca gaa gcg aca 1479

Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr

415 420 425 430

cag gtt cct ttg gta tca tcc aca agt gag ggg tac aca gca tct caa 1527

Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln

435 440 445

ccc ttg tac cag cct tct cat gct aca gag caa cga cca cag aag gaa 1575

Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu

450 455 460

cca att gat cag att cag gca aca atc tct tta aat aca gac cag act 1623

Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr

465 470 475

aca gca tca tca tcc ctt cct gct gcg tct cag cct caa gta ttt cag 1671

Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln

480 485 490

gct ggg aca agc aaa cct tta cat agc agt gga atc aat gta aat gca 1719

Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala

495 500 505 510

gct cca ttc caa tcc atg caa acg gtg ttc aat atg aat gcc cca gtt 1767

Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val

515 520 525

cct cct gtt aat gaa cca gaa act tta aaa cag caa aat cag tac cag 1815

Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln

530 535 540

gcc agt tat aac cag agc ttt tct agt cag cct cac caa gta gaa caa 1863

Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln

545 550 555

aca gag ctt cag caa gaa cag ctt caa aca gtg gtt ggc act tac cat 1911

Thr Glu Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His

560 565 570

ggt tcc cca gac cag tcc cat caa gtg act ggt aac cac cag cag cct 1959

Gly Ser Pro Asp Gln Ser His Gln Val Thr Gly Asn His Gln Gln Pro

575 580 585 590

cct cag cag aac act gga ttt cca cgt agc aat cag ccc tat tac aat 2007

Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Asn Gln Pro Tyr Tyr Asn

595 600 605

agt cgt ggt gtg tct cgt gga ggc tcc cgt ggt gct aga ggc ttg atg 2055

Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met

610 615 620

aat gga tac cgg ggc cct gcc aat gga ttc aga gga gga tat gat ggt 2103

Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly

625 630 635

tac cgc cct tca ttc tct aac act cca aac agt ggt tat aca cag tct 2151

Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Ser

640 645 650

cag ttc agt gct ccc cgg gat tac tct ggc tat caa cgg gat gga tat 2199

Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr

655 660 665 670

cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg cag agt gga cca cgg gga gcc 2247

Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala

675 680 685

cca cga ggt cgt gga ggg ccc cca aga ccc aac aga ggg atg ccg caa 2295

Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln

690 695 700

atg aac act cag caa gtg aat taa tctgattcac aggattatgt ttaatcgcca 2349

Met Asn Thr Gln Gln Val Asn

705

aaaacacact ggccagtgta ccataatatg ttaccagaag agttattatc tatttgttct 2409

ccctttcagg aaacttattg taaagggact gttttcatcc cataaagaca ggactacaat 2469

tgtcagcttt ctattacctg gatatggaag gaaactattt ttactctgca tgttctgtcc 2529

taagcgtcat cttgagcctt gcacatgata ctcagattcc tcacccttgc ttaggagtaa 2589

aacaatatac tttacagggt gataataatc tccatagtta tttgaagtgg cttgaaaaag 2649

gcaagattga cttttatgac attggataaa atctacaaat cagccctcga gttattcaat 2709

gataactgac aaactaaatt atttccctag aaaggaagat gaaaggagtg gagtgtggtt 2769

tggcagaaca actgcatttc acagcttttc cagttaaatt ggagcactga acgttcagat 2829

gcataccaaa ttatgcatgg gtcctaatca cacatataag gctggctacc agctttgaca 2889

cagcactgtt catctggcca aacaactgtg gttaaaaaca catgtaaaat gctttttaac 2949

agctgatact gtataagaca aagccaagat gcaaaattag gctttgattg gcactttttg 3009

aaaaatatgc aacaaatatg ggatgtaatc cggatggccg cttctgtact taatgtgaaa 3069

tatttagata cctttttgaa cacttaacag tttctttgag acaatgactt ttgtaaggat 3129

tggtactatc tatcattcct tatgacatgt acattgtctg tcactaatcc ttggattttg 3189

ctgtattgtc acctaaattg gtacaggtac tgatgaaaat ctctagtgga taatcataac 3249

actctcggtc acatgttttt ccttcagctt gaaagctttt ttttaaaagg aaaagatacc 3309

aaatgcctgc tgctaccacc cttttcaatt gctatctttt gaaaggcacc agtatgtgtt 3369

ttagattgat ttccctgttt cagggaaatc acggacagta gtttcagttc tgatggtata 3429

agcaaaacaa ataaaacgtt tataaaagtt gtatcttgaa acactggtgt tcaacagcta 3489

gcagcttatg tgattcaccc catgccacgt tagtgtcaca aattttatgg tttatctcca 3549

gcaacatttc tctagtactt gcacttatta tcttttgtct aatttaacct taactgaatt 3609

ctccgtttct cctggaggca tttatattca gtgataattc cttcccttag atgcataggg 3669

agagtctcta aatttgatgg aaatggacac ttgagtagtg acttagcctt atgtactctg 3729

ttggaatttg tgctagcagt ttgagcacta gttctgtgtg cctaggaagt taatgctgct 3789

tattgtctca ttctgacttc atggagaatt aatcccacct ttaagcaaag gctactaagt 3849

taatggtatt ttctgtgcag aaattaaatt ttattttcag catttagccc aggaattctt 3909

ccagtaggtg ctcagctatt taaaaacaaa actattctca aacattcatc attagacaac 3969

tggagttttt gctggttttg taacctacca aaatggatag gctgttgaac attccacatt 4029

caaaagtttt gtagggtggt gggaaatggg ggatcttcaa tgtttatttt aaaataaaat 4089

aaaataagtt cttgactttt ctcatgtgtg gttgtggtac atcatattgg aagggttaac 4149

ctgttacttt ggcaaatgag tatttttttg ctagcacctc cccttgcgtg ctttaaatga 4209

catctgcctg ggatgtacca caaccatatg ttacctgtat cttaggggaa tggataaaat 4269

atttgtggtt tactgggtaa tccctagatg atgtatgctt gcagtcctat ataaaactaa 4329

atttgctatc tgtgtagaaa ataatttcat gacatttaca atcaggactg aagtaagttc 4389

ttcacacagt gacctctgaa tcagtttcag agaagggatg ggggagaaaa tgccttctag 4449

gttttgaact tctatgcatt agtgcagatg ttgtgaatgt gtaaaggtgt tcatagtttg 4509

actgtttcta tgtatgtttt ttcaaagaat tgttcctttt tttgaactat aatttttctt 4569

tttttggtta ttttaccatc acagtttaaa tgtatatctt ttatgtctct actcagacca 4629

tatttttaaa ggggtgcctc attatggggc agagaacttt tcaataagtc tcattaagat 4689

ctgaatcttg gttctaagca ttctgtataa tatgtgattg cttgtcctag ctgcagaagg 4749

ccttttgttt ggtcaaatgc atattttagc agagtttcaa ggaaatgatt gtcacacatg 4809

tcactgtagc ctcttggtgt agcaagctca catacaaaat acttttgtat atgcataata 4869

taaatcatct catgtggata tgaaacttct tttttaaaac ttaaaaaggt agaatgttat 4929

tgattacctt gattagggca gttttatttc cagatcctaa taattcctaa aaaatatgga 4989

aaagtttttt ttcaatcatt gtaccttgat attaaaacaa atatccttta agtatttcta 5049

atcagttagc ttctacagtt cttttgtctc cttttatatg cagctcttac gtgggagact 5109

tttccactta aaggagacat agaatgtgtg cttattctca gaaggttcat taactgaggt 5169

gatgagttaa caactagttg agcagtcagc ttcctaagtg ttttaggaca tttgttcatt 5229

atattttccg tcatataact agaggaagtg gaatgcagat aagtgccgaa ttcaaaccct 5289

tcattttatg tttaagctcc tgaatctgca ttccacttgg gttgttttta agcattctaa 5349

attttagttg attataagtt agatttcaca gaatcagtat tgcccttgat cttgtccttt 5409

ttatggagtt aacggggagg aagacccctc aggaaaacga aagtaaattg ttaaggctca 5469

tcttcatacc tttttccatt ttgaatccta caaaaatact gcaaaagact agtgaatgtt 5529

taaaattaca ctagattaaa taatatgaaa gtc 5562

<210> 2

<211> 709

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 2

Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly

1 5 10 15

Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ala

20 25 30

Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala

35 40 45

Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys

50 55 60

Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu

65 70 75 80

Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val

85 90 95

Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu

100 105 110

Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys

115 120 125

Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys

130 135 140

Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly

145 150 155 160

Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro

165 170 175

Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu

180 185 190

Val Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu

195 200 205

His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro

210 215 220

Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Val Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val

225 230 235 240

Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu

245 250 255

Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Ala Val Glu Asp Gln Val

260 265 270

Pro Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu

275 280 285

Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln

290 295 300

Phe Thr Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr

305 310 315 320

Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro

325 330 335

Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro

340 345 350

Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly

355 360 365

Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr

370 375 380

Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn

385 390 395 400

Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg

405 410 415

Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val

420 425 430

Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu

435 440 445

Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile

450 455 460

Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala

465 470 475 480

Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly

485 490 495

Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro

500 505 510

Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro

515 520 525

Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser

530 535 540

Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu

545 550 555 560

Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser

565 570 575

Pro Asp Gln Ser His Gln Val Thr Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln

580 585 590

Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Asn Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg

595 600 605

Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly

610 615 620

Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg

625 630 635 640

Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe

645 650 655

Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln

660 665 670

Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg

675 680 685

Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn

690 695 700

Thr Gln Gln Val Asn

705

<210> 3

<211> 3553

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<220>

<221> CDS

<222> (190)..(2274)

<400> 3

cagagggctg ctggctggct aagtccctcc cgctcccggc tctcgcctca ctaggagcgg 60

ctctcggtgc agcgggacag ggcgaagcgg cctgcgccca cggagcgcgc gacactgccc 120

ggaagggacc gccacccttg ccccctcagc tgcccactcg tgatttccag cggcctccgc 180

gcgcgcacg atg ccc tcg gcc acc agc cac agc ggg agc ggc agc aag tcg 231

Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser

1 5 10

tcc gga ccg cca ccg ccg tcg ggt tcc tcc ggg agt gag gcg gcc gcg 279

Ser Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala

15 20 25 30

gga gcc ggg gcc gcc gcg ccg gct tct cag cac ccc gca acc ggc acc 327

Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr

35 40 45

ggc gct gtc cag acc gag gcc atg aag cag att ctc ggg gtg atc gac 375

Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp

50 55 60

aag aaa ctt cgg aac ctg gag aag aaa aag ggt aag ctt gat gat tac 423

Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr

65 70 75

cag gaa cga atg aac aaa ggg gaa agg ctt aat caa gat cag ctg gat 471

Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp

80 85 90

gcc gtt tct aag tac cag gaa gtc aca aat aat ttg gag ttt gca aaa 519

Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys

95 100 105 110

gaa tta cag agg agt ttc atg gca cta agt caa gat att cag aaa aca 567

Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr

115 120 125

ata aag aag aca gca cgt cgg gag cag ctt atg aga gaa gaa gct gaa 615

Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu

130 135 140

cag aaa cgt tta aaa act gta ctt gag cta cag tat gtt ttg gac aaa 663

Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys

145 150 155

ttg gga gat gat gaa gtg cgg act gac ctg aaa caa ggt ttg aat gga 711

Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly

160 165 170

gtg cca ata ttg tcc gaa gag gag ttg tca ttg ttg gat gaa ttc tat 759

Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr

175 180 185 190

aag cta gta gac cct gaa cgg gac atg agc ttg agg ttg aat gaa cag 807

Lys Leu Val Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln

195 200 205

tat gaa cat gcc tcc att cac ctg tgg gac ctg ctg gaa ggg aag gaa 855

Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu

210 215 220

aaa cct gta tgt gga acc acc tat aaa gtt cta aag gaa att gtt gag 903

Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Val Leu Lys Glu Ile Val Glu

225 230 235

cgt gtt ttt cag tca aac tac ttt gac agc acc cac aac cac cag aat 951

Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn

240 245 250

ggg ctg tgt gag gaa gaa gag gca gcc tca gca cct gca gtt gaa gac 999

Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Ala Val Glu Asp

255 260 265 270

cag gta cct gaa gct gaa cct gag cca gca gaa gag tac act gag caa 1047

Gln Val Pro Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln

275 280 285

agt gaa gtt gaa tca aca gag tat gta aat aga cag ttc atg gca gaa 1095

Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu

290 295 300

aca cag ttc acc agt ggt gaa aag gag cag gta gat gag tgg aca gtt 1143

Thr Gln Phe Thr Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val

305 310 315

gaa acg gtt gag gtg gta aat tca ctc cag cag caa cct cag gct gca 1191

Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala

320 325 330

tcc cct tca gta cca gag ccc cac tct ttg act cca gtg gct cag gca 1239

Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ala

335 340 345 350

gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gta caa gac ctt atg gca caa atg 1287

Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met

355 360 365

cag ggt ccc tat aat ttc ata cag gat tca atg ctg gat ttt gaa aat 1335

Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn

370 375 380

cag aca ctt gat cct gcc att gta tct gca cag cct atg aat cca aca 1383

Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr

385 390 395

caa aac atg gac atg ccc cag ctg gtt tgc cct cca gtt cat tct gaa 1431

Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Pro Val His Ser Glu

400 405 410

tct aga ctt gct cag cct aat caa gtt cct gta caa cca gaa gcg aca 1479

Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr

415 420 425 430

cag gtt cct ttg gta tca tcc aca agt gag ggg tac aca gca tct caa 1527

Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln

435 440 445

ccc ttg tac cag cct tct cat gct aca gag caa cga cca cag aag gaa 1575

Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu

450 455 460

cca att gat cag att cag gca aca atc tct tta aat aca gac cag act 1623

Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr

465 470 475

aca gca tca tca tcc ctt cct gct gcg tct cag cct caa gta ttt cag 1671

Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln

480 485 490

gct ggg aca agc aaa cct tta cat agc agt gga atc aat gta aat gca 1719

Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala

495 500 505 510

gct cca ttc caa tcc atg caa acg gtg ttc aat atg aat gcc cca gtt 1767

Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val

515 520 525

cct cct gtt aat gaa cca gaa act tta aaa cag caa aat cag tac cag 1815

Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln

530 535 540

gcc agt tat aac cag agc ttt tct agt cag cct cac caa gta gaa caa 1863

Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln

545 550 555

aca gag ctt cag caa gaa cag ctt caa aca gtg gtt ggc act tac cat 1911

Thr Glu Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His

560 565 570

ggt tcc cca gac cag tcc cat caa gtg act ggt aac cac cag cag cct 1959

Gly Ser Pro Asp Gln Ser His Gln Val Thr Gly Asn His Gln Gln Pro

575 580 585 590

cct cag cag aac act gga ttt cca cgt agc aat cag ccc tat tac aat 2007

Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Asn Gln Pro Tyr Tyr Asn

595 600 605

agt cgt ggt gtg tct cgt gga ggc tcc cgt ggt gct aga ggc ttg atg 2055

Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met

610 615 620

aat gga tac cgg ggc cct gcc aat gga ttc aga gga gga tat gat ggt 2103

Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly

625 630 635

tac cgc cct tca ttc tct aac act cca aac agt ggt tat aca cag tct 2151

Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Ser

640 645 650

cag ttc agt gct ccc cgg gat tac tct ggc tat caa cgg gat gga tat 2199

Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr

655 660 665 670

cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg cag agt gga cca cgg gga gcc 2247

Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala

675 680 685

cca cga ggt aat att ttg tgg tgg tga tcctagctcc taagtggagc 2294

Pro Arg Gly Asn Ile Leu Trp Trp

690

ttctgttctg gccttggaag agctgttaat agtctgcatg ttaggaatac atttatcctt 2354

tccagacttg ttgctaggga ttaaatgaaa tgctctgttt ctaaaactta atcttggacc 2414

caaattttaa tttttgaatg atttaatttt ccctgttact atataaactg tcttgaaaac 2474

tagaacatat tctcttctca gaaaaagtgt ttttccaact gaaaattatt tttcaggtcc 2534

taaaacctgc taaatgtttt taggaagtac ttactgaaac atttttgtaa gacatttttg 2594

gaatgagatt gaacatttat ataaatttat tattcctctt tcattttttt gaaacatgcc 2654

tattatattt tagggccaga caccctttaa tggccggata agccatagtt aacatttaga 2714

gaaccattta gaagtgatag aactaatgga atttgcaatg ccttttggac ctctattagt 2774

gatataaata tcaagttatt tctgactttt aaacaaaact cccaaattcc taacttattg 2834

agctatactt aaaaaaaatt acaggtttag agagtttttt gtttttcttt tactgttgga 2894

aaactacttc ccattttggc aggaagttaa cctatttaac aattagagct agcatttcat 2954

gtagtctgaa attctaaatg gttctctgat ttgagggagg ttaaacatca aacaggtttc 3014

ctctattggc cataacatgt ataaaatgtg tgttaaggag gaattacaac gtactttgat 3074

ttgaatacta gtagaaactg gccaggaaaa aggtacattt ttctaaaaat taatggatca 3134

cttgggaatt actgacttga ctagaagtat caaaggatgt ttgcatgtga atgtgggtta 3194

tgttctttcc caccttgtag catattcgat gaaagttgag ttaactgata gctaaaaatc 3254

tgttttaaca gcatgtaaaa agttatttta tctgttaaaa gtcattatac agttttgaat 3314

gttatgtagt ttctttttaa cagtttaggt aataaggtct gttttcattc tggtgctttt 3374

attaattttg atagtatgat gttacttact actgaaatgt aagctagagt gtacactaga 3434

atgtaagctc catgagagca ggtaccttgt ctgtcttctc tgctgtatct attcccaacg 3494

cttgatgatg gtgcctggca catagtaggc actcaataaa tatttgttga atgaatgaa 3553

<210> 4

<211> 694

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 4

Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly

1 5 10 15

Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ala

20 25 30

Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala

35 40 45

Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys

50 55 60

Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu

65 70 75 80

Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val

85 90 95

Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu

100 105 110

Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys

115 120 125

Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys

130 135 140

Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly

145 150 155 160

Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro

165 170 175

Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu

180 185 190

Val Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu

195 200 205

His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro

210 215 220

Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Val Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val

225 230 235 240

Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu

245 250 255

Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Ala Val Glu Asp Gln Val

260 265 270

Pro Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu

275 280 285

Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln

290 295 300

Phe Thr Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr

305 310 315 320

Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro

325 330 335

Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro

340 345 350

Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly

355 360 365

Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr

370 375 380

Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn

385 390 395 400

Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg

405 410 415

Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val

420 425 430

Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu

435 440 445

Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile

450 455 460

Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala

465 470 475 480

Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly

485 490 495

Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro

500 505 510

Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro

515 520 525

Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser

530 535 540

Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu

545 550 555 560

Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser

565 570 575

Pro Asp Gln Ser His Gln Val Thr Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln

580 585 590

Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Asn Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg

595 600 605

Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly

610 615 620

Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg

625 630 635 640

Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe

645 650 655

Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln

660 665 670

Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg

675 680 685

Gly Asn Ile Leu Trp Trp

690

<210> 5

<211> 1605

<212> ДНК

<213> Canis familiaris

<220>

<221> CDS

<222> (46)..(1392)

<400> 5

gtcacaaata acttggagtt tgcaaaagaa ttacagagga gtttc atg gca tta agt 57

Met Ala Leu Ser

1

caa gat att cag aaa aca ata aag aag act gca cgt cgg gag cag ctt 105

Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu

5 10 15 20

atg aga gag gaa gcg gaa caa aaa cgt tta aaa act gta ctt gag ctc 153

Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu

25 30 35

cag tat gtt ttg gac aaa ttg gga gat gat gaa gtg aga act gac ctg 201

Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu

40 45 50

aag caa ggt ttg aat gga gtg cca ata ttg tct gaa gaa gaa ttg tcg 249

Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser

55 60 65

ttg ttg gat gaa ttc tac aaa tta gca gac cct gaa cgg gac atg agc 297

Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser

70 75 80

ttg agg ttg aat gag cag tat gaa cat gct tcc att cac ctg tgg gac 345

Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp

85 90 95 100

ttg ctg gaa gga aag gaa aag tct gta tgt gga aca acc tat aaa gca 393

Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala

105 110 115

cta aag gaa att gtt gag cgt gtt ttc cag tca aat tac ttt gac agc 441

Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser

120 125 130

act cac aac cac cag aat ggg cta tgt gag gaa gaa gag gca gcc tca 489

Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser

135 140 145

gca cct aca gtt gaa gac cag gta gct gaa gct gag cct gag cca gca 537

Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala

150 155 160

gaa gaa tac act gaa caa agt gaa gtt gaa tca aca gag tat gta aat 585

Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn

165 170 175 180

aga caa ttt atg gca gaa aca cag ttc agc agt ggt gaa aag gag cag 633

Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln

185 190 195

gta gat gag tgg acg gtc gaa aca gtg gag gtg gtg aat tca ctc cag 681

Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln

200 205 210

cag caa cct cag gct gcg tct cct tca gta cca gag ccc cac tct ttg 729

Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu

215 220 225

act ccg gtg gct cag gca gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gtc cag 777

Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln

230 235 240

gac ctt atg gcg cag atg cag ggg ccc tat aat ttc ata cag gat tca 825

Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser

245 250 255 260

atg ctg gat ttt gaa aac cag aca ctc gat cct gcc att gta tct gca 873

Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala

265 270 275

cag cct atg aat ccg aca caa aac atg gac atg ccc cag ctg gtt tgc 921

Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys

280 285 290

cct cca gtt cat tct gaa tct aga ctt gct caa cct aat caa gtt cct 969

Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro

295 300 305

gta caa cca gaa gct aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt gag 1017

Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu

310 315 320

ggg tat aca gca tct caa ccc ttg tac cag cct tct cat gct aca gag 1065

Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu

325 330 335 340

caa cga cca caa aag gaa cca att gac cag att cag gca aca atc tct 1113

Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser

345 350 355

tta aat aca gac cag act aca gcg tca tca tcc ctt ccg gct gct tct 1161

Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser

360 365 370

cag cct cag gta ttc cag gct ggg aca agc aaa cca tta cat agc agt 1209

Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser

375 380 385

gga atc aat gta aat gca gct cca ttc caa tcc atg caa acg gtg ttc 1257

Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe

390 395 400

aat atg aat gcc cca gtt cct cct gtt aat gaa cca gaa act ttg aaa 1305

Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys

405 410 415 420

caa caa aat cag tac cag gcc agt tat aac cag agc ttt tct agt cag 1353

Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln

425 430 435

cct cac caa gta gaa caa aca gag gga tgc cgc aaa tga acactcagca 1402

Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Gly Cys Arg Lys

440 445

agtgaattaa tctgattcac aggattatgt ttaaacgcca aaaacacact ggccagtgta 1462

ccataatatg ttaccagaag agttattatc tatttgttct ccctttcagg aaacttattg 1522

taaagggact gttttcatcc cataaagaca ggactacaat tgtcagcttt atattacctg 1582

gaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaa 1605

<210> 6

<211> 448

<212> ДНК

<213> Canis familiaris

<400> 6

Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg

1 5 10 15

Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr

20 25 30

Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val

35 40 45

Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu

50 55 60

Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu

65 70 75 80

Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile

85 90 95

His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr

100 105 110

Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn

115 120 125

Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu

130 135 140

Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu

145 150 155 160

Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr

165 170 175

Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly

180 185 190

Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val

195 200 205

Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu

210 215 220

Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg

225 230 235 240

Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe

245 250 255

Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala

260 265 270

Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro

275 280 285

Gln Leu Val Cys Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro

290 295 300

Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser

305 310 315 320

Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser

325 330 335

His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln

340 345 350

Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu

355 360 365

Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro

370 375 380

Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met

385 390 395 400

Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro

405 410 415

Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser

420 425 430

Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Gly Cys Arg Lys

435 440 445

<210> 7

<211> 4154

<212> ДНК

<213> Canis familiaris

<220>

<221> CDS

<222> (1)..(2154)

<400> 7

atg ccg tcg gcc acc agc ctc agc gga agc ggc agc aag tcg tcg ggc 48

Met Pro Ser Ala Thr Ser Leu Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly

1 5 10 15

ccg ccg ccc ccg tcg ggt tcc tcc ggg agc gag gcg gcg gcg gcg gcg 96

Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Ala Ala

20 25 30

ggg gcg gcg ggg gcg gcg ggg gcc ggg gcg gct gcg ccc gcc tcc cag 144

Gly Ala Ala Gly Ala Ala Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln

35 40 45

cac ccc gcg acc ggc acc ggc gct gtc cag acc gag gcc atg aag cag 192

His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln

50 55 60

atc ctc ggg gtg atc gac aag aaa ctc cgg aac ctg gag aag aaa aag 240

Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys

65 70 75 80

ggc aag ctt gat gat tac cag gaa cga atg aac aaa ggg gaa agg ctt 288

Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu

85 90 95

aat caa gat cag ctg gat gcc gta tct aag tac cag gaa gtc aca aat 336

Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn

100 105 110

aac ttg gag ttt gca aaa gaa tta cag agg agt ttc atg gca tta agt 384

Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser

115 120 125

caa gat att cag aaa aca ata aag aag act gca cgt cgg gag cag ctt 432

Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu

130 135 140

atg aga gag gaa gcg gaa caa aaa cgt tta aaa act gta ctt gag ctc 480

Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu

145 150 155 160

cag tat gtt ttg gac aaa ttg gga gat gat gaa gtg aga act gac ctg 528

Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu

165 170 175

aag caa ggt ttg aat gga gtg cca ata ttg tct gaa gaa gaa ttg tcg 576

Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser

180 185 190

ttg ttg gat gaa ttc tac aaa tta gca gac cct gaa cgg gac atg agc 624

Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser

195 200 205

ttg agg ttg aat gag cag tat gaa cat gct tcc att cac ctg tgg gac 672

Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp

210 215 220

ttg ctg gaa gga aag gaa aag tct gta tgt gga aca acc tat aaa gca 720

Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala

225 230 235 240

cta aag gaa att gtt gag cgt gtt ttc cag tca aat tac ttt gac agc 768

Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser

245 250 255

act cac aac cac cag aat ggg cta tgt gag gaa gaa gag gca gcc tca 816

Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser

260 265 270

gca cct aca gtt gaa gac cag gta gct gaa gct gag cct gag cca gca 864

Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala

275 280 285

gaa gaa tac act gaa caa agt gaa gtt gaa tca aca gag tat gta aat 912

Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn

290 295 300

aga caa ttt atg gca gaa aca cag ttc agc agt ggt gaa aag gag cag 960

Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln

305 310 315 320

gta gat gag tgg acg gtc gaa aca gtg gag gtg gtg aat tca ctc cag 1008

Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln

325 330 335

cag caa cct cag gct gcg tct cct tca gta cca gag ccc cac tct ttg 1056

Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu

340 345 350

act ccg gtg gct cag gca gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gtc cag 1104

Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln

355 360 365

gac ctt atg gcg cag atg cag ggg ccc tat aat ttc ata cag gat tca 1152

Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser

370 375 380

atg ctg gat ttt gaa aac cag aca ctc gat cct gcc att gta tct gca 1200

Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala

385 390 395 400

cag cct atg aat ccg aca caa aac atg gac atg ccc cag ctg gtt tgc 1248

Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys

405 410 415

cct cca gtt cat tct gaa tct aga ctt gct caa cct aat caa gtt cct 1296

Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro

420 425 430

gta caa cca gaa gct aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt gag 1344

Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu

435 440 445

ggg tat aca gca tct caa ccc ttg tac cag cct tct cat gct aca gag 1392

Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu

450 455 460

caa cga cca caa aag gaa cca att gac cag att cag gca aca atc tct 1440

Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser

465 470 475 480

tta aat aca gac cag act aca gcg tca tca tcc ctt ccg gct gct tct 1488

Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser

485 490 495

cag cct cag gta ttc cag gct ggg aca agc aaa cca tta cat agc agt 1536

Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser

500 505 510

gga atc aat gta aat gca gct cca ttc caa tcc atg caa acg gtg ttc 1584

Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe

515 520 525

aat atg aat gcc cca gtt cct cct gtt aat gaa cca gaa act ttg aaa 1632

Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys

530 535 540

caa caa aat cag tac cag gcc agt tat aac cag agc ttt tct agt cag 1680

Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln

545 550 555 560

cct cac caa gta gaa caa aca gac ctt cag caa gaa cag ctt caa aca 1728

Pro His Gln Val Glu Gln Thr Asp Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr

565 570 575

gtg gtt ggc act tac cat ggt tcc cag gac cag ccc cac caa gtg act 1776

Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Thr

580 585 590

ggt aac cat cag cag cct ccc cag cag aac act gga ttt cca cgt agc 1824

Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser

595 600 605

agt cag ccc tat tac aat agt cgt ggt gtg tct cgt ggt ggt tcc cgt 1872

Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg

610 615 620

ggt gct aga ggc tta atg aat gga tac agg ggc cct gcc aat gga ttc 1920

Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe

625 630 635 640

aga gga gga tat gat ggt tac cgc cct tca ttc tct aac act cca aac 1968

Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn

645 650 655

agt ggt tat aca cag tct cag ttc agt gct ccc cgg gac tac tct ggc 2016

Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly

660 665 670

tat cag cgg gat gga tat cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg cag 2064

Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln

675 680 685

agt gga cca cgg gga gcc cca cga ggt cgt gga ggg ccc cca aga ccc 2112

Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro

690 695 700

aac aga ggg atg ccg caa atg aac act cag caa gtg aat taa 2154

Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn

705 710 715

tctgattcac aggattatgt ttaaacgcca aaaacacact ggccagtgta ccataatatg 2214

ttaccagaag agttattatc tatttgttct ccctttcagg aaacttattg taaagggact 2274

gttttcatcc cataaagaca ggactacaat tgtcagcttt atattacctg gatatggaag 2334

gaaactattt ttattctgca tgttcttcct aagcgtcatc ttgagccttg cacatgatac 2394

tcagattcct cacccttgct taggagtaaa acataataca ctttacaggg tgatatctcc 2454

atagttattt gaagtggctt ggaaaaagca agattaactt ctgacattgg ataaaaatca 2514

acaaatcagc cctagagtta ttcaaatggt aattgacaaa aactaaaata tttcccttcg 2574

agaaggagtg gaatgtggtt tggcagaaca actgcatttc acagcttttc cggttaaatt 2634

ggagcactaa acgtttagat gcataccaaa ttatgcatgg gcccttaata taaaaggctg 2694

gctaccagct ttgacacagc actattcatc ctctggccaa acaactgtgg ttaaacaaca 2754

catgtaaatt gctttttaac agctgatact ataataagac aaagccaaaa tgcaaaaatt 2814

gggctttgat tggcactttt tgaaaaatat gcaacaaata tgggatgtaa tctggatggc 2874

cgcttctgta cttaatgtga agtatttaga tacctttttg aacacttaac agtttcttct 2934

gacaatgact tttgtaagga ttggtactat ctatcattcc ttataatgta cattgtctgt 2994

cactaatcct cagatcttgc tgtattgtca cctaaattgg tacaggtact gatgaaaata 3054

tctaatggat aatcataaca ctcttggtca catgtttttc ctgcagcctg aaggttttta 3114

aaagaaaaag atatcaaatg cctgctgcta ccaccctttt aaattgctat cttttgaaaa 3174

gcaccagtat gtgttttaga ttgatttccc tattttaggg aaatgacaga cagtagtttc 3234

agttctgatg gtataagcaa aacaaataaa acatgtttat aaaagttgta tcttgaaaca 3294

ctggtgttca acagctagca gcttatgtgg ttcaccccat gcattgttag tgtttcagat 3354

tttatggtta tctccagcag ctgtttctgt agtacttgca tttatctttt gtctaaccct 3414

aatattctca cggaggcatt tatattcaaa gtggtgatcc cttcacttag acgcataggg 3474

agagtcacaa gtttgatgaa gaggacagtg tagtaattta tatgctgttg gaatttgtgc 3534

tagcagtttg agcactagtt ctgtgtgcct atgaacttaa tgctgcttgt catattccac 3594

tttgacttca tggagaatta atcccatcta ctcagcaaag gctatactaa tactaagtta 3654

atggtatttt ctgtgcagaa attgaatttt gttttattag catttagcta aggaattttt 3714

ccagtaggtg ctcagctact aaagaaaaac aaaaacaaga cacaaaacta ttctcaaaca 3774

ttcattgtta gacaactgga gtttttgctg gttttgtaac ctactaaaat ggataggctg 3834

ttgaacattc cacattcaaa agttttttgt agggtggtgg ggaagggggg gtgtcttcaa 3894

tgtttatttt aaaataaaat aagttcttga cttttctcat gtgtggttgt ggtacatcat 3954

attggaaggg ttatctgttt acttttgcaa atgagtattt ctcttgctag cacctcccgt 4014

tgtgcgcttt aaatgacatc tgcctgggat gtaccacaac catatgttag ctgtatttta 4074

tggggaatag ataaaatatt cgtggtttat tgggtaatcc ctagatgtgt atgcttacaa 4134

tcctatatat aaaactaaat 4154

<210> 8

<211> 717

<212> ДНК

<213> Canis familiaris

<400> 8

Met Pro Ser Ala Thr Ser Leu Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly

1 5 10 15

Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Ala Ala

20 25 30

Gly Ala Ala Gly Ala Ala Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln

35 40 45

His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln

50 55 60

Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys

65 70 75 80

Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu

85 90 95

Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn

100 105 110

Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser

115 120 125

Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu

130 135 140

Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu

145 150 155 160

Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu

165 170 175

Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser

180 185 190

Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser

195 200 205

Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp

210 215 220

Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala

225 230 235 240

Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser

245 250 255

Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser

260 265 270

Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala

275 280 285

Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn

290 295 300

Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln

305 310 315 320

Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln

325 330 335

Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu

340 345 350

Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln

355 360 365

Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser

370 375 380

Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala

385 390 395 400

Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys

405 410 415

Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro

420 425 430

Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu

435 440 445

Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu

450 455 460

Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser

465 470 475 480

Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser

485 490 495

Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser

500 505 510

Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe

515 520 525

Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys

530 535 540

Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln

545 550 555 560

Pro His Gln Val Glu Gln Thr Asp Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr

565 570 575

Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Thr

580 585 590

Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser

595 600 605

Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg

610 615 620

Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe

625 630 635 640

Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn

645 650 655

Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly

660 665 670

Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln

675 680 685

Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro

690 695 700

Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn

705 710 715

<210> 9

<211> 4939

<212> ДНК

<213> Canis familiaris

<220>

<221> CDS

<222> (1)..(2109)

<400> 9

atg ccg tcg gcc acc agc ctc agc gga agc ggc agc aag tcg tcg ggc 48

Met Pro Ser Ala Thr Ser Leu Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly

1 5 10 15

ccg ccg ccc ccg tcg ggt tcc tcc ggg agc gag gcg gcg gcg gcg gcg 96

Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Ala Ala

20 25 30

ggg gcg gcg ggg gcg gcg ggg gcc ggg gcg gct gcg ccc gcc tcc cag 144

Gly Ala Ala Gly Ala Ala Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln

35 40 45

cac ccc gcg acc ggc acc ggc gct gtc cag acc gag gcc atg aag cag 192

His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln

50 55 60

atc ctc ggg gtg atc gac aag aaa ctc cgg aac ctg gag aag aaa aag 240

Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys

65 70 75 80

ggc aag ctt gat gat tac cag gaa cga atg aac aaa ggg gaa agg ctt 288

Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu

85 90 95

aat caa gat cag ctg gat gcc gta tct aag tac cag gaa gtc aca aat 336

Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn

100 105 110

aac ttg gag ttt gca aaa gaa tta cag agg agt ttc atg gca tta agt 384

Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser

115 120 125

caa gat att cag aaa aca ata aag aag act gca cgt cgg gag cag ctt 432

Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu

130 135 140

atg aga gag gaa gcg gaa caa aaa cgt tta aaa act gta ctt gag ctc 480

Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu

145 150 155 160

cag tat gtt ttg gac aaa ttg gga gat gat gaa gtg aga act gac ctg 528

Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu

165 170 175

aag caa ggt ttg aat gga gtg cca ata ttg tct gaa gaa gaa ttg tcg 576

Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser

180 185 190

ttg ttg gat gaa ttc tac aaa tta gca gac cct gaa cgg gac atg agc 624

Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser

195 200 205

ttg agg ttg aat gag cag tat gaa cat gct tcc att cac ctg tgg gac 672

Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp

210 215 220

ttg ctg gaa gga aag gaa aag tct gta tgt gga aca acc tat aaa gca 720

Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala

225 230 235 240

cta aag gaa att gtt gag cgt gtt ttc cag tca aat tac ttt gac agc 768

Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser

245 250 255

act cac aac cac cag aat ggg cta tgt gag gaa gaa gag gca gcc tca 816

Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser

260 265 270

gca cct aca gtt gaa gac cag gta gct gaa gct gag cct gag cca gca 864

Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala

275 280 285

gaa gaa tac act gaa caa agt gaa gtt gaa tca aca gag tat gta aat 912

Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn

290 295 300

aga caa ttt atg gca gaa aca cag ttc agc agt ggt gaa aag gag cag 960

Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln

305 310 315 320

gta gat gag tgg acg gtc gaa aca gtg gag gtg gtg aat tca ctc cag 1008

Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln

325 330 335

cag caa cct cag gct gcg tct cct tca gta cca gag ccc cac tct ttg 1056

Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu

340 345 350

act ccg gtg gct cag gca gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gtc cag 1104

Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln

355 360 365

gac ctt atg gcg cag atg cag ggg ccc tat aat ttc ata cag gat tca 1152

Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser

370 375 380

atg ctg gat ttt gaa aac cag aca ctc gat cct gcc att gta tct gca 1200

Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala

385 390 395 400

cag cct atg aat ccg aca caa aac atg gac atg ccc cag ctg gtt tgc 1248

Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys

405 410 415

cct cca gtt cat tct gaa tct aga ctt gct caa cct aat caa gtt cct 1296

Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro

420 425 430

gta caa cca gaa gct aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt gag 1344

Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu

435 440 445

ggg tat aca gca tct caa ccc ttg tac cag cct tct cat gct aca gag 1392

Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu

450 455 460

caa cga cca caa aag gaa cca att gac cag att cag gca aca atc tct 1440

Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser

465 470 475 480

tta aat aca gac cag act aca gcg tca tca tcc ctt ccg gct gct tct 1488

Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser

485 490 495

cag cct cag gta ttc cag gct ggg aca agc aaa cca tta cat agc agt 1536

Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser

500 505 510

gga atc aat gta aat gca gct cca ttc caa tcc atg caa acg gtg ttc 1584

Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe

515 520 525

aat atg aat gcc cca gtt cct cct gtt aat gaa cca gaa act ttg aaa 1632

Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys

530 535 540

caa caa aat cag tac cag gcc agt tat aac cag agc ttt tct agt cag 1680

Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln

545 550 555 560

cct cac caa gta gaa caa aca gac ctt cag caa gaa cag ctt caa aca 1728

Pro His Gln Val Glu Gln Thr Asp Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr

565 570 575

gtg gtt ggc act tac cat ggt tcc cag gac cag ccc cac caa gtg act 1776

Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Thr

580 585 590

ggt aac cat cag cag cct ccc cag cag aac act gga ttt cca cgt agc 1824

Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser

595 600 605

agt cag ccc tat tac aat agt cgt ggt gtg tct cgt ggt ggt tcc cgt 1872

Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg

610 615 620

ggt gct aga ggc tta atg aat gga tac agg ggc cct gcc aat gga ttc 1920

Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe

625 630 635 640

aga gga gga tat gat ggt tac cgc cct tca ttc tct aac act cca aac 1968

Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn

645 650 655

agt ggt tat aca cag tct cag ttc agt gct ccc cgg gac tac tct ggc 2016

Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly

660 665 670

tat cag cgg gat gga tat cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg cag 2064

Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln

675 680 685

agt gga cca cgg gga gcc cca cga ggt aat att ttg tgg tgg tga 2109

Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Asn Ile Leu Trp Trp

690 695 700

tcctagctcc taagtggagc ttctgttctg gccttggaag agctgttcca tagtctgcat 2169

gtaggttaca tgttaggaat acatttatca ttaccagact tgttgctagg gattaaatga 2229

aatgctctgt ttctaaaact tctcttgaac ccaaatttaa ttttttgaat gactttccct 2289

gttactatat aaattgtctt gaaaactaga acatttctcc tcctcagaaa aagtgttttt 2349

ccaactgcaa attatttttc aggtcctaaa acctgctaaa tgtttttagg aagtacttac 2409

tgaaacattt ttgtaagaca tttttggaat gagattgaac atttatataa atttattatt 2469

attcctcttt catttttgaa catgcatatt atattttagg gtcagaaatc ctttaatggc 2529

caaataagcc atagttacat ttagagaacc atttagaagt gatagaacta actgaaattt 2589

caatgccttt ggatcattaa tagcgatata aatttcaaat tgtttctgac ttttaaataa 2649

aacatccaaa atcctaacta acttcctgaa ctatatttaa aaattacagg tttaaggagt 2709

ttctggtttt ttttctctta ccataggaaa actgtttcct gtttggccag gaagtcaacc 2769

tgtgtaataa ttagaagtag catttcatat gatctgaagt tctaaatggt tctctgattt 2829

aagggaagtt aaattgaata ggtttcctct agttattggc cataacatgt ataaaatgta 2889

tattaaggag gaatacaaag tactttgatt tcaatgctag tagaaactgg ccagcaaaaa 2949

ggtgcatttt atttttaaat taatggatca cttgggaatt actgacttga agtatcaaag 3009

gatatttgca tgtgaatgtg ggttatgttc tttctcacct tgtagcatat tctatgaaag 3069

ttgagttgac tggtagctaa aaatctgttt taacagcatg taaaaagtta ttttatctgt 3129

tacaagtcat tatacaattt tgaatgttat gtagtttctt tttaacagtt taggtaacaa 3189

ggtctgtttt tcattctggt gcttttatta attttgatag tatgatgtta cttactactg 3249

aaatgtaagc tagagtgtac actagaatgt aagctccatg agagcaggta ccttgtctgt 3309

cttcactgct gtatctattt ccaacgcctg atgacagtgc ctgacacata gtaggcactc 3369

aataaatact tgttgaatga atgaatgaat gagtactggt ggaatactcc attagctcta 3429

ctcttctttt agctagagaa catgagcaaa tttgcgcatg acaacttcca ggacaggtga 3489

acactgaaga attgacctct taaacctaat aatgtggtga caagctgccc acatgcttct 3549

tgacttcaga tgaaaatctg cttgaaggca aagcaaataa tatttgaaag aaaaaccaaa 3609

tgccattttt gtcttctagg tcgtggaggg cccccaagac ccaacagagg gatgccgcaa 3669

atgaacactc agcaagtgaa ttaatctgat tcacaggatt atgtttaaac gccaaaaaca 3729

cactggccag tgtaccataa tatgttacca gaagagttat tatctatttg ttctcccttt 3789

caggaaactt attgtaaagg gactgttttc atcccataaa gacaggacta caattgtcag 3849

ctttatatta cctggatatg gaaggaaact atttttattc tgcatgttct tcctaagcgt 3909

catcttgagc cttgcacatg atactcagat tcctcaccct tgcttaggag taaaacataa 3969

tacactttac agggtgatat ctccatagtt atttgaagtg gcttggaaaa agcaagatta 4029

acttctgaca ttggataaaa atcaacaaat cagccctaga gttattcaaa tggtaattga 4089

caaaaactaa aatatttccc ttcgagaagg agtggaatgt ggtttggcag aacaactgca 4149

tttcacagct tttccggtta aattggagca ctaaacgttt agatgcatac caaattatgc 4209

atgggccctt aatataaaag gctggctacc agctttgaca cagcactatt catcctctgg 4269

ccaaacaact gtggttaaac aacacatgta aattgctttt taacagctga tactataata 4329

agacaaagcc aaaatgcaaa aattgggctt tgattggcac tttttgaaaa atatgcaaca 4389

aatatgggat gtaatctgga tggccgcttc tgtacttaat gtgaagtatt tagatacctt 4449

tttgaacact taacagtttc ttctgacaat gacttttgta aggattggta ctatctatca 4509

ttccttataa tgtacattgt ctgtcactaa tcctcagatc ttgctgtatt gtcacctaaa 4569

ttggtacagg tactgatgaa aatatctaat ggataatcat aacactcttg gtcacatgtt 4629

tttcctgcag cctgaaggtt tttaaaagaa aaagatatca aatgcctgct gctaccaccc 4689

ttttaaattg ctatcttttg aaaagcacca gtatgtgttt tagattgatt tccctatttt 4749

agggaaatga cagacagtag tttcagttct gatggtataa gcaaaacaaa taaaacatgt 4809

ttataaaagt tgtatcttga aacactggtg ttcaacagct agcagcttat gtggttcacc 4869

ccatgcattg ttagtgtttc agattttatg gttatctcca gcagctgttt ctgtagtact 4929

tgcatttatc 4939

<210> 10

<211> 702

<212> ДНК

<213> Canis familiaris

<400> 10

Met Pro Ser Ala Thr Ser Leu Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly

1 5 10 15

Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Ala Ala

20 25 30

Gly Ala Ala Gly Ala Ala Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln

35 40 45

His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln

50 55 60

Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys

65 70 75 80

Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu

85 90 95

Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn

100 105 110

Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser

115 120 125

Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu

130 135 140

Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu

145 150 155 160

Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu

165 170 175

Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser

180 185 190

Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser

195 200 205

Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp

210 215 220

Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala

225 230 235 240

Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser

245 250 255

Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser

260 265 270

Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala

275 280 285

Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn

290 295 300

Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln

305 310 315 320

Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln

325 330 335

Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu

340 345 350

Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln

355 360 365

Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser

370 375 380

Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala

385 390 395 400

Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys

405 410 415

Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro

420 425 430

Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu

435 440 445

Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu

450 455 460

Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser

465 470 475 480

Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser

485 490 495

Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser

500 505 510

Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe

515 520 525

Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys

530 535 540

Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln

545 550 555 560

Pro His Gln Val Glu Gln Thr Asp Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr

565 570 575

Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Thr

580 585 590

Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser

595 600 605

Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg

610 615 620

Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe

625 630 635 640

Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn

645 650 655

Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly

660 665 670

Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln

675 680 685

Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Asn Ile Leu Trp Trp

690 695 700

<210> 11

<211> 3306

<212> ДНК

<213> Canis familiaris

<220>

<221> CDS

<222> (1)..(2040)

<400> 11

atg ccg tcg gcc acc agc ctc agc gga agc ggc agc aag tcg tcg ggc 48

Met Pro Ser Ala Thr Ser Leu Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly

1 5 10 15

ccg ccg ccc ccg tcg ggt tcc tcc ggg agc gag gcg gcg gcg gcg gcg 96

Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Ala Ala

20 25 30

ggg gcg gcg ggg gcg gcg ggg gcc ggg gcg gct gcg ccc gcc tcc cag 144

Gly Ala Ala Gly Ala Ala Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln

35 40 45

cac ccc gcg acc ggc acc ggc gct gtc cag acc gag gcc atg aag cag 192

His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln

50 55 60

atc ctc ggg gtg atc gac aag aaa ctc cgg aac ctg gag aag aaa aag 240

Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys

65 70 75 80

ggc aag ctt gat gat tac cag gaa cga atg aac aaa ggg gaa agg ctt 288

Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu

85 90 95

aat caa gat cag ctg gat gcc gta tct aag tac cag gaa gtc aca aat 336

Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn

100 105 110

aac ttg gag ttt gca aaa gaa tta cag agg agt ttc atg gca tta agt 384

Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser

115 120 125

caa gat att cag aaa aca ata aag aag act gca cgt cgg gag cag ctt 432

Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu

130 135 140

atg aga gag gaa gcg gaa caa aaa cgt tta aaa act gta ctt gag ctc 480

Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu

145 150 155 160

cag tat gtt ttg gac aaa ttg gga gat gat gaa gtg aga act gac ctg 528

Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu

165 170 175

aag caa ggt ttg aat gga gtg cca ata ttg tct gaa gaa gaa ttg tcg 576

Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser

180 185 190

ttg ttg gat gaa ttc tac aaa tta gca gac cct gaa cgg gac atg agc 624

Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser

195 200 205

ttg agg ttg aat gag cag tat gaa cat gct tcc att cac ctg tgg gac 672

Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp

210 215 220

ttg ctg gaa gga aag gaa aag tct gta tgt gga aca acc tat aaa gca 720

Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala

225 230 235 240

cta aag gaa att gtt gag cgt gtt ttc cag tca aat tac ttt gac agc 768

Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser

245 250 255

act cac aac cac cag aat ggg cta tgt gag gaa gaa gag gca gcc tca 816

Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser

260 265 270

gca cct aca gtt gaa gac cag gta gct gaa gct gag cct gag cca gca 864

Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala

275 280 285

gaa gaa tac act gaa caa agt gaa gtt gaa tca aca gag tat gta aat 912

Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn

290 295 300

aga caa ttt atg gca gaa aca cag ttc agc agt ggt gaa aag gag cag 960

Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln

305 310 315 320

gta gat gag tgg acg gtc gaa aca gtg gag gtg gtg aat tca ctc cag 1008

Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln

325 330 335

cag caa cct cag gct gcg tct cct tca gta cca gag ccc cac tct ttg 1056

Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu

340 345 350

act ccg gtg gct cag gca gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gtc cag 1104

Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln

355 360 365

gac ctt atg gcg cag atg cag ggg ccc tat aat ttc ata cag gat tca 1152

Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser

370 375 380

atg ctg gat ttt gaa aac cag aca ctc gat cct gcc att gta tct gca 1200

Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala

385 390 395 400

cag cct atg aat ccg aca caa aac atg gac atg ccc cag ctg gtt tgc 1248

Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys

405 410 415

cct cca gtt cat tct gaa tct aga ctt gct caa cct aat caa gtt cct 1296

Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro

420 425 430

gta caa cca gaa gct aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt gag 1344

Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu

435 440 445

ggg tat aca gca tct caa ccc ttg tac cag cct tct cat gct aca gag 1392

Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu

450 455 460

caa cga cca caa aag gaa cca att gac cag att cag gca aca atc tct 1440

Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser

465 470 475 480

tta aat aca gac cag act aca gcg tca tca tcc ctt ccg gct gct tct 1488

Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser

485 490 495

cag cct cag gta ttc cag gct ggg aca agc aaa cca tta cat agc agt 1536

Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser

500 505 510

gga atc aat gta aat gca gct cca ttc caa tcc atg caa acg gtg ttc 1584

Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe

515 520 525

aat atg aat gcc cca gtt cct cct gtt aat gaa cca gaa act ttg aaa 1632

Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys

530 535 540

caa caa aat cag tac cag gcc agt tat aac cag agc ttt tct agt cag 1680

Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln

545 550 555 560

cct cac caa gta gaa caa aca gac ctt cag caa gaa cag ctt caa aca 1728

Pro His Gln Val Glu Gln Thr Asp Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr

565 570 575

gtg gtt ggc act tac cat ggt tcc cag gac cag ccc cac caa gtg act 1776

Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Thr

580 585 590

ggt aac cat cag cag cct ccc cag cag aac act gga ttt cca cgt agc 1824

Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser

595 600 605

agt cag ccc tat tac aat agt cgt ggt gtg tct cgt ggt ggt tcc cgt 1872

Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg

610 615 620

ggt gct aga ggc tta atg aat gga tac agg ggc cct gcc aat gga ttc 1920

Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe

625 630 635 640

aga gga gga tat gat ggt tac cgc cct tca ttc tct aac act cca aac 1968

Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn

645 650 655

agt ggt tat aca cag tct cag ttc agt gct ccc cgg gac tac tct ggc 2016

Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly

660 665 670

tat cag cgg gga tgc cgc aaa tga acactcagca agtgaattaa tctgattcac 2070

Tyr Gln Arg Gly Cys Arg Lys

675

aggattatgt ttaaacgcca aaaacacact ggccagtgta ccataatatg ttaccagaag 2130

agttattatc tatttgttct ccctttcagg aaacttattg taaagggact gttttcatcc 2190

cataaagaca ggactacaat tgtcagcttt atattacctg gatatggaag gaaactattt 2250

ttattctgca tgttcttcct aagcgtcatc ttgagccttg cacatgatac tcagattcct 2310

cacccttgct taggagtaaa acataataca ctttacaggg tgatatctcc atagttattt 2370

gaagtggctt ggaaaaagca agattaactt ctgacattgg ataaaaatca acaaatcagc 2430

cctagagtta ttcaaatggt aattgacaaa aactaaaata tttcccttcg agaaggagtg 2490

gaatgtggtt tggcagaaca actgcatttc acagcttttc cggttaaatt ggagcactaa 2550

acgtttagat gcataccaaa ttatgcatgg gcccttaata taaaaggctg gctaccagct 2610

ttgacacagc actattcatc ctctggccaa acaactgtgg ttaaacaaca catgtaaatt 2670

gctttttaac agctgatact ataataagac aaagccaaaa tgcaaaaatt gggctttgat 2730

tggcactttt tgaaaaatat gcaacaaata tgggatgtaa tctggatggc cgcttctgta 2790

cttaatgtga agtatttaga tacctttttg aacacttaac agtttcttct gacaatgact 2850

tttgtaagga ttggtactat ctatcattcc ttataatgta cattgtctgt cactaatcct 2910

cagatcttgc tgtattgtca cctaaattgg tacaggtact gatgaaaata tctaatggat 2970

aatcataaca ctcttggtca catgtttttc ctgcagcctg aaggttttta aaagaaaaag 3030

atatcaaatg cctgctgcta ccaccctttt aaattgctat cttttgaaaa gcaccagtat 3090

gtgttttaga ttgatttccc tattttaggg aaatgacaga cagtagtttc agttctgatg 3150

gtataagcaa aacaaataaa acatgtttat aaaagttgta tcttgaaaca ctggtgttca 3210

acagctagca gcttatgtgg ttcaccccat gcattgttag tgtttcagat tttatggtta 3270

tctccagcag ctgtttctgt agtacttgca tttatc 3306

<210> 12

<211> 679

<212> ДНК

<213> Canis familiaris

<400> 12

Met Pro Ser Ala Thr Ser Leu Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly

1 5 10 15

Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Ala Ala

20 25 30

Gly Ala Ala Gly Ala Ala Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln

35 40 45

His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln

50 55 60

Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys

65 70 75 80

Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu

85 90 95

Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn

100 105 110

Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser

115 120 125

Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu

130 135 140

Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu

145 150 155 160

Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu

165 170 175

Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser

180 185 190

Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser

195 200 205

Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp

210 215 220

Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala

225 230 235 240

Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser

245 250 255

Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser

260 265 270

Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala

275 280 285

Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn

290 295 300

Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln

305 310 315 320

Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln

325 330 335

Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu

340 345 350

Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln

355 360 365

Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser

370 375 380

Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala

385 390 395 400

Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys

405 410 415

Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro

420 425 430

Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu

435 440 445

Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu

450 455 460

Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser

465 470 475 480

Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser

485 490 495

Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser

500 505 510

Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe

515 520 525

Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys

530 535 540

Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln

545 550 555 560

Pro His Gln Val Glu Gln Thr Asp Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr

565 570 575

Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Thr

580 585 590

Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser

595 600 605

Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg

610 615 620

Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe

625 630 635 640

Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn

645 650 655

Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly

660 665 670

Tyr Gln Arg Gly Cys Arg Lys

675

<210> 13

<211> 2281

<212> ДНК

<213> Canis familiaris

<220>

<221> CDS

<222> (1)..(2154)

<400> 13

atg ccg tcg gcc acc agc ctc agc gga agc ggc agc aag tcg tcg ggc 48

Met Pro Ser Ala Thr Ser Leu Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly

1 5 10 15

ccg ccg ccc ccg tcg ggt tcc tcc ggg agc gag gcg gcg gcg gcg gcg 96

Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Ala Ala

20 25 30

ggg gcg gcg ggg gcg gcg ggg gcc ggg gcg gct gcg ccc gcc tcc cag 144

Gly Ala Ala Gly Ala Ala Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln

35 40 45

cac ccc gcg acc ggc acc ggc gct gtc cag acc gag gcc atg aag cag 192

His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln

50 55 60

atc ctc ggg gtg atc gac aag aaa ctc cgg aac ctg gag aag aaa aag 240

Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys

65 70 75 80

ggc aag ctt gat gat tac cag gaa cga atg aac aaa ggg gaa agg ctt 288

Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu

85 90 95

aat caa gat cag ctg gat gcc gta tct aag tac cag gaa gtc aca aat 336

Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn

100 105 110

aac ttg gag ttt gca aaa gaa tta cag agg agt ttc atg gca tta agt 384

Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser

115 120 125

caa gat att cag aaa aca ata aag aag act gca cgt cgg gag cag ctt 432

Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu

130 135 140

atg aga gag gaa gcg gaa caa aaa cgt tta aaa act gta ctt gag ctc 480

Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu

145 150 155 160

cag tat gtt ttg gac aaa ttg gga gat gat gaa gtg aga act gac ctg 528

Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu

165 170 175

aag caa ggt ttg aat gga gtg cca ata ttg tct gaa gaa gaa ttg tcg 576

Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser

180 185 190

ttg ttg gat gaa ttc tac aaa tta gca gac cct gaa cgg gac atg agc 624

Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser

195 200 205

ttg agg ttg aat gag cag tat gaa cat gct tcc att cac ctg tgg gac 672

Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp

210 215 220

ttg ctg gaa gga aag gaa aag tct gta tgt gga aca acc tat aaa gca 720

Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala

225 230 235 240

cta aag gaa att gtt gag cgt gtt ttc cag tca aat tac ttt gac agc 768

Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser

245 250 255

act cac aac cac cag aat ggg cta tgt gag gaa gaa gag gca gcc tca 816

Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser

260 265 270

gca cct aca gtt gaa gac cag gta gct gaa gct gag cct gag cca gca 864

Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala

275 280 285

gaa gaa tac act gaa caa agt gaa gtt gaa tca aca gag tat gta aat 912

Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn

290 295 300

aga caa ttt atg gca gaa aca cag ttc agc agt ggt gaa aag gag cag 960

Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln

305 310 315 320

gta gat gag tgg acg gtc gaa aca gtg gag gtg gtg aat tca ctc cag 1008

Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln

325 330 335

cag caa cct cag gct gcg tct cct tca gta cca gag ccc cac tct ttg 1056

Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu

340 345 350

act ccg gtg gct cag gca gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gtc cag 1104

Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln

355 360 365

gac ctt atg gcg cag atg cag ggg ccc tat aat ttc ata cag gat tca 1152

Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser

370 375 380

atg ctg gat ttt gaa aac cag aca ctc gat cct gcc att gta tct gca 1200

Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala

385 390 395 400

cag cct atg aat ccg aca caa aac atg gac atg ccc cag ctg gtt tgc 1248

Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys

405 410 415

cct cca gtt cat tct gaa tct aga ctt gct caa cct aat caa gtt cct 1296

Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro

420 425 430

gta caa cca gaa gct aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt gag 1344

Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu

435 440 445

ggg tat aca gca tct caa ccc ttg tac cag cct tct cat gct aca gag 1392

Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu

450 455 460

caa cga cca caa aag gaa cca att gac cag att cag gca aca atc tct 1440

Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser

465 470 475 480

tta aat aca gac cag act aca gcg tca tca tcc ctt ccg gct gct tct 1488

Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser

485 490 495

cag cct cag gta ttc cag gct ggg aca agc aaa cca tta cat agc agt 1536

Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser

500 505 510

gga atc aat gta aat gca gct cca ttc caa tcc atg caa acg gtg ttc 1584

Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe

515 520 525

aat atg aat gcc cca gtt cct cct gtt aat gaa cca gaa act ttg aaa 1632

Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys

530 535 540

caa caa aat cag tac cag gcc agt tat aac cag agc ttt tct agt cag 1680

Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln

545 550 555 560

cct cac caa gta gaa caa aca gac ctt cag caa gaa cag ctt caa aca 1728

Pro His Gln Val Glu Gln Thr Asp Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr

565 570 575

gtg gtt ggc act tac cat ggt tcc cag gac cag ccc cac caa gtg act 1776

Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Thr

580 585 590

ggt aac cat cag cag cct ccc cag cag aac act gga ttt cca cgt agc 1824

Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser

595 600 605

agt cag ccc tat tac aat agt cgt ggt gtg tct cgt ggt ggt tcc cgt 1872

Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg

610 615 620

ggt gct aga ggc tta atg aat gga tac agg ggc cct gcc aat gga ttc 1920

Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe

625 630 635 640

aga gga gga tat gat ggt tac cgc cct tca ttc tct aac act cca aac 1968

Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn

645 650 655

agt ggt tat aca cag tct cag ttc agt gct ccc cgg gac tac tct ggc 2016

Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly

660 665 670

tat cag cgg gat gga tat cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg cag 2064

Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln

675 680 685

agt gga cca cgg gga gcc cca cga ggt cgt gga ggg ccc cca aga ccc 2112

Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro

690 695 700

aac aga ggg atg ccg caa atg aac act cag caa gtg aat taa 2154

Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn

705 710 715

tctgattcac aggattatgt ttaaacgcca aaaacacact ggccagtgta ccataatatg 2214

ttaccagaag agttattatc tatttggact gttttcatcc cataaagaca ggactacaat 2274

tgtcagc 2281

<210> 14

<211> 717

<212> ДНК

<213> Canis familiaris

<400> 14

Met Pro Ser Ala Thr Ser Leu Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly

1 5 10 15

Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Ala Ala

20 25 30

Gly Ala Ala Gly Ala Ala Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln

35 40 45

His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln

50 55 60

Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys

65 70 75 80

Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu

85 90 95

Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn

100 105 110

Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser

115 120 125

Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu

130 135 140

Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu

145 150 155 160

Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu

165 170 175

Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser

180 185 190

Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser

195 200 205

Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp

210 215 220

Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala

225 230 235 240

Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser

245 250 255

Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser

260 265 270

Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala

275 280 285

Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn

290 295 300

Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln

305 310 315 320

Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln

325 330 335

Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu

340 345 350

Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln

355 360 365

Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser

370 375 380

Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala

385 390 395 400

Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys

405 410 415

Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Pro

420 425 430

Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu

435 440 445

Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu

450 455 460

Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser

465 470 475 480

Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser

485 490 495

Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser

500 505 510

Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe

515 520 525

Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys

530 535 540

Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln

545 550 555 560

Pro His Gln Val Glu Gln Thr Asp Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr

565 570 575

Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Thr

580 585 590

Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser

595 600 605

Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg

610 615 620

Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe

625 630 635 640

Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn

645 650 655

Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly

660 665 670

Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln

675 680 685

Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro

690 695 700

Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn

705 710 715

<210> 15

<211> 3386

<212> ДНК

<213> Bos taurus

<220>

<221> CDS

<222> (82)..(2208)

<400> 15

cgcgtctcgc cccgtccacc gattgactcg ccgctcttgt ccttcctccc gctctttctt 60

ctctcccctt acggtttcaa g atg cct tcg gcc acc agc cac agc gga agc 111

Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser

1 5 10

ggc agc aag tcg tcc gga ccg cca ccg ccg tcg ggt tcc tcc ggg aat 159

Gly Ser Lys Ser Ser Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Asn

15 20 25

gag gcg ggg gcc ggg gcc gcc gcg ccg gct tcc caa cac ccc atg acc 207

Glu Ala Gly Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Met Thr

30 35 40

ggc acc ggg gct gtc cag acc gag gcc atg aag cag att ctc ggg gtg 255

Gly Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val

45 50 55

atc gac aag aaa ctt cgg aac ctg gag aag aaa aag ggc aag ctt gat 303

Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp

60 65 70

gat tat cag gaa cga atg aac aaa ggg gaa agg ctt aat caa gat cag 351

Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln

75 80 85 90

ctg gat gcc gtg tct aag tac cag gaa gtc aca aat aac ttg gag ttt 399

Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe

95 100 105

gca aaa gaa tta cag agg agt ttc atg gca tta agc caa gat att cag 447

Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln

110 115 120

aaa aca ata aag aag aca gca cgt cgg gag cag ctt atg aga gag gaa 495

Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu

125 130 135

gct gaa cag aaa cgt tta aaa aca gta ctt gag ctg cag tat gtt ttg 543

Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu

140 145 150

gac aaa cta gga gat gat gaa gtg aga act gac ctg aag caa ggt ttg 591

Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu

155 160 165 170

aat gga gtg cca ata ttg tct gaa gag gag ttg tcg ttg tta gat gag 639

Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu

175 180 185

ttc tac aaa tta gca gac cct gaa cga gac atg agc ttg agg ttg aat 687

Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn

190 195 200

gag cag tat gaa cat gcc tcc att cac ctg tgg gac ttg ctg gaa gga 735

Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly

205 210 215

aag gaa aaa cct gta tgt gga aca act tat aaa gct cta aag gaa att 783

Lys Glu Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile

220 225 230

gtt gag cgt gtt ttc cag tca aac tac ttt gac agc acc cac aac cac 831

Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His

235 240 245 250

cag aat ggt ctg tgt gag gaa gag gag gca gcc tca gca cct aca gtt 879

Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val

255 260 265

gaa gac cag gca gct gaa gct gaa cct gag cca gtg gaa gaa tat act 927

Glu Asp Gln Ala Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Val Glu Glu Tyr Thr

270 275 280

gaa caa aat gag gtt gaa tca aca gag tat gta aat aga caa ttt atg 975

Glu Gln Asn Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met

285 290 295

gca gaa aca cag ttc agc agt ggt gaa aag gag cag gta gat gat tgg 1023

Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Asp Trp

300 305 310

aca gtt gaa aca gtt gag gtg gta aat tca ctc cag cag caa cct cag 1071

Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln

315 320 325 330

gct gca tct cct tca gta cca gaa ccc cac tct ttg acc cca gtg gct 1119

Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala

335 340 345

caa gcc gat ccc ctc gtg aga aga cag cga gta cag gac ctt atg gca 1167

Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala

350 355 360

caa atg cag ggg ccc tat aat ttc ata cag gat tca atg ttg gat ttt 1215

Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe

365 370 375

gaa aac cag aca ctt gat cct gcc att gta tct gca cag ccg atg aat 1263

Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn

380 385 390

cca gca cag aac atg gac ata ccc cag ctg gtt tgc cct cca gtt cat 1311

Pro Ala Gln Asn Met Asp Ile Pro Gln Leu Val Cys Pro Pro Val His

395 400 405 410

tct gaa tct aga ctt gct caa cct aat caa gtt tct gta cag cca gaa 1359

Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val Ser Val Gln Pro Glu

415 420 425

gct aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt gag gga tat aca gca 1407

Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala

430 435 440

tct caa ccc ttg tac caa cct tct cat gct act gac caa cga cca caa 1455

Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Asp Gln Arg Pro Gln

445 450 455

aag gaa ccg att gat cag att cag gcg acg atc tct tta aat aca gac 1503

Lys Glu Pro Ile Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp

460 465 470

cag act aca gca tca tca tcc ctt cct gct gct tct cag cct caa gtg 1551

Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val

475 480 485 490

ttc cag gct ggg aca agc aaa cct tta cat agc agt gga atc aat gta 1599

Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val

495 500 505

aat gca gct cca ttc caa tcc atg caa acg gta ttc aat atg aat gcc 1647

Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala

510 515 520

cca gtt cct cct gtt aat gaa cca gaa act tta aaa cag caa aat cag 1695

Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln

525 530 535

tac cag gcc agt tac aac cag agc ttt tcc agt cag cct cac caa gta 1743

Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val

540 545 550

gaa caa aca gag ctt cag caa gaa cag ctt caa aca gtg gtt ggc act 1791

Glu Gln Thr Glu Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr

555 560 565 570

tat cat ggt tct cag gac cag ccc cat caa gtg act ggt aac cac cag 1839

Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Thr Gly Asn His Gln

575 580 585

cag cct cct cag cag aac act gga ttt cca cgt agc aat cag ccc tat 1887

Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Asn Gln Pro Tyr

590 595 600

tac aac agt cgt ggt gtg tct cgt gga ggt tcc cgt ggt gct aga ggc 1935

Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly

605 610 615

ttg atg aat gga tac aga gga cct gct aat gga ttc aga gga gga tat 1983

Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr

620 625 630

gat ggt tac cgc cct tca ttc tct act aac act cca aac agt ggt tat 2031

Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Thr Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr

635 640 645 650

aca caa tct caa ttc agt gct ccc cgg gac tac tct ggc tat cag cgg 2079

Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg

655 660 665

gat gga tat cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg cag agt gga cca 2127

Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro

670 675 680

cgg gga gcc cca cga ggt cgt gga ggg ccc cca aga ccc aac aga ggg 2175

Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly

685 690 695

atg ccg caa atg aac act cag caa gtg aat taa tctgattcac aggattatgt 2228

Met Pro Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn

700 705

ttaatcgcca aaaacacact ggccagtgta ccataatatg ttaccagaag agttattatc 2288

tatttgttct ccctttcagg aaacttattg taaagggact gttttcatcc cataaagaca 2348

ggactacaat tgtcagcttt atattacctg gatatggaag gaaactattt ttactctgca 2408

tgttctgtcc taagcgtcat cttgagcctt gcacatgata ctcagattcc tcacccttgc 2468

ttaggagtaa aacataatat actttaatgg ggtgatatct ccatagttat ttgaagtggc 2528

ttggataaag caagactgac ttctgacatt ggataaaatc tacaaatcag ccctagagtc 2588

attcagtggt aactgacaaa actaaaatat ttcccttgaa aggaagatgg aaggagtgga 2648

gtgtggtttg gcagaacaac tgcatttcac agcttttcca cttaaattgg agcactgaac 2708

atttagatgc ataccgaatt atgcatgggc cctaatcaca cagacaaggc tggtgccagc 2768

cttaggcttg acacggcagt gttcaccctc tggccagacg actgtggttc aagacacatg 2828

taaattgctt tttaacagct gatactgtat aagacaaagc caaaatgcaa aattaggctt 2888

tgattggcac ttttcgaaaa atatgcaaca attaagggat ataatctgga tggccgcttc 2948

tgtacttaat gtgaaatatt tagatacctt tcaaacactt aacagtttct ttgacaatga 3008

gttttgtaag gattggtagt aaatatcatt ccttatgacg tacattgtct gtcactaatc 3068

cttggatctt gctgtattgt cacctaaatt ggtacaggta ctgatgaaaa tctaatggat 3128

aatcataaca ctcttggtta catgtttttc ctgcagcctg aaagttttta taagaaaaag 3188

acatcaaatg cctgctgctg ccaccctttt aaattgctat cttttgaaaa gcaccagtat 3248

gtgttttaga ttgatttccc tattttaggg aaatgacagt cagtagtttc acttctgatg 3308

gtataagcaa acaaataaaa catgtttata aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 3368

aaaaaaaaaa aaaaaaaa 3386

<210> 16

<211> 708

<212> ДНК

<213> Bos taurus

<400> 16

Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly

1 5 10 15

Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Asn Glu Ala Gly Ala Gly Ala

20 25 30

Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Met Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln

35 40 45

Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg

50 55 60

Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met

65 70 75 80

Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys

85 90 95

Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg

100 105 110

Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr

115 120 125

Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu

130 135 140

Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp

145 150 155 160

Glu Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu

165 170 175

Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp

180 185 190

Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala

195 200 205

Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys

210 215 220

Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln

225 230 235 240

Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu

245 250 255

Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Ala Ala Glu

260 265 270

Ala Glu Pro Glu Pro Val Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Asn Glu Val Glu

275 280 285

Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser

290 295 300

Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Asp Trp Thr Val Glu Thr Val Glu

305 310 315 320

Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val

325 330 335

Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val

340 345 350

Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr

355 360 365

Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp

370 375 380

Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Ala Gln Asn Met Asp

385 390 395 400

Ile Pro Gln Leu Val Cys Pro Pro Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala

405 410 415

Gln Pro Asn Gln Val Ser Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu

420 425 430

Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln

435 440 445

Pro Ser His Ala Thr Asp Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Ile Asp Gln

450 455 460

Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser

465 470 475 480

Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser

485 490 495

Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln

500 505 510

Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn

515 520 525

Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn

530 535 540

Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Gln

545 550 555 560

Gln Glu Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp

565 570 575

Gln Pro His Gln Val Thr Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn

580 585 590

Thr Gly Phe Pro Arg Ser Asn Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val

595 600 605

Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg

610 615 620

Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser

625 630 635 640

Phe Ser Thr Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser

645 650 655

Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn

660 665 670

Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly

675 680 685

Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr

690 695 700

Gln Gln Val Asn

705

<210> 17

<211> 3150

<212> ДНК

<213> Equus caballus

<220>

<221> CDS

<222> (1)..(1917)

<400> 17

atg gag ggc aag ctc gat gat tac caa gag cga atg aac aaa gga gaa 48

Met Glu Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu

1 5 10 15

agg ctt aat cag gat cag ctg gat gct gtg tct aag tac cag gaa gtc 96

Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val

20 25 30

aca aat aac ttg gag ttt gcg aaa gaa ttg cag agg agt ttc atg gcg 144

Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala

35 40 45

ttg agt cag gat att cag aaa aca ata aag aag acg gca cgt cgg gag 192

Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu

50 55 60

cag ctt atg aga gaa gaa gct gaa cag aaa cgt tta aaa act gta ctt 240

Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu

65 70 75 80

gag ctg cag tat gtt ttg gac aaa ttg gga gat gaa gaa gtg cga act 288

Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Glu Glu Val Arg Thr

85 90 95

gac ctg aaa caa ggt ttg aat gga gtg cca ata ctc tct gaa gaa gag 336

Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu

100 105 110

ttg tcg ctg ttg gat gag ttc tac aag tta gca gac cct gta cgg gac 384

Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Val Arg Asp

115 120 125

atg agc ttg agg ttg aat gag cag tat gag cat gcc tcc att cac ctg 432

Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu

130 135 140

tgg gac ttg ctg gaa ggg aag gaa aaa tct gtc tgt gga aca acc tat 480

Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr

145 150 155 160

aaa gct ctg agg gaa att gtt gag cgt gtt ttc cag tcc aac tac ttt 528

Lys Ala Leu Arg Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe

165 170 175

gac agc acc cac aac cac cag aat ggg ctc tgt gag gag gaa gag gct 576

Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala

180 185 190

acc tca gct cca aca gct gaa gac cag gga gct gaa gct gaa cct gag 624

Thr Ser Ala Pro Thr Ala Glu Asp Gln Gly Ala Glu Ala Glu Pro Glu

195 200 205

cca gca gaa gaa tac act gaa caa agt gaa gtt gaa tca aca gag tat 672

Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr

210 215 220

gta aat aga cag ttt atg gca gaa gcg cag ttc agt ggt gag aag gag 720

Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Ala Gln Phe Ser Gly Glu Lys Glu

225 230 235 240

cag gtg gat gag tgg aca gtc gag acg gtc gag gtg gta aat tca ctc 768

Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu

245 250 255

cag cag caa cct cag gct gca tct cct tca gta ccg gag ccc cac tct 816

Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser

260 265 270

ttg act cca gtg gct cag gca gat ccc ctt gtg aga aga cag cga gta 864

Leu Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val

275 280 285

cag gac ctt atg gcg caa atg cag ggg ccc tat aat ttc ata cag gat 912

Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp

290 295 300

tca atg ctg gat ttt gaa aac cag aca ctt gat cct gcc att gta tct 960

Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser

305 310 315 320

gca cag cct atg aat cca gca cag aat atg gac atg ccc cag ctg gtt 1008

Ala Gln Pro Met Asn Pro Ala Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val

325 330 335

tgc cct cca gtt cat gct gaa tct aga ctt gct caa cct aat caa gtt 1056

Cys Pro Pro Val His Ala Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val

340 345 350

cct gta caa cca gaa gct aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt 1104

Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser

355 360 365

gag ggg tat aca gca tct cag ccc ttg tac cag cct tct cat gct aca 1152

Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr

370 375 380

gag caa cga ccg caa aag gaa ccg act gac cag atc cag gca aca atc 1200

Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Thr Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile

385 390 395 400

tct tta aat aca gac cag act aca gca tca tca tcc ctt cct gct gct 1248

Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala

405 410 415

tct cag cct cag gtg ttc cag gct ggg aca agc aaa cct tta cac agc 1296

Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser

420 425 430

agt ggg atc aat gta aat gca gcg cca ttc cag tcc atg caa acg gtg 1344

Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val

435 440 445

ttc aac atg aat gcc ccg gtt cct cct gtt aat gaa cca gaa act tta 1392

Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu

450 455 460

aaa cag caa aat cag tac cag gcc agc tat aac cag agc ttt tcc agt 1440

Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser

465 470 475 480

ccg cct cac caa gta gag cag aca gag ctt ccg caa gag cag ctt cag 1488

Pro Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Pro Gln Glu Gln Leu Gln

485 490 495

acg gtg gtt ggt act tac cat gct tcc caa gac cag ccc cat caa gtg 1536

Thr Val Val Gly Thr Tyr His Ala Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val

500 505 510

acc ggt aac cac cag cag cct ccc cag cag aac act ggg ttt cca cgt 1584

Thr Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg

515 520 525

agc agt cag ccc tat tac aac agt cgt ggt gtg tct cgt gga ggc tcc 1632

Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser

530 535 540

cgt ggt gct aga ggc ttg atg aat gga tac agg ggc cct gcc aat gga 1680

Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly

545 550 555 560

ttc aga gga gga tat gat ggt tac cgc cct tcg ttc tct aac act cca 1728

Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro

565 570 575

aac agc ggt tac aca cag tct cag ttc agt gct ccc cgg gac tac tct 1776

Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser

580 585 590

ggc tat cag cgg gat gga tat cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg 1824

Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly

595 600 605

cag agt gga ccc cgg gga gcc cca cga ggt cgt gga ggg ccc cca aga 1872

Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg

610 615 620

ccc aac aga ggg atg ccg caa atg aac act cag caa gtg aat taa 1917

Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn

625 630 635

tctgattcac aggattatct ttaatcgcca aaacacactg gccagtgtac cataatatgt 1977

taccagaaga gttattatct atttgttctc cctttcagga aacttattgt aaagggactg 2037

ttttcatccc ataaagacag gactacagtt gtcagcttta tattacctgg atatggaagg 2097

aaactatttt tactctgcat gttctgtcct aagcgtcatc ttgagccttg cacatgatac 2157

tcagattcct ttcccttgct taggagtaaa acataatata ctttatgggg tgataatatc 2217

tccatagtta tttgaagtgg cttggaaaaa gcaagattga cttttgacat tggataaaat 2277

ctacaaatca gccctagagt ttcatggtca ttcacaaaac taaaatattt cccttgaaag 2337

gaagatggaa ggactggagt gtggtttggc agaacaactg catttcacag cttttcctat 2397

taaattggag cactgaatgt taaatgcata ccaaattatg catgggccct taatcacaca 2457

tacatggcta ccagctttga cacagcacta ttcatcctct ggccaaacga ctgtggttaa 2517

aaacacgtgt aaattgcttt ttaacagctg atactgtaaa agacaaagct aaaatgcaaa 2577

attaggcttt cattggcact tttcgaaaaa tatgcaacaa atttgggatg taatctggat 2637

ggccacttct gtacttaatg tgaagtattt agataccttt ttgaacactt aacagtttct 2697

tcgacaatga cttttgtaag gattggtagt atatatcatt ccttatgaca tacattgtct 2757

gttgctaatc cttggatctt gctgtattgt cacctaaatt ggtacaggta ctgatgaaaa 2817

tctctcatgg ataaacctaa cactcttcgt cacatgtttt tcctgcagcc tgaaggtttt 2877

taaaaggaaa agatatcaaa tgcctgctgc taccaccctt ttaaattgct atcttttgaa 2937

aagcaccagt atgtgttttt agattgattt ccctatttta gggaaatgac agtcagtagt 2997

ttcagttctg atggtataag caaagcaaat aaaacgtgtt tataaaagtt gtatcttgaa 3057

acactggtgt tcaacagcta gcagcttctg tggttcaccc cctgccttgt tagtgttacc 3117

catttatggt tatctccagc agcaatttct cta 3150

<210> 18

<211> 638

<212> ДНК

<213> Equus caballus

<400> 18

Met Glu Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu

1 5 10 15

Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val

20 25 30

Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala

35 40 45

Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu

50 55 60

Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu

65 70 75 80

Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Glu Glu Val Arg Thr

85 90 95

Asp Leu Lys Gln Gly Leu Asn Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu

100 105 110

Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Ala Asp Pro Val Arg Asp

115 120 125

Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu

130 135 140

Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Ser Val Cys Gly Thr Thr Tyr

145 150 155 160

Lys Ala Leu Arg Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe

165 170 175

Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala

180 185 190

Thr Ser Ala Pro Thr Ala Glu Asp Gln Gly Ala Glu Ala Glu Pro Glu

195 200 205

Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr

210 215 220

Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Ala Gln Phe Ser Gly Glu Lys Glu

225 230 235 240

Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu

245 250 255

Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser

260 265 270

Leu Thr Pro Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val

275 280 285

Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp

290 295 300

Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser

305 310 315 320

Ala Gln Pro Met Asn Pro Ala Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val

325 330 335

Cys Pro Pro Val His Ala Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val

340 345 350

Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser

355 360 365

Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr

370 375 380

Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Thr Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile

385 390 395 400

Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala

405 410 415

Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser

420 425 430

Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val

435 440 445

Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu

450 455 460

Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser

465 470 475 480

Pro Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Pro Gln Glu Gln Leu Gln

485 490 495

Thr Val Val Gly Thr Tyr His Ala Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val

500 505 510

Thr Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg

515 520 525

Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser

530 535 540

Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly

545 550 555 560

Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro

565 570 575

Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Ser Gln Phe Ser Ala Pro Arg Asp Tyr Ser

580 585 590

Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly

595 600 605

Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg

610 615 620

Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn

625 630 635

<210> 19

<211> 6181

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<220>

<221> CDS

<222> (179)..(2302)

<400> 19

gctggctggc taagtccctc ccgcgccggc tcttgtccca ctaggagcag ctcagagccg 60

cggggacagg gcgaagcggc ctgcgcccac ggagcgcacg tctctgttct caacgcagca 120

ccacccttgc ccccctcggc tgcccactcc agacgtccag cggctccgcg cgcgcacg 178

atg ccc tcg gcc acc agc cac agc gga agc ggc agc aaa tcg tcg gga 226

Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly

1 5 10 15

ccg ccg ccg ccg tcc ggt tcc tcc ggg agt gag gcg gcg gcc ggg gca 274

Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ala

20 25 30

gct gcg ccg gct tct cag cat ccg gca acc ggc acc ggc gcc gtc cag 322

Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln

35 40 45

acc gag gcc atg aag cag att ctc ggc gta atc gac aag aaa ctt cgg 370

Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg

50 55 60

aac ctg gag aag aaa aag ggt aaa ctt gat gat tac cag gaa cga atg 418

Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met

65 70 75 80

aat aaa ggg gaa agg ctc aat caa gac cag ctg gat gcc gta tct aag 466

Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys

85 90 95

tac cag gaa gtc aca aat aat ttg gag ttt gca aag gaa tta cag agg 514

Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg

100 105 110

agt ttc atg gca tta agt caa gat att cag aaa aca ata aag aag aca 562

Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr

115 120 125

gca cgt cgg gaa cag ctt atg aga gaa gaa gca gaa cag aag cgc tta 610

Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu

130 135 140

aaa act gta ctt gag tta cag tat gta ttg gat aag ctg gga gat gat 658

Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp

145 150 155 160

gat gtg aga aca gat ctg aaa caa ggt ttg agt gga gtg cca ata ttg 706

Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser Gly Val Pro Ile Leu

165 170 175

tct gag gag gag ttg tca ttg ctg gat gag ttc tac aag ctc gta gat 754

Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Asp

180 185 190

cct gag cgt gac atg agt tta agg tta aat gag cag tat gaa cat gcc 802

Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala

195 200 205

tca att cac ttg tgg gat ttg ctg gaa ggg aaa gaa aag cct gtg tgt 850

Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys

210 215 220

gga aca acc tat aaa gct cta aag gaa att gtt gag cgt gtt ttc cag 898

Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln

225 230 235 240

tca aac tac ttt gat agc act cac aat cat caa aat ggg ttg tgt gag 946

Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu

245 250 255

gag gaa gag gcg gct tca gcg ccc aca gtg gag gac cag gta gct gaa 994

Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu

260 265 270

gct gaa cct gag cca gcg gaa gaa tac aca gag caa agt gag gtt gaa 1042

Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu

275 280 285

tca aca gag tat gtc aat agg cag ttc atg gca gaa aca cag ttc agc 1090

Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser

290 295 300

agt ggt gag aag gag caa gtg gat gag tgg aca gtt gaa aca gtt gag 1138

Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu

305 310 315 320

gtt gta aac tca ctc cag cag caa cct cag gct gcg tcc cct tca gtc 1186

Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val

325 330 335

cca gag ccc cac tct ttg act cca gtg gct cag tca gat cca ctt gtg 1234

Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ser Asp Pro Leu Val

340 345 350

aga agg cag cgt gta caa gat ctt atg gca caa atg caa ggg ccc tat 1282

Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr

355 360 365

aat ttc ata cag gat tca atg ttg gat ttt gaa aat cag acg ctt gat 1330

Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp

370 375 380

cct gcc att gta tcc gca cag cct atg aac cct acc cag aac atg gat 1378

Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp

385 390 395 400

atg cct cag ctg gtt tgc cct cag gtt cat tct gaa tct aga ctt gcc 1426

Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Gln Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala

405 410 415

caa tct aat caa gtt cct gta caa cca gaa gcc aca cag gtt cct ttg 1474

Gln Ser Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu

420 425 430

gtt tca tcc aca agt gag ggg tat aca gca tct cag ccc ttg tac cag 1522

Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln

435 440 445

cca tct cat gct acg gag cag cgg ccg cag aaa gag cca atg gat cag 1570

Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Met Asp Gln

450 455 460

att cag gca aca ata tct ttg aat aca gac cag act aca gca tcc tca 1618

Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser

465 470 475 480

tcc ctt cct gct gct tct cag cct caa gtg ttc cag gct ggg aca agt 1666

Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser

485 490 495

aaa cct ttg cac agc agt gga atc aat gta aat gca gct cca ttc cag 1714

Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln

500 505 510

tcc atg caa acg gtg ttc aat atg aat gct cca gtc cct cct gct aat 1762

Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Ala Asn

515 520 525

gaa cca gaa acg tta aaa caa cag agt cag tac cag gcc act tat aac 1810

Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr Gln Ala Thr Tyr Asn

530 535 540

cag agt ttt tcc agt cag cct cac caa gtg gaa caa aca gag ctt caa 1858

Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Gln

545 550 555 560

caa gac caa ctg caa acg gtg gtt ggc act tac cat gga tcc cag gac 1906

Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp

565 570 575

cag cct cat caa gtg cct ggt aac cac cag caa ccc cca cag cag aac 1954

Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn

580 585 590

act ggc ttt cca cgt agc agt cag cct tat tac aac agt cgt ggg gta 2002

Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val

595 600 605

tct cga gga ggg tct cgt ggt gcc aga ggc ttg atg aat gga tac agg 2050

Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg

610 615 620

ggc cct gcc aat gga ttt aga gga gga tat gat ggt tac cgc cct tca 2098

Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser

625 630 635 640

ttc tcg aac act cca aac agt ggt tat tca cag tct cag ttc act gct 2146

Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Gln Ser Gln Phe Thr Ala

645 650 655

ccc cgg gac tac tct ggt tac cag cgg gat gga tat cag cag aat ttc 2194

Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe

660 665 670

aag cga ggc tct ggg cag agt gga cca cgg gga gcc cca cga ggt cgt 2242

Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg

675 680 685

gga ggg ccc cca aga ccc aac aga ggg atg ccg caa atg aac act cag 2290

Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln

690 695 700

caa gtg aat taa tgtgatacac aggattatgt ttaatcgcca aaaacacact 2342

Gln Val Asn

705

ggccagtgta ccataatatg ttaccagaag agttattatc tatttgttct ccctttcagg 2402

aaacttattg taaagggact gttttcatcc cataaagaca ggactgcaat tgtcagcttt 2462

acattacctg gatatggaag gaaactattt ttattctgca tgttctgtcc taagcgtcat 2522

cttgagcctt gcacacaata caatactcag attcctcacc cttgcttagg agtaaaacat 2582

tatatactta tggggtgata atatctccat agttagttga agtggcttgg aaaaaaaatg 2642

caagattgaa tttttgacct tggataaaat ctacaatcag ccctagaact attcagtggt 2702

aattgacaaa gttaaagcat tttctttgaa aggaagatgg aaggagtgga gtgtggttta 2762

gcaaaactgc atttcatagc tttcccatta aattggagca ccgacagatt aaaagcatac 2822

caaattatgc atgggtcctt actcacacaa gtgaggctgg ctaccagcct tgacatagca 2882

ctcactagtc ttctggccaa acgactgtga ttaaaacaca tgtaaattgc tctttagtag 2942

tggatactgt gtaagacaaa gccaaattgc aaatcaggct ttgattggct cttctggaaa 3002

atatgcatca aatatggggg ataatctgga tgggctgctg ctgtgctcaa tgtgaactat 3062

ttagatacct ttggaacact taacagtttc tctgaacaat gacttacatg gggattggtc 3122

ctgtttgtca ttcctcacca taattgcatt gtcatcacta atccttggat cttgctgtat 3182

tgttactcaa attggtaata ggtactgatg gaaatcgcta atggatggat aatcataaca 3242

cttttggtca catgttttct cctgcagcct gaaagttctt aaagaaaaag atatcaaatg 3302

cctgctgcta ccaccctttt aaattgctat ctttagaaaa gcaccggtat gtgttttaga 3362

ttcatttccc tgttttaggg aaatgacagg cagtagtttc agttctgatg gcaaaacaaa 3422

taaaaacatg tttctaaaag ttgtatcttg aaacactggt gttcaacagc tagcagctaa 3482

agtaattcaa cccatgcatt gctagtgtca cagcctttgg ttatgtctag tagctgtttc 3542

tgaagtattt tcatttatct tttgtcaaat ttaaccctgt ttgaattctc tcctttcctc 3602

aaggagacac ttatgttcaa agtgttgatt ctttgcctta ggtgcataga gagtagacag 3662

tttggagatg gaaaggttag cagtgactta gccatatgtt ctgtgttgga atttgtgcta 3722

gcagtttgag cactagctct gcgtgcctat gaactgaatg ctgcttgtcc cattccattt 3782

tatgtcatgg agaaataatt ccacttggta acacaaaggc taagttaatg ttattttctg 3842

tacagaaatt aaattttact tttagccttt tgtaaacttt tttttttttt ttccaagccg 3902

gtatcagcta ctcaaaacaa ttctcagata ttcatcatta gacaactgga gtttttgctg 3962

gttttgtagc ctactaaaac tgctgaggct gttgaacatt ccacattcaa aagttttgta 4022

gggtggtgga taatggggaa gcttcaatgt ttattttaaa ataaataaaa taagttcttg 4082

acttttctca tgtgtggtta tggtacatca tattggaagg gttatctgtt tacttttgcc 4142

aagactattt tgccagcacc tacacttgtg tgctttaaaa gacaactacc tgggatgtac 4202

cacaaccata tgttaattgt attttattgg gatggataaa atgtttgtgg tttattggat 4262

aatccctaga tggtgtgtta cgtgtgtaga atataatttt atgatagtaa gaaagcaaaa 4322

ttgaagaaaa taagtttagt attgaatttg agttctgaag tgaattcagg gaatgtctca 4382

cgtttcgggc ttctacccaa agtgtagggc agaaggtgta aaagttgttt gtagtttgac 4442

ttgtttattt tttaagttgc ttattccttt caacagcaac atatcattag ctgtcattct 4502

accattgcag ttctagtgag ttttaacgtc tgcattcaag actgttttaa aagcaacctc 4562

actggacaga gaactgctaa agtcttttcc ttaagatctg agtctttgtt actcagtatc 4622

ttctataata tgcaaatgct tgtctagagg cagaagacct tttgtttggt caagtgtgta 4682

ttttaccaga gtacagggaa ctgatggtcc tacatgtctc ttagtgtagt aagactataa 4742

aatcttttgt acatgcacaa ttcacagtat gtttagatac cacgtgtata atgccccccc 4802

ctcccccagg tagcatgcca ttgatgactt tttgcttagg gccattttat taccagggcc 4862

ttaatattcc taaaaagatg attttttttc atcctttctc ctcttttgat cattgtatct 4922

tgatattaaa aacatgacct tccaatgatt gtagtaaatt aacttctata gttcttttgt 4982

ctctatatgt attcatatat atgctattgt atagagactt caaggagaca tggagatgca 5042

tgcttattct caggttcatt cactaaggtg cttggcagac aaccagtttc taagtgcaga 5102

atgtagttaa gcagcttcat atatgtgcca ggcaatttgt tttgttaaat tttcatctac 5162

ttaaggaaat agggtattgt agcttaggct gatcataccc ttcatttcaa ccttaagctc 5222

tcaacctgca tccatccgac ttgagctatt aagtacttta gttttatcga gtataagtta 5282

acagaaaaag taaattaagc tttgccttta ctattttgaa tttatataca ttctggaaaa 5342

acttagaaac tgttgtatat ttcattagat taaattatat gaaaatgtga ttgtttatag 5402

caaagcctgt gagttgcata caccctaagg aaaactcctt aagtgctcct tgaagagaga 5462

agaaacaatt ctgggtctgg tctttttaag aacaaagcta gactactgta tgttagcact 5522

gtacattaat agtctgttgt gaagcttgag cagtttcctg catagccttg atccttcacc 5582

gttggcattg aaaatagcag tatccctgat gtacttaaaa cttaaagtca ggttttggta 5642

tatttatttg taagtcttaa tttcctctaa atactatatc tctttagcga gacaacctga 5702

aatttattag cacatttggg tatctcttgc ttggcattat ggccagtgtt aactattcag 5762

tggtgaaaaa attacccctc aagacactgg agtgacccca gatgtgtgta gtaagtggca 5822

tggttcaact gtgtggttaa tgataaatat atgacttagt cggtatgatc tggaaagact 5882

tgattgaaag ataattcagc tgacataagg atgagtgagg agtggcaaac tggataaaag 5942

agtcaagaga cctgtattcc agtgactcct gttttgttta agcattagca agatctgtct 6002

ggggaaactg gatagggcag ttttcttcca tgtttagttt ttgtctcaac atttggaagc 6062

tattgaaggt tttaaaatgg tgtgtattgt ttttttttgg ggggggggtg gccagaatag 6122

tgggtcatct aataaaactg ccatttaaaa gatcaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaa 6181

<210> 20

<211> 707

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 20

Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly

1 5 10 15

Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ala

20 25 30

Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln

35 40 45

Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg

50 55 60

Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met

65 70 75 80

Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys

85 90 95

Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg

100 105 110

Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr

115 120 125

Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu

130 135 140

Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp

145 150 155 160

Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser Gly Val Pro Ile Leu

165 170 175

Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Asp

180 185 190

Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala

195 200 205

Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys

210 215 220

Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln

225 230 235 240

Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu

245 250 255

Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu

260 265 270

Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu

275 280 285

Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser

290 295 300

Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu

305 310 315 320

Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val

325 330 335

Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ser Asp Pro Leu Val

340 345 350

Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr

355 360 365

Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp

370 375 380

Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp

385 390 395 400

Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Gln Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala

405 410 415

Gln Ser Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu

420 425 430

Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln

435 440 445

Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Met Asp Gln

450 455 460

Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser

465 470 475 480

Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser

485 490 495

Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln

500 505 510

Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Ala Asn

515 520 525

Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr Gln Ala Thr Tyr Asn

530 535 540

Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Gln

545 550 555 560

Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp

565 570 575

Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn

580 585 590

Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val

595 600 605

Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg

610 615 620

Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser

625 630 635 640

Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Gln Ser Gln Phe Thr Ala

645 650 655

Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe

660 665 670

Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg

675 680 685

Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln

690 695 700

Gln Val Asn

705

<210> 21

<211> 6141

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<220>

<221> CDS

<222> (139)..(2262)

<400> 21

cccaccgcgc gcgcgcgtag ccgcctgccc gcccgcccgc tgcgcgtttt gtcccgcgtc 60

tctccccgtc cgtctcctga cttgctggtc ttgtccttcc ctcccgcttt tttcctctcc 120

tctcttctcg gtctaaag atg ccc tcg gcc acc agc cac agc gga agc ggc 171

Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly

1 5 10

agc aaa tcg tcg gga ccg ccg ccg ccg tcc ggt tcc tcc ggg agt gag 219

Ser Lys Ser Ser Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu

15 20 25

gcg gcg gcc ggg gca gct gcg ccg gct tct cag cat ccg gca acc ggc 267

Ala Ala Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly

30 35 40

acc ggc gcc gtc cag acc gag gcc atg aag cag att ctc ggc gta atc 315

Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile

45 50 55

gac aag aaa ctt cgg aac ctg gag aag aaa aag ggt aaa ctt gat gat 363

Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp

60 65 70 75

tac cag gaa cga atg aat aaa ggg gaa agg ctc aat caa gac cag ctg 411

Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu

80 85 90

gat gcc gta tct aag tac cag gaa gtc aca aat aat ttg gag ttt gca 459

Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala

95 100 105

aag gaa tta cag agg agt ttc atg gca tta agt caa gat att cag aaa 507

Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys

110 115 120

aca ata aag aag aca gca cgt cgg gaa cag ctt atg aga gaa gaa gca 555

Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala

125 130 135

gaa cag aag cgc tta aaa act gta ctt gag tta cag tat gta ttg gat 603

Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp

140 145 150 155

aag ctg gga gat gat gat gtg aga aca gat ctg aaa caa ggt ttg agt 651

Lys Leu Gly Asp Asp Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser

160 165 170

gga gtg cca ata ttg tct gag gag gag ttg tca ttg ctg gat gag ttc 699

Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe

175 180 185

tac aag ctc gta gat cct gag cgt gac atg agt tta agg tta aat gag 747

Tyr Lys Leu Val Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu

190 195 200

cag tat gaa cat gcc tca att cac ttg tgg gat ttg ctg gaa ggg aaa 795

Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys

205 210 215

gaa aag cct gtg tgt gga aca acc tat aaa gct cta aag gaa att gtt 843

Glu Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val

220 225 230 235

gag cgt gtt ttc cag tca aac tac ttt gat agc act cac aat cat caa 891

Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln

240 245 250

aat ggg ttg tgt gag gag gaa gag gcg gct tca gcg ccc aca gtg gag 939

Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu

255 260 265

gac cag gta gct gaa gct gaa cct gag cca gcg gaa gaa tac aca gag 987

Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu

270 275 280

caa agt gag gtt gaa tca aca gag tat gtc aat agg cag ttc atg gca 1035

Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala

285 290 295

gaa aca cag ttc agc agt ggt gag aag gag caa gtg gat gag tgg aca 1083

Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr

300 305 310 315

gtt gaa aca gtt gag gtt gta aac tca ctc cag cag caa cct cag gct 1131

Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala

320 325 330

gcg tcc cct tca gtc cca gag ccc cac tct ttg act cca gtg gct cag 1179

Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln

335 340 345

tca gat cca ctt gtg aga agg cag cgt gta caa gat ctt atg gca caa 1227

Ser Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln

350 355 360

atg caa ggg ccc tat aat ttc ata cag gat tca atg ttg gat ttt gaa 1275

Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu

365 370 375

aat cag acg ctt gat cct gcc att gta tcc gca cag cct atg aac cct 1323

Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro

380 385 390 395

acc cag aac atg gat atg cct cag ctg gtt tgc cct cag gtt cat tct 1371

Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Gln Val His Ser

400 405 410

gaa tct aga ctt gcc caa tct aat caa gtt cct gta caa cca gaa gcc 1419

Glu Ser Arg Leu Ala Gln Ser Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala

415 420 425

aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt gag ggg tat aca gca tct 1467

Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser

430 435 440

cag ccc ttg tac cag cca tct cat gct acg gag cag cgg ccg cag aaa 1515

Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys

445 450 455

gag cca atg gat cag att cag gca aca ata tct ttg aat aca gac cag 1563

Glu Pro Met Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln

460 465 470 475

act aca gca tcc tca tcc ctt cct gct gct tct cag cct caa gtg ttc 1611

Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe

480 485 490

cag gct ggg aca agt aaa cct ttg cac agc agt gga atc aat gta aat 1659

Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn

495 500 505

gca gct cca ttc cag tcc atg caa acg gtg ttc aat atg aat gct cca 1707

Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro

510 515 520

gtc cct cct gct aat gaa cca gaa acg tta aaa caa cag agt cag tac 1755

Val Pro Pro Ala Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr

525 530 535

cag gcc act tat aac cag agt ttt tcc agt cag cct cac caa gtg gaa 1803

Gln Ala Thr Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu

540 545 550 555

caa aca gag ctt caa caa gac caa ctg caa acg gtg gtt ggc act tac 1851

Gln Thr Glu Leu Gln Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr

560 565 570

cat gga tcc cag gac cag cct cat caa gtg cct ggt aac cac cag caa 1899

His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His Gln Gln

575 580 585

ccc cca cag cag aac act ggc ttt cca cgt agc agt cag cct tat tac 1947

Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr

590 595 600

aac agt cgt ggg gta tct cga gga ggg tct cgt ggt gcc aga ggc ttg 1995

Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu

605 610 615

atg aat gga tac agg ggc cct gcc aat gga ttt aga gga gga tat gat 2043

Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp

620 625 630 635

ggt tac cgc cct tca ttc tcg aac act cca aac agt ggt tat tca cag 2091

Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Gln

640 645 650

tct cag ttc act gct ccc cgg gac tac tct ggt tac cag cgg gat gga 2139

Ser Gln Phe Thr Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly

655 660 665

tat cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg cag agt gga cca cgg gga 2187

Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly

670 675 680

gcc cca cga ggt cgt gga ggg ccc cca aga ccc aac aga ggg atg ccg 2235

Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly Met Pro

685 690 695

caa atg aac act cag caa gtg aat taa tgtgatacac aggattatgt 2282

Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn

700 705

ttaatcgcca aaaacacact ggccagtgta ccataatatg ttaccagaag agttattatc 2342

tatttgttct ccctttcagg aaacttattg taaagggact gttttcatcc cataaagaca 2402

ggactgcaat tgtcagcttt acattacctg gatatggaag gaaactattt ttattctgca 2462

tgttctgtcc taagcgtcat cttgagcctt gcacacaata caatactcag attcctcacc 2522

cttgcttagg agtaaaacat tatatactta tggggtgata atatctccat agttagttga 2582

agtggcttgg aaaaaaaatg caagattgaa tttttgacct tggataaaat ctacaatcag 2642

ccctagaact attcagtggt aattgacaaa gttaaagcat tttctttgaa aggaagatgg 2702

aaggagtgga gtgtggttta gcaaaactgc atttcatagc tttcccatta aattggagca 2762

ccgacagatt aaaagcatac caaattatgc atgggtcctt actcacacaa gtgaggctgg 2822

ctaccagcct tgacatagca ctcactagtc ttctggccaa acgactgtga ttaaaacaca 2882

tgtaaattgc tctttagtag tggatactgt gtaagacaaa gccaaattgc aaatcaggct 2942

ttgattggct cttctggaaa atatgcatca aatatggggg ataatctgga tgggctgctg 3002

ctgtgctcaa tgtgaactat ttagatacct ttggaacact taacagtttc tctgaacaat 3062

gacttacatg gggattggtc ctgtttgtca ttcctcacca taattgcatt gtcatcacta 3122

atccttggat cttgctgtat tgttactcaa attggtaata ggtactgatg gaaatcgcta 3182

atggatggat aatcataaca cttttggtca catgttttct cctgcagcct gaaagttctt 3242

aaagaaaaag atatcaaatg cctgctgcta ccaccctttt aaattgctat ctttagaaaa 3302

gcaccggtat gtgttttaga ttcatttccc tgttttaggg aaatgacagg cagtagtttc 3362

agttctgatg gcaaaacaaa taaaaacatg tttctaaaag ttgtatcttg aaacactggt 3422

gttcaacagc tagcagctaa agtaattcaa cccatgcatt gctagtgtca cagcctttgg 3482

ttatgtctag tagctgtttc tgaagtattt tcatttatct tttgtcaaat ttaaccctgt 3542

ttgaattctc tcctttcctc aaggagacac ttatgttcaa agtgttgatt ctttgcctta 3602

ggtgcataga gagtagacag tttggagatg gaaaggttag cagtgactta gccatatgtt 3662

ctgtgttgga atttgtgcta gcagtttgag cactagctct gcgtgcctat gaactgaatg 3722

ctgcttgtcc cattccattt tatgtcatgg agaaataatt ccacttggta acacaaaggc 3782

taagttaatg ttattttctg tacagaaatt aaattttact tttagccttt tgtaaacttt 3842

tttttttttt ttccaagccg gtatcagcta ctcaaaacaa ttctcagata ttcatcatta 3902

gacaactgga gtttttgctg gttttgtagc ctactaaaac tgctgaggct gttgaacatt 3962

ccacattcaa aagttttgta gggtggtgga taatggggaa gcttcaatgt ttattttaaa 4022

ataaataaaa taagttcttg acttttctca tgtgtggtta tggtacatca tattggaagg 4082

gttatctgtt tacttttgcc aagactattt tgccagcacc tacacttgtg tgctttaaaa 4142

gacaactacc tgggatgtac cacaaccata tgttaattgt attttattgg gatggataaa 4202

atgtttgtgg tttattggat aatccctaga tggtgtgtta cgtgtgtaga atataatttt 4262

atgatagtaa gaaagcaaaa ttgaagaaaa taagtttagt attgaatttg agttctgaag 4322

tgaattcagg gaatgtctca cgtttcgggc ttctacccaa agtgtagggc agaaggtgta 4382

aaagttgttt gtagtttgac ttgtttattt tttaagttgc ttattccttt caacagcaac 4442

atatcattag ctgtcattct accattgcag ttctagtgag ttttaacgtc tgcattcaag 4502

actgttttaa aagcaacctc actggacaga gaactgctaa agtcttttcc ttaagatctg 4562

agtctttgtt actcagtatc ttctataata tgcaaatgct tgtctagagg cagaagacct 4622

tttgtttggt caagtgtgta ttttaccaga gtacagggaa ctgatggtcc tacatgtctc 4682

ttagtgtagt aagactataa aatcttttgt acatgcacaa ttcacagtat gtttagatac 4742

cacgtgtata atgccccccc ctcccccagg tagcatgcca ttgatgactt tttgcttagg 4802

gccattttat taccagggcc ttaatattcc taaaaagatg attttttttc atcctttctc 4862

ctcttttgat cattgtatct tgatattaaa aacatgacct tccaatgatt gtagtaaatt 4922

aacttctata gttcttttgt ctctatatgt attcatatat atgctattgt atagagactt 4982

caaggagaca tggagatgca tgcttattct caggttcatt cactaaggtg cttggcagac 5042

aaccagtttc taagtgcaga atgtagttaa gcagcttcat atatgtgcca ggcaatttgt 5102

tttgttaaat tttcatctac ttaaggaaat agggtattgt agcttaggct gatcataccc 5162

ttcatttcaa ccttaagctc tcaacctgca tccatccgac ttgagctatt aagtacttta 5222

gttttatcga gtataagtta acagaaaaag taaattaagc tttgccttta ctattttgaa 5282

tttatataca ttctggaaaa acttagaaac tgttgtatat ttcattagat taaattatat 5342

gaaaatgtga ttgtttatag caaagcctgt gagttgcata caccctaagg aaaactcctt 5402

aagtgctcct tgaagagaga agaaacaatt ctgggtctgg tctttttaag aacaaagcta 5462

gactactgta tgttagcact gtacattaat agtctgttgt gaagcttgag cagtttcctg 5522

catagccttg atccttcacc gttggcattg aaaatagcag tatccctgat gtacttaaaa 5582

cttaaagtca ggttttggta tatttatttg taagtcttaa tttcctctaa atactatatc 5642

tctttagcga gacaacctga aatttattag cacatttggg tatctcttgc ttggcattat 5702

ggccagtgtt aactattcag tggtgaaaaa attacccctc aagacactgg agtgacccca 5762

gatgtgtgta gtaagtggca tggttcaact gtgtggttaa tgataaatat atgacttagt 5822

cggtatgatc tggaaagact tgattgaaag ataattcagc tgacataagg atgagtgagg 5882

agtggcaaac tggataaaag agtcaagaga cctgtattcc agtgactcct gttttgttta 5942

agcattagca agatctgtct ggggaaactg gatagggcag ttttcttcca tgtttagttt 6002

ttgtctcaac atttggaagc tattgaaggt tttaaaatgg tgtgtattgt ttttttttgg 6062

ggggggggtg gccagaatag tgggtcatct aataaaactg ccatttaaaa gatcaaaaaa 6122

aaaaaaaaaa aaaaaaaaa 6141

<210> 22

<211> 707

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 22

Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly

1 5 10 15

Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ala

20 25 30

Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln

35 40 45

Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg

50 55 60

Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met

65 70 75 80

Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys

85 90 95

Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg

100 105 110

Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr

115 120 125

Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu

130 135 140

Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp

145 150 155 160

Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser Gly Val Pro Ile Leu

165 170 175

Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Asp

180 185 190

Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala

195 200 205

Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys

210 215 220

Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln

225 230 235 240

Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu

245 250 255

Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu

260 265 270

Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu

275 280 285

Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser

290 295 300

Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu

305 310 315 320

Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val

325 330 335

Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ser Asp Pro Leu Val

340 345 350

Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr

355 360 365

Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp

370 375 380

Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp

385 390 395 400

Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Gln Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala

405 410 415

Gln Ser Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu

420 425 430

Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln

435 440 445

Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Met Asp Gln

450 455 460

Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser

465 470 475 480

Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser

485 490 495

Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln

500 505 510

Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Ala Asn

515 520 525

Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr Gln Ala Thr Tyr Asn

530 535 540

Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Gln

545 550 555 560

Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp

565 570 575

Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn

580 585 590

Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val

595 600 605

Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg

610 615 620

Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser

625 630 635 640

Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Gln Ser Gln Phe Thr Ala

645 650 655

Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe

660 665 670

Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg

675 680 685

Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln

690 695 700

Gln Val Asn

705

<210> 23

<211> 6114

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<220>

<221> CDS

<222> (139)..(2235)

<400> 23

cccaccgcgc gcgcgcgtag ccgcctgccc gcccgcccgc tgcgcgtttt gtcccgcgtc 60

tctccccgtc cgtctcctga cttgctggtc ttgtccttcc ctcccgcttt tttcctctcc 120

tctcttctcg gtctaaag atg ccc tcg gcc acc agc cac agc gga agc ggc 171

Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly

1 5 10

agc aaa tcg tcg gga ccg ccg ccg ccg tcc ggt tcc tcc ggg agt gag 219

Ser Lys Ser Ser Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu

15 20 25

gcg gcg gcc ggg gca gct gcg ccg gct tct cag cat ccg gca acc ggc 267

Ala Ala Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly

30 35 40

acc ggc gcc gtc cag acc gag gcc atg aag cag att ctc ggc gta atc 315

Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile

45 50 55

gac aag aaa ctt cgg aac ctg gag aag aaa aag ggt aaa ctt gat gat 363

Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp

60 65 70 75

tac cag gaa cga atg aat aaa ggg gaa agg ctc aat caa gac cag ctg 411

Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu

80 85 90

gat gcc gta tct aag tac cag gaa gtc aca aat aat ttg gag ttt gca 459

Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala

95 100 105

aag gaa tta cag agg agt ttc atg gca tta agt caa gat att cag aaa 507

Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys

110 115 120

aca ata aag aag aca gca cgt cgg gaa cag ctt atg aga gaa gaa gca 555

Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala

125 130 135

gaa cag aag cgc tta aaa act gta ctt gag tta cag tat gta ttg gat 603

Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp

140 145 150 155

aag ctg gga gat gat gat gtg aga aca gat ctg aaa caa ggt ttg agt 651

Lys Leu Gly Asp Asp Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser

160 165 170

gga gtg cca ata ttg tct gag gag gag ttg tca ttg ctg gat gag ttc 699

Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe

175 180 185

tac aag ctc gta gat cct gag cgt gac atg agt tta agg tta aat gag 747

Tyr Lys Leu Val Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu

190 195 200

cag tat gaa cat gcc tca att cac ttg tgg gat ttg ctg gaa ggg aaa 795

Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys

205 210 215

gaa aag cct gtg tgt gga aca acc tat aaa gct cta aag gaa att gtt 843

Glu Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val

220 225 230 235

gag cgt gtt ttc cag tca aac tac ttt gat agc act cac aat cat caa 891

Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln

240 245 250

aat ggg ttg tgt gag gag gaa gag gcg gct tca gcg ccc aca gtg gag 939

Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu

255 260 265

gac cag gta gct gaa gct gaa cct gag cca gcg gaa gaa tac aca gag 987

Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu

270 275 280

caa agt gag gtt gaa tca aca gag tat gtc aat agg cag ttc atg gca 1035

Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala

285 290 295

gaa aca cag ttc agc agt ggt gag aag gag caa gtg gat gag tgg aca 1083

Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr

300 305 310 315

gtt gaa aca gtt gag gtt gta aac tca ctc cag cag caa cct cag gct 1131

Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala

320 325 330

gcg tcc cct tca gtc cca gag ccc cac tct ttg act cca gtg gct cag 1179

Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln

335 340 345

tca gat cca ctt gtg aga agg cag cgt gta caa gat ctt atg gca caa 1227

Ser Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln

350 355 360

atg caa ggg ccc tat aat ttc ata cag acg ctt gat cct gcc att gta 1275

Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val

365 370 375

tcc gca cag cct atg aac cct acc cag aac atg gat atg cct cag ctg 1323

Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu

380 385 390 395

gtt tgc cct cag gtt cat tct gaa tct aga ctt gcc caa tct aat caa 1371

Val Cys Pro Gln Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Ser Asn Gln

400 405 410

gtt cct gta caa cca gaa gcc aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca 1419

Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr

415 420 425

agt gag ggg tat aca gca tct cag ccc ttg tac cag cca tct cat gct 1467

Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala

430 435 440

acg gag cag cgg ccg cag aaa gag cca atg gat cag att cag gca aca 1515

Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Met Asp Gln Ile Gln Ala Thr

445 450 455

ata tct ttg aat aca gac cag act aca gca tcc tca tcc ctt cct gct 1563

Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala

460 465 470 475

gct tct cag cct caa gtg ttc cag gct ggg aca agt aaa cct ttg cac 1611

Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His

480 485 490

agc agt gga atc aat gta aat gca gct cca ttc cag tcc atg caa acg 1659

Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr

495 500 505

gtg ttc aat atg aat gct cca gtc cct cct gct aat gaa cca gaa acg 1707

Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Ala Asn Glu Pro Glu Thr

510 515 520

tta aaa caa cag agt cag tac cag gcc act tat aac cag agt ttt tcc 1755

Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr Gln Ala Thr Tyr Asn Gln Ser Phe Ser

525 530 535

agt cag cct cac caa gtg gaa caa aca gag ctt caa caa gac caa ctg 1803

Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Gln Gln Asp Gln Leu

540 545 550 555

caa acg gtg gtt ggc act tac cat gga tcc cag gac cag cct cat caa 1851

Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln

560 565 570

gtg cct ggt aac cac cag caa ccc cca cag cag aac act ggc ttt cca 1899

Val Pro Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro

575 580 585

cgt agc agt cag cct tat tac aac agt cgt ggg gta tct cga gga ggg 1947

Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly

590 595 600

tct cgt ggt gcc aga ggc ttg atg aat gga tac agg ggc cct gcc aat 1995

Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn

605 610 615

gga ttt aga gga gga tat gat ggt tac cgc cct tca ttc tcg aac act 2043

Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr

620 625 630 635

cca aac agt ggt tat tca cag tct cag ttc act gct ccc cgg gac tac 2091

Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Gln Ser Gln Phe Thr Ala Pro Arg Asp Tyr

640 645 650

tct ggt tac cag cgg gat gga tat cag cag aat ttc aag cga ggc tct 2139

Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser

655 660 665

ggg cag agt gga cca cgg gga gcc cca cga ggt cgt gga ggg ccc cca 2187

Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro

670 675 680

aga ccc aac aga ggg atg ccg caa atg aac act cag caa gtg aat taa 2235

Arg Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn

685 690 695

tgtgatacac aggattatgt ttaatcgcca aaaacacact ggccagtgta ccataatatg 2295

ttaccagaag agttattatc tatttgttct ccctttcagg aaacttattg taaagggact 2355

gttttcatcc cataaagaca ggactgcaat tgtcagcttt acattacctg gatatggaag 2415

gaaactattt ttattctgca tgttctgtcc taagcgtcat cttgagcctt gcacacaata 2475

caatactcag attcctcacc cttgcttagg agtaaaacat tatatactta tggggtgata 2535

atatctccat agttagttga agtggcttgg aaaaaaaatg caagattgaa tttttgacct 2595

tggataaaat ctacaatcag ccctagaact attcagtggt aattgacaaa gttaaagcat 2655

tttctttgaa aggaagatgg aaggagtgga gtgtggttta gcaaaactgc atttcatagc 2715

tttcccatta aattggagca ccgacagatt aaaagcatac caaattatgc atgggtcctt 2775

actcacacaa gtgaggctgg ctaccagcct tgacatagca ctcactagtc ttctggccaa 2835

acgactgtga ttaaaacaca tgtaaattgc tctttagtag tggatactgt gtaagacaaa 2895

gccaaattgc aaatcaggct ttgattggct cttctggaaa atatgcatca aatatggggg 2955

ataatctgga tgggctgctg ctgtgctcaa tgtgaactat ttagatacct ttggaacact 3015

taacagtttc tctgaacaat gacttacatg gggattggtc ctgtttgtca ttcctcacca 3075

taattgcatt gtcatcacta atccttggat cttgctgtat tgttactcaa attggtaata 3135

ggtactgatg gaaatcgcta atggatggat aatcataaca cttttggtca catgttttct 3195

cctgcagcct gaaagttctt aaagaaaaag atatcaaatg cctgctgcta ccaccctttt 3255

aaattgctat ctttagaaaa gcaccggtat gtgttttaga ttcatttccc tgttttaggg 3315

aaatgacagg cagtagtttc agttctgatg gcaaaacaaa taaaaacatg tttctaaaag 3375

ttgtatcttg aaacactggt gttcaacagc tagcagctaa agtaattcaa cccatgcatt 3435

gctagtgtca cagcctttgg ttatgtctag tagctgtttc tgaagtattt tcatttatct 3495

tttgtcaaat ttaaccctgt ttgaattctc tcctttcctc aaggagacac ttatgttcaa 3555

agtgttgatt ctttgcctta ggtgcataga gagtagacag tttggagatg gaaaggttag 3615

cagtgactta gccatatgtt ctgtgttgga atttgtgcta gcagtttgag cactagctct 3675

gcgtgcctat gaactgaatg ctgcttgtcc cattccattt tatgtcatgg agaaataatt 3735

ccacttggta acacaaaggc taagttaatg ttattttctg tacagaaatt aaattttact 3795

tttagccttt tgtaaacttt tttttttttt ttccaagccg gtatcagcta ctcaaaacaa 3855

ttctcagata ttcatcatta gacaactgga gtttttgctg gttttgtagc ctactaaaac 3915

tgctgaggct gttgaacatt ccacattcaa aagttttgta gggtggtgga taatggggaa 3975

gcttcaatgt ttattttaaa ataaataaaa taagttcttg acttttctca tgtgtggtta 4035

tggtacatca tattggaagg gttatctgtt tacttttgcc aagactattt tgccagcacc 4095

tacacttgtg tgctttaaaa gacaactacc tgggatgtac cacaaccata tgttaattgt 4155

attttattgg gatggataaa atgtttgtgg tttattggat aatccctaga tggtgtgtta 4215

cgtgtgtaga atataatttt atgatagtaa gaaagcaaaa ttgaagaaaa taagtttagt 4275

attgaatttg agttctgaag tgaattcagg gaatgtctca cgtttcgggc ttctacccaa 4335

agtgtagggc agaaggtgta aaagttgttt gtagtttgac ttgtttattt tttaagttgc 4395

ttattccttt caacagcaac atatcattag ctgtcattct accattgcag ttctagtgag 4455

ttttaacgtc tgcattcaag actgttttaa aagcaacctc actggacaga gaactgctaa 4515

agtcttttcc ttaagatctg agtctttgtt actcagtatc ttctataata tgcaaatgct 4575

tgtctagagg cagaagacct tttgtttggt caagtgtgta ttttaccaga gtacagggaa 4635

ctgatggtcc tacatgtctc ttagtgtagt aagactataa aatcttttgt acatgcacaa 4695

ttcacagtat gtttagatac cacgtgtata atgccccccc ctcccccagg tagcatgcca 4755

ttgatgactt tttgcttagg gccattttat taccagggcc ttaatattcc taaaaagatg 4815

attttttttc atcctttctc ctcttttgat cattgtatct tgatattaaa aacatgacct 4875

tccaatgatt gtagtaaatt aacttctata gttcttttgt ctctatatgt attcatatat 4935

atgctattgt atagagactt caaggagaca tggagatgca tgcttattct caggttcatt 4995

cactaaggtg cttggcagac aaccagtttc taagtgcaga atgtagttaa gcagcttcat 5055

atatgtgcca ggcaatttgt tttgttaaat tttcatctac ttaaggaaat agggtattgt 5115

agcttaggct gatcataccc ttcatttcaa ccttaagctc tcaacctgca tccatccgac 5175

ttgagctatt aagtacttta gttttatcga gtataagtta acagaaaaag taaattaagc 5235

tttgccttta ctattttgaa tttatataca ttctggaaaa acttagaaac tgttgtatat 5295

ttcattagat taaattatat gaaaatgtga ttgtttatag caaagcctgt gagttgcata 5355

caccctaagg aaaactcctt aagtgctcct tgaagagaga agaaacaatt ctgggtctgg 5415

tctttttaag aacaaagcta gactactgta tgttagcact gtacattaat agtctgttgt 5475

gaagcttgag cagtttcctg catagccttg atccttcacc gttggcattg aaaatagcag 5535

tatccctgat gtacttaaaa cttaaagtca ggttttggta tatttatttg taagtcttaa 5595

tttcctctaa atactatatc tctttagcga gacaacctga aatttattag cacatttggg 5655

tatctcttgc ttggcattat ggccagtgtt aactattcag tggtgaaaaa attacccctc 5715

aagacactgg agtgacccca gatgtgtgta gtaagtggca tggttcaact gtgtggttaa 5775

tgataaatat atgacttagt cggtatgatc tggaaagact tgattgaaag ataattcagc 5835

tgacataagg atgagtgagg agtggcaaac tggataaaag agtcaagaga cctgtattcc 5895

agtgactcct gttttgttta agcattagca agatctgtct ggggaaactg gatagggcag 5955

ttttcttcca tgtttagttt ttgtctcaac atttggaagc tattgaaggt tttaaaatgg 6015

tgtgtattgt ttttttttgg ggggggggtg gccagaatag tgggtcatct aataaaactg 6075

ccatttaaaa gatcaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaa 6114

<210> 24

<211> 698

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 24

Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly

1 5 10 15

Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ala

20 25 30

Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln

35 40 45

Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg

50 55 60

Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met

65 70 75 80

Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys

85 90 95

Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg

100 105 110

Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr

115 120 125

Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu

130 135 140

Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp

145 150 155 160

Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser Gly Val Pro Ile Leu

165 170 175

Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Asp

180 185 190

Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala

195 200 205

Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys

210 215 220

Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln

225 230 235 240

Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu

245 250 255

Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu

260 265 270

Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu

275 280 285

Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser

290 295 300

Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu

305 310 315 320

Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val

325 330 335

Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ser Asp Pro Leu Val

340 345 350

Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr

355 360 365

Asn Phe Ile Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met

370 375 380

Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Gln Val

385 390 395 400

His Ser Glu Ser Arg Leu Ala Gln Ser Asn Gln Val Pro Val Gln Pro

405 410 415

Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr

420 425 430

Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro

435 440 445

Gln Lys Glu Pro Met Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr

450 455 460

Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln

465 470 475 480

Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn

485 490 495

Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn

500 505 510

Ala Pro Val Pro Pro Ala Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser

515 520 525

Gln Tyr Gln Ala Thr Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln

530 535 540

Val Glu Gln Thr Glu Leu Gln Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly

545 550 555 560

Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His

565 570 575

Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro

580 585 590

Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg

595 600 605

Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly

610 615 620

Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr

625 630 635 640

Ser Gln Ser Gln Phe Thr Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg

645 650 655

Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro

660 665 670

Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly

675 680 685

Met Pro Gln Met Asn Thr Gln Gln Val Asn

690 695

<210> 25

<211> 3548

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<220>

<221> CDS

<222> (179)..(2257)

<400> 25

gctggctggc taagtccctc ccgcgccggc tcttgtccca ctaggagcag ctcagagccg 60

cggggacagg gcgaagcggc ctgcgcccac ggagcgcacg tctctgttct caacgcagca 120

ccacccttgc ccccctcggc tgcccactcc agacgtccag cggctccgcg cgcgcacg 178

atg ccc tcg gcc acc agc cac agc gga agc ggc agc aaa tcg tcg gga 226

Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly

1 5 10 15

ccg ccg ccg ccg tcc ggt tcc tcc ggg agt gag gcg gcg gcc ggg gca 274

Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ala

20 25 30

gct gcg ccg gct tct cag cat ccg gca acc ggc acc ggc gcc gtc cag 322

Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln

35 40 45

acc gag gcc atg aag cag att ctc ggc gta atc gac aag aaa ctt cgg 370

Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg

50 55 60

aac ctg gag aag aaa aag ggt aaa ctt gat gat tac cag gaa cga atg 418

Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met

65 70 75 80

aat aaa ggg gaa agg ctc aat caa gac cag ctg gat gcc gta tct aag 466

Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys

85 90 95

tac cag gaa gtc aca aat aat ttg gag ttt gca aag gaa tta cag agg 514

Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg

100 105 110

agt ttc atg gca tta agt caa gat att cag aaa aca ata aag aag aca 562

Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr

115 120 125

gca cgt cgg gaa cag ctt atg aga gaa gaa gca gaa cag aag cgc tta 610

Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu

130 135 140

aaa act gta ctt gag tta cag tat gta ttg gat aag ctg gga gat gat 658

Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp

145 150 155 160

gat gtg aga aca gat ctg aaa caa ggt ttg agt gga gtg cca ata ttg 706

Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser Gly Val Pro Ile Leu

165 170 175

tct gag gag gag ttg tca ttg ctg gat gag ttc tac aag ctc gta gat 754

Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Asp

180 185 190

cct gag cgt gac atg agt tta agg tta aat gag cag tat gaa cat gcc 802

Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala

195 200 205

tca att cac ttg tgg gat ttg ctg gaa ggg aaa gaa aag cct gtg tgt 850

Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys

210 215 220

gga aca acc tat aaa gct cta aag gaa att gtt gag cgt gtt ttc cag 898

Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln

225 230 235 240

tca aac tac ttt gat agc act cac aat cat caa aat ggg ttg tgt gag 946

Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu

245 250 255

gag gaa gag gcg gct tca gcg ccc aca gtg gag gac cag gta gct gaa 994

Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu

260 265 270

gct gaa cct gag cca gcg gaa gaa tac aca gag caa agt gag gtt gaa 1042

Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu

275 280 285

tca aca gag tat gtc aat agg cag ttc atg gca gaa aca cag ttc agc 1090

Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser

290 295 300

agt ggt gag aag gag caa gtg gat gag tgg aca gtt gaa aca gtt gag 1138

Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu

305 310 315 320

gtt gta aac tca ctc cag cag caa cct cag gct gcg tcc cct tca gtc 1186

Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val

325 330 335

cca gag ccc cac tct ttg act cca gtg gct cag tca gat cca ctt gtg 1234

Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ser Asp Pro Leu Val

340 345 350

aga agg cag cgt gta caa gat ctt atg gca caa atg caa ggg ccc tat 1282

Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr

355 360 365

aat ttc ata cag gat tca atg ttg gat ttt gaa aat cag acg ctt gat 1330

Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp

370 375 380

cct gcc att gta tcc gca cag cct atg aac cct acc cag aac atg gat 1378

Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp

385 390 395 400

atg cct cag ctg gtt tgc cct cag gtt cat tct gaa tct aga ctt gcc 1426

Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Gln Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala

405 410 415

caa tct aat caa gtt cct gta caa cca gaa gcc aca cag gtt cct ttg 1474

Gln Ser Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu

420 425 430

gtt tca tcc aca agt gag ggg tat aca gca tct cag ccc ttg tac cag 1522

Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln

435 440 445

cca tct cat gct acg gag cag cgg ccg cag aaa gag cca atg gat cag 1570

Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Met Asp Gln

450 455 460

att cag gca aca ata tct ttg aat aca gac cag act aca gca tcc tca 1618

Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser

465 470 475 480

tcc ctt cct gct gct tct cag cct caa gtg ttc cag gct ggg aca agt 1666

Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser

485 490 495

aaa cct ttg cac agc agt gga atc aat gta aat gca gct cca ttc cag 1714

Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln

500 505 510

tcc atg caa acg gtg ttc aat atg aat gct cca gtc cct cct gct aat 1762

Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Ala Asn

515 520 525

gaa cca gaa acg tta aaa caa cag agt cag tac cag gcc act tat aac 1810

Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr Gln Ala Thr Tyr Asn

530 535 540

cag agt ttt tcc agt cag cct cac caa gtg gaa caa aca gag ctt caa 1858

Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Gln

545 550 555 560

caa gac caa ctg caa acg gtg gtt ggc act tac cat gga tcc cag gac 1906

Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp

565 570 575

cag cct cat caa gtg cct ggt aac cac cag caa ccc cca cag cag aac 1954

Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn

580 585 590

act ggc ttt cca cgt agc agt cag cct tat tac aac agt cgt ggg gta 2002

Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val

595 600 605

tct cga gga ggg tct cgt ggt gcc aga ggc ttg atg aat gga tac agg 2050

Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg

610 615 620

ggc cct gcc aat gga ttt aga gga gga tat gat ggt tac cgc cct tca 2098

Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser

625 630 635 640

ttc tcg aac act cca aac agt ggt tat tca cag tct cag ttc act gct 2146

Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Gln Ser Gln Phe Thr Ala

645 650 655

ccc cgg gac tac tct ggt tac cag cgg gat gga tat cag cag aat ttc 2194

Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe

660 665 670

aag cga ggc tct ggg cag agt gga cca cgg gga gcc cca cga ggt aat 2242

Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Asn

675 680 685

ata ttg tgg tgg tga tcctagctcc tatgtggagc ttctgttctg gccttggaag 2297

Ile Leu Trp Trp

690

aactgttcat agtccgcatg taggttacat gttaggaata catttatctt ttccagactt 2357

gttgctaaag attaaatgaa atgctctgtt tctaaaattt catcttgaat ccaaatttta 2417

atttttgaat gactttccct gctgttgtct tcaaaatcag aacattttct ctgcctcaga 2477

aaagcgtttt tccaactgga aatttatttt tcaggtctta aaacctgcta aatgttttta 2537

ggaagtacct actgaaactt tttgtaagac atttttggaa cgagcttgaa catttatata 2597

aatttattac cctctttgat ttttgaaaca tgcatattat atttaggctg agaagccctt 2657

caaatggcca gataagccac agttttagct agagaaccat ttagaattga cataactaat 2717

ctaaacttga acacttttag gaccaatgtt agtgttctaa ataccaacat atttctgatg 2777

tttaaacaga tctcccaaat tcttaggacc ttgatgtcat taaaatttag aatgacaagc 2837

ttaagaggct ttagtttcat ttgtttttca agtaatgaaa aataatttct tacatgggca 2897

gatagttaat ttgttgaaca attacaggta gcatttcatg taatctgatg ttctaaatgg 2957

ttctcttatt gaaggaggtt aaagaattag gtttcttaca gtttttggct ggccatgaca 3017

tgtataaaat gtatattaag gaggaattat aaagtacttt aatttgaatg ctagtggcaa 3077

ttgatcatta agaaagtact ttaaagcaaa aggttaatgg gtcatctggg aaaaatactg 3137

aagtatcaaa ggtatttgca tgtgaatgtg ggttatgttc ttctatccca ccttgtagca 3197

tattctatga aagttgagtt aaatgatagc taaaatatct gtttcaacag catgtaaaaa 3257

gttattttaa ctgttacaag tcattataca attttgaatg ttctgtagtt tctttttaac 3317

agtttaggta caaaggtctg ttttcattct ggtgcttttt attaattttg atagtatgat 3377

gtcacttcct attgaaatgt aagctagcgt gtaccttaga atgtgagctc catgagagca 3437

ggtaccttgt ttgtcttcac tgctgtatct attcccaacg cctcatgaca gtgcctggca 3497

catagtaggc actcaataaa tacttgttga atgaatgaaa aaaaaaaaaa a 3548

<210> 26

<211> 692

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 26

Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly

1 5 10 15

Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ala

20 25 30

Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln

35 40 45

Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg

50 55 60

Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met

65 70 75 80

Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys

85 90 95

Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg

100 105 110

Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr

115 120 125

Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu

130 135 140

Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp

145 150 155 160

Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser Gly Val Pro Ile Leu

165 170 175

Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Asp

180 185 190

Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala

195 200 205

Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys

210 215 220

Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln

225 230 235 240

Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu

245 250 255

Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu

260 265 270

Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu

275 280 285

Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser

290 295 300

Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu

305 310 315 320

Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val

325 330 335

Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ser Asp Pro Leu Val

340 345 350

Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr

355 360 365

Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp

370 375 380

Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp

385 390 395 400

Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Gln Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala

405 410 415

Gln Ser Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu

420 425 430

Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln

435 440 445

Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Met Asp Gln

450 455 460

Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser

465 470 475 480

Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser

485 490 495

Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln

500 505 510

Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Ala Asn

515 520 525

Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr Gln Ala Thr Tyr Asn

530 535 540

Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Gln

545 550 555 560

Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp

565 570 575

Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn

580 585 590

Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val

595 600 605

Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg

610 615 620

Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser

625 630 635 640

Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Gln Ser Gln Phe Thr Ala

645 650 655

Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe

660 665 670

Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Asn

675 680 685

Ile Leu Trp Trp

690

<210> 27

<211> 3508

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<220>

<221> CDS

<222> (139)..(2217)

<400> 27

cccaccgcgc gcgcgcgtag ccgcctgccc gcccgcccgc tgcgcgtttt gtcccgcgtc 60

tctccccgtc cgtctcctga cttgctggtc ttgtccttcc ctcccgcttt tttcctctcc 120

tctcttctcg gtctaaag atg ccc tcg gcc acc agc cac agc gga agc ggc 171

Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly

1 5 10

agc aaa tcg tcg gga ccg ccg ccg ccg tcc ggt tcc tcc ggg agt gag 219

Ser Lys Ser Ser Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu

15 20 25

gcg gcg gcc ggg gca gct gcg ccg gct tct cag cat ccg gca acc ggc 267

Ala Ala Ala Gly Ala Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly

30 35 40

acc ggc gcc gtc cag acc gag gcc atg aag cag att ctc ggc gta atc 315

Thr Gly Ala Val Gln Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile

45 50 55

gac aag aaa ctt cgg aac ctg gag aag aaa aag ggt aaa ctt gat gat 363

Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp

60 65 70 75

tac cag gaa cga atg aat aaa ggg gaa agg ctc aat caa gac cag ctg 411

Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu

80 85 90

gat gcc gta tct aag tac cag gaa gtc aca aat aat ttg gag ttt gca 459

Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala

95 100 105

aag gaa tta cag agg agt ttc atg gca tta agt caa gat att cag aaa 507

Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys

110 115 120

aca ata aag aag aca gca cgt cgg gaa cag ctt atg aga gaa gaa gca 555

Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala

125 130 135

gaa cag aag cgc tta aaa act gta ctt gag tta cag tat gta ttg gat 603

Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp

140 145 150 155

aag ctg gga gat gat gat gtg aga aca gat ctg aaa caa ggt ttg agt 651

Lys Leu Gly Asp Asp Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser

160 165 170

gga gtg cca ata ttg tct gag gag gag ttg tca ttg ctg gat gag ttc 699

Gly Val Pro Ile Leu Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe

175 180 185

tac aag ctc gta gat cct gag cgt gac atg agt tta agg tta aat gag 747

Tyr Lys Leu Val Asp Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu

190 195 200

cag tat gaa cat gcc tca att cac ttg tgg gat ttg ctg gaa ggg aaa 795

Gln Tyr Glu His Ala Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys

205 210 215

gaa aag cct gtg tgt gga aca acc tat aaa gct cta aag gaa att gtt 843

Glu Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val

220 225 230 235

gag cgt gtt ttc cag tca aac tac ttt gat agc act cac aat cat caa 891

Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln

240 245 250

aat ggg ttg tgt gag gag gaa gag gcg gct tca gcg ccc aca gtg gag 939

Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu

255 260 265

gac cag gta gct gaa gct gaa cct gag cca gcg gaa gaa tac aca gag 987

Asp Gln Val Ala Glu Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu

270 275 280

caa agt gag gtt gaa tca aca gag tat gtc aat agg cag ttc atg gca 1035

Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala

285 290 295

gaa aca cag ttc agc agt ggt gag aag gag caa gtg gat gag tgg aca 1083

Glu Thr Gln Phe Ser Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr

300 305 310 315

gtt gaa aca gtt gag gtt gta aac tca ctc cag cag caa cct cag gct 1131

Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala

320 325 330

gcg tcc cct tca gtc cca gag ccc cac tct ttg act cca gtg gct cag 1179

Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln

335 340 345

tca gat cca ctt gtg aga agg cag cgt gta caa gat ctt atg gca caa 1227

Ser Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln

350 355 360

atg caa ggg ccc tat aat ttc ata cag gat tca atg ttg gat ttt gaa 1275

Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu

365 370 375

aat cag acg ctt gat cct gcc att gta tcc gca cag cct atg aac cct 1323

Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro

380 385 390 395

acc cag aac atg gat atg cct cag ctg gtt tgc cct cag gtt cat tct 1371

Thr Gln Asn Met Asp Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Gln Val His Ser

400 405 410

gaa tct aga ctt gcc caa tct aat caa gtt cct gta caa cca gaa gcc 1419

Glu Ser Arg Leu Ala Gln Ser Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala

415 420 425

aca cag gtt cct ttg gtt tca tcc aca agt gag ggg tat aca gca tct 1467

Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser

430 435 440

cag ccc ttg tac cag cca tct cat gct acg gag cag cgg ccg cag aaa 1515

Gln Pro Leu Tyr Gln Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys

445 450 455

gag cca atg gat cag att cag gca aca ata tct ttg aat aca gac cag 1563

Glu Pro Met Asp Gln Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln

460 465 470 475

act aca gca tcc tca tcc ctt cct gct gct tct cag cct caa gtg ttc 1611

Thr Thr Ala Ser Ser Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe

480 485 490

cag gct ggg aca agt aaa cct ttg cac agc agt gga atc aat gta aat 1659

Gln Ala Gly Thr Ser Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn

495 500 505

gca gct cca ttc cag tcc atg caa acg gtg ttc aat atg aat gct cca 1707

Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro

510 515 520

gtc cct cct gct aat gaa cca gaa acg tta aaa caa cag agt cag tac 1755

Val Pro Pro Ala Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr

525 530 535

cag gcc act tat aac cag agt ttt tcc agt cag cct cac caa gtg gaa 1803

Gln Ala Thr Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu

540 545 550 555

caa aca gag ctt caa caa gac caa ctg caa acg gtg gtt ggc act tac 1851

Gln Thr Glu Leu Gln Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr

560 565 570

cat gga tcc cag gac cag cct cat caa gtg cct ggt aac cac cag caa 1899

His Gly Ser Gln Asp Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His Gln Gln

575 580 585

ccc cca cag cag aac act ggc ttt cca cgt agc agt cag cct tat tac 1947

Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr

590 595 600

aac agt cgt ggg gta tct cga gga ggg tct cgt ggt gcc aga ggc ttg 1995

Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu

605 610 615

atg aat gga tac agg ggc cct gcc aat gga ttt aga gga gga tat gat 2043

Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp

620 625 630 635

ggt tac cgc cct tca ttc tcg aac act cca aac agt ggt tat tca cag 2091

Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Gln

640 645 650

tct cag ttc act gct ccc cgg gac tac tct ggt tac cag cgg gat gga 2139

Ser Gln Phe Thr Ala Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly

655 660 665

tat cag cag aat ttc aag cga ggc tct ggg cag agt gga cca cgg gga 2187

Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly

670 675 680

gcc cca cga ggt aat ata ttg tgg tgg tga tcctagctcc tatgtggagc 2237

Ala Pro Arg Gly Asn Ile Leu Trp Trp

685 690

ttctgttctg gccttggaag aactgttcat agtccgcatg taggttacat gttaggaata 2297

catttatctt ttccagactt gttgctaaag attaaatgaa atgctctgtt tctaaaattt 2357

catcttgaat ccaaatttta atttttgaat gactttccct gctgttgtct tcaaaatcag 2417

aacattttct ctgcctcaga aaagcgtttt tccaactgga aatttatttt tcaggtctta 2477

aaacctgcta aatgttttta ggaagtacct actgaaactt tttgtaagac atttttggaa 2537

cgagcttgaa catttatata aatttattac cctctttgat ttttgaaaca tgcatattat 2597

atttaggctg agaagccctt caaatggcca gataagccac agttttagct agagaaccat 2657

ttagaattga cataactaat ctaaacttga acacttttag gaccaatgtt agtgttctaa 2717

ataccaacat atttctgatg tttaaacaga tctcccaaat tcttaggacc ttgatgtcat 2777

taaaatttag aatgacaagc ttaagaggct ttagtttcat ttgtttttca agtaatgaaa 2837

aataatttct tacatgggca gatagttaat ttgttgaaca attacaggta gcatttcatg 2897

taatctgatg ttctaaatgg ttctcttatt gaaggaggtt aaagaattag gtttcttaca 2957

gtttttggct ggccatgaca tgtataaaat gtatattaag gaggaattat aaagtacttt 3017

aatttgaatg ctagtggcaa ttgatcatta agaaagtact ttaaagcaaa aggttaatgg 3077

gtcatctggg aaaaatactg aagtatcaaa ggtatttgca tgtgaatgtg ggttatgttc 3137

ttctatccca ccttgtagca tattctatga aagttgagtt aaatgatagc taaaatatct 3197

gtttcaacag catgtaaaaa gttattttaa ctgttacaag tcattataca attttgaatg 3257

ttctgtagtt tctttttaac agtttaggta caaaggtctg ttttcattct ggtgcttttt 3317

attaattttg atagtatgat gtcacttcct attgaaatgt aagctagcgt gtaccttaga 3377

atgtgagctc catgagagca ggtaccttgt ttgtcttcac tgctgtatct attcccaacg 3437

cctcatgaca gtgcctggca catagtaggc actcaataaa tacttgttga atgaatgaaa 3497

aaaaaaaaaa a 3508

<210> 28

<211> 692

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 28

Met Pro Ser Ala Thr Ser His Ser Gly Ser Gly Ser Lys Ser Ser Gly

1 5 10 15

Pro Pro Pro Pro Ser Gly Ser Ser Gly Ser Glu Ala Ala Ala Gly Ala

20 25 30

Ala Ala Pro Ala Ser Gln His Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Val Gln

35 40 45

Thr Glu Ala Met Lys Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg

50 55 60

Asn Leu Glu Lys Lys Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met

65 70 75 80

Asn Lys Gly Glu Arg Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys

85 90 95

Tyr Gln Glu Val Thr Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg

100 105 110

Ser Phe Met Ala Leu Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr

115 120 125

Ala Arg Arg Glu Gln Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu

130 135 140

Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp

145 150 155 160

Asp Val Arg Thr Asp Leu Lys Gln Gly Leu Ser Gly Val Pro Ile Leu

165 170 175

Ser Glu Glu Glu Leu Ser Leu Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Asp

180 185 190

Pro Glu Arg Asp Met Ser Leu Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu His Ala

195 200 205

Ser Ile His Leu Trp Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys

210 215 220

Gly Thr Thr Tyr Lys Ala Leu Lys Glu Ile Val Glu Arg Val Phe Gln

225 230 235 240

Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu

245 250 255

Glu Glu Glu Ala Ala Ser Ala Pro Thr Val Glu Asp Gln Val Ala Glu

260 265 270

Ala Glu Pro Glu Pro Ala Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu

275 280 285

Ser Thr Glu Tyr Val Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser

290 295 300

Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu

305 310 315 320

Val Val Asn Ser Leu Gln Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val

325 330 335

Pro Glu Pro His Ser Leu Thr Pro Val Ala Gln Ser Asp Pro Leu Val

340 345 350

Arg Arg Gln Arg Val Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr

355 360 365

Asn Phe Ile Gln Asp Ser Met Leu Asp Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp

370 375 380

Pro Ala Ile Val Ser Ala Gln Pro Met Asn Pro Thr Gln Asn Met Asp

385 390 395 400

Met Pro Gln Leu Val Cys Pro Gln Val His Ser Glu Ser Arg Leu Ala

405 410 415

Gln Ser Asn Gln Val Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu

420 425 430

Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Leu Tyr Gln

435 440 445

Pro Ser His Ala Thr Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Pro Met Asp Gln

450 455 460

Ile Gln Ala Thr Ile Ser Leu Asn Thr Asp Gln Thr Thr Ala Ser Ser

465 470 475 480

Ser Leu Pro Ala Ala Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Thr Ser

485 490 495

Lys Pro Leu His Ser Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln

500 505 510

Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Ala Asn

515 520 525

Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Ser Gln Tyr Gln Ala Thr Tyr Asn

530 535 540

Gln Ser Phe Ser Ser Gln Pro His Gln Val Glu Gln Thr Glu Leu Gln

545 550 555 560

Gln Asp Gln Leu Gln Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Gln Asp

565 570 575

Gln Pro His Gln Val Pro Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn

580 585 590

Thr Gly Phe Pro Arg Ser Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val

595 600 605

Ser Arg Gly Gly Ser Arg Gly Ala Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg

610 615 620

Gly Pro Ala Asn Gly Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser

625 630 635 640

Phe Ser Asn Thr Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Gln Ser Gln Phe Thr Ala

645 650 655

Pro Arg Asp Tyr Ser Gly Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe

660 665 670

Lys Arg Gly Ser Gly Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Asn

675 680 685

Ile Leu Trp Trp

690

<210> 29

<211> 2109

<212> ДНК

<213> Gallus gallus

<220>

<221> CDS

<222> (1)..(2109)

<400> 29

atg ccc tcg gct acc aac ggc acc atg gcg agc agc agc ggg aag gcg 48

Met Pro Ser Ala Thr Asn Gly Thr Met Ala Ser Ser Ser Gly Lys Ala

1 5 10 15

ggc ccg ggc ggc aac gag cag gcc ccg gcg gcg gca gcg gcg gcc ccg 96

Gly Pro Gly Gly Asn Glu Gln Ala Pro Ala Ala Ala Ala Ala Ala Pro

20 25 30

cag gcg tcg ggc ggc agc atc acc tcg gtt cag acc gag gcc atg aag 144

Gln Ala Ser Gly Gly Ser Ile Thr Ser Val Gln Thr Glu Ala Met Lys

35 40 45

cag atc ttg gga gtg atc gac aaa aag ctc cgc aac ctc gag aag aaa 192

Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys

50 55 60

aag agc aaa ctt gac gat tac cag gaa cga atg aac aag ggg gaa cgt 240

Lys Ser Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg

65 70 75 80

cta aat caa gat caa ctg gat gca gtg tca aaa tac cag gaa gtg aca 288

Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr

85 90 95

aat aac ctg gaa ttc gct aaa gaa ctg cag agg agc ttt atg gca ctg 336

Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu

100 105 110

agc caa gat atc cag aaa aca ata aaa aag acg gct cgc agg gag cag 384

Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln

115 120 125

ctg atg aga gaa gag gct gag cag aag cgt tta aag act gtg cta gag 432

Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu

130 135 140

ctg cag ttc att ttg gac aag ttg ggt gac gat gaa gtg cgc agt gac 480

Leu Gln Phe Ile Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Ser Asp

145 150 155 160

ttg aaa caa gga tca aat gga gta ccg gta ctg aca gag gag gaa ctg 528

Leu Lys Gln Gly Ser Asn Gly Val Pro Val Leu Thr Glu Glu Glu Leu

165 170 175

aca atg ctg gat gaa ttt tac aag cta gtt tac cct gaa agg gac atg 576

Thr Met Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Tyr Pro Glu Arg Asp Met

180 185 190

aac atg agg ttg aat gag cag tat gag caa gca tct gtt cac ctg tgg 624

Asn Met Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu Gln Ala Ser Val His Leu Trp

195 200 205

gac tta ctg gaa ggg aag gaa aaa ccc gtt tgt gga aca acc tat aaa 672

Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys

210 215 220

gcc ctg aag gag gtt gtt gaa cgt att ctt caa act agt tac ttt gat 720

Ala Leu Lys Glu Val Val Glu Arg Ile Leu Gln Thr Ser Tyr Phe Asp

225 230 235 240

agc acc cat aac cat cag aac ggg tta tgt gag gaa gaa gag gca gca 768

Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala

245 250 255

ccc aca cct gca gta gaa gac act gta gca gaa gct gag cct gat cca 816

Pro Thr Pro Ala Val Glu Asp Thr Val Ala Glu Ala Glu Pro Asp Pro

260 265 270

gca gaa gaa ttt act gaa cct act gaa gtt gaa tcg act gag tat gta 864

Ala Glu Glu Phe Thr Glu Pro Thr Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val

275 280 285

aac aga caa ttc atg gca gag act cag ttc agc agt agt gag aag gaa 912

Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Ser Glu Lys Glu

290 295 300

cag gta gat gag tgg aca gtt gaa acg gtt gag gtt gta aat tca ctg 960

Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu

305 310 315 320

cag caa caa aca caa gct aca tct cct cca gtt cct gaa cct cat aca 1008

Gln Gln Gln Thr Gln Ala Thr Ser Pro Pro Val Pro Glu Pro His Thr

325 330 335

ctc act act gtg gct caa gca gat cct ctt gtt aga aga cag aga gta 1056

Leu Thr Thr Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val

340 345 350

cag gac ctt atg gcc cag atg cag ggt cca tat aac ttc atg cag gac 1104

Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Met Gln Asp

355 360 365

tct atg ctg gag ttt gag aac cag aca ctt gat cct gcc att gta tct 1152

Ser Met Leu Glu Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser

370 375 380

gca cag ccc atg aat cca gca cag aat ttg gac atg ccg caa atg gtc 1200

Ala Gln Pro Met Asn Pro Ala Gln Asn Leu Asp Met Pro Gln Met Val

385 390 395 400

tgc cct cca gtt cat act gag tca aga ctt gcc cag cct aat caa gtt 1248

Cys Pro Pro Val His Thr Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val

405 410 415

cct gtg caa cca gaa gct acg cag gtt ccc ttg gtt tca tct aca agt 1296

Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser

420 425 430

gag gga tat aca gcc tcc cag ccc atg tat cag cct tct cat acc aca 1344

Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Met Tyr Gln Pro Ser His Thr Thr

435 440 445

gag caa cgg cca cag aag gaa tcc att gac cag att cag gct tca atg 1392

Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Ser Ile Asp Gln Ile Gln Ala Ser Met

450 455 460

tca ctg aat gca gac cag acc ccg tca tca tca tca ctt ccc act gca 1440

Ser Leu Asn Ala Asp Gln Thr Pro Ser Ser Ser Ser Leu Pro Thr Ala

465 470 475 480

tcc cag ccg caa gtt ttc caa gct gga tct agc aaa cct ttg cat agc 1488

Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Ser Ser Lys Pro Leu His Ser

485 490 495

agc gga atc aat gtt aat gca gct cca ttc caa tcc atg caa aca gta 1536

Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val

500 505 510

ttc aac atg aat gca cct gtt cct cct gtt aat gag cca gaa gcc ctt 1584

Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Ala Leu

515 520 525

aag caa caa aat cag tac cag gcc agt tac aac cag agt ttc tcc aat 1632

Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Asn

530 535 540

cag cca cac caa gta gaa caa tca gat ctt cag caa gaa cag ctc cag 1680

Gln Pro His Gln Val Glu Gln Ser Asp Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln

545 550 555 560

aca gtg gtt ggt act tac cat ggt tct ccg gac cag acc cat caa gtg 1728

Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Pro Asp Gln Thr His Gln Val

565 570 575

gca gga aac cac cag caa cct ccc cag cag aat act gga ttt cca cgc 1776

Ala Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg

580 585 590

aac agt cag cct tat tac aac agt cgg gga gtg tct cgt ggt gga tca 1824

Asn Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser

595 600 605

cgt ggg act cgt gga ttg atg aat ggt tac agg gga cct gca aat gga 1872

Arg Gly Thr Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly

610 615 620

ttt aga gga gga tat gat ggc tac cgt cct tca ttt tcc aac act ccg 1920

Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro

625 630 635 640

aac agt ggt tac acg cag ccc caa ttt aat gct cct cga gat tat tca 1968

Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Pro Gln Phe Asn Ala Pro Arg Asp Tyr Ser

645 650 655

aac tac cag cgg gat gga tat cag cag aac ttc aaa cgt ggt tct gga 2016

Asn Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly

660 665 670

caa agt ggg cct cgg gga gct cct cga ggt cgt gga ggg ccc cca aga 2064

Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg

675 680 685

cca aac aga ggg atg cct caa atg aac gct cag caa gtg aat taa 2109

Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Ala Gln Gln Val Asn

690 695 700

<210> 30

<211> 702

<212> ДНК

<213> Gallus gallus

<400> 30

Met Pro Ser Ala Thr Asn Gly Thr Met Ala Ser Ser Ser Gly Lys Ala

1 5 10 15

Gly Pro Gly Gly Asn Glu Gln Ala Pro Ala Ala Ala Ala Ala Ala Pro

20 25 30

Gln Ala Ser Gly Gly Ser Ile Thr Ser Val Gln Thr Glu Ala Met Lys

35 40 45

Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys

50 55 60

Lys Ser Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu Arg Met Asn Lys Gly Glu Arg

65 70 75 80

Leu Asn Gln Asp Gln Leu Asp Ala Val Ser Lys Tyr Gln Glu Val Thr

85 90 95

Asn Asn Leu Glu Phe Ala Lys Glu Leu Gln Arg Ser Phe Met Ala Leu

100 105 110

Ser Gln Asp Ile Gln Lys Thr Ile Lys Lys Thr Ala Arg Arg Glu Gln

115 120 125

Leu Met Arg Glu Glu Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu

130 135 140

Leu Gln Phe Ile Leu Asp Lys Leu Gly Asp Asp Glu Val Arg Ser Asp

145 150 155 160

Leu Lys Gln Gly Ser Asn Gly Val Pro Val Leu Thr Glu Glu Glu Leu

165 170 175

Thr Met Leu Asp Glu Phe Tyr Lys Leu Val Tyr Pro Glu Arg Asp Met

180 185 190

Asn Met Arg Leu Asn Glu Gln Tyr Glu Gln Ala Ser Val His Leu Trp

195 200 205

Asp Leu Leu Glu Gly Lys Glu Lys Pro Val Cys Gly Thr Thr Tyr Lys

210 215 220

Ala Leu Lys Glu Val Val Glu Arg Ile Leu Gln Thr Ser Tyr Phe Asp

225 230 235 240

Ser Thr His Asn His Gln Asn Gly Leu Cys Glu Glu Glu Glu Ala Ala

245 250 255

Pro Thr Pro Ala Val Glu Asp Thr Val Ala Glu Ala Glu Pro Asp Pro

260 265 270

Ala Glu Glu Phe Thr Glu Pro Thr Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val

275 280 285

Asn Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Ser Ser Ser Glu Lys Glu

290 295 300

Gln Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu

305 310 315 320

Gln Gln Gln Thr Gln Ala Thr Ser Pro Pro Val Pro Glu Pro His Thr

325 330 335

Leu Thr Thr Val Ala Gln Ala Asp Pro Leu Val Arg Arg Gln Arg Val

340 345 350

Gln Asp Leu Met Ala Gln Met Gln Gly Pro Tyr Asn Phe Met Gln Asp

355 360 365

Ser Met Leu Glu Phe Glu Asn Gln Thr Leu Asp Pro Ala Ile Val Ser

370 375 380

Ala Gln Pro Met Asn Pro Ala Gln Asn Leu Asp Met Pro Gln Met Val

385 390 395 400

Cys Pro Pro Val His Thr Glu Ser Arg Leu Ala Gln Pro Asn Gln Val

405 410 415

Pro Val Gln Pro Glu Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser

420 425 430

Glu Gly Tyr Thr Ala Ser Gln Pro Met Tyr Gln Pro Ser His Thr Thr

435 440 445

Glu Gln Arg Pro Gln Lys Glu Ser Ile Asp Gln Ile Gln Ala Ser Met

450 455 460

Ser Leu Asn Ala Asp Gln Thr Pro Ser Ser Ser Ser Leu Pro Thr Ala

465 470 475 480

Ser Gln Pro Gln Val Phe Gln Ala Gly Ser Ser Lys Pro Leu His Ser

485 490 495

Ser Gly Ile Asn Val Asn Ala Ala Pro Phe Gln Ser Met Gln Thr Val

500 505 510

Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Ala Leu

515 520 525

Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser Tyr Asn Gln Ser Phe Ser Asn

530 535 540

Gln Pro His Gln Val Glu Gln Ser Asp Leu Gln Gln Glu Gln Leu Gln

545 550 555 560

Thr Val Val Gly Thr Tyr His Gly Ser Pro Asp Gln Thr His Gln Val

565 570 575

Ala Gly Asn His Gln Gln Pro Pro Gln Gln Asn Thr Gly Phe Pro Arg

580 585 590

Asn Ser Gln Pro Tyr Tyr Asn Ser Arg Gly Val Ser Arg Gly Gly Ser

595 600 605

Arg Gly Thr Arg Gly Leu Met Asn Gly Tyr Arg Gly Pro Ala Asn Gly

610 615 620

Phe Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Tyr Arg Pro Ser Phe Ser Asn Thr Pro

625 630 635 640

Asn Ser Gly Tyr Thr Gln Pro Gln Phe Asn Ala Pro Arg Asp Tyr Ser

645 650 655

Asn Tyr Gln Arg Asp Gly Tyr Gln Gln Asn Phe Lys Arg Gly Ser Gly

660 665 670

Gln Ser Gly Pro Arg Gly Ala Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg

675 680 685

Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln Met Asn Ala Gln Gln Val Asn

690 695 700

<210> 31

<211> 63

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 31

Glu Glu Tyr Thr Glu Gln Ser Glu Val Glu Ser Thr Glu Tyr Val Asn

1 5 10 15

Arg Gln Phe Met Ala Glu Thr Gln Phe Thr Ser Gly Glu Lys Glu Gln

20 25 30

Val Asp Glu Trp Thr Val Glu Thr Val Glu Val Val Asn Ser Leu Gln

35 40 45

Gln Gln Pro Gln Ala Ala Ser Pro Ser Val Pro Glu Pro His Ser

50 55 60

<210> 32

<211> 18

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 32

Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr

1 5 10 15

Leu Lys

<210> 33

<211> 16

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 33

Ala Thr Gln Val Pro Leu Val Ser Ser Thr Ser Glu Gly Tyr Thr Ala

1 5 10 15

<210> 34

<211> 25

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 34

Gln Ile Leu Gly Val Ile Asp Lys Lys Leu Arg Asn Leu Glu Lys Lys

1 5 10 15

Lys Gly Lys Leu Asp Asp Tyr Gln Glu

20 25

<210> 35

<211> 23

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 35

Pro Arg Gly Arg Gly Gly Pro Pro Arg Pro Asn Arg Gly Met Pro Gln

1 5 10 15

Met Asn Thr Gln Gln Val Asn

20

<210> 36

<211> 5

<212> ДНК

<213> Gallus gallus

<400> 36

Ser Tyr Gln Met Asn

1 5

<210> 37

<211> 17

<212> ДНК

<213> Gallus gallus

<400> 37

Ala Ile Asn Lys Phe Gly Asn Ser Thr Gly His Gly Ala Ala Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 38

