НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИКОЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ Российский патент 2022 года по МПК C07D213/79 C07D213/81 A61P11/00 A61K31/435 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новым производным пиколиновой кислоты формулы (I) и их применению в качестве промежуточных соединений в способе получения производных пиридина, в том числе (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамида, пригодного для лечения респираторных нарушений.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Муковисцидоз (CF) представляет собой смертельное генетическое заболевание, обусловленное мутациями в гене, кодирующем регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), представляющий собой активируемый протеинкиназой A анионный канал в эпителиальных клетках, участвующий в транспорте солей и жидкостей во многих органах, в том числе в легком. Большинство CF-мутаций либо снижают число каналов CFTR на клеточной поверхности (например, мутации, влияющие на синтез или процессинг), либо ослабляют функцию канала (например, мутации, влияющие на гейтинг или проводимость), или и то и другое.

В публикации PCT № WO 2011/113894 описаны соединения, которые восстанавливают или усиливают функцию мутантного CFTR и/или CFTR дикого типа для лечения муковисцидоза, первичной цилиарной дискинезии, хронического бронхита, хронического обструктивного заболевания легких, астмы и других связанных с CFTR заболеваний. Соединения, описанные в ней, включают (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид (пример 5 из WO 2011/113894).

Синтез, описанный в WO 2011/113894 для получения (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамида, является длительным, предусматривающим применение дорогостоящих исходных веществ и токсичных реагентов. На схемах 1 и 2 в общем виде представлен синтез из WO 2011/113894, применяемый для получения (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамида.

Схема 1

На схеме 1 промежуточное соединение, представляющее собой этил-3-амино-5-(трифторметил)пиколинат (B4), получают посредством реакции сочетания по Бухвальду-Хартвигу, которая требует применения дорогостоящего исходного вещества (B1) и дорогостоящего палладиевого катализатора, который следует контролировать в конечном продукте. Кроме того, превращение B4 в B5 требует применения NBS, мутагенного реагента, который следует контролировать в API.

Схема 2

Более того, как показано на схеме 2, превращение B5 в B8 осуществляют посредством добавления 2,5-гександиона, хорошо известного нейротоксина. Преобразование пиррола в B8 в амин B9 предусматривает применение гидроксиламина, который представляет собой мутагенное и термически неустойчивое соединение, которое опасно применять в больших количествах. Общий способ, описанный в WO 2011/113894, требует множества манипуляций с защитными группами, что приводит к низкой атомной эффективности и получению большого количества отходов. Таким образом, существует необходимость в улучшенном способе синтеза для получения (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамида.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение направлено на соединения формулы (I) и их применение в качестве промежуточных соединений в улучшенном способе получения (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамида таким образом, чтобы получать (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид без применения дорогостоящих исходных веществ, длительных манипуляций с защитными группами и токсичных и небезопасных веществ.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Вариант осуществления 1 предусматривает соединение в соответствии с формулой (I) или его соль:

,

где

R¹ представляет собой C_1-10алкил, C_2-10алкенил или C_2-10алкинил;

R² представляет собой H, C_1-10алкил или бензил; и

R³ представляет собой бром или йод.

Вариант осуществления 2 представляет собой соединение в соответствии с вариантом осуществления 1, где R¹ представляет собой C_1-10алкил.

Вариант осуществления 3 представляет собой соединение в соответствии с вариантом осуществления 2, где R¹ представляет собой C_1-6алкил.

Вариант осуществления 4 представляет собой соединение в соответствии с вариантом осуществления 3, где R² представляет собой C_1-10алкил.

Вариант осуществления 5 представляет собой соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-4, где R² представляет собой C_1-6алкил.

Вариант осуществления 6 представляет собой соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-5, где R² представляет собой C_1-3алкил.

Вариант осуществления 7 представляет собой соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-6, где R² представляет собой метил.

Вариант осуществления 8 представляет собой соединение в соответствии с вариантом осуществления 1 или 2, где R² представляет собой H.

Вариант осуществления 9 представляет собой соединение в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-7, где R³ представляет собой бром.

Вариант осуществления 10 представляет собой соединение, представляющее собой 3-бром-6-метокси-5-(трифторметил)пиколиновую кислоту, или его соль.

Вариант осуществления 11 представляет собой соединение, представляющее собой метил-3-бром-6-метокси-5-(трифторметил)пиколинат, или его соль.

Вариант осуществления 12 представляет собой способ получения соединения формулы (I) или его соли:

при этом способ предусматривает осуществление реакции соединения формулы (II) или его соли,

с TMPMgCl.LiCl, TMPLi, дициклогексиламин-MgCl.LiCl или дициклогексиламин-Li и реакционноспособным электрофилом с получением соединения формулы (I) или его соли,

где

R¹ представляет собой C_1-10алкил, C_2-10алкенил или C_2-10алкинил;

R² представляет собой H, C_1-10алкил или бензил; и

R³ представляет собой бром, хлор или йод.

Вариант осуществления 13 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 12, где соединение формулы (II) вводят в реакцию с TMPMgCl.LiCl и реакционноспособным электрофилом с получением соединения формулы (I).

Вариант осуществления 14 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 12 или 13, где реакционноспособный электрофил представляет собой CO₂, CO(O-C_1-10алкил)₂ или сложный эфир хлорформиата.

Вариант осуществления 15 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 14, где реакционноспособный электрофил представляет собой CO₂, CO(O-C_1-10алкил)₂, Cl-COO-C_1-10алкил или Cl-COOCH2-фенил.

Вариант осуществления 16 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 15, где реакционноспособный электрофил представляет собой CO₂ или CO(O-C_1-10алкил)₂.

