НОВАЯ АМОРФНАЯ ДИСПЕРСИЯ (5-{ 5-[N'-(2-ХЛОР-6-МЕТИЛБЕНЗОИЛ)ГИДРАЗИНОКАРБОНИЛ]-2-МЕТИЛ-ФЕНИЛЭТИНИЛ} -ПИРИДИН-2-ИЛ)АМИДА ЦИКЛОПРОПАНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ Российский патент 2022 года по МПК C07D213/16 C07D213/76 A61K31/44 A61K47/34 A61K9/16 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к аморфной дисперсии (5-{5-[N'-(2-хлор-6-метилбензоил)гидразинокарбонил]-2-метил-фенилэтинил}-пиридин-2-ил)амида циклопропанкарбоновой кислоты.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В заявке РСТ WO 2016/185490 раскрыто соединение Формулы I (5-{5-[N'-(2-хлор-6-метилбензоил)гидразинокарбонил]-2-метил-фенилэтинил}-пиридин-2-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты).

Формула I

Соединение Формулы I представляет собой мощный ингибитор тирозинкиназы AbI. Традиционные пероральные твердые лекарственные формы соединения Формулы I не могли обеспечивать адекватную биодоступность. Остается потребность в предложении соединения Формулы I в биодоступной форме. Имеется потребность в пероральной твердой лекарственной форме соединения Формулы I, которая имеет адекватную биодоступность и стабильность.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения открыли новую аморфную дисперсию соединения Формулы I в плавком полимерном носителе и пероральную твердую лекарственную форму, содержащую данную аморфную дисперсию. Пероральная твердая лекарственная форма аморфной дисперсии обеспечивает повышенную биодоступность, а также стабильность.

В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложена пероральная твердая лекарственная форма, содержащая смесь соединения Формулы I

Формула I

и плавкого полимерного носителя, где данная смесь представляет собой аморфную дисперсию. Данная пероральная твердая лекарственная форма возможно содержит фармацевтически приемлемые эксципиенты. Аморфная дисперсия в пероральной твердой лекарственной форме по изобретению является физически и химически стабильной во время формования из расплава, и данная пероральная твердая лекарственная форма остается стабильной при хранении. В частности, при хранении пероральной твердой лекарственной формы при 40° и 75%-ной относительной влажности в течение 6 месяцев содержание каждой деградационной примеси, такой как примесь стадии IV и примесь амина, составляет менее 0,2% от массы соединения Формулы I, и общее содержание примесей, которое представляет собой сумму известных и неизвестных примесей, составляет менее 2% от массы соединения Формулы I. Кроме того, соединение Формулы I остается в аморфном состоянии на протяжении периода хранения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фиг. 1. Спектр дифракции рентгеновских лучей демонстрирует характерные пики кристаллической формы соединения Формулы I.

Фиг. 2. Спектр дифракции рентгеновских лучей плавкого полимерного носителя, а именно: сополимера поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля.

Фиг. 3. Спектр дифракции рентгеновских лучей физической смеси плавкого полимерного носителя, а именно: сополимера поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля и соединения Формулы I. Данный график демонстрирует характерные пики дифракции рентгеновских лучей кристаллической формы соединения Формулы I.

Фиг. 4. Спектр дифракции рентгеновских лучей аморфной дисперсии соединения Формулы I в плавком полимерном носителе, а именно: сополимере поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля. Данный график не демонстрировал какого-либо характерного пика дифракции рентгеновских лучей кристаллической формы соединения Формулы I.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно настоящему изобретению предложена пероральная твердая лекарственная форма, содержащая смесь соединения Формулы I

Формула I

и плавкого полимерного носителя; и

возможно фармацевтически приемлемые эксципиенты, где данная смесь представляет собой аморфную дисперсию.