<211> 19

<212> ДНК

<213> Gallus gallus

<400> 38

His Ala Tyr Gly Tyr Cys Gly Ser Gly Thr Trp Cys Ala Ala Gly Glu

1 5 10 15

Ile Asp Ala

<210> 39

<211> 128

<212> ДНК

<213> Gallus gallus

<400> 39

Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Met Ser Arg Gly

1 5 10 15

Gly Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Gln Met Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val

35 40 45

Ala Ala Ile Asn Lys Phe Gly Asn Ser Thr Gly His Gly Ala Ala Val

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Val Arg

65 70 75 80

Leu Gln Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Phe Cys

85 90 95

Thr Lys His Ala Tyr Gly Tyr Cys Gly Ser Gly Thr Trp Cys Ala Ala

100 105 110

Gly Glu Ile Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val Ile Val Ser Ser

115 120 125

<210> 40

<211> 9

<212> ДНК

<213> Gallus gallus

<400> 40

Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Ser Tyr Gly

1 5

<210> 41

<211> 7

<212> ДНК

<213> Gallus gallus

<400> 41

Asn Asn Lys Arg Pro Ser Asp

1 5

<210> 42

<211> 10

<212> ДНК

<213> Gallus gallus

<400> 42

Ser Gly Asp Ser Thr Asp Thr Ala Val Phe

1 5 10

<210> 43

<211> 108

<212> ДНК

<213> Gallus gallus

<400> 43

Gln Ala Ala Ser Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu

1 5 10 15

Thr Val Glu Ile Thr Cys Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Ser Tyr Gly Trp

20 25 30

Phe Gln Gln Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val Ile Tyr Tyr

35 40 45

Asn Asn Lys Arg Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys

50 55 60

Ser Gly Ser Thr Gly Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Asp Asp

65 70 75 80

Glu Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Ser Gly Asp Ser Thr Asp Thr Ala Val

85 90 95

Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu Gly Gln

100 105

<210> 44

<211> 5

<212> ДНК

<213> Кролик

<400> 44

Ser His Ser Leu Gly

1 5

<210> 45

<211> 16

<212> ДНК

<213> Кролик

<400> 45

Asp Ile Arg Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly

1 5 10 15

<210> 46

<211> 13

<212> ДНК

<213> Кролик

<400> 46

Thr Asn Gly Pro Ser Asp Leu Thr Asn Arg Leu Asp Leu

1 5 10

<210> 47

<211> 121

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 47

Glu Gln Ser Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser His

20 25 30

Ser Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asp Ile Arg Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr

85 90 95

Arg Thr Asn Gly Pro Ser Asp Leu Thr Asn Arg Leu Asp Leu Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 48

<211> 13

<212> ДНК

<213> Кролик

<400> 48

Gln Ala Ser Gln Ser Leu Tyr Asn Asn Glu Asn Leu Ala

1 5 10

<210> 49

<211> 7

<212> ДНК

<213> Кролик

<400> 49

Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser

1 5

<210> 50

<211> 13

<212> ДНК

<213> Кролик

<400> 50

Leu Gly Glu Phe Ser Cys Gly Ser Ala Asp Cys Phe Ala

1 5 10

<210> 51

<211> 112

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 51

Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Leu Tyr Asn Asn Glu

20 25 30

Asn Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Arg Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

65 70 75 80

Cys Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Leu Gly Glu Phe Ser Cys Gly

85 90 95

Ser Ala Asp Cys Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 52

<211> 4

<212> ДНК

<213> Gallus gallus

<400> 52

Phe Asp Met Gly

1

<210> 53

<211> 17

<212> ДНК

<213> Gallus gallus

<400> 53

Gln Ile Asn Asp Ala Gly Ser Arg Thr Trp Tyr Ala Thr Ala Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 54

<211> 12

<212> ДНК

<213> Gallus gallus

<400> 54

Gly Ser Gly Tyr Val Gly Ala Gly Ala Ile Asp Ala

1 5 10

<210> 55

<211> 120

<212> ДНК

<213> Gallus gallus

<400> 55

Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly

1 5 10 15

Gly Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe

20 25 30

Asp Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Phe Val

35 40 45

Ala Gln Ile Asn Asp Ala Gly Ser Arg Thr Trp Tyr Ala Thr Ala Val

50 55 60

Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Thr Thr Val Arg

65 70 75 80

Leu Gln Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Gly Ser Gly Tyr Val Gly Ala Gly Ala Ile Asp Ala Trp Gly

100 105 110

His Gly Thr Glu Val Ile Val Ser

115 120

<210> 56

<211> 8

<212> ДНК

<213> Gallus gallus

<400> 56

Ser Gly Gly Ser Gly Tyr Tyr Gly

1 5

<210> 57

<211> 7

<212> ДНК

<213> Gallus gallus

<400> 57

Asn Asp Lys Arg Pro Ser Asp

1 5

<210> 58

<211> 10

<212> ДНК

<213> Gallus gallus

<400> 58

Arg Tyr Asp Ser Thr Asp Ser Gly Ile Phe

1 5 10

<210> 59

<211> 105

<212> ДНК

<213> Gallus gallus

<400> 59

Ala Ala Leu Thr Gln Pro Ser Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr

1 5 10 15

Val Lys Ile Thr Cys Ser Gly Gly Ser Gly Tyr Tyr Gly Trp Tyr Gln

20 25 30

Gln Gln Lys Ser Pro Gly Ser Ala Pro Val Thr Val Ile Tyr Gln Asn

35 40 45

Asp Lys Arg Pro Ser Asp Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser

50 55 60

Gly Ser Thr Asn Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Glu Asp Glu

65 70 75 80

Ala Val Tyr Phe Cys Gly Arg Tyr Asp Ser Thr Asp Ser Gly Ile Phe

85 90 95

Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu

100 105

<210> 60

<211> 6

<212> ДНК

<213> Oryctolagus cuniculus

<400> 60

Gly Ser Tyr Tyr Met Ser

1 5

<210> 61

<211> 17

<212> ДНК

<213> Oryctolagus cuniculus

<400> 61

Tyr Ile Tyr Ile Gly Asp Gly Val Thr Ala Tyr Ala Asn Trp Ala Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 62

<211> 4

<212> ДНК

<213> Oryctolagus cuniculus

<400> 62

Gly Asn Lys Leu

1

<210> 63

<211> 112

<212> ДНК

<213> Oryctolagus cuniculus

<400> 63

Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser

1 5 10 15

Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Gly Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Ala Tyr Ile Tyr Ile Gly Asp Gly Val Thr Ala Tyr Ala Asn Trp Ala

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Ala Ser Ser Thr Thr Val Thr Leu

65 70 75 80

Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala

85 90 95

Arg Gly Asn Lys Leu Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

100 105 110

<210> 64

<211> 11

<212> ДНК

<213> Oryctolagus cuniculus

<400> 64

Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 65

<211> 7

<212> ДНК

<213> Oryctolagus cuniculus

<400> 65

Asp Ala Ser Asn Leu Asp Ser

1 5

<210> 66

<211> 14

<212> ДНК

<213> Oryctolagus cuniculus

<400> 66

Gln Cys Thr Ala Val Ser Ser Ala Thr Ile Tyr Gly Asn Ala

1 5 10

<210> 67

<211> 112

<212> ДНК

<213> Oryctolagus cuniculus

<400> 67

Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Ala Ala Val Gly

1 5 10 15

Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Arg Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Ile Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys

65 70 75 80

Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Cys Thr Ala Val Ser Ser Ala

85 90 95

Thr Ile Tyr Gly Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys

100 105 110

<210> 68

<211> 127

<212> ДНК

<213> Gallus gallus

<400> 68

Ala Val Thr Leu Asp Glu Ser Gly Gly Gly Leu Gln Thr Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ala Leu Ser Leu Val Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr

20 25 30

Asp Met Leu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Gly Ile Gly Ser Thr Gly Gly Gly Thr Asp Tyr Gly Ala Ala Val

50 55 60

Lys Gly Arg Ala Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Gln Ser Thr Val Arg

65 70 75 80

Leu Gln Leu Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Val Ala Gly Gly Cys Asn Ser Gly Tyr Cys Arg Asp Ser Pro

100 105 110

Gly Ser Ile Asp Ala Trp Gly His Gly Thr Glu Val Ile Val Ser

115 120 125

<210> 69

<211> 107

<212> ДНК

<213> Gallus gallus

<400> 69

Ala Val Thr Gln Gln Pro Ala Ser Val Ser Ala Asn Pro Gly Glu Thr

1 5 10 15

Val Lys Ile Thr Cys Ser Gly Gly Gly Ser Arg Asn Tyr Tyr Gly Trp

20 25 30

Tyr Gln Gln Lys Ser Pro Gly Ser Val Pro Val Thr Val Ile Tyr Tyr

35 40 45

Asp Asp Gln Arg Pro Ser Asn Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ala Leu

50 55 60

Ser Gly Ser Thr Ser Thr Leu Thr Ile Thr Gly Val Gln Ala Asp Asp

65 70 75 80

Glu Ala Val Tyr Phe Cys Gly Ser Ala Asp Ser Asn Thr Tyr Glu Gly

85 90 95

Ser Phe Gly Ala Gly Thr Thr Leu Thr Val Leu

100 105

<210> 70

<211> 148

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 70

Met Glu Trp Ser Gly Val Phe Ile Phe Leu Leu Ser Gly Thr Ala Gly

1 5 10 15

Val Leu Ser Glu Val Gln Leu His Gln Phe Gly Ala Glu Leu Val Lys

20 25 30

Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe

35 40 45

Thr Asp Tyr Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu

50 55 60

Glu Trp Ile Gly Asp Ile Asn Pro Asn Tyr Asp Ser Thr Ser Tyr Asn

65 70 75 80

Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser

85 90 95

Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val

100 105 110

Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Arg Ser Tyr Asp Tyr Glu Gly Phe Ala Tyr

115 120 125

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Thr Pro

130 135 140

Pro Ser Val Tyr

145

<210> 71

<211> 105

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 71

Gly Leu Phe Cys Ser Val Glu Arg Cys His Tyr Gln Leu Gln Ser Ser

1 5 10 15

Gln Asn Leu Leu Ser Ile Val Asn Arg Tyr His Tyr Met Ser Gly Asn

20 25 30

Pro Pro Lys Leu Leu Val Tyr Pro Ala Leu Leu Ile Tyr Glu Ala Ser

35 40 45

Ile Thr Lys Ser Cys Val Pro Asp Arg Phe Thr Arg Ser Gly Ser Gly

50 55 60

Thr Asn Phe Thr Leu Thr Ile Asn Phe Val His Ala Asp Asp Leu Ile

65 70 75 80

Phe Tyr Tyr Cys Gln His Asn Arg Gly Ser Phe Leu Pro Ser Ser Ser

85 90 95

Val Gln Val Pro Arg Arg Arg Ser Asn

100 105

<210> 72

<211> 109

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 72

Pro Arg Ala Ser Leu Gly Val Ser Glu Thr Leu Leu Cys Thr Ser Gly

1 5 10 15

Phe Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly

20 25 30

Lys Ala Leu Glu Trp Leu Gly Phe Ile Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr

35 40 45

Thr Thr Glu Tyr Ser Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg

50 55 60

Asp Asn Ser Gln Ser Ile Leu Tyr Leu Gln Met Asn Thr Leu Arg Ala

65 70 75 80

Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Asn Trp Ala Phe Asp

85 90 95

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Lys

100 105

<210> 73

<211> 94

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 73

Ser Gly Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser

1 5 10 15

Asn Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu

20 25 30

Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe

35 40 45

Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val

50 55 60

Glu Thr Glu Asp Phe Gly Met Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp

65 70 75 80

Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gln

85 90

<210> 74

<211> 118

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 74

Ala Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr Ser Val Lys Val Ser Cys Lys

1 5 10 15

Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr Leu Ile Val Trp Ile Lys Gln

20 25 30

Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Ser Pro Gly Ser

35 40 45

Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Gly Lys Ala Ile Leu Thr

50 55 60

Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr

65 70 75 80

Ser Asp Glu Phe Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Glu Lys Ile Tyr Asp

85 90 95

Asp Tyr Tyr Glu Gly Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Pro Arg His

100 105 110

Leu Leu Ala Ser Leu Ser

115

<210> 75

<211> 107

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 75

Gly Thr Arg Cys Asp Ile Arg Leu Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser

1 5 10 15

Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Leu Gly

20 25 30

Ile Gly Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Asn Leu His Ser Gly Val Pro Ser

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser

65 70 75 80

Asn Leu Glu Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Ser

85 90 95

Lys Leu Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Pro Ser

100 105

<210> 76

<211> 113

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 76

Gly Ala Glu Leu Val Arg Ser Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys

1 5 10 15

Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr Asn Met Tyr Trp Val Lys Gln

20 25 30

Thr Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Pro Gly Asn

35 40 45

Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr

50 55 60

Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Ile Ser Ser Leu Thr

65 70 75 80

Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Asp Tyr Asp Asp Gly

85 90 95

Gly Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser

100 105 110

Ser

<210> 77

<211> 117

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 77

Leu Leu Leu Trp Leu Thr Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln

1 5 10 15

Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Glu Thr Val Thr Ile Thr

20 25 30

Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln

35 40 45

Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val Tyr Asn Ala Lys Thr Leu

50 55 60

Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln

65 70 75 80

Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Arg Leu Gln Pro Glu Asp Phe Gly Ser Tyr

85 90 95

Tyr Cys Gln His Phe Trp Asn Ile Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr

100 105 110

Lys Leu Asn Ser Arg

115

<210> 78

<211> 114

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 78

Asp Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys

1 5 10 15

Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp His Ser Ile His Trp Val Gln Gln

20 25 30

Lys Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Ser Pro Gly Asn

35 40 45

Gly Asn Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr

50 55 60

Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr

65 70 75 80

Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Lys Arg Ser Leu Gly Arg Gly

85 90 95

Gly Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val

100 105 110

Ser Ser

<210> 79

<211> 108

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 79

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ala Ala Pro Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser

20 25 30

Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Arg Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His

85 90 95

Arg Glu Tyr Pro Val Thr Phe Gly Ser Gly Pro Asn

100 105

<210> 80

<211> 111

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 80

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Tyr Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Ala Gln Asp His Val

100 105 110

<210> 81

<211> 109

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 81

Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Phe Ser Asn Pro Val Thr Leu Gly Thr

1 5 10 15

Ser Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Asn Leu Leu His Ser Asn

20 25 30

Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro

35 40 45

Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Asn

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Glu Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile Ser

65 70 75 80

Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Leu Leu

85 90 95

Glu Leu Pro Tyr Thr Ser Glu Gly Thr Lys Arg Trp Glu

100 105

<210> 82

<211> 109

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 82

Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala

1 5 10 15

Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Ser Tyr Asp Met Ser Trp Ile Arg Gln

20 25 30

Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Ala

35 40 45

Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser

50 55 60

Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys

65 70 75 80

Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Arg His Phe Tyr Arg Phe

85 90 95

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

100 105

<210> 83

<211> 113

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 83

Leu Leu Leu Cys Val Ser Gly Ala Pro Gly Ser Ile Val Met Thr Gln

1 5 10 15

Thr Pro Lys Phe Leu Leu Val Ser Ala Gly Asp Arg Ile Thr Ile Thr

20 25 30

Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp Val Ala Trp Tyr Gln Gln

35 40 45

Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg

50 55 60

Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Tyr Gly Thr Asp

65 70 75 80

Phe Thr Phe Thr Ile Ser Thr Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr

85 90 95

Phe Cys Gln Gln Asp Asp Arg Phe Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Pro

100 105 110

Ser

<210> 84

<211> 112

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 84

Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Thr Gly Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Ala Lys Asp Ser Ser Arg His

100 105 110

<210> 85

<211> 107

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 85

Gly Val Glu Gly Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser

1 5 10 15

Thr Ser Val Gly Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp

20 25 30

Val Gly Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg His Thr Gly Val Pro Asp

50 55 60

Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65 70 75 80

Asn Val Gln Ser Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser

85 90 95

Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Pro Ser

100 105

<210> 86

<211> 118

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 86

Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Met Lys Val Ser Cys Val

1 5 10 15

Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ile Asp Phe Trp Met Asn Trp Val Arg Gln

20 25 30

Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Glu Ile Arg Leu Lys Ser

35 40 45

Asn Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr

50 55 60

Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ser Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn

65 70 75 80

Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Ile Tyr Tyr Cys Thr Ser Leu Phe Tyr

85 90 95

Tyr Tyr Asp Gly Thr Ser Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Leu Leu Lys

115

<210> 87

<211> 109

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 87

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Met His Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser

20 25 30

Gly Asp Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

35 40 45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

50 55 60

Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65 70 75 80

Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn

85 90 95

Asp Tyr Asp Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Pro Ser

100 105

<210> 88

<211> 148

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 88

Met Glu Trp Ser Gly Val Phe Ile Phe Leu Leu Ser Gly Thr Ala Gly

1 5 10 15

Val Leu Ser Glu Val Gln Leu His Gln Phe Gly Ala Glu Leu Val Lys

20 25 30

Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe

35 40 45

Thr Asp Tyr Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu

50 55 60

Glu Trp Ile Gly Asp Ile Asn Pro Asn Tyr Asp Ser Thr Ser Tyr Asn

65 70 75 80

Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser

85 90 95

Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val

100 105 110

Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Arg Ser Tyr Asp Tyr Glu Gly Phe Ala Tyr

115 120 125

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Thr Pro

130 135 140

Pro Ser Val Tyr

145

<210> 89

<211> 139

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 89

Met Ser Val Leu Thr Gln Val Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp Leu Thr

1 5 10 15

Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser

20 25 30

Ala Ser Val Gly Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn

35 40 45

Ile His Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro

50 55 60

Gln Leu Leu Val Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser

65 70 75 80

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn

85 90 95

Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp

100 105 110

Ser Thr Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Ala

115 120 125

Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Asn Pro Tyr Asp

130 135

<210> 90

<211> 100

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 90

Asp Ile Leu Gln Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Thr Met Asn

1 5 10 15

Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Asn Leu Glu Trp Ile Gly Leu Ile

20 25 30

Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly Lys

35 40 45

Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu

50 55 60

Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Trp

65 70 75 80

Gly Val Trp Ser Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

85 90 95

Val Ser Ser Lys

100

<210> 91

<211> 90

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 91

Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Arg Thr Ala

1 5 10 15

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Arg Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile

20 25 30

Tyr Leu Ala Ser Asn Arg Asp Thr Gly Leu Pro Asp Arg Phe Pro Gly

35 40 45

Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile Thr Asn Val Gln Ser

50 55 60

Glu Asp Leu Glu Asp Tyr Phe Cys Leu Gln His Cys Asn Tyr Pro Asn

65 70 75 80

Glu Phe Arg Gly Cys Thr Lys Val Pro Ile

85 90

<210> 92

<211> 116

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 92

Leu Gln Glu Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala Ser Val Lys

1 5 10 15

Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met Gln

20 25 30

Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ala Ile

35 40 45

Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Arg Tyr Thr Gln Lys Phe Lys Gly Lys

50 55 60

Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu

65 70 75 80

Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly

85 90 95

Glu Tyr Gly Asn Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Asn

115

<210> 93

<211> 100

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 93

Thr Ser Asp Ala Ser Leu Gly Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala

1 5 10 15

Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly

20 25 30

Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly

35 40 45

Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu

50 55 60

Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu

65 70 75 80

Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu

85 90 95

Ile Lys Gln Lys

100

<210> 94

<211> 108

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 94

Ala Trp Leu Ser Gln Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys

1 5 10 15

Asp Thr Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu

20 25 30

Trp Ile Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro

35 40 45

Lys Phe Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr

50 55 60

Ala Tyr Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr

65 70 75 80

Tyr Cys Ala Arg Pro Ile His Tyr Tyr Tyr Gly Ser Ser Leu Ala Tyr

85 90 95

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Lys

100 105

<210> 95

<211> 104

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 95

Glu Phe His Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg

1 5 10 15

Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr

20 25 30

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser

35 40 45

Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg

50 55 60

Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Pro Val Glu Ala Asp Asp Val Ala

65 70 75 80

Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Gly Arg Ser Glu Val

85 90 95

Val Pro Ser Trp Arg Ser Asn Lys

100

<210> 96

<211> 109

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 96

Pro Arg Ala Ser Leu Gly Val Ser Glu Thr Leu Leu Cys Thr Ser Gly

1 5 10 15

Phe Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly

20 25 30

Lys Ala Leu Glu Trp Leu Gly Phe Ile Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr

35 40 45

Thr Thr Glu Tyr Ser Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg

50 55 60

Asp Asn Ser Gln Ser Ile Leu Tyr Leu Gln Met Asn Thr Leu Arg Ala

65 70 75 80

Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Asn Trp Ala Phe Asp

85 90 95

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Lys

100 105

<210> 97

<211> 94

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 97

Ser Gly Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser

1 5 10 15

Asn Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu

20 25 30

Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe

35 40 45

Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val

50 55 60

Glu Thr Glu Asp Phe Gly Met Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp

65 70 75 80

Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gln

85 90

<210> 98

<211> 111

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 98

Pro Ala Cys Leu Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser

1 5 10 15

Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro

20 25 30

Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu Gly Phe Ile Arg Asn Lys Ala Asn Gly

35 40 45

Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser

50 55 60

Arg Asp Asn Ser Gln Ser Ile Leu Tyr Leu Gln Met Asn Thr Leu Arg

65 70 75 80

Ala Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Pro Leu Leu Tyr

85 90 95

Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser

100 105 110

<210> 99

<211> 102

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 99

Arg Leu Pro Phe Tyr Ser Leu Glu Gln Arg Ala Thr Ile Ser Tyr Arg

1 5 10 15

Ala Ser Lys Asn Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Asn

20 25 30

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Val Ser

35 40 45

Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

50 55 60

Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala

65 70 75 80

Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ile Arg Glu Leu Thr Arg Ser Glu Leu Val

85 90 95

Pro Ser Trp Lys Ser Asn

100

<210> 100

<211> 101

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 100

Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Trp Met His

1 5 10 15

Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Met Ile

20 25 30

Asp Pro Ser Asn Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe Lys Asp Lys

35 40 45

Ala Thr Leu Asn Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr Met Gln Leu

50 55 60

Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly

65 70 75 80

Leu Arg His Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val

85 90 95

Thr Val Ser Ser Lys

100

<210> 101

<211> 99

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 101

Thr Ile Leu Trp Arg Glu Gly Pro Phe Ser Tyr Arg Ala Ser Lys Ser

1 5 10 15

Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Asn Gln Gln Lys Pro

20 25 30

Gly Gln Pro Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Val Ser Asn Leu Glu Ser

35 40 45

Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr

50 55 60

Leu Asn Ile His Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys

65 70 75 80

Gln His Ile Arg Glu Leu Thr Arg Ser Glu Glu Val Pro Ser Trp Arg

85 90 95

Ser Asn Lys

<210> 102

<211> 110

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 102

Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala

1 5 10 15

Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met Ser Trp Val Arg Gln

20 25 30

Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly

35 40 45

Ser Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser

50 55 60

Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg

65 70 75 80

Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala Ser Leu Ala Ser Tyr Tyr

85 90 95

Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser

100 105 110

<210> 103

<211> 113

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 103

Gly Ala Arg Cys Asp Val Gln Met Ile Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser

1 5 10 15

Ala Ser Leu Gly Asp Ile Val Thr Met Thr Cys Gln Ala Ser Gln Gly

20 25 30

Thr Ser Ile Asn Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Cys Phe Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65 70 75 80

Ser Leu Glu Asp Glu Asp Met Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His Ser

85 90 95

Tyr Leu Pro Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105 110

Arg

<210> 104

<211> 111

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 104

Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr

1 5 10 15

Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Tyr Asp Leu His Trp Val Arg Gln

20 25 30

Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly

35 40 45

Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys

50 55 60

Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys Met Asn Ser Leu Gln Ala

65 70 75 80

Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Tyr Gly Tyr Ser Ala

85 90 95

Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala

100 105 110

<210> 105

<211> 118

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 105

Pro Ala Ser Ser Ser Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu

1 5 10 15

Pro Val Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln

20 25 30

Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln

35 40 45

Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg

50 55 60

Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp

65 70 75 80

Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Phe Gln Gly Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr

100 105 110

Lys Leu Glu Leu Lys Arg

115

<210> 106

<211> 114

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 106

Gly Phe Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys

1 5 10 15

Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala Tyr Ser Met His Trp Val Lys Gln

20 25 30

Thr Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Leu Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr

35 40 45

Gly Glu Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe Lys Gly Arg Phe Thr Phe Ser

50 55 60

Leu Glu Thr Ser Ala Arg Ile Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asp Leu Lys

65 70 75 80

Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Arg Ile Tyr Tyr Phe

85 90 95

Gly Arg Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val

100 105 110

Ser Ser

<210> 107

<211> 118

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 107

Pro Ala Ser Ser Ser Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu

1 5 10 15

Pro Val Arg Leu Gly Asp Gln Ser Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln

20 25 30

Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln

35 40 45

Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg

50 55 60

Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp

65 70 75 80

Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Pro Glu Asp Leu Gly Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Phe Gln Gly Ser His Val Pro Tyr Thr Ser Glu Gly Asp Gln

100 105 110

Ala Glu Ile Lys Leu Ala

115

<210> 108

<211> 114

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 108

Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Met Arg Leu Ser Cys Val

1 5 10 15

Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ser Trp Phe Asn Trp Val Arg Gln

20 25 30

Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Glu Ile Arg Leu Thr Ser

35 40 45

Asp Asn Tyr Ala Ile Tyr Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr

50 55 60

Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ser Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn

65 70 75 80

Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Ile Tyr Tyr Cys Thr Arg Pro Glu Thr

85 90 95

Ala Arg Ala Thr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val

100 105 110

Ser Ser

<210> 109

<211> 118

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 109

Pro Ala Ser Thr Ser Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu

1 5 10 15

Pro Val Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln

20 25 30

Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln

35 40 45

Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Val Leu Ile Tyr Lys Val Phe Asn Arg

50 55 60

Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp

65 70 75 80

Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Phe Gln Gly Ser His Val Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr

100 105 110

Lys Leu Asn Gln Thr Gly

115

<210> 110

<211> 111

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 110

Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys

1 5 10 15

Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ala Tyr Tyr Met His Trp Val Lys Gln