Вариант осуществления 17 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 16, где реакционноспособный электрофил представляет собой CO(OCH₃)₂.

Вариант осуществления 18 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 16, где реакционноспособный электрофил представляет собой CO₂.

Вариант осуществления 19 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 18, где в способ включают TMEDA, DMPU, HMPA или DMEA.

Вариант осуществления 20 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 12-19, где количество TMPMgCl.LiCl составляет от приблизительно 1 моль-эквивалента до приблизительно 5 моль-эквивалентов в пересчете на количество соединения формулы (II).

Вариант осуществления 21 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 12-20, где способ осуществляют в присутствии апротонного растворителя.

Вариант осуществления 22 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 17 или 18, где растворитель представляет собой THF, толуол, или метил-THF, или их смесь.

Вариант осуществления 23 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 12-22, где способ осуществляют при температуре от приблизительно -50°C до приблизительно 50°C.

Вариант осуществления 24 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 12-23, где R¹ представляет собой C_1-6алкил и R² представляет собой H или C_1-6алкил.

Вариант осуществления 25 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 12-24, где R¹ представляет собой метил и R³ представляет собой бром.

Вариант осуществления 26 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 12, где R¹ представляет собой метил, R² представляет собой H или метил, и R³ представляет собой бром.

Вариант осуществления 27 представляет собой способ получения соединения в соответствии с формулой (VII),

или его соли, при этом способ предусматривает

(a) осуществление реакции соединения формулы (III) или его соли с TMPMgCl.LiCl и CO₂,

с получением соединения формулы (IV) или его соли,

(b) превращение соединения формулы (IV) или его соли в соединение формулы (V) в условиях реакции аминирования по Ульману,

(c) осуществление реакции соединения формулы (V) или его соли с соединением формулы (VI) или его солью,

с получением соединения формулы (VII) или его соли и

(d) необязательно превращение соединения формулы (VII) в его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 28 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 27, где количество TMPMgCl.LiCl составляет от приблизительно 1 моль-эквивалента до приблизительно 5 моль-эквивалентов в пересчете на количество соединения формулы (III).

Вариант осуществления 29 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 28, где количество TMPMgCl.LiCl составляет от приблизительно 1 моль-эквивалента до приблизительно 2 моль-эквивалентов в пересчете на количество соединения формулы (III).

Вариант осуществления 30 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 29, где TMEDA, DMPU, HMPA или DMEA добавляют на стадии (a) способа.

Вариант осуществления 31 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 30, где стадию (a) осуществляют при температуре от приблизительно -50°C до приблизительно 50°C.

Вариант осуществления 32 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 31, где стадию (a) осуществляют при температуре от приблизительно -50°C до приблизительно -10°C.

Вариант осуществления 33 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 27-32, где стадию (a) осуществляют в присутствии апротонного растворителя.

Вариант осуществления 34 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 33, где растворитель представляет собой THF, толуол, или метил-THF, или их смесь.

Вариант осуществления 35 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 34, где растворитель представляет собой THF или толуол.

Вариант осуществления 36 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 27-35, где медный катализатор и водный аммиак добавляют на стадии (b).

Вариант осуществления 37 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 27-36, где медный катализатор и водный аммиак добавляют на стадии (b) и затем нагревают до температуры, составляющей приблизительно 100°C.

Вариант осуществления 38 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 27-37, где HATU и диизопропилэтиламин добавляют на стадии (c).

Вариант осуществления 39 представляет собой способ получения соединения в соответствии с формулой (VII),

или его соли, при этом способ предусматривает

(a) осуществление реакции соединения формулы (III) или его соли с TMPMgCl.LiCl и CO(OCH₃)₂,

с получением соединения формулы (VIII) или его соли,

(b) превращение соединения формулы (VIII) или его соли в соединение формулы (IV) или его соль,

(c) превращение соединения формулы (IV) или его соли в соединение формулы (V) или его соль в условиях реакции аминирования по Ульману,

(d) осуществление реакции соединения формулы (V) или его соли с соединением формулы (VI) или его солью,

с получением соединения формулы (VII) или его соли и

(e) необязательно превращение соединения формулы (VII) в его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 40 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 39, где количество TMPMgCl.LiCl составляет от приблизительно 1 моль-эквивалента до приблизительно 5 моль-эквивалентов в пересчете на количество соединения формулы (III).

Вариант осуществления 41 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 40, где количество TMPMgCl.LiCl составляет от приблизительно 1 моль-эквивалента до приблизительно 2 моль-эквивалентов в пересчете на количество соединения формулы (III).

Вариант осуществления 42 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 41, где стадию (a) осуществляют при температуре от приблизительно -50°C до приблизительно 50°C.

Вариант осуществления 43 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 42, где стадию (a) осуществляют при температуре от приблизительно 0°C до приблизительно 50°C.

Вариант осуществления 44 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 39-43, где стадию (a) осуществляют в присутствии апротонного растворителя.

Вариант осуществления 45 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 44, где растворитель представляет собой THF, толуол, или метил-THF, или их смесь.

Вариант осуществления 46 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 45, где растворитель представляет собой THF или толуол.

Вариант осуществления 47 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 39-46, где медный катализатор и водный аммиак добавляют на стадии (b).

Вариант осуществления 48 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 39-47, где медный катализатор и водный аммиак добавляют на стадии (b) и затем нагревают до температуры, составляющей приблизительно 100°C.

Вариант осуществления 49 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 39-48, где HATU и диизопропилэтиламин добавляют на стадии (c).