Согласно настоящему изобретению смесь соединения Формулы I и плавкого полимерного носителя представляет собой аморфную дисперсию. Аморфная природа дисперсии соединения Формулы I в плавком полимерном носителе может быть определена методиками, известными в данной области. В одном примере аморфная природа определяется записью дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRD) или анализом дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC). Спектр XRD соединения Формулы I, демонстрирующий характерные пики дифракции рентгеновских лучей кристаллической формы соединения Формулы I, приводится на Фиг. 1. Спектр XRD плавкого полимерного носителя, а именно: сополимера поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля, приводится на Фиг. 2.

Термин «аморфная дисперсия» в том виде, в котором он используется в данном документе, означает дисперсию активного ингредиента - соединения Формулы I - в плавком полимерном носителе, которая не демонстрирует характерные пики дифракции рентгеновских лучей кристаллической формы соединения Формулы I. Спектр XRD аморфной дисперсии соединения Формулы I в плавком полимерном носителе приводится на Фиг. 4, на которой показано отсутствие характерных пиков дифракции рентгеновских лучей соединения Формулы I. В отличие от этого, физическая смесь соединения Формулы I и плавкого полимерного носителя демонстрировала характерные пики дифракции рентгеновских лучей кристаллической формы активного ингредиента - соединения Формулы I, как показано на Фиг. 3. На Фиг. 4 ясно показано аморфное состояние соединения Формулы I в плавком полимерном носителе.

Термин «стабильный» или «стабильность» в том виде, в котором он используется в данном документе, означает то, что лекарственная форма является физически и химически стабильной. Термин «химически стабильный» означает то, что при хранении пероральной твердой лекарственной формы при 40°C и 75%-ной относительной влажности в течение 6 месяцев содержание каждой деградационной примеси, такой как примесь стадии IV и примесь амина, составляет менее 0,2% от массы соединения Формулы I, и общее содержание примесей, которое представляет собой сумму известных и неизвестных примесей, составляет менее 2% от массы соединения Формулы I. Известные деградационные примеси соединения Формулы I называются примесью стадии IV и примесью амина.

«Физически стабильный» означает то, что при хранении пероральной твердой лекарственной формы по настоящему изобретению при комнатной температуре соединение Формулы I остается в аморфном состоянии.

Плавкий полимерный носитель, используемый в аморфной дисперсии пероральной твердой лекарственной формы по настоящему изобретению, может представлять собой любой плавкий полимерный носитель, который образует аморфную дисперсию с соединением Формулы I при переработке смеси данного плавкого полимерного носителя и соединения Формулы I формованием из расплава. Согласно одному конкретному воплощению плавкий полимерный носитель, присутствующий в аморфной дисперсии по настоящему изобретению, является амфифильным по природе и растворимым в водной среде, а также в органических растворителях, таких как спирты, ацетон, диметилформамид и тому подобные. Примеры таких полимеров включают блоксополимеры этиленоксида и пропиленоксида, сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля, сополимер винилпирролидона-винилацетата, полиэтиленгликоли, имеющие молекулярную массу 1000 или более, которые являются твердыми при комнатной температуре, или их смеси. Согласно одному воплощению плавкий полимер представляет собой полиэтиленгликоль, имеющий среднюю молекулярную массу больше, чем 1000, как, например, 1000, 2000, 1450, 1540, 2000, 3000, 3350, 4000, 4600, 8000 и их смеси, и тому подобные. В одном предпочтительном воплощении плавкий полимерный носитель представляет собой привитой сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля. Он является растворимым в воде, ацетоне, метаноле, этаноле и диметилформамиде; и доступен в средней молекулярной массе в интервале от 1000 г/моль до примерно 5000000 г/моль. Данный полимер не демонстрирует какой-либо химической деградации при формовании из расплава. Предпочтительно молекулярная масса находится в интервале от примерно 10000 г/моль до примерно 500000 г/моль. В одном предпочтительном воплощении молекулярная масса находится в интервале от примерно 90000 г/моль до примерно 140000 г/моль. В еще одном другом предпочтительном воплощении сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля имеет молекулярную массу в интервале примерно от 140000 г/моль до 500000 г/моль. Согласно одному предпочтительному воплощению изобретения данная аморфная дисперсия не содержит каких-либо других эксципиентов. Согласно другому воплощению дополнительные эксципиенты могут присутствовать в аморфной дисперсии в ограниченных количествах. Плавкий полимерный носитель может быть сначала выбран формованием из расплава смеси соединения Формулы I и плавкого полимерного носителя и проведением подходящего анализа, такого как рентгеноструктурный анализ или дифференциальная сканирующая калориметрия, для нахождения того, что образуется аморфная дисперсия. Те полимеры, которые, при подвергании нагреванию около точки плавления соединения Формулы I деградируют или разлагаются, не находятся в пределах объема термина «плавкий полимерный носитель». Примеры таких полимеров включают производные целлюлозы, такие как, например, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, акрилатные полимеры, такие как поли(метакриловая кислота со-этилакрилат 1:1), поли(бутилметакрилат со-диметиламиноэтилметакрилат со-метилметакрилат (1:2:1) и такие аналогичные полимеры, но не ограничиваются ими.