20 25 30

Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile Gly Arg Val Asn Pro Asn Asn

35 40 45

Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Ile Leu Thr

50 55 60

Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr

65 70 75 80

Phe Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Ile Tyr Tyr Gly

85 90 95

Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

100 105 110

<210> 111

<211> 104

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 111

Ala Phe Phe Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys

1 5 10 15

Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr

20 25 30

Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Val Ala Ser

35 40 45

Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly

50 55 60

Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala

65 70 75 80

Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly

85 90 95

Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gln

100

<210> 112

<211> 106

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 112

Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr

1 5 10 15

Ala Ser Gly Leu Asn Ile Arg Asp Ile Tyr Met His Trp Val Lys Gln

20 25 30

Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Lys Ile Asp Pro Ala Asn

35 40 45

Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr

50 55 60

Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr Val Gln Leu Ser Ser Leu Thr

65 70 75 80

Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Gly Thr Gly Asp Tyr Trp

85 90 95

Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

100 105

<210> 113

<211> 112

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 113

Gly Thr Cys Gly Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala

1 5 10 15

Val Ser Ala Gly Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser

20 25 30

Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Val Gln His

35 40 45

Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg

50 55 60

Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp

65 70 75 80

Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Arg Gln Ser Tyr Asn Leu Val Thr Phe Gly Ala Gly Pro Ser

100 105 110

<210> 114

<211> 112

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 114

Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys

1 5 10 15

Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Val Met His Trp Val Lys Gln

20 25 30

Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn

35 40 45

Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr

50 55 60

Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr

65 70 75 80

Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Tyr Tyr Tyr Gly

85 90 95

Ser Ser Gly Gly Tyr Phe Asp Val Trp Ala Gln Asp His Val Arg Thr

100 105 110

<210> 115

<211> 108

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 115

Asp Val Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Tyr Leu Ala Ala Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Thr Ile Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Gly Lys Thr Asn Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 116

<211> 113

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 116

Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys

1 5 10 15

Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Phe Met Asn Trp Val Met Gln

20 25 30

Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile Gly Arg Ile Asn Pro Tyr Asn

35 40 45

Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr

50 55 60

Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala His Met Glu Leu Arg Ser Leu Ala

65 70 75 80

Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Ile His Tyr Tyr

85 90 95

Tyr Gly Ser Ser Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Glu Pro His

100 105 110

His

<210> 117

<211> 108

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 117

Asp Val Gln Ile Thr Gln Ser Pro Ser Tyr Leu Ala Ala Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Thr Ile Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Glu Lys Pro Gly Lys Thr Asn Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Met Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 118

<211> 113

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 118

Gly Ala Gly Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys

1 5 10 15

Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr Ile Ile His Trp Val Lys Gln

20 25 30

Arg Ser Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Trp Phe Tyr Pro Gly Ser

35 40 45

Gly Ser Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr

50 55 60

Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Thr

65 70 75 80

Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg His Glu Val Tyr Tyr

85 90 95

Asp Tyr Asp Lys Ser Met Leu Trp Thr Thr Gly Val Lys Asn Leu Ile

100 105 110

Arg

<210> 119

<211> 108

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 119

Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly Glu Lys Val Thr Met Ser

1 5 10 15

Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Lys Ala

65 70 75 80

Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 120

<211> 113

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 120

Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr Ser Val Lys Val Ser Cys Lys

1 5 10 15

Ala Ser Val Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr Leu Ile Glu Trp Val Lys Gln

20 25 30

Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Val Ile Asn Pro Lys Ser

35 40 45

Gly Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr

50 55 60

Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr

65 70 75 80

Ser Gly Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Ile Thr Gly Thr Asp Tyr

85 90 95

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro

100 105 110

Pro

<210> 121

<211> 113

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 121

Gln Gly Thr Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu

1 5 10 15

Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln

20 25 30

Gly Ile Asn Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr

35 40 45

Val Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser Ser Leu Arg Ser Gly Val Pro

50 55 60

Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile

65 70 75 80

Ser Asn Leu Glu Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr

85 90 95

Ser Lys Leu Pro Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

Arg

<210> 122

<211> 121

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 122

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser His

20 25 30

Ser Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asp Ile Arg Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr

85 90 95

Arg Thr Asn Gly Pro Ser Asp Leu Thr Asn Arg Leu Asp Leu Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 123

<211> 112

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 123

Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Leu Tyr Asn Asn Glu

20 25 30

Asn Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Arg Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

65 70 75 80

Cys Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Leu Gly Glu Phe Ser Cys Gly

85 90 95

Ser Ala Asp Cys Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 124

<211> 121

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 124

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser His

20 25 30

Ser Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asp Ile Arg Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Thr

85 90 95

Arg Thr Asn Gly Pro Ser Asp Leu Thr Asn Arg Leu Asp Leu Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 125

<211> 112

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 125

Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp

1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Leu Tyr Asn Asn Glu

20 25 30

Asn Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Arg Leu

35 40 45

Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln

65 70 75 80

Cys Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Leu Gly Glu Phe Ser Cys Gly

85 90 95

Ser Ala Asp Cys Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 126

<211> 121

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 126

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser His

20 25 30

Ser Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asp Ile Arg Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr

85 90 95

Arg Thr Asn Gly Pro Ser Asp Leu Thr Asn Arg Leu Asp Leu Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 127

<211> 113

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 127

Glu Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Leu Tyr Asn Asn

20 25 30

Glu Asn Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Arg

35 40 45

Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu

65 70 75 80

Gln Pro Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Leu Gly Glu Phe Ser Cys

85 90 95

Gly Ser Ala Asp Cys Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 128

<211> 121

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 128

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser His

20 25 30

Ser Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asp Ile Arg Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Thr

85 90 95

Arg Thr Asn Gly Pro Ser Asp Leu Thr Asn Arg Leu Asp Leu Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 129

<211> 113

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 129

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Leu Tyr Asn Asn

20 25 30

Glu Asn Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Arg

35 40 45

Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu

65 70 75 80

Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Glu Phe Ser Cys

85 90 95

Gly Ser Ala Asp Cys Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 130

<211> 121

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 130

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser His

20 25 30

Ser Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asp Ile Arg Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr

85 90 95

Arg Thr Asn Gly Pro Ser Asp Leu Thr Asn Arg Leu Asp Leu Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 131

<211> 113

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 131

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Leu Tyr Asn Asn

20 25 30

Glu Asn Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Arg

35 40 45

Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu

65 70 75 80

Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gly Glu Phe Ser Cys

85 90 95

Gly Ser Ala Asp Cys Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 132

<211> 121

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 132

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser His

20 25 30

Ser Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asp Ile Arg Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Thr

85 90 95

Arg Thr Asn Gly Pro Ser Asp Leu Thr Asn Arg Leu Asp Leu Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 133

<211> 113

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 133

Glu Gln Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Leu Tyr Asn Asn

20 25 30

Glu Asn Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Arg

35 40 45

Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Leu

65 70 75 80

Gln Pro Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys Leu Gly Glu Phe Ser Cys

85 90 95

Gly Ser Ala Asp Cys Phe Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile

100 105 110

Lys

<210> 134

<211> 5

<212> ДНК

<213> Gallus gallus

<400> 134

Gly Tyr Asp Met Leu

1 5

<210> 135

<211> 17

<212> ДНК

<213> Gallus gallus

<400> 135

Gly Ile Gly Ser Thr Gly Gly Gly Thr Asp Tyr Gly Ala Ala Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 136

<211> 19

<212> ДНК

<213> Gallus gallus

<400> 136

Val Ala Gly Gly Cys Asn Ser Gly Tyr Cys Arg Asp Ser Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ile Asp Ala

<210> 137

<211> 10

<212> ДНК

<213> Gallus gallus

<400> 137

Ser Gly Gly Gly Ser Arg Asn Tyr Tyr Gly

1 5 10

<210> 138

<211> 7

<212> ДНК

<213> Gallus gallus

<400> 138

Asp Asp Gln Arg Pro Ser Asn

1 5

<210> 139

<211> 11

<212> ДНК

<213> Gallus gallus

<400> 139

Ser Ala Asp Ser Asn Thr Tyr Glu Gly Ser Phe

1 5 10

<210> 140

<211> 5

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 140

Asp Tyr Asn Met Asp

1 5

<210> 141

<211> 17

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 141

Asp Ile Asn Pro Asn Tyr Asp Ser Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 142

<211> 11

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 142

Ser Arg Ser Tyr Asp Tyr Glu Gly Phe Ala Tyr

1 5 10

<210> 143

<211> 11

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 143

Leu Ser Ile Val Asn Arg Tyr His Tyr Met Ser

1 5 10

<210> 144

<211> 6

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 144

Glu Ala Ser Ile Thr Lys

1 5

<210> 145

<211> 9

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 145

Gln His Asn Arg Gly Ser Phe Leu Pro

1 5

<210> 146

<211> 5

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 146

Asp Tyr Tyr Met Ser

1 5

<210> 147

<211> 17

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 147

Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 148

<211> 9

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 148

Ala Arg Ala Asn Trp Ala Phe Asp Tyr

1 5

<210> 149

<211> 11

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 149

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu His

1 5 10

<210> 150

<211> 7

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 150

Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser

1 5

<210> 151

<211> 7

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 151

Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser

1 5

<210> 152

<211> 5

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 152

Asn Tyr Leu Ile Val

1 5

<210> 153

<211> 17

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 153

Val Ile Ser Pro Gly Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 154

<211> 11

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 154

Glu Lys Ile Tyr Asp Asp Tyr Tyr Glu Gly Tyr

1 5 10

<210> 155

<211> 15

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 155

Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Leu Gly Ile Gly Asn Tyr Leu Asn

1 5 10 15

<210> 156

<211> 7

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 156

Thr Ser Asn Leu His Ser Gly

1 5

<210> 157

<211> 9

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 157

His Tyr Ser Lys Leu Pro Leu Thr Phe

1 5

<210> 158

<211> 5

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 158

Asp Tyr Asn Met Tyr

1 5

<210> 159

<211> 17

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 159

Tyr Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 160

<211> 11

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 160

Asp Tyr Asp Asp Gly Gly Tyr Ala Met Asp Tyr

1 5 10

<210> 161

<211> 15

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 161

Ser Val Gly Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn

1 5 10 15

<210> 162

<211> 7

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 162

Asn Ala Lys Thr Leu Ala Asp

1 5

<210> 163

<211> 9

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 163

Gln His Phe Trp Asn Ile Pro Trp Thr

1 5

<210> 164

<211> 5

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 164

Asp His Ser Ile His

1 5

<210> 165

<211> 17

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 165

Tyr Ile Ser Pro Gly Asn Gly Asn Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 166

<211> 12

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 166

Ser Leu Gly Arg Gly Gly Pro Tyr Tyr Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 167

<211> 16

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 167

Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr

1 5 10 15

<210> 168

<211> 7

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 168

Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 169

<211> 9

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 169

Met Gln His Arg Glu Tyr Pro Val Thr

1 5

<210> 170

<211> 5

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 170

Ser Tyr Trp Ile Glu

1 5

<210> 171

<211> 17

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 171

Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 172

<211> 11

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 172

Tyr Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Ala Gln Asp

1 5 10

<210> 173

<211> 15

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 173

Ser Ser Lys Asn Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr

1 5 10 15

<210> 174

<211> 7

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 174

Arg Val Ser Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 175

<211> 9

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 175

Ala Gln Leu Leu Glu Leu Pro Tyr Thr

1 5

<210> 176

<211> 5

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 176

Ser Tyr Asp Met Ser

1 5

<210> 177

<211> 17

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 177

Tyr Ile Ser Ser Gly Ala Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 178

<211> 11

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 178

His Phe Tyr Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

1 5 10

<210> 179

<211> 15

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 179

Ser Ala Gly Asp Arg Ile Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser

1 5 10 15

<210> 180

<211> 7

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 180

Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr

1 5

<210> 181

<211> 9

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 181

Gln Gln Asp Asp Arg Phe Pro Leu Thr

1 5

<210> 182

<211> 5

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 182

Asn Tyr Gly Met Asn

1 5

<210> 183

<211> 17

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 183

Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 184

<211> 11

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 184

Gly Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Ala Lys Asp Ser

1 5 10

<210> 185

<211> 15

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 185

Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala Val Ala

1 5 10 15

<210> 186

<211> 7

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 186

Trp Ala Ser Thr Arg His Thr

1 5

<210> 187

<211> 9

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 187

Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Leu Thr

1 5

<210> 188

<211> 5

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 188

Asp Phe Trp Met Asn

1 5

<210> 189

<211> 19

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 189

Glu Ile Arg Leu Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Glu Ser

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 190

<211> 13

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 190

Leu Phe Tyr Tyr Tyr Asp Gly Thr Ser Gly Phe Ala Tyr

1 5 10

<210> 191

<211> 17

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 191

Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asp Gln Lys Asn Tyr Leu

1 5 10 15

Thr

<210> 192

<211> 7

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 192

Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser

1 5

<210> 193

<211> 9

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 193

Gln Asn Asp Tyr Asp Tyr Pro Leu Thr

1 5

<210> 194

<211> 5

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 194

Asp Tyr Asn Met Asp

1 5

<210> 195

<211> 17

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 195

Asp Ile Asn Pro Asn Tyr Asp Ser Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 196

<211> 11

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 196

Ser Arg Ser Tyr Asp Tyr Glu Gly Phe Ala Tyr

1 5 10

<210> 197

<211> 11

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 197

Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr Leu Ala

1 5 10

<210> 198

<211> 7

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 198

Asn Ala Lys Thr Leu Ala Asp

1 5

<210> 199

<211> 8

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 199

Gln His Phe Trp Ser Thr Leu Thr

1 5

<210> 200

<211> 5

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 200

Gly Tyr Thr Met Asn

1 5

<210> 201

<211> 16

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 201

Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Gly Lys

1 5 10 15

<210> 202

<211> 9

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 202

Trp Gly Val Trp Ser Ala Met Asp Tyr

1 5

<210> 203

<211> 11

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 203

Lys Ala Ser Gln Asn Val Arg Thr Ala Val Ala

1 5 10

<210> 204

<211> 7

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 204

Leu Ala Ser Asn Arg Asp Thr

1 5

<210> 205

<211> 9

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 205

Leu Gln His Cys Asn Tyr Pro Asn Glu

1 5

<210> 206

<211> 5

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 206

Ser Tyr Trp Met Gln

1 5

<210> 207

<211> 17

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 207

Ala Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Arg Tyr Thr Gln Lys Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 208

<211> 11

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 208

Ala Arg Gly Glu Tyr Gly Asn Tyr Phe Ala Tyr

1 5 10

<210> 209

<211> 11

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 209

Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr Leu Ser

1 5 10

<210> 210

<211> 7

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 210

Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp

1 5

<210> 211

<211> 9

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 211

Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu Thr

1 5

<210> 212

<211> 5

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 212

Asp Thr Tyr Met His

1 5

<210> 213

<211> 17

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 213

Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 214

<211> 14

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 214

Ala Arg Pro Ile His Tyr Tyr Tyr Gly Ser Ser Leu Ala Tyr

1 5 10

<210> 215

<211> 11

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 215

Ser Val Asp Ser Tyr Gly Asn Ser Phe Met His

1 5 10

<210> 216

<211> 7

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 216

Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ser

1 5

<210> 217

<211> 9

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 217

Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Gly Arg

1 5

<210> 218

<211> 5

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 218

Asp Tyr Tyr Met Ser

1 5

<210> 219

<211> 17

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 219

Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 220

<211> 9

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 220

Ala Arg Ala Asn Trp Ala Phe Asp Tyr

1 5

<210> 221

<211> 11

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 221

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu His

1 5 10

<210> 222

<211> 7

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 222

Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser

1 5

<210> 223

<211> 9

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 223

Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Tyr Thr

1 5

<210> 224

<211> 5

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 224

Asp Tyr Tyr Met Ser

1 5

<210> 225

<211> 17

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 225

Arg Asn Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Ser Ala Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 226

<211> 12

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 226

Ala Arg Ala Pro Leu Leu Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr

1 5 10

<210> 227

<211> 11

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 227

Asn Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His

1 5 10

<210> 228

<211> 7

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 228

Leu Val Ser Asn Leu Glu Ser

1 5

<210> 229

<211> 8

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 229

Gln His Ile Arg Glu Leu Thr Arg

1 5

<210> 230

<211> 5

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 230

Ser Tyr Trp Met His

1 5

<210> 231

<211> 17

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 231

Met Ile Asp Pro Ser Asn Ser Glu Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 10 15

Asp

<210> 232

<211> 12

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 232

Ala Arg Gly Leu Arg His Tyr Trp Tyr Phe Asp Val

1 5 10

<210> 233

<211> 11

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 233

Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His

1 5 10

<210> 234

<211> 7

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 234

Leu Val Ser Asn Leu Glu Ser

1 5

<210> 235

<211> 9

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 235

Gln His Ile Arg Glu Leu Thr Arg Ser

1 5

<210> 236

<211> 5

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 236

Ser Tyr Gly Met Ser

1 5

<210> 237

<211> 14

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 237

Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val Ala

1 5 10

<210> 238

<211> 11

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 238

Leu Ala Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

1 5 10

<210> 239

<211> 15

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 239

Thr Met Thr Cys Gln Ala Ser Gln Gly Thr Ser Ile Asn Leu Asn

1 5 10 15

<210> 240

<211> 7

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 240

Gly Ala Ser Ser Leu Glu Asp

1 5

<210> 241

<211> 11

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 241

Leu Gln His Ser Tyr Leu Pro Pro Leu Thr Phe

1 5 10

<210> 242

<211> 5

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 242

Thr Tyr Asp Leu His

1 5

<210> 243

<211> 16

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 243

Val Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile Ser

1 5 10 15

<210> 244

<211> 11

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 244

Asn Tyr Gly Tyr Ser Ala Trp Phe Ala Tyr Trp

1 5 10

<210> 245

<211> 15

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 245

Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn

1 5 10 15

<210> 246

<211> 7

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 246

Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser

1 5

<210> 247

<211> 9

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 247

Phe Gln Gly Ser His Val Pro Leu Thr

1 5

<210> 248

<211> 5

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 248

Ala Tyr Ser Met His

1 5

<210> 249

<211> 17

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 249

Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Thr Asp Asp Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 250

<211> 11

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 250

Arg Ile Tyr Tyr Phe Gly Arg Gly Gly Phe Asp

1 5 10

<210> 251

<211> 15

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 251

Ser Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn

1 5 10 15

<210> 252

<211> 7

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 252

Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser

1 5

<210> 253

<211> 9

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 253

Phe Gln Gly Ser His Val Pro Tyr Thr

1 5

<210> 254

<211> 5

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 254

Asn Ser Trp Phe Asn

1 5

<210> 255

<211> 19

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 255

Glu Ile Arg Leu Thr Ser Asp Asn Tyr Ala Ile Tyr Tyr Ala Glu Ser

1 5 10 15

Val Lys Gly

<210> 256

<211> 11

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 256

Pro Glu Thr Ala Arg Ala Thr Phe Ala Tyr Trp

1 5 10

<210> 257

<211> 15

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 257

Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn

1 5 10 15

<210> 258

<211> 7

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 258

Lys Val Phe Asn Arg Phe Ser

1 5

<210> 259

<211> 9

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 259

Phe Gln Gly Ser His Val Pro Arg Thr

1 5

<210> 260

<211> 5

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 260

Ala Tyr Tyr Met His

1 5

<210> 261

<211> 17

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 261

Arg Val Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 262

<211> 11

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 262

Arg Ile Tyr Tyr Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly

1 5 10

<210> 263

<211> 15

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 263

Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn

1 5 10 15

<210> 264

<211> 7

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 264

Val Ala Ser Asn Leu Glu Ser

1 5

<210> 265

<211> 9

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 265

Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Tyr Thr

1 5

<210> 266

<211> 4

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 266

Asp Ile Tyr Met

1

<210> 267

<211> 17

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 267

Lys Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 268

<211> 11

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 268

Thr Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val

1 5 10

<210> 269

<211> 15

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 269

Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr

1 5 10 15

<210> 270

<211> 7

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 270

Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser

1 5

<210> 271

<211> 9

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 271

Arg Gln Ser Tyr Asn Leu Val Thr Phe

1 5

<210> 272

<211> 5

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 272

Ser Tyr Val Met His

1 5

<210> 273

<211> 17

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 273

Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 274

<211> 11

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 274

Arg Tyr Tyr Tyr Gly Ser Ser Gly Gly Tyr Phe

1 5 10

<210> 275

<211> 15

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 275

Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Glu

1 5 10 15

<210> 276

<211> 7

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 276

Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser

1 5

<210> 277

<211> 9

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 277

Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Tyr Thr

1 5

<210> 278

<211> 5

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 278

Gly Tyr Phe Met Asn

1 5

<210> 279

<211> 17

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 279

Arg Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 280

<211> 11

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 280

Arg Ile His Tyr Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Tyr

1 5 10

<210> 281

<211> 15

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 281

Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Glu

1 5 10 15

<210> 282

<211> 7

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 282

Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser

1 5

<210> 283

<211> 9

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 283

Gln Gln His Asn Glu Tyr Pro Trp Thr

1 5

<210> 284

<211> 5

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 284

Glu Tyr Ile Ile His

1 5

<210> 285

<211> 17

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 285

Trp Phe Tyr Pro Gly Ser Gly Ser Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

1 5 10 15

Asp

<210> 286

<211> 11

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 286

His Glu Val Tyr Tyr Asp Tyr Asp Lys Ser Met

1 5 10

<210> 287

<211> 15

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 287

Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln

1 5 10 15

<210> 288

<211> 7

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 288

Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser

1 5

<210> 289

<211> 9

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 289

Gln Gln Tyr Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr

1 5

<210> 290

<211> 5

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 290

Asn Tyr Leu Ile Glu

1 5

<210> 291

<211> 19

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 291

Val Ile Asn Pro Lys Ser Gly Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Arg

1 5 10 15

Gly Lys Ala

<210> 292

<211> 11

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 292

Thr Gly Thr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

1 5 10

<210> 293

<211> 10

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 293

Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln Gly

1 5 10

<210> 294

<211> 7

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 294

Tyr Thr Ser Ser Leu Arg Ser

1 5

<210> 295

<211> 9

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 295

Gln Gln Tyr Ser Lys Leu Pro Arg Thr

1 5

<210> 296

<211> 12

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 296

Phe Thr Ser Gly Glu Lys Glu Gln Val Asp Glu Trp

1 5 10

<210> 297

<211> 16

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 297

Ala Glu Gln Lys Arg Leu Lys Thr Val Leu Glu Leu Gln Tyr Val Leu

1 5 10 15

<210> 298

<211> 16

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 298

Val Glu Arg Val Phe Gln Ser Asn Tyr Phe Asp Ser Thr His Asn His

1 5 10 15

<210> 299

<211> 16

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 299

Phe Gln Ser Met Gln Thr Val Phe Asn Met Asn Ala Pro Val Pro Pro

1 5 10 15

<210> 300

<211> 5

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 300

Thr Asn Ala Met Asn

1 5

<210> 301

<211> 17

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 301

Arg Ile Arg Ser Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser

1 5 10 15

Val

<210> 302

<211> 11

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 302

Asp Trp Asp Gly Phe Leu Tyr Phe Asp Tyr Trp

1 5 10

<210> 303

<211> 112

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 303

Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala

1 5 10 15

Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Asn Ala Met Asn Trp Val Arg Gln

20 25 30

Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Ser

35 40 45

Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr

50 55 60

Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Met Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn

65 70 75 80

Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Val Arg Asp Trp Asp

85 90 95

Gly Phe Leu Tyr Phe Asp Tyr Trp Ala Lys His His Leu Thr Leu Phe

100 105 110

<210> 304

<211> 15

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 304

Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Asn Gln Gln

1 5 10 15

<210> 305

<211> 7

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 305

Leu Val Ser Asn Leu Glu Ser

1 5

<210> 306

<211> 9

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 306

Gln His Ile Arg Glu Leu Thr Arg Ser

1 5

<210> 307

<211> 104

<212> ДНК

<213> Mus musculus

<400> 307

Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala Thr

1 5 10 15

Ile Ser Tyr Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr

20 25 30

Met His Trp Asn Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Arg Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Leu Val Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu Glu

65 70 75 80

Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ile Arg Glu Leu Thr Arg

85 90 95

Ser Glu Gly Gly Pro Ser Trp Lys

100

<210> 308

<211> 14

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 308

Pro Pro Val Asn Glu Pro Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln

1 5 10

<210> 309

<211> 12

<212> ДНК

<213> Homo sapiens

<400> 309

Glu Thr Leu Lys Gln Gln Asn Gln Tyr Gln Ala Ser

1 5 10

<---

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к конъюгату специфичного в отношении белка CAPRIN-1 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента с активатором иммунитета. Изобретение позволяет получить новый конъюгат анти- CAPRIN-1 антитела с иммунными активаторами, в частности с агонистами TL7/8 - резиквимодом или его производными, который обладает значительно более сильным противоопухолевым действием по сравнению с известными из уровня техники иммуноконъюгатами. Изобретение может быть применимо в медицинской практике в качестве лекарственного средства при лечении злокачественных новообразований, экспрессирующих белок CAPRIN-1 на поверхности клеточной мембраны. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 11 пр.

1. Конъюгат для лечения или профилактики злокачественной опухоли, основанный на антителе или его фрагменте, связанном с активатором иммунитета,

где антитело или его фрагмент специфически связывается с белком CAPRIN-1, и

где антитело или его фрагмент получено с помощью белка CARPIN-1 с любой аминокислотной последовательностью из четных SEQ ID NO:2-30, или аминокислотной последовательности, которая на 80% или более идентична указанной аминокислотной последовательности, или с помощью неполного полипептида,

где активатор иммунитета представляет собой лиганд или агонист, связывающийся с Toll-подобным рецептором (TLR), NOD-подобным рецептором (NLR), RIG-подобным рецептором или рецептором лектина С-типа (CLR),

где злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль, экспрессирующую белок CAPRIN-1 на поверхности клеточной мембраны.

2. Конъюгат по п.1, где антитело или его фрагмент обладает иммунологической реактивностью в отношении неполного полипептида белка CAPRIN-1,

где неполный полипептид имеет любую аминокислотную последовательность из SEQ ID NO:31-35 и 296-299, 308 и 309 или аминокислотную последовательность, которая на 80% или более идентична последовательности указанной аминокислотной последовательности.

3. Конъюгат по п.1 или 2, где антитело представляет собой моноклональное антитело или поликлональное антитело.

4. Конъюгат по любому из пп.1-3, где антитело или его фрагмент представляет собой любое из следующих (A)-(M):

(A) антитело или его фрагмент, которые содержат

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:36, 37 и 38 (CDR1, CDR2 и CDR3 соответственно), и

вариабельную область легкой цепи, содержащую определяющие комплементарность области SEQ ID NO:40, 41 и 42 (CDR1, CDR2 и CDR3 соответственно), и