Вариант осуществления 50 представляет собой способ получения соединения в соответствии с формулой (VII),

или его соли, при этом способ предусматривает

(a) осуществление реакции соединения формулы (III) или его соли с TMPMgCl.LiCl и реакционноспособным электрофилом,

с получением соединения формулы (X) или его соли,

где R² представляет собой C_1-10алкил или бензил,

(b) осуществление реакции соединения формулы (X) или его соли с соединением формулы (VI) или его солью,

с получением соединения формулы (IX) или его соли,

(c) превращение соединения формулы (IX) в соединение формулы (VII) или его соль и

(d) необязательно превращение соединения формулы (VII) в его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 51 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 50, где реакционноспособный электрофил представляет собой CO(O-C_1-10алкил)₂ или сложный эфир хлорформиата.

Вариант осуществления 52 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 51, где реакционноспособный электрофил представляет собой CO(O-C_1-10алкил)₂, Cl-COO-C_1-10алкил или Cl-COOCH2-фенил.

Вариант осуществления 53 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 52, где реакционноспособный электрофил представляет собой CO(O-C_1-10алкил)₂.

Вариант осуществления 54 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 53, где реакционноспособный электрофил представляет собой CO(O-C_1-3алкил)₂.

Вариант осуществления 55 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 50-54, где количество TMPMgCl.LiCl составляет от приблизительно 1 моль-эквивалента до приблизительно 5 моль-эквивалентов в пересчете на количество соединения формулы (III).

Вариант осуществления 56 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 55, где количество TMPMgCl.LiCl составляет от приблизительно 1 моль-эквивалента до приблизительно 2 моль-эквивалентов в пересчете на количество соединения формулы (III).

Вариант осуществления 57 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 50-56, где стадию (a) осуществляют в присутствии апротонного растворителя.

Вариант осуществления 58 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 57, где растворитель представляет собой THF, толуол, или метил-THF, или их смесь.

Вариант осуществления 59 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 58, где растворитель представляет собой THF или толуол.

Вариант осуществления 60 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 50-59, где стадию (a) осуществляют при температуре от приблизительно -50°C до приблизительно 50°C.

Вариант осуществления 61 представляет собой способ в соответствии с вариантом осуществления 60, где стадию (a) осуществляют при температуре от приблизительно 0°C до приблизительно 50°C.

Вариант осуществления 62 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 50-61, где 2,3,4,6,7,8-гексагидро-1H-пиримидо[1,2-a]пиримидин (TBD) добавляют на стадии (b).

Вариант осуществления 63 представляет собой способ в соответствии с любым из вариантов осуществления 50-62, где медный катализатор и водный аммиак добавляют на стадии (c).

Вариант осуществления 64 представляет собой соединение, представляющее собой (S)-3-бром-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид, или его соль.

Для целей толкования терминов, используемых в описании настоящего изобретения, применяют следующие определения. Все другие термины, используемые в данном документе, следует толковать в соответствии с их обычным значением для специалиста в данной области.

Используемый в данном документе термин ʺалкилʺ относится к полностью насыщенной разветвленной или неразветвленной углеводородной цепи, содержащей указанное число атомов углерода. Например, C_1-10алкил относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 10 атомов углерода. Иллюстративные примеры алкила включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундеканил, н-додеканил, н-тридеканил, 9-метилгептадеканил и т. п.

Используемый в данном документе термин ʺалкенилʺ относится к ненасыщенной разветвленной или неразветвленной углеводородной цепи, содержащей указанное число атомов углерода и одну или несколько углерод-углеродных двойных связей в цепи. Например, C_2-10алкенил относится к алкенильной группе, содержащей от 2 до 10 атомов углерода, с одной или несколькими углерод-углеродными двойными связями в цепи. В определенных вариантах осуществления алкенильная группа содержит одну углерод-углеродную двойную связь в цепи. В других вариантах осуществления алкенильная группа содержит более одной углерод-углеродной двойной связи в цепи. Иллюстративные примеры алкенила включают без ограничения этилeнил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и т. п. Другие примеры алкенила включают без ограничения Z-октадек-9-енил, Z-ундец-7-енил, Z-гептадека-8-енил, (9Z,12Z)-октадека-9,12-диенил, (8Z,11Z)-гептадека-8,11-диенил, (8Z,11Z,14Z)-гептадека-8,11,14-триенил и т. п.

Используемый в данном документе термин ʺалкинилʺ относится к ненасыщенной разветвленной или неразветвленной углеводородной цепи, содержащей указанное число атомов углерода и одну или несколько углерод-углеродных тройных связей. Например, C_2-10алкинил относится к алкинильной группе, содержащей от 2 до 10 атомов углерода, с одной или несколькими углерод-углеродными тройными связями в цепи. В определенных вариантах осуществления алкинильные группы содержат одну углерод-углеродную тройную связь в цепи. В других вариантах осуществления алкинильные группы содержат более одной углерод-углеродной тройной связи в цепи. Иллюстративные примеры алкинила включают без ограничения этинил, 1-пропинил, пропаргил, бутинил, пентинил, гексинил и т. п.

Используемый в данном документе термин ʺапротонный растворительʺ относится к любому растворителю, который не содержит атом водорода, который способен к водородному связыванию. Примеры апротонных растворителей включают без ограничения DMSO, DMF, толуол и THF.

Используемый в данном документе термин ʺмедный катализаторʺ относится к солям Cu(I), или Cu(II), или их комплексам. Примеры включают без ограничения CuSO₄, CuSO₄.5H2O, Cu2Br, Cu2O и cульфат тетрааминмеди(II).