В одном предпочтительном воплощении аморфная дисперсия содержит соединение Формулы I в интервале от 0,1 до 30% от массы аморфной дисперсии, например, 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30% от массы аморфной дисперсии. Плавкий полимерный носитель присутствует в интервале от 10 до 99% от массы аморфной дисперсии, например, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95, 96, 97, 98 или 99% от массы аморфной дисперсии. В одном конкретном воплощении массовое отношение плавкого полимерного носителя к соединению Формулы I находится в интервале от 1 до 20, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 и так далее. Предпочтительно массовое отношение плавкого полимерного носителя к соединению Формулы I находится в интервале от 4:1 до 14:1. Более предпочтительно массовое отношение плавкого полимерного носителя к соединению Формулы I составляет примерно 7:1.

Согласно предпочтительному воплощению аморфную дисперсию плавкого полимерного носителя и соединения Формулы I

Формула I

получают способом расплава смеси двух данных компонентов, т.е. соединения Формулы I и плавкого полимерного носителя, подходящей методикой, такой как экструзия горячего расплава.

Предпочтительным способом получения аморфной дисперсии является формование из расплава, однако, получение аморфной дисперсии другими способами также возможно и находится в пределах объема настоящего изобретения, как описано в данном документе. Способ расплава обычно включает смешивание соединения Формулы I с плавким полимерным носителем и нагревание с образованием расплавленного раствора. Согласно другому воплощению смесь плавкого полимерного носителя и соединения Формулы I может нагреваться до температуры около точки плавления плавкого полимерного носителя при одновременном смешивании или встряхивании для растворения соединения Формулы I в расплавленном плавком полимерном носителе. Раствор горячего расплава затем охлаждают с получением аморфной дисперсии. В другом воплощении смесь соединения Формулы I и плавкого полимерного носителя нагревают до температуры около точек плавления соединения Формулы I, которое имеет точку плавления 266 плюс/минус 2°C. В другом особенно предпочтительном воплощении аморфная дисперсия может быть получена экструзией горячего расплава. Плавкий полимерный носитель смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения Формулы I и подвергают экструзии горячего расплава. Экструзию горячего расплава можно проводить, подвергая смесь постепенному увеличению температуры, начиная со 100°C до 300°C, с последующим охлаждением при температуре окружающей среды. Согласно воплощениям, где смесь плавится, полученный расплавленный раствор может охлаждаться и отверждаться, и данную твердую массу дробят и размельчают в подходящей мельнице с получением аморфной дисперсии в виде гранул или порошка.