Используемый в данном документе термин ʺреакционноспособный электрофилʺ относится к электрофильным соединениям, которые могут реагировать с металлированным промежуточным соединением II. Примеры включают без ограничения CO₂, CO(OCH₃)₂ и ClCO(OCH2CH3).

Используемые в данном документе термины ʺсольʺ или ʺсолиʺ относятся к соли присоединения кислоты или присоединения основания соединения по настоящему изобретению. ʺСолиʺ включают, в частности, ʺфармацевтически приемлемые солиʺ. Термин ʺфармацевтически приемлемые солиʺ относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по настоящему изобретению и которые, как правило, не являются биологически или иным образом нежелательными. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению способны к образованию кислотных и/или основных солей вследствие присутствия амино- и/или карбоксильных групп или подобных им групп.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с помощью неорганических кислот и органических кислот.

Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т. п.

Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т. п.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть образованы с помощью неорганических и органических оснований.

Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, соли аммония и металлов из столбцов I-XII периодической таблицы элементов. В определенных вариантах осуществления соли получены из натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; в частности, подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.

Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, в том числе встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т. п. Определенные органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглюмин, пиперазин и трометамин.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает соединения по настоящему изобретению в форме соли, представляющей собой ацетат, аскорбат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бромид/гидробромид, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, камфорсульфонат, капрат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллонат, цитрат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолят, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, нафтоат, напсилат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себацат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилат трифенатат, трифторацетат или ксинафоат.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены по общим схемам, приведенным ниже.

Схема 3

На схеме 3 соединение формулы (I) получают посредством региоселективного замещения металлом атома водорода, непосредственно соединенного с атомом углерода, в орто-положении соединения формулы (II). На стадии (a) соединение формулы (II) обрабатывают с помощью от приблизительно 1 до приблизительно 5 моль-эквивалентов TMPMgCl.LiCl, TMPLi, дициклогексиламин-MgCl.LiCl или дициклогексиламин-Li в присутствии апротонного растворителя, такого как DMSO, DMF, толуол или THF, при температуре от приблизительно -50°C до приблизительно 50°C с образованием металлированного соединения II in situ. Необязательно в способ включают TMEDA, DMPU, HMPA или DMEA в количестве, которое составляет от приблизительно 1 до приблизительно 5 моль-эквивалентов количества соединения формулы (II), предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 3 моль-эквивалентов. На стадии (b) добавляют реакционноспособный электрофил, такой как CO₂, CO(OCH₃)₂ или ClCO(OCH2CH3), и конечный продукт может быть выделен посредством экстракции. Необязательно реакционноспособный электрофил, такой как CO(OCH₃)₂, может уже присутствовать с соединением (II) и реагировать с нативным металлированным соединением II in situ.

Соединение формулы (I) можно применять в качестве промежуточного соединения в синтезе (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамида (VII), как показано на схемах 4 и 5, приведенных ниже.

Схема 4

На схеме 4 (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид (VII) получают посредством стадии (a), где превращение бромпиколина в первичный амин осуществляют путем обработки бромпиколина водным аммиаком в присутствии каталитического количества, например, составляющего ≤0,1 моль-эквивалента, меди при температуре от приблизительно 50°C до приблизительно 150°C, предпочтительно от приблизительно 80°C до 110°C, в автоклаве при 1-10 бар в инертных (в отсутствие кислорода) условиях (N₂). Образование конечного пиколинового амида (VII) осуществляют посредством осуществления реакции пиколинового амина с (S)-3-амино-1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-олом с применением стандартных условий для образования амидных связей, таких как HATU и основание Хюнига.

Схема 5

На схеме 5 (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид (VII) получают посредством стадии (a), где производное пиколина (III) обрабатывают с помощью диметилкарбоната и от приблизительно 1 до приблизительно 5 моль-эквивалентов TMPMgCl.LiCl в присутствии апротонного растворителя, такого как DMSO, DMF, толуол или THF, при температуре от приблизительно -50°C до приблизительно 50°C с образованием VIII. VIII затем превращают в предшественника амида IX посредством последовательных реакций аминолиза и сочетания in situ в присутствии 2,3,4,6,7,8-гексагидро-1H-пиримидо[1,2-a]пиримидина и хирального амина. На стадии (c) конечный продукт получают путем обработки бромсодержащего соединения IX водным аммиаком в присутствии каталитического, например, составляющего ≤0,1 моль-эквивалента, количества меди.

Как показано на схемах 3-5, соединения формулы (I) представляют собой пригодные промежуточные соединения в синтезе (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамида (VII). Применение таких промежуточных соединений улучшает способ получения (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамида (VII), поскольку применение защитных групп и манипуляция с защитными группами исключены. Кроме того, в отличие от способа из WO 2011/113894, способы по настоящему изобретению предусматривают применение термодинамически устойчивых реагентов, которые обладают минимальной токсичностью. Способ является непродолжительным и характеризуется высокой атомной эффективностью, и при этом обеспечивает предотвращение образования большого количества отходов.

Используемые аббревиатуры являются общепринятыми в данной области техники или означают следующее.