Согласно другому воплощению аморфную дисперсию соединения Формулы I также можно получать растворением соединения Формулы I и плавкого полимерного носителя в общем растворителе и выпариванием, пока не образуется прозрачная, не содержащая растворителя пленка. Другим способом получения аморфной дисперсии является растворение соединения Формулы I в подходящем жидком растворителе и затем включение данного раствора непосредственно в расплав плавкого полимерного носителя, который затем выпаривается, пока не образуется прозрачная, не содержащая растворителя пленка. Данную пленку можно далее размельчать до подходящего размера традиционными методиками.

Аморфная дисперсия, полученная любым из способов, описанных выше, является по внешнему виду чистой и прозрачной. Аморфную дисперсию по настоящему изобретению обычно размельчают. Размельчение аморфной дисперсии может осуществляться любой традиционной методикой. Размельченная аморфная дисперсия является легкосыпучей и имеет приемлемую прессуемость. Насыпная плотность размельченной аморфной дисперсии по настоящему изобретению составляет менее 0,7 г/мл, предпочтительно 0,4; 0,5; 0,6 г/мл. В одном конкретном воплощении насыпная плотность составляет 0,52; 0,53; 0,54; 0,55; 0,56 г/мл.

В одном воплощении аморфную дисперсию получают в твердом виде. Данную массу размельчают с использованием известных методик для получения порошка. Размер частиц размельченной аморфной дисперсии может составлять менее 1000 микрометров, предпочтительно менее 750 микрометров, наиболее предпочтительно менее 500 микрометров. В одном конкретном воплощении размер частиц находится в интервале примерно от 75 микрометров до 425 микрометров. В одном предпочтительном воплощении размер размельченной аморфной дисперсии составляет меньше 600 микрометров, предпочтительно меньше 425 микрометров и более предпочтительно меньше 180 микрометров. Предпочтительно размер частиц составляет меньше 425 микрометров. Согласно одному воплощению примерно 100% частиц размельченной аморфной дисперсии имеют размер менее 425 микрометров. Согласно другому воплощению примерно 85% частиц имеют размер менее 250 микрометров. Согласно одному другому воплощению примерно 65% частиц имеют размер менее 180 микрометров. Согласно одному другому воплощению примерно 45% частиц имеют размер менее 150 микрометров. Согласно еще одному другому воплощению примерно 15% частиц имеют размер менее 75 микрометров.

В одном конкретном воплощении согласно настоящему изобретению предложена пероральная твердая лекарственная форма, содержащая смесь соединения Формулы I

Формула I

и плавкого полимерного носителя; и

возможно фармацевтически приемлемые эксципиенты, где данная смесь представляет собой аморфную дисперсию, кроме того, где плавкий полимерный носитель представляет собой привитой сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля. В предпочтительном воплощении массовое отношение плавкого полимерного носителя к соединению Формулы I составляет примерно 7:1. В общем, данная аморфная дисперсия находится в микронизированной форме. В аморфной дисперсии, находящейся в размельченной форме, все частицы имеют размер менее 750 микрометров, предпочтительно менее 500 микрометров.

В одном другом конкретном воплощении согласно настоящему изобретению предложена пероральная твердая лекарственная форма, содержащая смесь соединения Формулы I

Формула I

и плавкого полимерного носителя; и

возможно фармацевтически приемлемые эксципиенты, где данная смесь представляет собой аморфную дисперсию, кроме того, где плавкий полимерный носитель может представлять собой привитой сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля. В предпочтительном воплощении массовое отношение плавкого полимерного носителя к соединению Формулы I составляет примерно 7:1. В общем, данная аморфная дисперсия находится в микронизированной форме. В аморфной дисперсии, находящейся в размельченной форме, все частицы имеют размер менее 750 микрометров, предпочтительно менее 500 микрометров. Можно отметить то, что плавкий полимерный носитель не является полимером, который плавится с деградацией или разложением при нагревании около точки плавления соединения Формулы I. Примеры полимеров, которые существенно деградируют или разлагаются при подвергании расплаву или нагреванию при температуре около точки плавления соединения Формулы I, включают производные целлюлозы, такие как, например, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, акрилатные полимеры, такие как поли(метакриловая кислота со-этилакрилат 1:1), поли(бутилметакрилат со-диметиламиноэтилметакрилат со-метилметакрилат (1:2:1)) и такие аналогичные полимеры, но не ограничиваются ими.