Аббревиатуры:

API активный фармацевтический ингредиент

водн. водный

br широкий

d дублет

DMEA диметилэтаноламин

DMF диметилформамид

DMPU 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон

DMSO диметилсульфоксид

ч. час(-ы)

HATU 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид-гексафторфосфат, N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазоло-[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминийгексафторфосфат-N-оксид

HMPA гексаметилфосфорамид

HPLC жидкостная хроматография высокого давления

HRMS масс-спектрометрия высокого разрешения

кг килограмм

LCMS жидкостная хроматография и масс-спектрометрия

MS масс-спектрометрия

m мультиплет

мг миллиграмм

мин. минуты

мл миллилитр

ммоль миллимоль

масса/заряд соотношение массы и заряда

ЯМР ядерный магнитный резонанс

ppm частей на миллион

s синглет

t триплет

TBME метил-трет-бутиловый эфир

THF тетрагидрофуран

TMPLi 2,2,6,6-тетраметил-пиперидинил лития

Пример 1: 3-бром-6-метокси-5-(трифторметил)пиколиновая кислота

Общая схема синтеза:

5-Бром-2-метокси-3-(трифторметил)пиридин (III) (1,4 кг, 5,47 моль), тетраметилэтилендиамин (TMEDA) (1,75 кг, 15 моль) и тетрагидрофуран (THF) (10 кг) загружали в сухой и инертный реактор. При -25°C медленно добавляли раствор комплекса 2,2,6,6-тетраметил-пиперидинилмагнийхлорида и хлорида лития, 1 М в THF/толуоле (TMPMgCl.LiCl) (14,5 кг, 15 моль). После перемешивания реакционной смеси в течение 30 мин. в реакторе осторожно осуществляли барботирование с помощью газообразного CO₂ таким образом, что температура экзотермической реакции не превышала -20°C. Затем реакционную смесь гасили с помощью смеси трет-бутилметилового эфира (TBME) и 5% водн. H2SO₄ (50 кг). Двухфазную смесь разделяли и органическую фазу экстрагировали с помощью 2 М раствора NaOH. Водную фазу подкисляли до значения pH 1-2 с помощью 5% водн. H2SO₄ и экстрагировали с помощью TBME. После замены дистилляционного растворителя на циклогексан продукт кристаллизовали из циклогексана с получением 1,1 кг 3-бром-6-метокси-5-(трифторметил)пиколиновой кислоты (выход 65%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ ppm 8,24 (d,J=0,7Гц, 1H), 4,12 (s, 3H)

¹³C ЯМР (101 МГц, DMSO-d6): δ ppm 54,84, 106,37, 114 (m), 117,6/120,3/123,0/125,7 (m), 141,74, 152,43, 158,63, 165,63

HRMS: [M-H]^- ожидаемое значение для C₈H₄BrF₃NO₃, 297,9405; полученное значение для C₈H₄BrF₃NO₃, 297,9337

Пример 2: метил-3-бром-6-метокси-5-(трифторметил)пиколинат

Общая схема:

5-Бром-2-метокси-3-(трифторметил)пиридин (III) (5,0 г, 19,53 ммоль) добавляли в реактор объемом 100 мл с последующим добавлением толуола (20 мл) и диметилкарбоната (17,59 г, 195,30 ммоль). В перемешиваемый раствор при 20°С медленно добавляли комплекс 2,2,6,6-тетраметил-пиперидинилмагнийхлорида и хлорида лития в виде 1 М раствора в THF/толуоле (27,34 мл, 27,34 ммоль) в течение 45 минут. Образец отбирали и разбавляли в уксусной кислоте для HPLC-анализа, чтобы подтвердить полное превращение II в метиловый эфир. В том же сосуде в реакционную смесь медленно добавляли 5% водн. H₂SO₄ (36 мл) до достижения значения pH ниже 2 (осторожно, экзотермическая реакция). Двухфазную смесь разделяли и нижнюю водную фазу подвергали обратной экстракции с помощью толуола (10 мл).

С целью выделения метилового эфира органические фазы объединяли и концентрировали путем ротационного выпаривания с получением остатка, который подвергали обращенно-фазовой хроматографии на диоксиде кремния с получением конечного продукта, представляющего собой метил-3-бром-6-метокси-5-(трифторметил)пиколинат, в виде желтого твердого вещества, 5,3 г, выход 86%. Твердое вещество необязательно перекристаллизовывали из метанола и воды, чтобы дополнительно повысить чистоту.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ ppm 8,08 (br s, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,02 (s, 3H)

¹³C ЯМР (CDCl₃): δ ppm 164,76, 159,22, 149,90, 141,49, 122,83, 120,12, 116,12, 108,05, 54,93, 53,09

HRMS: MH⁺ ожидаемое значение для C₉H₈BrF₃NO₃, 313,9561; полученное значение для C₉H₈BrF₃NO₃, 313,9634

Условия для HPLC:

HPLC: колонка: Agilent Zorbax SB-C18 (150 мм x 3,0 мм, размер частиц 3,5 мкм)

Элюент A: вода/TFA=1000/1 (об./об.)

Элюент B: ацетонитрил/TFA=1000/1 (об./об.)

Длина волны: 230 нм

Расход: 0,8 мл/мин.

Градиент: элюент B: от 45% до 90% в течение 9 мин.

Время удерживания 3-бром-6-метокси-5-(трифторметил)пиколината: 5,80 мин.

Альтернативный синтез 3-бром-6-метокси-5-(трифторметил)пиколиновой кислоты:

Выделение примера 1

Чтобы осуществить пример 1 без выделения VII, продолжали обработку объединенных фаз с толуолом после гашения с помощью H₂SO₄ следующим образом.

К объединенным органическим фазам медленно добавляли 50% водн. гидроксид натрия (30 мл) до достижения значения pH выше 10. Реакционную смесь нагревали до 35°С и через 15 мин. добавляли воду (30 мл) с последующим дополнительным перемешиванием в течение 30 мин. перед отбором образца для обеспечения полного гидролиза метилового эфира в пример 1 посредством HPLC. Добавляли воду (130 мл), после чего добавляли TBME (60 мл) и разделяли фазы. В водную фазу осторожно добавляли концентрированную H₂SO₄ (30 г) до достижения значения pH ниже 2,5 (осторожно, экзотермическая реакция и высвобождение CO₂ вызывает образование пены). Добавляли TBME (100 мл) и фазы разделяли. Органическая фаза содержала C2, и ее можно было выпаривать до сухого состояния путем ротационного выпаривания с подтверждением выхода, 5,4 г C2, выход 92%.

¹H ЯМР (400 МГц,CDCl₃): δ ppm 8,24 (d,J=0,7 Гц, 1H), 4,12 (s, 3H)

¹³C ЯМР (101 МГц,DMSO-d6): δ ppm 54,84, 106,37, 114 (m), 117,6/120,3/123,0/125,7 (m), 141,74, 152,43, 158,63, 165,63

HRMS: M-H^- ожидаемое значение для C₈H₄BrF₃NO₃, 297,9405; полученное значение для C₈H₄BrF₃NO₃, 297,9333

Подробную информацию о способе HPLC см. выше. Время удерживания C2: 2,94 мин.

Альтернативный синтез этил-3-бром-6-метокси-5-(трифторметил)пиколината

5-Бром-2-метокси-3-(трифторметил)пиридин (III) (0,5 г, 1,95 ммоль) добавляли в реактор с последующим добавлением THF (2 мл) и раствор охлаждали до 0°C. В смесь добавляли комплекс 2,2,6,6-тетраметил-пиперидинилмагнийхлорида и хлорида лития в виде 1 М раствора в THF/толуоле (4,88 мл, 3,91 ммоль) и обеспечивали перемешивание смеси в течение 15 минут при 0°C. Затем аликвоту раствора (50 мкл) добавляли в реактор, содержащий диэтилкарбонат (20 мкл, 19,5 ммоль). Отбирали вторую аликвоту (50 мкл) металлированного промежуточного соединения II и добавляли в реактор, содержащий этилхлорформиат (14 мкл, 19,5 ммоль). Через 2 минуты оба реактора гасили с помощью смеси 1:1 ацетонитрил/HCl (1 М). Реакция с диэтилкарбонатом обеспечила выход продукта 56 A% этил-3-бром-6-метокси-5-(трифторметил)пиколината, и реакция с этил-хлорформиатом обеспечила выход продукта 68 A% этил-3-бром-6-метокси-5-(трифторметил)пиколината в соответствии со способом HPLC, описанным выше.

Пример 3: Синтез (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамида

Стадия 1. 3-Бром-6-метокси-5-(трифторметил)пиколиновую кислоту (1,3 кг, 4,33 моль) и пентагидрат сульфата меди(II) (0,108 кг, 0,433 моль) загружали в инертный автоклав с последующим добавлениям водного аммиака, 25% (12 кг). Смесь перемешивали и нагревали до 100°C, посредством чего в результате достигали давления, составляющего 7 бар. Раствор перемешивали в течение 2 ч. и затем охлаждали до 5°C. После охлаждения добавляли серную кислоту (8 М) таким образом, что температуру выдерживали в диапазоне от 5°C до 30°C, пока не достигали значения pH, составляющего приблизительно 5. Добавляли изопропилацетат и значение pH дополнительно регулировали до 1-2. Фазы разделяли и органическую фазу азеотропно высушивали путем частичной перегонки. Добавляли н-гептан и смесь перемешивали в течение 15 ч. при 20°C, в ходе чего выкристаллизировали продукт. После фильтрации и высушивания получали 3-амино-6-метокси-5-(трифторметил)пиколиновую кислоту в виде желтого твердого вещества (0,92 кг, 90%).

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 7,70 (s, 1H), 3,89 (s, 3H)

¹³C ЯМР (101 МГц, DMSO-d6): δ ppm 53,59, 116,76 m, 123,27, 126,36-117,40 m,128,04, 142,56, 148,65, 167,62

Стадия 2. 3-Амино-6-метокси-5-(трифторметил)пиколиновую кислоту (20 г, 84,7 ммоль) и HATU (38,6 г, 101,6 ммоль) загружали в реактор с последующим добавлением раствора (S)-3-амино-1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ола в изопропилацетате (7%, 188 г, 93 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре, добавляли диизопропилэтиламин (21,9 г, 169 ммоль) и перемешивание продолжали в течение по меньшей мере 16 ч. при 25°C. Затем по каплям добавляли воду (250 мл) в течение 15 мин. с поддержанием температуры на уровне ниже 25°C. Водную фазу отделяли и органическую фазу экстрагировали с помощью 5% водной HCl, 5% раствора карбоната калия и воды. Органический слой концентрировали до приблизительно 60% раствора. При 50°C добавляли н-гептан (41 г) и раствор охлаждали путем линейного изменения температуры до 5°C с добавлением при этом большего количества н-гептана (131 г). Осадок отфильтровывали и высушивали при 50°C с получением в результате продукта, представляющего собой (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид (21,1 г, выход 69%), характеризующегося цветом от желтого до бежевого.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 8,30 (m,1H), 7,68 (s,1H), 6,69 (s,2H), 6,29(s,1H), 3,93(s,3H), 3,7-3,4(m,2H), 1,26(s,3H)

¹³C ЯМР (101 МГц, DMSO-d6): δ ppm 18,92, 42,15, 53,52, 72,40, 115,5-116,5 m, 118-126 m, 122-130,7 m, 124,82, 128,3 m, 140,95, 148,49, 166,27

Пример 4: сокращенный способ синтеза соли HCl и 3-амино-6-метокси-5-(трифторметил)пиколиновой кислоты (V)