В еще одном другом конкретном воплощении согласно настоящему изобретению предложена пероральная твердая лекарственная форма, содержащая смесь, по существу состоящую из соединения Формулы I

Формула I

и плавкого полимерного носителя; и

возможно фармацевтически приемлемые эксципиенты, где данная смесь представляет собой аморфную дисперсию, кроме того, где плавкий полимерный носитель может представлять собой привитой сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля. В данном воплощении аморфная дисперсия, которая представляет собой смесь соединения Формулы I и плавкого полимерного носителя, содержит только плавкий полимерный носитель и не содержит любого другого эксципиента или полимера, который, как было обнаружено, деградирует или разлагается при подвергании нагреванию около точки плавления соединения Формулы I. Такие полимеры или эксципиенты включают производные целлюлозы, такие как, например, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, акрилатные полимеры, такие как поли(метакриловая кислота со-этилакрилат 1:1), поли(бутилметакрилат со-диметиламиноэтилметакрилат со-метилметакрилат (1:2:1)) и тому подобные, но не ограничиваются ими.

В предпочтительном воплощении массовое отношение плавкого полимерного носителя к соединению Формулы I составляет примерно 7:1. В общем, данная аморфная дисперсия находится в микронизированной форме. В аморфной дисперсии, находящейся в размельченной форме, все частицы имеют размер менее 750 микрометров, предпочтительно менее 500 микрометров.

В одном другом конкретном воплощении согласно настоящему изобретению предложена пероральная твердая лекарственная форма, содержащая смесь, состоящую из соединения Формулы I

Формула I

и плавкого полимерного носителя; и

возможно фармацевтически приемлемые эксципиенты, где данная смесь представляет собой аморфную дисперсию, кроме того, где плавкий полимерный носитель может представлять собой привитой сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля. В качестве альтернативы, данная аморфная дисперсия представляет собой смесь, содержащую соединение Формулы I

Формула I

и плавкий полимерный носитель, где данная смесь по существу не содержит эксципиентов, которые, как обнаружили, деградируют или разлагаются при подвергании нагреванию около точки плавления соединения Формулы I.

Аморфная дисперсия соединения Формулы I и плавкого полимерного носителя может непосредственно прессоваться в таблетки или заполняться в капсулу, пакетик или мешочек. Более предпочтительно аморфная дисперсия превращается в таблетки или капсулы с использованием фармацевтически приемлемых эксципиентов. Используемые способы включают традиционные способы, такие как способы, где аморфная дисперсия смешивается с фармацевтически приемлемыми эксципиентами и превращается в таблетки прямым прессованием или превращается в капсулы заполнением данной смеси в капсулы или, в качестве альтернативы, превращается в гранулы влажным гранулированием или сухим гранулированием, и данные гранулы заполняются в капсулы или прессуются в таблетки. Данная пероральная твердая лекарственная форма по настоящему изобретению может быть получена смешиванием аморфной дисперсии, полученной любым из вышеупомянутых способов, с другими традиционными эксципиентами, подобными разрыхлителям, средствам, способствующим впитыванию влаги, смазкам, поверхностно-активным веществам, буферам, разбавителям, и превращением данной смеси в пероральную твердую лекарственную форму, например, она может быть заполнена в твердую желатиновую капсулу, мешочки, пакетики или может быть прессована в таблетки. Согласно одному воплощению пероральная твердая лекарственная форма представляет собой твердую желатиновую капсулу, заполненную размолотой аморфной дисперсией, содержащей соединение Формулы I и сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля в качестве плавкого полимерного носителя. Согласно другому воплощению пероральную твердую лекарственную форму прессуют в таблетку, содержащую размолотую аморфную дисперсию соединения Формулы I, сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля в качестве плавкого полимерного носителя и другие традиционные фармацевтические эксципиенты. В одном предпочтительном воплощении данные заполненные твердые желатиновые капсулы или таблетки упаковывают в закрытые контейнеры с осушителем и хранят при 25°C и 60%-ной относительной влажности.

Пероральная твердая лекарственная форма по настоящему изобретению является физически стабильной. То есть, соединение Формулы I остается в аморфном состоянии и не превращается в кристаллическое состояние на протяжении его срока хранения при хранении в условиях окружающей среды. Аморфная природа соединения Формулы I в данной пероральной твердой лекарственной форме может быть определена рентгеноструктурным анализом или дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC). Спектр XRD кристаллической формы соединения Формулы I демонстрирует характерные пики дифракции. XRD пероральной твердой лекарственной формы по настоящему изобретению не демонстрирует характерные пики дифракции для кристаллического соединения Формулы I в исходный момент времени, а также при хранении при 40°C и 75%-ной относительной влажности в течение 9 месяцев. Для того чтобы подтвердить аморфную природу, также записывается XDR смеси эксципиентов плацебо. Отсутствие характерных пиков дифракции в спектре XRD, которые характерны для кристаллического соединения Формулы I, доказывает то, что соединение Формулы I в пероральной твердой лекарственной форме по настоящему изобретению находится в аморфном состоянии при хранении.

Пероральная твердая лекарственная форма по настоящему изобретению также является химически стабильной. Это означает то, что каждая из деградационных примесей, таких как примесь стадии IV и примесь амина, составляет менее 0,2% от массы соединения Формулы I. Также общее содержание примесей, которое представляет собой сумму известных и неизвестных примесей, составляет менее 2% от массы соединения Формулы I. В предпочтительных воплощениях каждая из деградационных примесей, таких как примесь стадии IV и примесь амина, составляет менее 0,2%, предпочтительно в интервале от 0,001 до 0,15%, предпочтительно от 0,01 до 0,1% от массы соединения Формулы I. Также общее содержание примесей составляет менее 2%, предпочтительно менее от 0,001 до 1,5% или от 0,01 до 1% от массы соединения Формулы I.

Кроме того, данная аморфная дисперсия обеспечивала улучшенную пероральную биодоступность в том, что скорость и степень поглощения соединения Формулы I были значимо увеличены по сравнению с уровнями в плазме при введении собакам кристаллической формы соединения Формулы I в носителе. Увеличение биодоступности было значительным, т.е. обнаружили то, что ее значение было примерно в 20, 30, 40, 50 раз выше по сравнению с биодоступностью, полученной при пероральном введении кристаллической формы соединения Формулы I в носителе. Таким образом, пероральная твердая лекарственная форма по настоящему изобретению была не только стабильной и химически, и физически, но также была сделана перорально биодоступной.

Фармацевтически приемлемые эксципиенты представляют собой эксципиенты, которые традиционно используются и известны в данной области. Они включают разбавители, разрыхлители, средства, способствующие впитыванию влаги, и поверхностно-активные вещества. Примеры использованных разрыхлителей включают следующие: природный крахмал, прежелатинизированный крахмал, натрия крахмала гликолят, микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, кроскармеллоза, сшитая целлюлоза, сшитая натрий карбоксиметилцеллюлоза, сшитая карбоксиметилцеллюлоза, сшитая кроскармеллоза, сшитый крахмал, натрия крахмала гликолят, кросповидон, сшитый поливинилпирролидон, альгиновая кислота, натрия альгинат, магния алюминия силикат, агар, гуаровая камедь, камедь рожкового дерева, камедь карайи, пектин, трагакантовая камедь, натрия крахмала гликолят, бентонит, катионообменная смола, натрия лаурилсульфат или их комбинация, но не ограничиваются ими. В одном воплощении разрыхлитель, используемый в пероральной твердой лекарственной форме, присутствует в количестве, варьирующем примерно от 1% до 10% от общей массы пероральной твердой лекарственной формы. В одном воплощении поверхностно-активное вещество, используемое в пероральной твердой лекарственной форме, присутствует в количестве, варьирующем от примерно 0,1% до 10% от общей массы пероральной твердой лекарственной формы. Смазки или скользящие вещества, используемые в пероральной твердой лекарственной форме, выбраны из группы, состоящей из следующих: диоксид кремния, стеариновая кислота, гидроксид кальция, тальк, кукурузный крахмал, натрия стеарилфумарат, соли щелочных и щелочноземельных металлов, стеариновая кислота, стеараты натрия, стеарат магния, стеарат цинка, воска, борная кислота, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, лейцин, полиэтиленгликоль, метоксиполиэтиленгликоль, полиэтиленгликоль 4000, полиэтиленгликоль 5000, полиэтиленгликоль 6000, пропиленгликоль, натрия олеат, глицерилбегенат, глицерилпальмитостеарат, глицерилбензоат, магния или натрия лаурилсульфат и тому подобные, но не ограничиваются ими. Скользящее вещество, используемое в пероральной твердой лекарственной форме, присутствует в количестве, варьирующем примерно от 0,1% до 3% от общей массы пероральной твердой лекарственной формы. Разбавители, используемые в пероральной твердой лекарственной форме, выбраны из группы, состоящей из следующих: лактоза, крахмал, маннит, сорбит, декстроза, микрокристаллическая целлюлоза, двухосновный фосфат кальция, дикальция фосфат дегидрат, трикальция фосфат, кальция фосфат, безводная лактоза, высушенная распылением лактоза, прежелатинизированный крахмал, прессуемый сахар, маннит, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат стеарат, разбавители на основе сахарозы, сахар, одноосновный кальция сульфат моногидрат, кальция сульфат дегидрат, кальция лактат тригидрат, декстраты, гидролизованные твердые вещества злаков, амилоза, порошковая целлюлоза, кальция карбонат, глицин, каолин, маннит, хлорид натрия, инозит, бентонит, силикатированная микрокристаллическая целлюлоза и их комбинация, но не ограничиваются ими. Разбавитель, используемый в пероральной твердой лекарственной форме, присутствует в количестве, варьирующем примерно от 1% до 90% от общей массы пероральной твердой лекарственной формы.

Данное изобретение теперь будет дополнительно описано посредством следующих примеров, которые являются иллюстративными, а не ограничивающими.

Примеры I и II

Определенные количества соединения Формулы I и сополимера поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля просеивали и смешивали в блендере (Пример II дополнительно включал LUTROL F 68). Образующуюся смесь затем постепенно загружали в экструдер для горячего расплава, доводя до более высокой температуры (от 100°C до 200°C), с получением экструдатов расплава. Данные экструдаты затем размалывали в измельчающей мельнице, оснащенной 4,00 мм ситом, при 2000-2400 об./мин, продукт данного процесса просеивали через ASTM #40 и загружали в блендер. Конечное содержимое собирали в подходящий контейнер.

Экструдаты подвергали рентгеноструктурному анализу. Наблюдали то, что дифракция рентгеновских лучей на порошке расплавленных экструдатов Примера I (Фиг. 4) не демонстрировала каких-либо характерных пиков кристаллической формы соединения Формулы I, подтверждая его аморфную природу.

Пример III

Подходящее количество аморфной дисперсии Примера I и кристаллической формы соединения Формулы I, суспендированных в носителе, перорально вводили собакам. Образцы крови отбирали в разные интервалы времени, и записывали плазматические уровни соединения Формулы I. C_max, AUC_0-t и AUC_0-∞, в плазме приводятся в виде таблице ниже.

Из приведенной выше таблицы очевидно то, что пероральное введение аморфной дисперсии, содержащей соединение Формулы I, демонстрировало значительно более высокую пероральную биодоступность (C_max, AUC_0-t и AUC_0-∞) соединения Формулы I по сравнению с анализом, который не включал соединение Формулы I в виде аморфной дисперсии с плавким полимерным носителем, а именно: сополимером поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля, но было просто диспергировано в носителе. Пероральная биодоступность увеличивалась примерно в тридцать раз при пероральном введении того же самого количества соединения Формулы I.

Пример IV

Аморфную дисперсию в виде экструдатов Примера I смешивали с другими традиционными эксципиентами, подобными разрыхлителям, средствам, способствующим впитыванию влаги, поверхностно-активным веществам, смазкам, буферам, разбавителям, и заполняли в твердые желатиновые капсулы подходящего размера до целевой массы содержимого. Данные заполненные капсулы упаковывали в бутыли из полиэтилена высокой плотности подходящего объема с осушителем и крышкой с защитой от открытия детьми. Данные капсулы подвергали воздействию условий ускоренного старения - 40°C и 75%-ная относительная влажность в течение 6 месяцев. Содержание примесей и родственных веществ измеряли до (исходное) и после хранения. Уровни примесей как до хранения, так и после хранения при 40°C и 75%-ной относительной влажности в течение 6 месяцев были ниже границ количественного определения. Данные исследования стабильности показали то, что деградационные примеси, подобные примеси стадии IV, примеси амина, неизвестной примеси с наивысшим содержанием и общим примесям, находились четко в приемлемых границах. Это продемонстрировало то, что аморфная дисперсия соединения Формулы I в виде пероральной твердой лекарственной формы была химически стабильной.

Смесь капсулы, хранившуюся при 40°C и 75%-ной относительной влажности в течение 9 месяцев в закрытом контейнере с осушителем, подвергали анализу XRD. Также анализу XRD подвергали плацебо - капсулу со смесью эксципиентов без соединения Формулы I - для исключения мешающего влияния эксципиентов или плавкого полимерного носителя. XRD кристаллической формы соединения Формулы I приводится на Фиг. 1, показывая характерные пики кристаллической формы соединения Формулы I. Данные пики отсутствовали в спектре XRD смеси капсулы, отобранной перед хранением и после того, как ее хранили при 40°C и 75%-ной относительной влажности в течение 9 месяцев. Это продемонстрировало то, что соединение Формулы I оставалось в аморфном состоянии при хранении на протяжении всего его срока хранения, т.е. оно было физически стабильным при хранении.

Изобретение относится к пероральной твердой лекарственной форме для ингибирования тирозинкиназы Abl, содержащей смесь соединения Формулы I

Формула I

и плавкого полимерного носителя; где плавкий полимерный носитель представляет собой сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля; и где указанная смесь представляет собой аморфную дисперсию, полученную экструзией горячего расплава. Технический результат: получена пероральная твердая лекарственная форма для ингибирования тирозинкиназы Abl, которая обладает улучшенной биодоступностью и стабильностью. 1 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр., 4 ил.

1. Пероральная твердая лекарственная форма для ингибирования тирозинкиназы Abl, содержащая смесь соединения Формулы I

Формула I

и плавкого полимерного носителя;

где плавкий полимерный носитель представляет собой сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля; и

где указанная смесь представляет собой аморфную дисперсию, полученную экструзией горячего расплава.

2. Пероральная твердая лекарственная форма по п. 1, в которой массовое отношение сополимера поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля к соединению Формулы I составляет 7:1.

3. Пероральная твердая лекарственная форма по п. 1, которая дополнительно содержит фармацевтически приемлемые эксципиенты.

4. Пероральная твердая лекарственная форма по п. 3, где указанная лекарственная форма представляет собой капсулу, заполненную аморфной дисперсией и фармацевтически приемлемыми эксципиентами.