1 эквивалент* (III) и 6 эквивалентов диметилкарбоната (DMC) растворяли в 3,5 частях** толуола при комнатной температуре. В данный раствор добавляли 1,5 эквивалента раствора TMPMgCl.LiCl в THF при 15-25°C в течение приблизительно 1 ч. Добавляли трет-бутилметиловый эфир (MTBE, 5,9 частей) и смесь гасили в 7,3 частях 10% серной кислоты при 25-40°C. Водную фазу отбрасывали и в органическую фазу добавляли 6,2 частей 30% раствора гидроксида натрия. Смесь тщательно перемешивали при 40°C в течение 1-2 ч. После успешного превращения (VIII) в (IV) добавляли 2,5 части воды для растворения частично осажденного карбоната натрия. Водную фазу отбрасывали и органическую фазу охлаждали до 20°C и экстрагировали с помощью 4,8 частей 25% водного аммиака. Водную фазу переносили в автоклав и добавляли 0,0979 части (10 мол. %) пентагидрата сульфата меди. Автоклав тщательно инертизировали посредством способа с применением давления и нагревали до 100°C, в то же время давление повышали до приблизительно 8 бар абсолютного давления. После успешного превращения (IV) в (V) добавляли зеленый раствор к смеси 3,7 частей MTBE и 6,8 частей 50% серной кислоты с получением в результате двухфазного раствора со значением pH 1-2. Водную фазу отделяли и органическую фазу промывали два раза с помощью 2,5 частей воды каждый раз. Органическую фазу высушивали посредством перегонки при JT 50°C/400 мбар, в то же время добавляли/заменяли 3,7 частей MTBE. К высушенному органическому раствору добавляли 0,41 части газообразного HCl при 0-5°C при пониженном или повышенном уровне растворителя. Суспензию перемешивали в течение приблизительно 1 ч., затем отфильтровывали и промывали с помощью 48 частей TBME. Продукт высушивали при 40°C/20 мбар в течение приблизительно 12 ч. (выход из (III): 72%, светло-бежевое твердое вещество).

*эквиваленты приведены в пересчете на молярное количество исходного вещества (III)=1 эквивалент

**части=вес/вес (III)

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ ppm 7,70 (s, 1H), 3,89 (s, 3H)

¹³C ЯМР (101 МГц, DMSO-d6): δ ppm 53,59, 116,76 m, 123,27, 126,36-117,40 m,128,04, 142,56, 148,65, 167,62

Пример 5: альтернативный синтез (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамида

Стадия 1. (VIII) (1,0 г), (S)-3-амино-1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ол в виде соли манделиновой кислоты (1,128 г, 1,2 экв.) и 2,3,4,6,7,8-гексагидро-1H-пиримидо[1,2-a]пиримидин (TBD, 0,588 г, 1,3 экв.) добавляли в предварительно высушенную колбу в виде твердых веществ. К этому добавляли безводный THF (10 мл) и непрозрачный раствор нагревали до 55°C. С помощью отбора образцов и аналитического определения чистоты в течение 2,5 ч. подтверждали 88 A% продукта, после чего добавляли воду (10 мл) и фазы разделяли. Органическую фазу перегоняли с получением концентрированной смеси, после чего добавляли толуол (20 мл). Органический слой экстрагировали с помощью 10% водн. лимонной кислоты (10 мл) с последующими тремя последовательными экстракциями с помощью 1 М водн. NaOH. Органическую фазу затем высушивали с сульфатом магния и выпаривали до сухого состояния с получением 1,196 г (S)-3-бром-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамида (IX) в виде белого твердого вещества (95 A%, выход 88%).

¹H ЯМР, CDCl₃: δ ppm 8,08 (s, 1H), 7,83 (br s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,78-3,60 (m, 2H), 3,51 (br s, 1H), 1,36 (s, 3H)

¹⁹F ЯМР, CDCl₃: δ ppm -64,28, -81,44

¹³C DEPT135, CDCl₃: δ ppm 144,20 (CH), 54,70 (CH₃), 44,26 (CH₂), 19,71 (CH₃)

HRMS: MH⁺ ожидаемое значение для C₁₂H₁₂BrF₆N₂O₃, 424,9857; полученное значение для C₁₂H₁₂BrF₆N₂O₃, 424,9931

HPLC (способ, описанный выше): время удерживания=4,94 мин.

Стадия 2. IX (79 мг, 0,186 ммоль) объединяли с пентагидратом сульфата меди(II) (4,6 мг, 0,019 ммоль), метанолом (0,6 мл) и 23% водным раствором гидроксида аммония (559 мкл) в стеклянном сосуде для микроволновой обработки. Свободное пространство инертизировали с помощью азота, затем сосуд герметично закрывали и помещали в микроволновой блок для нагревания до 105°C в течение 7,5 ч. Изопропилацетат (5 мл) добавляли в темно-зеленую реакционную смесь и осуществляли замену растворителя, обусловленную ротационным выпариванием. К этой смеси, в данном случае в воде и изопропилацетате, добавляли 8 М H₂SO₄ (5 мл), фазы смешивали и затем обеспечивали их разделение. Водную фазу дополнительно экстрагировали с помощью изопропилацетата и объединенные органические фазы промывали с помощью водн. NaCl (5 мл). Органическую фазу высушивали над MgSO₄ и выпаривали с получением желтого остатка, 66 мг.

Часть остатка (16 мг) повторно растворяли в гептане/этилацетате и подвергали очистке на системе CombiFlash (градиент н-гептан/этилацетат, элюирование при 20% этилацетата) с получением (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамида (VII) в виде остатка после выпаривания с чистотой 91 A%, содержащего следы остаточных растворителей (17 мг, корректировали до 13 мг посредством ¹H ЯМР, выход 80%, подсчитанный путем обратных вычислений).

¹H ЯМР, CDCl₃: δ ppm 8,11 (br s, 1H), 7,37 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,76-3,72 (d, 2H, J=6,3 Гц), 1,42 (s, 3H)

¹³C ЯМР, CDCl₃: δ ppm 168,86, 150,55, 140,21, 128,63, 127,26, 125,35, 124,42, 123,39, 120,68, 118,60, 74,16, 53,73, 44,39, 19,55

ESI-MS: ожидаемая масса 361,2. ELS-детектор, 100 A%, MH⁺ 362,1, M^- 360,1

HPLC (способ, описанный выше): время удерживания=4,39 мин.

Изобретение относится к новым производным пиколиновой кислоты формулы (I) и их применению в качестве промежуточных соединений в способе получения производных пиридина, в том числе (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамида. Технический результат: получены новые производные пиколиновой кислоты формулы (I), которые могут применяться в качестве промежуточных соединений в способе получения производных пиридина, которые являются пригодными для лечения респираторных нарушений. 8 н. и 12 з.п. ф-лы, 5 пр.

1. Соединение в соответствии с формулой (I) или его Na соль:

(I),

где

R¹ представляет собой C_1-3алкил;

R² представляет собой H, C_1-3алкил; и

R³ представляет собой бром.

2. Соединение по п. 1, где R¹ представляет собой C_1-3алкил.

3. Соединение по п. 1 или 2, где R² представляет собой C_1-3алкил.

4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R² представляет собой метил.

5. Соединение по п. 1, где R² представляет собой H.

6. Соединение по любому из пп. 1-5, где R³ представляет собой бром.

7. Соединение, представляющее собой 3-бром-6-метокси-5-(трифторметил)пиколиновую кислоту, или его соль.

8. Соединение, представляющее собой метил-3-бром-6-метокси-5-(трифторметил)пиколинат.

9. Способ получения соединения формулы (I) или его соли:

(I),

при этом способ предусматривает осуществление реакции соединения формулы (II) или его соли,

(II),

с TMPMgCl.LiCl, TMPLi, дициклогексиламин-MgCl.LiCl или дициклогексиламин-Li и реакционноспособным электрофилом с получением соединения формулы (I) или его соли,

где

R¹ представляет собой C_1-10алкил, C_2-10алкенил или C_2-10алкинил;

R² представляет собой H, C_1-10алкил или бензил; и

R³ представляет собой бром, хлор или йод.

10. Способ по п. 9, где соединение формулы (II) вводят в реакцию с TMPMgCl.LiCl и реакционноспособным электрофилом с получением соединения формулы (I).

11. Способ по п. 10, где реакционноспособный электрофил представляет собой CO₂, CO(O-C_1-10алкил)₂, Cl-COO-C_1-10алкил или Cl-COOCH2-фенил.

12. Способ по п. 11, где реакционноспособный электрофил представляет собой CO₂ или CO(O-C_1-10алкил)₂.

13. Способ по любому из пп. 9-12, где количество TMPMgCl.LiCl составляет от приблизительно 1 моль-эквивалента до приблизительно 5 моль-эквивалентов в пересчете на количество соединения формулы (II).

14. Способ по любому из пп. 9-13, где способ осуществляют в присутствии апротонного растворителя.

15. Способ по любому из пп. 9-14, где способ осуществляют при температуре от приблизительно -50°C до приблизительно 50°C.

16. Способ по п. 9, где R¹ представляет собой метил, R² представляет собой H или метил, и R³ представляет собой бром.

17. Способ получения соединения в соответствии с формулой (VII),

(VII),

или его соли, при этом способ предусматривает

(a) осуществление реакции соединения формулы (III) или его соли с TMPMgCl.LiCl и CO₂,

(III),

с получением соединения формулы (IV) или его соли,

(IV),

(b) превращение соединения формулы (IV) или его соли в соединение формулы (V) или его соль в условиях реакции аминирования по Ульману,

(V), и

(c) осуществление реакции соединения формулы (V) или его соли с соединением формулы (VI) или его солью,

(VI),

с получением соединения формулы (VII) или его соли.

18. Способ получения соединения в соответствии с формулой (VII),

(VII),

или его соли, при этом способ предусматривает

(a) осуществление реакции соединения формулы (III) или его соли с TMPMgCl.LiCl и CO(OCH₃)₂,

(III),

с получением соединения формулы (VIII) или его соли,

(VIII),

(b) превращение соединения формулы (VIII) или его соли в соединение формулы (IV) или его соль,

(IV), и

(c) превращение соединения формулы (IV) или его соли в соединение формулы (V) или его соль в условиях реакции аминирования по Ульману,

(V), и

(d) осуществление реакции соединения формулы (V) или его соли с соединением формулы (VI) или его солью,

(VI),

с получением соединения формулы (VII) или его соли.

19. Способ получения соединения в соответствии с формулой (VII),

(VII),

или его соли, при этом способ предусматривает

(a) осуществление реакции соединения формулы (III) или его соли с TMPMgCl.LiCl и реакционноспособным электрофилом,

(III),

с получением соединения формулы (X) или его соли,

(X),

где R² представляет собой C_1-10алкил или бензил,

(b) осуществление реакции соединения формулы (X) или его соли с соединением формулы (VI) или его солью,

(VI),

с получением соединения формулы (IX) или его соли,

(IX), и

(c) превращение соединения формулы (IX) или его соли в соединение формулы (VII) или его соль.

20. Соединение, представляющее собой (S)-3-бром-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид.