НОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ БЕНЗИМИДАЗОЛОНА И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2023 года по МПК C07D235/26 C07D401/12 C07D405/12 C07D405/14 A61K31/4439 A61K31/45 A61P13/00 A61P25/00 A61P25/04 A61P29/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001]

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для лечения или профилактики заболевания, в котором задействован Na канал, в частности SCN9A (Nav 1,7), которое включает новое соединение, имеющее бензимидазолоновый скелет, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. Более конкретно, оно относится к лекарственному средству для лечения или профилактики заболевания, такого как нейропатическая боль, ноцицептивная боль, воспалительная боль, нейропатия малых волокон, эритромелалгия, пароксизмальное экстремальное болевое расстройство, дизурия и рассеянный склероз.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

Известно, что порообразующая α субъединица потенциал–зависимого Na канала включает в настоящее время 9 видов. Недавно было засвидетельствовано, что эта субъединица, в частности, Nav 1,7, широко задействованы в трансдукции сигналов острой и хронической боли.

[0003]

SCN9A (Nav 1,7) является тетродотоксин (TTX)–чувствительным Na каналом, локализованным в периферическом сенсорном нерве или симпатическом нерве, также упоминающимся как NENA или PN1. Физиологически канал Nav 1,7 функционирует, усиливая сигнал боли (т.е. генерируя генераторный потенциал) на конце сенсорного нерва. В области генных исследований было выявлено, что человек, чей ген SCN9A мутирует с потерей функции, демонстрирует врожденную нечувствительность к боли. Наоборот, было замечено, что у пациентов, страдающих тяжелым орфанным заболеванием, таким как эритромелалгия и пароксизмальное экстремальное болевое расстройство, ген SCN9A мутирует с усилением функции. Кроме того, сообщалось, что приблизительно у 30% пациентов, страдающих нейропатией малых волокон, имеется генетический полиморфизм с усилением функции Nav 1,7 (Непатентная Литература 1). И было предположено, что функция канала Nav 1,7 непосредственно задействована в повышенной возбудимости нейрона DRG у пациентов, страдающих от боли, поскольку уровень экспрессии и активность нейрона DRG возрастают в модели животных, страдающих от хронической боли, и нейропатическая боль и воспалительная боль уменьшаются в эксперименте с нокаутом (Непатентная Литература 2).

[0004]

В Патентной Литературе 1 раскрыто производное фениленмочевины, представленное следующей формулой (A), но изобретение, описанное в Патентной Литературе 1, относится к активированному ингибитору фактора X, таким образом, в Патентной Литературе 1 вообще не раскрыто настоящее изобретение.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[Патентная Литература]

[0005]

[Патентная литература 1] WO 2001/057019

[Непатентуная литература]

[0006]

[Непатентная литература 1] Nat Rev Neurosci. 14: 49, 2013

[Непатентная литература 2] Nat Commun. 3: 791, 2012

Сущность изобретения

[0007]

(Техническая задача)

Цель настоящего изобретения может состоять в получении лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, в котором задействован Nav 1,7, в частности, такого как нейропатическая боль, ноцицептивная боль, воспалительная боль, нейропатия малых волокон, эритромелалгия, пароксизмальное экстремальное болевое расстройство, дизурия и рассеянный склероз.

[0008]

(Решение задачи)

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования в попытке решить вышеупомянутую задачу и обнаружили, что соединение, имеющее упомянутое ниже бензимидазолоновое кольцо, или его фармацевтически приемлемая соль может ингибировать изменение мембранного потенциала или сам ток ионов Na через Na канал в экспрессирующей ген Nav 1,7 клетке, т.е. это соединение или его фармацевтически приемлемая соль являются блокатором, имеющим ингибирующую активность в отношении Nav 1,7. Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что это производное может быть использовано в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, такого как нейропатическая боль, ноцицептивная боль, воспалительная боль, нейропатия малых волокон, эритромелалгия и пароксизмальное экстремальное болевое расстройство, осуществив завершение настоящего изобретения. Соответственно, настоящее изобретение может обеспечить бензимидазолоновое соединение, представленное следующей формулой (I) (в дальнейшем также называемое «соединением, представленным формулой (I)» или «соединением формулы (I)»), или его фармацевтически приемлемую соль (в дальнейшем также называемую «соединением согласно настоящему изобретению»).

Настоящее изобретение может быть показано следующим образом.

[0009]

(Пункт 1)

Соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемая соль, в которой

R^1a, R^1b, R^1c и R^1d независимо обозначают водород, галоген, C_1–4 алкил, C_1–4 alkoxy (причем алкил и алкильная группа в алкокси могут быть независимо замещены 1–5 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7 циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, и 3–7–членного неароматического гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В), C_3–7 циклоалкил, C_3–7 циклоалкокси (причем циклоалкил и циклоалкильная группа в циклоалкокси могут быть независимо замещены 1–5 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7 циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, и C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В), C_6–10 арил, C_6–10 арилокси, 5–12–членный гетероарил или 5–12–членный гетероарилокси (причем арил и арильная группа в арилокси и гетероарил и гетероарильная группа в гетероарилокси могут быть независимо замещены 1–5 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, циано, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7 циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, и 3–7–членного неароматического гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В), при условии, что по меньшей мере один из R^1a, R^1b, R^1c и R^1d обозначает вышеупомянутый C_6–10 арил, C_6–10 арилокси, 5–12–членный гетероарил или 5–12–членный гетероарилокси,

R² и R³ независимо обозначают водород, C_1–6 алкил (который может быть независимо замещен 1–5 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из циано, галогена, гидроксильной группы, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7 циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, и C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В), или C_3–10 циклоалкил,

R⁴ обозначает водород, C_1–4 алкил или C_3–4 циклоалкил, причем C_1–4 алкил и C_3–4 циклоалкил могут быть замещены 1–5 одинаковыми или разными атомами галогена,

m=1, 2, или 3,

L обозначает CR⁷R⁸ при условии, что, когда m равен 2 или 3, каждый CR⁷R⁸ независимо является тем же или отличающимся,

R⁷ и R⁸ независимо обозначают водород, гидроксильную группу, C_1–4 алкил, C_1–4 алкокси (причем алкил и алкильная группа в алкокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7 циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, и 3–7–членного неароматического гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В), C_3–7 циклоалкил или C_3–7 циклоалкокси (причем циклоалкил и циклоалкильная группа в циклоалкокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7 циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, и C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В), или

в R², R³ и гидроксильной группе, связанной с атомом углерода, связанным с R² и R³,

R² и R³ могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать следующую группу формулы (II) с гидроксильной группой

в формуле (II),

e и f независимо обозначают 1, 2 или 3,

V обозначает простую связь или атом кислорода,

R^5a, R^5b, R^5c и R^5d независимо обозначают водород, галоген, гидроксильную группу, C_1–4 алкил или C_1–4 алкокси, причем алкил и алкильная группа в алкокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7 циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, и 3–7–членного неароматического гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, или

в R², R³, гидроксильной группе, связанной с атомом углерода, связанным с R² и R³, и CR⁷R⁸ в L,

R² и R⁷ могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать следующую группу формулы (III) с R³, гидроксильной группой и R⁸

в формуле (III),

m¹=0 или 1,

m²=0 или 1, и j=1, 2, 3 или 4, когда m¹=1, или

m²=0, 1 или 2, и j=1, 2, 3 или 4, когда m¹=0,

R⁸ и L имеют значения, определенные выше,

R^6a, R^6b, R^6c и R^6d независимо обозначают водород, галоген, гидроксильную группу, C_1–4 алкил или C_1–4 алкокси, причем алкил и алкильная группа в алкокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7 циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, и 3–7–членного неароматического гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В,

Группа заместителей A является независимо галогеном, гидроксильной группой, C_1–4 алкокси, C_3–7 циклоалкилом или C_3–7 циклоалкокси,

Группа заместителей В является независимо галогеном, гидроксильной группой, C_1–4 алкилом, C_1–4 алкокси, C_3–7 циклоалкилом или C_3–7 циклоалкокси,

при условии, что следующие соединения исключены:

5–(2–бутил–1–оксо–1,2,3,4–тетрагидропирроло[1,2–a]пиразин–6–ил)–1–(2–гидроксиэтил)–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

3–[3–метил–2–оксо–1–(3,3,3–трифтор–2–гидроксипропил)–2,3–дигидро–1H–бензимидазол–5–ил]пиридин–4–карбонитрил, и

3–[3–метил–2–оксо–1–(3,3,3–трифтор–2–гидрокси–2–метилпропил)–2,3–дигидро–1H–бензимидазол–5–ил]пиридин–4–карбонитрил.

[0010]

(Пункт 2)

Соединение по Пункту 1 или его фармацевтически приемлемая соль, в которых

R^1a, R^1b, R^1c и R^1d независимо обозначают водород, галоген, C_1–4 алкил, C_1–4 алкокси (причем алкил и алкильная группа в алкокси могут быть независимо замещены 1–3 одинаковыми или разными атомами галогена), C_6–10 арил, C_6–10 арилокси, 5–12–членный гетероарил или 5–12–членный гетероарилокси (причем арил и арильная группа в арилокси и гетероарил и гетероарильная группа в гетероарилокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, циано, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, и C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A).

[0011]

(Пункт 3)

Соединение по Пункту 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, в которых

R^1a, R^1b, R^1c и R^1d независимо обозначают водород, C_6–10 арил, C_6–10 арилокси, 5–12–членный гетероарил или 5–12–членный гетероарилокси, причем арил и арильная группа в арилокси и гетероарил и гетероарильная группа в гетероарилокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, циано, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, и C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A.

[0012]

(Пункт 4)

Соединение по любому из Пунктов 1–3 или его фармацевтически приемлемая соль, в которых R^1a и R^1d обозначают водород.

[0013]

(Пункт 5)

Соединение по любому из Пунктов 1–4 или его фармацевтически приемлемая соль, в которых

R^1b или R^1c обозначают C_6–10 арил, C_6–10 арилокси, 5–12–членный гетероарил или 5–12–членный гетероарилокси, причем арил и арильная группа в арилокси и гетероарил и гетероарильная группа в гетероарилокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, и C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A.

[0014]

(Пункт 6)

Соединение по любому из Пунктов 1–5 или его фармацевтически приемлемая соль, в которых

R² и R³ независимо обозначают водород или C_1–6 алкил, который может быть независимо замещен 1–5 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы и C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, или

в R², R³ и гидроксильной группе, связанной с атомом углерода, связанным с R² и R³,

R² и R³ могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать следующую группу формулы (IIa) с гидроксильной группой

в формуле (IIa),

e и f независимо обозначают 1 или 2,

V имеет значения, определенные в Пункте 1, и

R^5a, R^5b, R^5c и R^5d независимо обозначают водород или галоген, или

в R², R³ гидроксильной группе, связанной с атомом углерода, связанным с R² и R³, и CR⁷R⁸ в L,

R² и R⁷ могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать следующую группу формулы (IIIa) с R³, гидроксильной группой и R⁸

в формуле (IIIa),

m¹=0,

m²=1 или 2, j=1 или 2,

R⁸ обозначает водород,

L имеет значения, определенные в Пункте 1,

R^6a, R^6b, R^6c и R^6d независимо обозначают водород или галоген.

[0015]

(Пункт 7)

Соединение по любому из Пунктов 1–6 или его фармацевтически приемлемая соль, в которых

R⁷ и R⁸ независимо обозначают водород или C_1–4 алкил, который может быть замещен 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7 циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, и 3–7–членного неароматического гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, и

m=1 или 2.

[0016]

(Пункт 8)

Соединение по любому из Пунктов 1–7 или его фармацевтически приемлемая соль, в которых R⁷ и R⁸ обозначают водород, и m=1.

[0017]

(Пункт 9)

Соединение по любому из Пунктов 1–8 или его фармацевтически приемлемая соль, в которых R⁴ обозначает водород или C_1–4 алкил, в случае необходимости замещенный 1–5 одинаковыми или разными атомами галогена.

[0018]

(Пункт 10)

Соединение по любому из Пунктов 1–9 или его фармацевтически приемлемая соль, в которых

R^1b обозначает C_6–10 арил, C_6–10 арилокси, 5–12–членный гетероарил или 5–12–членный гетероарилокси, причем арил и арильная группа в арилокси и гетероарил и гетероарильная группа в гетероарилокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, циано, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, и C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A.

[0019]

(Пункт 11)

Соединение по любому из Пунктов 1–9 или его фармацевтически приемлемая соль, в которых

R^1c обозначает C_6–10 арил, C_6–10 арилокси, 5–12–членный гетероарил или 5–12–членный гетероарилокси, причем арил и арильная группа в арилокси и гетероарил и гетероарильная группа в гетероарилокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, циано, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, и C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A.

[0020]

(Пункт 12)

Соединение по Пункту 1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из следующих соединений:

Пример 1: 1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–6–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 2: 1–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–6–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 3: 1–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–6–{[6–(трифторметил)пиридин–3–ил]окси}–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 4: 1–(цис–4–гидроксициклогексил)–6–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 5: 1–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–6–[4–(трифторметокси)фенокси]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 6: 6–(4–фторфенокси)–1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 7: 6–(4–фторфенокси)–1–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 8: 6–(4–хлорфенокси)–1–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 9: 1–[(2S)–3–гидрокси–3–метилбутан–2–ил]–6–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 10: 6–(4–фторфенокси)–1–[(2S)–3–гидрокси–3–метилбутан–2–ил]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 11: 6–(4–фторфенокси)–1–(цис–4–гидроксициклогексил)–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 12: 1–этил–3–(2–гидрокси–2–метилпропил)–5–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 13: 3–(2–гидрокси–2–метилпропил)–1–метил–5–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 14: 3–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–1–метил–5–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 15: 3–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–1–метил–5–{[6–(трифторметил)пиридин–3–ил]окси}–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 16: 5–(4–фторфенокси)–3–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–1–метил–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 17: 3–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–1–метил–5–[4–(трифторметокси)фенокси]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 18: 5–(4–хлорфенокси)–3–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–1–метил–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 19: 1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–6–[6–(трифторметил)пиридин–3–ил]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 20: 1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–6–[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 21: 1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–6–[4–(трифторметил)фенил]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 22: 6–(4–фторфенил)–1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 23: 1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–5–[6–(трифторметил)пиридин–3–ил]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 24: 5–(4–фторфенил)–1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 25: 1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–5–[4–(трифторметокси)фенокси]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 26: 1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–5–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 27: 1–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–5–[4–(трифторметокси)фенокси]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он, и

Пример 28: 1–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–3–метил–5–[4–(трифторметокси)фенокси]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он.

[0021]

(Пункт 13)

Соединение по Пункту 1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из следующих соединений:

Пример 1: 1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–6–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 5: 1–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–6–[4–(трифторметокси)фенокси]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 8: 6–(4–хлорфенокси)–1–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 10: 6–(4–фторфенокси)–1–[(2S)–3–гидрокси–3–метилбутан–2–ил]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 11: 6–(4–фторфенокси)–1–(цис–4–гидроксициклогексил)–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 17: 3–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–1–метил–5–[4–(трифторметокси)фенокси]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 20: 1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–6–[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 21: 1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–6–[4–(трифторметил)фенил]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 23: 1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–5–[6–(трифторметил)пиридин–3–ил]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 24: 5–(4–фторфенил)–1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

Пример 26: 1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–5–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он, и

Пример 28: 1–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–3–метил–5–[4–(трифторметокси)фенокси]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он.

[0022]

(Пункт 14)

Фармацевтическая комбинация, включающая Соединение по любому из Пунктов 1–13 или его фармацевтически приемлемую соль.

[0023]

(Пункт 15)

Лекарственное средство для лечения заболевания, в котором задействован Nav 1,7 (SCN9A), включающее Соединение по любому из Пунктов 1–13 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

[0024]

(Пункт 16)

Лекарственное средство для лечения нейропатической боли, ноцицептивной боли, воспалительной боли, невропатии малых волокон, эритромелалгии, пароксизмального экстремального болевого расстройства, дизурии или рассеянного склероза, включающее Соединение по любому из Пунктов 1–13 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

[0025]

(Пункт 17)

Фармацевтическая комбинация, включающая Соединение по любому из Пунктов 1–13 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из противоэпилептического агента, антидепрессанта, наркотического анальгетика, противовоспалительного средства, ингибитора редуктазы и лекарственного средства, являющегося производным простагландина.

[0026]

(Пункт 18)

Применение соединения по любому из Пунктов 1–13 или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения нейропатической боли, ноцицептивной боли, воспалительной боли, невропатии малых волокон, эритромелалгии, пароксизмального экстремального болевого расстройства, дизурии или рассеянного склероза.

[0027]

(Пункт 19)

Способ лечения нейропатической боли, ноцицептивной боли, воспалительной боли, невропатии малых волокон, эритромелалгии, пароксизмального экстремального болевого расстройства, дизурии или рассеянного склероза, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из Пунктов 1–13 или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом млекопитающему.

[0028]

(Эффект Изобретения)

Настоящее изобретение относится к блокатору Nav 1,7, включающему новое бензимидазолоновое соединение или его фармацевтически приемлемую соль. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, задействующего Nav 1,7 (SCN9A), а именно, эти соединения применимы к пациенту, страдающему от нейропатической боли, ноцицептивной боли, воспалительной боли, нейропатии малых волокон, эритромелалгии, пароксизмального экстремального болевого расстройства и т.п.

Описание вариантов осуществления

[0029]

В дальнейшем настоящее изобретение объясняется подробно. В описании число атомов углерода в определении «заместителей» может указывать, например, «C_1–6». Конкретное определение «C_1–6 алкил» означает алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. В настоящем описании группа заместителя, не сопровождающаяся словами «в случае необходимости замещенный» или «замещенный», подразумевает «незамещенную» группу заместителя. Например, «C_1–6 алкил» означает «незамещенный C_1–6 алкил».

[0030]

Группы заместителей в настоящем описании могут иногда быть выражены без термина «группа». В случае, если «в случае необходимости замещенный» используется в определении групп заместителя, число замещающих групп не ограничено, при условии, что замещения доступны, т.е., это один или более. Это означает, что возможное число замещающих групп является доступным для замещения числом на атомах углерода или атомах углерода–азота в группе заместителя, которые приемлемы для замещения. Если не указано иное, определение каждой группы заместителей также распространяется на случай частичного включения группы заместителя или случай группы заместителей, замещающей другую группу заместителя.

[0031]

Если не указано иное, сайт связывания групп заместителя не ограничен, при условии, что этот сайт доступен для связывания.

[0032]

«Галоген» включает, например, фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно фтор и хлор.

[0033]

«C_1–2 алкил» означает группу насыщенного углеводорода, имеющую 1–2 атома углерода, «C_1–3 алкил» означает насыщенную углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую 1–3 атома углерода, «C_1–4 алкил» означает насыщенную углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую 1–4 атома углерода, и «C_1–6 алкил» означает насыщенную углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую 1–6 атомов углерода. «C_1–2 алкил» включает, например, метил и этил; «C_1–3 алкил» включает, например, пропил и изопропил, помимо вышеупомянутого алкила; «C_1–4 алкил» включает, например, бутил, изобутил, втор–бутил и трет–бутил, помимо вышеупомянутого алкила; и «C_1–6 алкил» включает, например, пентил, изопентил, неопентил, 1–этилпропил, гексил и его структурный изомер, помимо вышеупомянутого алкила. Предпочтительные примеры «C_1–6 алкила» или «C_1–4 алкила» включают «C_1–3 алкил», и более предпочтительно метил и этил.

[0034]

«C_3–7 циклоалкил» означает неароматическую циклическую углеводородную группу (т.е., насыщенную углеводородную группу и частично ненасыщенную углеводородную группу), имеющую от 3 до 7 атомов углерода, и «C_3–10 циклоалкил» означает неароматическую циклическую углеводородную группу (т.е., насыщенную углеводородную группу и частично ненасыщенную углеводородную группу), имеющую от 3 до 10 атомов углерода. «C_3–7 циклоалкил» и «C_3–10 циклоалкил» также включают соединенный мостиковой связью. «C_3–7 циклоалкил» включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептил. «C_3–10 циклоалкил» включает, например, циклооктил и адамантил, помимо вышеупомянутого, предпочтительно, «C_3–7 циклоалкил».

[0035]

«C_3–7 циклоалкил» и «C_3–10 циклоалкил» также включают бициклическое конденсированное кольцо, в котором «C_3–7 циклоалкил» и «C_3–10 циклоалкил» конденсированы с бензолом или 5– или 6–членным кольцом, имеющим один гетероатом, выбранным из атома азота, серы или кислорода, или два или более (например, от 2 до 4) одинаковых или разных гетероатомов (например, «5– или 6–членный моноциклический гетероарил», упомянутый ниже, и 5– или 6–членное кольцо в «3–7–членном неароматическом гетероциклиле», упомянутом ниже), соответственно. Примеры бициклического конденсированного кольца включают группы следующих формул.

[0036]

«C_6–10 арил», используемый здесь, означает ароматическую углеводородную группу, имеющую от 6 до 10 атомов углерода, предпочтительно фенил. «C_6–10 арил» включает, например, фенил, 1–нафтил и 2–нафтил.

[0037]

«C_6–10 арил» также включает конденсированное кольцо, в котором «фенил» конденсирован с 5– или 6–членным кольцом, имеющим один гетероатом, выбранный из атома азота, серы или кислорода, или два или более (например, от 2 до 4) одинаковых или разных гетероатомов (например, «5– или 6–членный моноциклический гетероарил», упомянутый ниже, и 5– или 6–членный кольцо в «3–7–членном неароматическом гетероциклиле», упомянутом ниже), или 5–7–членное циклоалкильное кольцо (например, циклопентан, циклогексан и циклогептан). Примеры конденсированного кольца включают группы следующих формул.

[0038]

«5–12–членный гетероарил» означает 5–12–членный моно– или поли–циклический ароматический радикал, имеющий один гетероатом, выбранный из атома азота, серы или кислорода, или два или более (например, от 2 до 4) одинаковых или разных гетероатомов, помимо атомов углерода, в качестве кольцевых атомов, предпочтительно, «5–или 6–членный моноциклический гетероарил». «5– или 6–членный моноциклический гетероарил» означает 5– или 6–членный моноциклический ароматический радикал в «5–12–членном гетероариле».

[0039]

Мульти–циклический гетероарил в «5–12–членном гетероариле» включает, например, конденсированное кольцо, в котором два одинаковых или разных моноциклических гетероарилов конденсированы, или моноциклический гетероарил и ароматическое кольцо (например, бензол) или неароматическое кольцо (например, циклогексан) конденсированы.

«5–12–членный гетероарил» включают, например, группы формул, показанных ниже. Предпочтительно, «5–12–членный гетероарил» включают пиразолил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил. Другой вариант осуществления включает, предпочтительно, бензофуранил, в котором связывающий участок находится на гетероарильном (фуран) кольце, пиридил, пиримидинил, пиразинил и пиридазинил. Примеры «5– или 6–членного моноциклического гетероарила» включают моноциклические группы из групп следующих формул.

[0040]

«3–7–членный неароматический гетероциклил» означает 3–7–членную циклическую группу, имеющую один гетероатом, выбранный из атома азота, кислорода или серы, или два или более (например, от 2 до 4, предпочтительно от 2 до 3) одинаковых или разных гетероатомов, помимо атомов углерода, в качестве кольцевых атомов. Гетероциклил является неароматическим, который может быть насыщенным или частично ненасыщенным. Предпочтительным является насыщенный гетероциклил, более предпочтительно 5– или 6–членный насыщенный гетероциклил. «3–7–членный неароматический гетероциклил» включает, например, оксетанил, азетидинил, пиранил, тетрагидрофурил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, гексаметилениминил, оксазолидинил, тиазолидинил, имидазолидинил, оксоимидазолидинил, диоксоимидазолидинил, оксо–оксазолидинил, диоксо–оксазолидинил, диоксотиазолидинил, тетрагидропиранил и тетрагидропиридинил, и предпочтительно пиранил, тетрагидрофурил, пирролидинил, пиперидинил и морфолинил.

[0041]

«3–7–членный неароматический гетероциклил» также включает конденсированное кольцо, в котором 3–7–членный неароматический гетероциклил конденсирован с бензолом или 6–членным гетероарилом (например, пиридином, пиримидином или пиридазином). Примеры этого включают дигидроиндолил, дигидроизоиндолил, дигидропуринил, дигидротиазолoпиримидинил, дигидробензодиоксанил, изоиндолинил, индазолил, пирролопиридинил, тетрагидрохинолинил, декагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидроизохинолинил, тетрагидронафтиридинил и тетрагидропиридоазепинил.

[0042]

«C_1–2 алкокси» означает оксигруппу, замещенную вышеупомянутым «C_1–2 алкилом», и «C_1–4 алкокси» означает оксигруппу, замещенную вышеупомянутым «C_1–4 алкилом». «C_1–2 алкокси» включает, например, метокси и этокси, и «C_1–4 алкокси» включает, например, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор–бутокси и трет–бутокси, помимо вышеупомянутых примеров. Предпочтительно, «C_1–4 алкокси» включает метокси, этокси и изопропокси.

[0043]

«C_3–7 циклоалкокси» означает оксигруппу, замещенную вышеупомянутым «C_3–7 циклоалкилом». «C_3–7 циклоалкокси» включает, например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси и циклогексилокси, и предпочтительно циклогексилокси. «C_5–6 циклоалкокси» означает циклоалкокси, имеющий 5 или 6 атомов углерода в «C_3–7 циклоалкокси».

[0044]

«C_6–10 арилокси» означает оксигруппу, замещенную вышеупомянутым «C_6–10 арилом». «C_6–10 арилокси» включает, например, фенилокси и нафтилокси, и предпочтительно фенилокси.

[0045]

«5–12–членный гетероарилокси» означают оксигруппу, замещенную вышеупомянутым «5–12–членным гетероарилом». «5–12–членный гетероарилокси» включают, например, пиридилокси, имидазолилокси и фурилокси, и предпочтительно пиридилокси.

[0046]

Для более подробного раскрытия соединения по изобретению вышеупомянутой формулы (I), каждый символ, использованный в формуле (I), дополнительно объясняется ниже посредством предпочтительных примеров.

[0047]

Предпочтительно, R^1a, R^1b, R^1c и R^1d независимо обозначают водород, галоген, C_1–4 алкил, C_1–4 алкокси (причем алкил и алкильная группа в алкокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы и C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A), C_3–7 циклоалкил, C_3–7 циклоалкокси (причем циклоалкил и циклоалкильная группа в циклоалкокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, и C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A), C_6–10 арил, C_6–10 арилокси, 5–12–членный гетероарил или 5–12–членный гетероарилокси (причем арил и арильная группа в арилокси и гетероарил и гетероарильная группа в гетероарилокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, циано, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, и C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A). При условии, что по меньшей мере один из R^1a, R^1b, R^1c и R^1d обозначает вышеупомянутый C_6–10 арил, C_6–10 арилокси, 5–12–членный гетероарил или 5–12–членный гетероарилокси.

[0048]

Более предпочтительно, R^1a, R^1b, R^1c и R^1d независимо обозначают водород, галоген, C_1–4 алкил, C_1–4 алкокси (причем алкил и алкильная группа в алкокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы и C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A), C_6–10 арил, C_6–10 арилокси, 5–12–членный гетероарил или 5–12–членный гетероарилокси (причем арил и арильная группа в арилокси и гетероарил и гетероарильная группа в гетероарилокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, циано, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, и C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A). При условии, что по меньшей мере один из R^1a, R^1b, R^1c и R^1d обозначает вышеупомянутый C_6–10 арил, C_6–10 арилокси, 5–12–членный гетероарил или 5–12–членный гетероарилокси.

[0049]

Еще более предпочтительно, R^1a, R^1b, R^1c и R^1d независимо обозначают водород, галоген, C_1–4 алкил, C_1–4 алкокси (причем алкил и алкильная группа в алкокси могут быть независимо замещены 1–3 одинаковыми или разными атомами галогена), C_6–10 арил, C_6–10 арилокси, 5–12–членный гетероарил или 5–12–членный гетероарилокси (причем арил и арильная группа в арилокси и гетероарил и гетероарильная группа в гетероарилокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, циано, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, и C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A). При условии, что по меньшей мере один из R^1a, R^1b, R^1c и R^1d обозначает вышеупомянутый C_6–10 арил, C_6–10 арилокси, 5–12–членный гетероарил или 5–12–членный гетероарилокси.

[0050]

В другом варианте R^1a, R^1b, R^1c и R^1d, R^1a и R^1d обозначают водород; и R^1b и R^1c независимо обозначают водород, C_6–10 арил, C_6–10 арилокси, 5–12–членный гетероарил или 5–12–членный гетероарилокси, причем арил и арильная группа в арилокси и гетероарил и гетероарильная группа в гетероарилокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена и в случае необходимости замещенного C_1–4 алкила. При условии, что оба R^1b и R^1c не обозначают водород.

[0051]

Предпочтительные примеры R^1a, R^1b, R^1c и R^1d включают водород, фтор, хлор, метил, этил, изопропил, изобутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, метокси, этокси, фенил, 2–фторфенил, 3–фторфенил, 4–фторфенил, 4–(трифторметил)фенил, 5–(трифторметил)пиридин–2–ил, 6–(трифторметил)пиридин–3–ил, 3–хлорфенил, 4–хлорфенил, фенокси, 3–фторфенокси, 4–фторфенокси, 3,4–дифторфенокси, 3,5–дифторфенокси, 4–хлорфенокси, 4–метилфенокси, 4–(трифторметил)фенокси, 4–метоксифенокси, 4–(трифторметокси)фенокси, 4–цианофенокси, (5–метилпиридин–2–ил)окси, (5–(трифторметил)пиридин–2–ил)окси, (6–(трифторметил)пиридин–3–ил)окси, (5–фторпиридин–2–ил)окси, 2–метокси–4–(трифторметил)фенил, 2–фтор–4–(трифторметил)фенил, 2–хлор–4–(трифторметил)фенил, 4–(трифторметокси)фенил, (5–хлорпиридин–2–ил)окси, 2,4–дихлорфенил, 2–хлор–4–фторфенокси, 4–хлор–2–фторфенокси и 2,4–дихлорфенокси.

[0052]

Более предпочтительные примеры R^1a, R^1b, R^1c и R^1d включают водород, фтор, 4–(трифторметил)фенил, 5–(трифторметил)пиридин–2–ил, 6–(трифторметил)пиридин–3–ил, 3–фторфенил, 4–фторфенил, 4–хлорфенил, 3–фторфенокси, 4–фторфенокси, 4–хлорфенокси, 4–метилфенокси, 4–(трифторметил)фенокси, 4–(трифторметокси)фенокси, (5–метилпиридин–2–ил)окси, (5–(трифторметил)пиридин–2–ил)окси, (6–(трифторметил)пиридин–3–ил)окси, 2–метокси–4–(трифторметил)фенил, 4–(трифторметокси)фенил и (5–хлорпиридин–2–ил)окси.

[0053]

Предпочтительно, R² и R³ независимо обозначают водород или C_1–6 алкил, который может быть независимо замещен 1–5 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из циано, галогена, гидроксильной группы и C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A; более предпочтительно водород или C_1–6 алкил, в случае необходимости замещенный 1–5 атомами галогена.

[0054]

Предпочтительно, R² и R³ обозначают, например, водород, метил, этил, изопропил, изобутил, трифторметил, циклопропил, циклопентил и циклогексил, более предпочтительно водород, метил и этил.

[0055]

Кроме того, в другом предпочтительном варианте осуществления, R² и R³ могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать кольцо с получением следующей группы формулы (II) с гидроксильной группой, присоединенной к общему атому углерода.

[0056]

В вышеупомянутой формуле (II),

предпочтительно, e и f независимо обозначают 1 или 2,

предпочтительно, R^5a, R^5b, R^5c и R^5d независимо обозначают водород или галоген,

предпочтительно, R⁴ обозначает водород,

предпочтительно, V обозначает атом кислорода.

[0057]

Кроме того, как другой предпочтительный вариант осуществления, R² и R³ в R², R³, гидроксильной группе, связанной с атомом углерода, связанным с R² и R³, и CR⁷R⁸ в L,

R² и R⁷ могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать следующую группу формулы (III) с R³, гидроксильной группой и R⁸.

[0058]

В вышеупомянутой формуле (III),

предпочтительно m¹=0,

предпочтительно m²=1 или 2,

предпочтительно j=1 или 2,

L обозначает CR⁷R⁸,

предпочтительно R⁸ обозначает водород,

предпочтительно R^6a, R^6b, R^6c и R^6d независимо обозначают водород или галоген.

[0059]

Предпочтительно, m=1 или 2,

более предпочтительно m=1.

[0060]

L обозначает CR⁷R⁸ при условии, что, когда m=2 или 3, каждый CR⁷R⁸ независимо является тем же или отличающимся.

[0061]

Предпочтительно, R⁴ обозначает водород или C_1–4 алкил, который может быть замещен 1–5 одинаковыми или разными атомами галогена; более предпочтительно водород или метил.

[0062]

Предпочтительно, R⁷ и R⁸ включают водород или C_1–4 алкил, который может быть независимо замещен 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7 циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, и 3–7–членного неароматического гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В; более предпочтительно водород.

[0063]

Предпочтительно, R⁷ и R⁸ включают, например, водород, метил и этил; более предпочтительно водород.

[0064]

Предпочтительно, Группа заместителей A включает фтор, хлор, гидроксильную группу, C_1–2 алкокси и C_5–6 циклоалкокси; более предпочтительно фтор, гидроксильную группу и C_1–2 алкокси.

[0065]

Предпочтительно, Группа заместителей В включает фтор, хлор, гидроксильную группу, C_1–2 алкил, C_1–2 алкокси и C_5–6 циклоалкокси; более предпочтительно фтор, гидроксильную группу, C_1–2 алкил и C_1–2 алкокси.

[0066]

Один вариант соединения формулы (I) включает следующее:

соединение или его фармацевтически приемлемая соль, в которых

R^1a, R^1b, R^1c и R^1d независимо обозначают водород, галоген, C_1–4 алкил, C_1–4 алкокси (причем алкил и алкильная группа в алкокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы и C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A), C_3–7 циклоалкил, C_3–7 циклоалкокси (причем циклоалкил и циклоалкильная группа в циклоалкокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, и C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A), C_6–10 арил, C_6–10 арилокси, 5–12–членный гетероарил или 5–12–членный гетероарилокси (причем арил и арильная группа в арилокси и гетероарил и гетероарильная группа в гетероарилокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, циано, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, и C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A),

R² и R³ независимо обозначают водород или C_1–6 алкил, который может быть независимо замещен 1–5 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, гидроксильной группы и C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, или

R² и R³ могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать кольцо, т.е., следующую группу формулы (IIa) с гидроксильной группой

в формуле (IIa),

e и f независимо обозначают 1 или 2,

V обозначает простую связь или атом кислорода,

R^5a, R^5b, R^5c и R^5d независимо обозначают водород или галоген, или

в R², R³, гидроксильной группе, связанной с атомом углерода, связанным с R² и R³, и CR⁷R⁸ в L,

R² и R⁷ могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать кольцо, т.е., следующую группу формулы (IIIa) с R³, гидроксильной группой и R⁸

в формуле (IIIa),

m¹=0,

m²=1 или 2,

j=1 или 2,

R³ обозначает водород или C_1–6 алкил, который может быть независимо замещен 1–3 одинаковыми или разными атомами галогена,

R⁸ обозначает водород,

L обозначает CR⁷R⁸, при условии, что, когда m²=2, каждый CR⁷R⁸ независимо является тем же или отличающимся,

R^6a, R^6b, R^6c и R^6d независимо обозначают водород или галоген,

R⁴ обозначает водород или C_1–4 алкил, который может быть замещен 1–5 одинаковыми или разными атомами галогена,

m=1 или 2,

L обозначает CR⁷R⁸, при условии, что, когда m=2, каждый CR⁷R⁸ независимо является тем же или отличающимся,

R⁷ и R⁸ независимо обозначают водород или C_1–4 алкил, который может быть замещен 1–3 одинаковыми или разными атомами галогена.

[0067]

Другой вариант соединения формулы (I) включает следующее:

соединение или его фармацевтически приемлемая соль, в которых

R^1a, R^1b, R^1c и R^1d независимо обозначают водород, фтор, хлор, метил, этил, изопропил, изобутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, метокси, этокси, фенил, 2–фторфенил, 3–фторфенил, 4–фторфенил, 4–(трифторметил)фенил, 5–(трифторметил)пиридин–2–ил, 6–(трифторметил)пиридин–3–ил, 3–хлорфенил, 4–хлорфенил, фенокси, 3–фторфенокси, 4–фторфенокси, 3,4–дифторфенокси, 3,5–дифторфенокси, 4–хлорфенокси, 4–метилфенокси, 4–(трифторметил)фенокси, 4–метоксифенокси, 4–(трифторметокси)фенокси, 4–цианофенокси, (5–метилпиридин–2–ил)окси, (5–(трифторметил)пиридин–2–ил)окси, (6–(трифторметил)пиридин–3–ил)окси, (5–фторпиридин–2–ил)окси, 2–метокси–4–(трифторметил)фенил, 2–фтор–4–(трифторметил)фенил, 2–хлор–4–(трифторметил)фенил, 4–(трифторметокси)фенил, (5–хлорпиридин–2–ил)окси, 2,4–дихлорфенил, 2–хлор–4–фторфенокси, 4–хлор–2–фторфенокси или 2,4–дихлорфенокси,

R² и R³ независимо обозначают водород или C_1–6 алкил, который может быть независимо замещен 1–5 одинаковыми или разными атомами галогена, или

R² и R³ могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать кольцо, т.е., следующую группу формулы (IIa) с гидроксильной группой

в формуле (IIa),

e и f независимо обозначают 1 или 2,

V обозначает атом кислорода,

R^5a, R^5b, R^5c и R^5d обозначают водород, или

в R², R³, гидроксильной группе, связанной с атомом углерода, связанным с R² и R³, и CR⁷R⁸ в L,

R² и R⁷ могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать кольцо, т.е., следующую группу формулы (IIIa) с R³, гидроксильной группой и R⁸

в формуле (IIIa),

m¹=0,

m²=1 или 2,

j=1 или 2,

R³ обозначает водород или C_1–6 алкил,

R⁸ обозначает водород,

L обозначает CR⁷R⁸, при условии, что, когда m²=2, каждый CR⁷R⁸ независимо является тем же или отличающимся,

R^6a, R^6b, R^6c и R^6d обозначают водород,

R⁴ обозначает водород или C_1–4 алкил,

m=1 или 2,

L обозначает CR⁷R⁸, при условии, что, когда m=2, каждый CR⁷R⁸ независимо является тем же или отличающимся,

R⁷ и R⁸ независимо обозначают водород или C_1–4 алкил.

[0068]

Другой вариант соединения формулы (I) включает следующее:

соединение или его фармацевтически приемлемая соль, в которых

R^1a, R^1b, R^1c и R^1d независимо обозначают водород, фтор, 4–(трифторметил)фенил, 5–(трифторметил)пиридин–2–ил, 6–(трифторметил)пиридин–3–ил, 3–фторфенил, 4–фторфенил, 4–хлорфенил, 3–фторфенокси, 4–фторфенокси, 4–хлорфенокси, 4–метилфенокси, 4–(трифторметил)фенокси, 4–(трифторметокси)фенокси, (5–метилпиридин–2–ил)окси, (5–(трифторметил)пиридин–2–ил)окси, (6–(трифторметил)пиридин–3–ил)окси, 2–метокси–4–(трифторметил)фенил, 4–(трифторметокси)фенил или (5–хлорпиридин–2–ил)окси,

R² и R³ независимо обозначают водород или метил, или

R² и R³ могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать кольцо, т.е., следующую группу формулы (IIa) с гидроксильной группой

в формуле (IIa),

e и f обозначают 1,

V обозначает атом кислорода,

R^5a, R^5b, R^5c и R^5d обозначают водород, или

в R², R³, гидроксильной группе, связанной с атомом углерода, связанным с R² и R³, и CR⁷R⁸ в L,

R² и R⁷ могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать кольцо, т.е., следующую группу формулы (IIIa) с R³, гидроксильной группой и R⁸

в формуле (IIIa),

m¹=0,

m²=2,

j=2,

R³ обозначает водород,

R⁸ обозначает водород,

L обозначает CH₂, и

R^6a, R^6b, R^6c, и R^6d обозначают водород,

R⁴ обозначает водород или C_1–4 алкил,

m=1,

L обозначает CR⁷R⁸,

R⁷ и R⁸ независимо обозначают водород или метил.

[0069]

Способы получения соединений согласно настоящему изобретению описаны ниже. Соединение (I) согласно настоящему изобретению может быть получено, например, согласно Способам 1–5, показанным ниже.

[0070]

Способ 1:

В соединениях формулы (I), соединение формулы (7) или (9), в котором R^1b обозначает OR^a, или его фармацевтически приемлемая соль может быть получено, например, согласно следующему способу.

В вышеупомянутой схеме R^1a, R^1c, R^1d, R², R³, L и m имеют значения, определенные в Пункте 1; R^a обозначает R^1b, который выбран из C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7 циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, C_6–10 арила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, или 5–12–членного гетероарила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В; X¹, X² и X³ независимо обозначают уходящую группу, такую как галоген, трифторметансульфонилокси и метансульфонилокси; и R^4a обозначает R⁴, который выбран из C_1–4 алкила или C_3–4 циклоалкила (где C_1–4 алкил и C_3–4 циклоалкил может быть замещен 1–5 одинаковыми или разными атомами галогена).

[0071]

Стадия (1–1):

Соединение нитроанилина (3) может быть получено реакцией соединения нитробензола (1) и соединения амина (2) в подходящем инертном растворителе в присутствии основания. Основание, используемое здесь, включает неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия и карбонат цезия; и органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и DABCO. Когда соединение амина используется в большом избытке, нет необходимости использовать такое основание. Растворитель, используемый здесь, включает простые эфиры, такие как THF, 1,2–диметоксиэтан и 1,4–диоксан, DMF, NMP и ацетонитрил. Время реакции составляет от приблизительно 10 минут до приблизительно 10 часов, и температура реакции составляет от 0ºC до температуры кипения растворителя, используемого здесь.

[0072]

Стадия 1–2:

Соединение (5) может быть получено путем реакции Соединения (3) и Соединения (4) в подходящем инертном растворителе в присутствии основания. Основание, используемое здесь, включает гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат цезия и гидрид натрия. Растворитель, используемый здесь, включает простые эфиры, такие как THF, 1,2–диметоксиэтан и 1,4–диоксан, DMF, NMP и ацетонитрил. Время реакции составляет от приблизительно 10 минут до приблизительно 10 часов, и температура реакции составляет от 0ºC до температуры кипения растворителя, используемого здесь.

[0073]

Стадия 1–3:

Соединение (6) может быть получено путем восстановления Соединения (5) в подходящем инертном растворителе в обычно используемых условиях для восстановления нитрогруппы. Условия реакции на этой стадии включают каталитическое восстановление с палладием на углероде и т.д. в условиях гидрирования; металлическое восстановление с цинком, железом, и т.д.; восстановление гидрида с литий–алюминийгидридом и т.д. Растворитель, используемый в этом восстановлении, включает различные растворители, обычно используемые в каждых условиях восстановления. В случае каталитического восстановления он включает метанол, этанол, THF и этилацетат; в случае металлического восстановления он включает THF, уксусную кислоту, метанол и этанол; и в случае восстановления гидрида, он включает диэтиловый эфир и THF. Время реакции составляет от приблизительно 10 минут до приблизительно 24 часов, и температура реакции составляет от 0ºC до температуры кипения растворителя, используемого здесь.

[0074]

Стадия 1–4:

Соединение (7) может быть получено путем реакции Соединения (6) в подходящем инертном растворителе в обычно используемых условиях для формирования имидазолонового кольца. Условия реакции включают, например, условяи циклизации с использованием 1,1’–карбонилдиимидазола, трифосгена или мочевины. В случае необходимости, основания, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин, могут быть добавлены к реакции. Растворитель, используемый здесь, включает простые эфиры, такие как THF, 1,2–диметоксиэтан и 1,4–диоксан; апротонные полярные растворители, такие как DMF, NMP и ацетонитрил; и ароматические углеводороды, такие как бензол и толуол. Время реакции составляет от приблизительно 10 минут до приблизительно 10 часов, и температура реакции составляет от 0ºC до температуры кипения растворителя, используемого здесь.

[0075]

Стадия 1–5:

Соединение (9) может быть получено путем реакции Соединения (7) и Соединения (8) в подходящем инертном растворителе в присутствии основания. Основание, используемое здесь, включает гидрид натрия, карбонат калия, карбонат цезия и карбонат кальция. Растворитель, используемый здесь, включает простые эфиры, такие как THF, 1,2–диметоксиэтан и 1,4–диоксан, DMF, NMP и ацетонитрил. Время реакции составляет от приблизительно 10 минут до приблизительно 10 часов, и температура реакции составляет от 0ºC до температуры кипения растворителя, используемого здесь.

[0076]

Стадия 1–4':

Соединение (7') может быть получено путем реакции Соединения (6) и соответствующего альдегидного или кетонного соединения в подходящем инертном растворителе в присутствии восстанавливающего агента. Восстанавливающий агент, используемый здесь, включает боргидрид натрия и цианотригидроборат натрия. Растворитель, используемый здесь, включает галогензамещенные углероды, такие как хлороформ и дихлорметан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, THF и 1,4–диоксан; ацетонитрил; и спирты, такие как метанол и этанол. Время реакции обычно составляет от приблизительно 10 минут до приблизительно 10 часов, и температура реакции составляет от 0ºC до температуры кипения растворителя, используемого здесь. Соединение (7') может быть также получено из Соединения (6) таким же образом, как на Стадии (1–5).

[0077]

Стадия 1–5':

Соединение (9) может быть также получено из Соединения (7') таким же образом, как на Стадии (1–4).

[0078]

Вышеописанная Стадия (1–1) и последующая Стадия (1–2) могут быть осуществлены последовательно, т.е., Соединение (5) может быть получено за одну стадию из Соединения (1). Время реакции последовательных реакций составляет от 10 минут до 12 часов, и температура реакции является температурой от комнатной до температуры кипения растворителя, используемого здесь.

[0079]

Способ 2:

В соединениях формулы (I), соединение формулы (7), в котором R^1b обозначает OR^a, или его фармацевтически приемлемая соль может быть также получено, например, согласно следующему способу.

В приведенной выше схеме, R^1a, R^1c, R^1d, R², R³, L и m имеют значения, определенные в Пункте 1; R^a и X¹ имеют значения, определенные выше; X⁴ обозначает уходящую группу, такую как галоген, трифторметансульфонилокси и метансульфонилокси. Bn обозначает бензильную группу, которая может охватывать защитную группу, которая может быть удалена как бензильная группа, например, замещенную бензильную группу, раскрытую в Protective Groups in Organic Synthesis.

[0080]

Стадия 2–1:

Соединение (12) может быть получено, например, путем реакции Соединения (10) и Соединения (11) в подходящем инертном растворителе в присутствии основания. Основание, используемое здесь, включает карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и гидрид натрия. Соединение (11) включает бензилхлорид и бензилбромид. В случае необходимости, йодид натрия, йодид калия, тетрабутиламмоний йодид, тетрабутиламмоний гидросульфат и т.д. могут быть добавлены к реакции. Растворитель, используемый здесь, включает ацетон, ацетонитрил, THF, диэтиловый эфир, 1,4–диоксан, 1,2–диметоксиэтан, DMF и NMP. Время реакции составляет обычно от 30 минут до 24 часов, и температура реакции составляет от 0ºC до температуры кипения растворителя, используемого здесь. Кроме того, соединение (12) может быть получено из соединения (10) согласно способу (условия), описанному в Protective Groups in Organic Synthesis и т.п.

[0081]

Стадия 2–2:

Соединение (13) может быть получено из Соединения (12) таким же образом, как на Стадии (1–1).

[0082]

Стадия 2–3:

Соединение (14) может быть получено путем селективного восстановления нитрогруппы в Соединении (13). Условия реакции на этой стадии включают каталитическое восстановление с серой–токсичной платиной–углеродом и т.д. в условиях гидрирования; металлическое восстановление с цинком, железом, оловом и т.д.; восстановление гидрида с литий–алюминийгидридом и т.д. Растворитель, используемый в этом восстановлении, включает различные растворители, обычно используемые в каждых условиях восстановления. В случае каталитического восстановления он включает метанол, этанол, THF и этилацетат; в случае металлического восстановления он включает THF, уксусную кислоту, метанол и этанол; и в случае восстановления гидрида, он включает диэтиловый эфир и THF. Время реакции обычно составляет от приблизительно 10 минут до приблизительно 24 часов, и температура реакции составляет от 0ºC до температуры кипения растворителя, используемого здесь.

[0083]

Стадия 2–4:

Соединение (15) может быть получено из Соединения (14) таким же образом, как на Стадии (1–4).

[0084]

Стадия 2–5:

Соединение (16) может быть получено, например, каталитическим восстановлением Соединения (15) в условиях гидрирования. Катализатор, используемый здесь, включает гетерогенные катализаторы, такие как палладий на углероде. Условия гидрирования означают «в атмосфере водорода» или «в присутствии муравьиной кислоты, формиата аммония и т.д.». Растворитель, используемый здесь, включает метанол, этанол, THF и этилацетат. Время реакции составляет от 30 минут до 24 часов, и температура реакции составляет от 0ºC до температуры кипения растворителя, используемого здесь. Кроме того, соединение (16) может быть получено из соединения (15) согласно способу (условия), описанному в Protective Groups in Organic Synthesis и т.п.

[0085]

Стадия 2–6:

Эта стадия является способом получения Соединения (7) из Соединения (16), который включает два условия реакции, но не должен быть ограничен ими.

1) Условия реакции здесь с использованием основания включают следующую стадию: Соединение (7) получают путем реакции Соединения (16) и R^a–X⁵ (причем R^a имеет значения, определенные выше, X⁵ обозначает уходящую группу, такую как галоген, трифторметансульфонилокси, и метансульфонилокси), таким же образом, как на Стадии (2–1).

2) Условия реакции здесь с использованием катализатора и основания включают реакцию с боронатным соединением или соединением галогена, имеющим группу R^a. Катализатор, используемый здесь, включает ацетат меди (II), йодид меди (I) и оксид меди (II). Основание, используемое здесь, включает карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид калия и триэтиламин. Растворитель, используемый здесь, включает хлороформ, 1,4–диоксан, DMF, диметилсульфоксид и NMP. Время реакции обычно составляет от 30 минут до 24 часов, и температура реакции является температурой от комнатной до температуры кипения растворителя, используемого здесь.

[0086]

Соединение формулы (I), в котором один или более R^1a, R^1b, R^1c и R^1d обозначает OR^a, или его фармацевтически приемлемая соль, может быть также получено таким же образом, как описано выше.

[0087]

Способ 3:

В соединениях формулы (I), соединение формулы (7), в которой R^1b обозначает OR^a, или его фармацевтически приемлемая соль, может быть также получено, например, согласно следующему способу.

В приведенной выше схеме R^1a, R^1c, R^1d, R², R³, L и m имеют значения, определенные в Пункте 1, и R^a и X¹ имеют значения, определенные выше.

[0088]

Стадия 3–1:

Соединение (17) может быть получено из Соединения (10) таким же образом, как на Стадии (1–1).

[0089]

Стадия 3–2:

Соединение (18) может быть получен из Соединения (17) таким же образом, как на Стадии (2–6).

[0090]

Стадия 3–3:

Соединение (19) может быть получено из Соединения (18) таким же образом, как на Стадии (1–3).

[0091]

Стадия 3–4:

Соединение (7) может быть получено из Соединения (19) таким же образом, как на Стадии (1–4).

[0092]

Вышеупомянутая Стадия (3–1) и последующая Стадия (3–2) могут быть осуществлены последовательно, т.е., Соединение (18) может быть получено за одну стадию из Соединения (10). Время реакции последовательных реакций составляет от 10 минут до 12 часов, и температура реакции является температурой от комнатной до температуры кипения растворителя, используемого здесь.

[0093]

Способ 4:

В соединениях формулы (I), соединение формулы (22) или (23), в которой R^1b обозначает R^b, или его фармацевтически приемлемая соль, может быть получено, например, согласно следующему способу.

В приведенной выше схеме R^1a, R^1c, R^1d, R², R³, R⁴, L и m имеют значения, определенные в Пункте 1; X² и X³ имеют значения, определенные выше; и R^b обозначает C_6–10 арил или 5–12–членный гетероарил (причем арил и гетероарил могут быть независимо замещены 1–5 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, циано, C_1–4 алкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, C_3–7 циклоалкила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, C_3–7 циклоалкокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В, и 3–7–членного неароматического гетероциклила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей В).

[0094]

Стадия 4–1:

Соединение (20) может быть получено из Соединения (3) таким же образом, как на Стадии (2–3) (селективное восстановление нитрогруппы).

[0095]

Стадия 4–2:

Соединение (21) может быть получено из Соединения (20) таким же образом, как на Стадии (1–4).

[0096]

Стадия 4–3:

Соединение (22) может быть получено путем реакции Соединения (21) и бороновой кислоты или боронатного соединения, имеющего группу R^b, в присутствии основания и катализатора. Например, эта стадия является реакцией сочетания Suzuki. Основание, используемое здесь, включает карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и трикалий фосфат. Катализатор, используемый здесь, включает ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий и трис(дибензилиденацетон)дипалладий. Растворитель, используемый здесь, включает 1,4–диоксан, толуол и 1,2–диметоксиэтан. Время реакции составляет от приблизительно 30 минут до приблизительно 24 часов, и температура реакции является температурой от комнатной до температуры кипения растворителя, используемого здесь.

[0097]

Стадия 4–4:

Соединение (23) может быть получено из Соединения (22) и Соединения (8) таким же образом, как на Стадии (1–5).

[0098]

Соединение формулы (I), в котором один или более R^1a, R^1b, R^1c и R^1d обозначает R^b, или его фармацевтически приемлемая соль, может быть также получено таким же образом, как описано выше.

[0099]

Способ 5:

В соединениях формулы (I), соединение формулы (22), в котором R^1b обозначает R^b, или его фармацевтически приемлемая соль, может быть также получено, например, согласно следующему способу.

В приведенной выше схеме R^1a, R^1c, R^1d, R², R³, L и m имеют значения, определенные в Пункте 1; R^b и X² имеют значения, определенные выше; R¹⁰ и R¹¹ независимо обозначают в случае необходимости замещенный C_1–4 алкил, в случае необходимости замещенный C_1–4 алкокси, в случае необходимости замещенный C_1–4 диалкиламино, в случае необходимости замещенный C_6–10 арил, в случае необходимости замещенный C_6–10 арилокси, в случае необходимости замещенный 5–12–членный гетероарил, в случае необходимости замещенный 5–12–членный гетероарилокси или гидроксильную группу. Предпочтительно, R¹⁰R¹¹B– включает следующие структуры, но не ограничен ими.

[0100]

Стадия 5–1:

Соединение (24) может быть получено путем реакции Соединения (21) и диборонов, таких как бис(пинаколято)диборон, в присутствии катализатора и основания. Катализатор, используемый здесь, включает[1,1’–бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий, тетракис(трифенилфосфин)палладий, трис(дибензилиденацетон)дипалладий и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий. Основание, используемое здесь, включает ацетат калия, трикалий фосфат и карбонат калия. Растворитель, используемый здесь, включает 1,4–диоксан, толуол и 1,2–диметоксиэтан. Время реакции составляет от приблизительно 1 часа до приблизительно 48 часов, и температура реакции является температурой от комнатной до температуры кипения растворителя, используемого здесь.

[0101]

Стадия 5–2:

Соединение (22) может быть получено путем реакции Соединения (24) и галогенида или трифлатного соединения, имеющего группу R^b (R^b–X (X: атом галогена) или CF₃SO₂O–R^b и т.д.) в присутствии катализатора и основания. Например, эта стадия является реакцией сочетания Suzuki. Основание, используемое здесь, включает карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и трикалий фосфат. Катализатор, используемый здесь, включает ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий и трис(дибензилиденацетон)дипалладий. Растворитель, используемый здесь, включает 1,4–диоксан, толуол и 1,2–диметоксиэтан. Время реакции составляет от приблизительно 30 минут до 48 часов, и температура реакции является температурой от комнатной до температуры кипения растворителя, используемого здесь.

[0102]

Соединение формулы (I), в котором один или более R^1a, R^1b, R^1c и R^1d обозначает R^b, или его фармацевтически приемлемая соль, может быть также получено таким же образом, как описано выше.

[0103]

Комнатная температура в вышеописанных способах специфически означает от 10ºC до 30ºC.

[0104]

Исходные материалы и промежуточные соединения в указанных способах являются известными соединениями или могут быть получены из известных соединений согласно известному способу. В случае, если любая функциональная группа, отличная от целевого сайта реакции, может вступать в реакцию или может быть неподходящей в указанных способах, функциональная группа, отличная от целевого сайта реакции, может быть защищена для реакции, и защитная группа может быть отщеплена с получением желаемого соединения после завершения реакции. Защитная группа, используемая здесь, включает, например, стандартную защитную группу, раскрытую в указанном Protective Groups in Organic Synthesis и т.п. В частности, защитная группа для аминогруппы включает, например, этоксикарбонил, трет–бутоксикарбонил, ацетил, бензил и т.п.; и защитная группа для гидроксильной группы включает, например, три–низший алкилсилил, ацетил, бензил и т.п.

[0105]

Введение и отщепление защитных групп могут быть осуществлены стандартным способом, известным в органической химии (например, см. указанный Protective Groups in Organic Synthesis), или подобным способом.

[0106]

Путем подходящего изменения функциональной группы (групп) в промежуточном соединении или конечном продукте в указанных способах также возможно получить различные соединения, определенные в настоящем изобретении. Превращение функциональной группы (групп) может быть осуществлено согласно стандартному способу (например, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock (1989)).

[0107]

Промежуточные соединения и желаемые соединения в указанных способах могут быть выделены/очищены очисткой, обычно используемой в синтетической органической химии, например, нейтрализацией, фильтрацией, экстракцией, промывкой, высушиванием, концентрацией, перекристаллизацией, различными хроматографиями и т.д. Некоторые промежуточные соединения могут использоваться на следующей стадии без какой–либо очистки.

Оптические изомеры согласно настоящему изобретению могут быть выделены с использованием известного способа разделения на подходящей стадии, например, разделения оптически активной колонкой и фракционированной кристаллизацией. И это осуществимо с использованием оптически активного исходного материала.

Соединения согласно настоящему изобретению могут иногда быть оптическим изомером, стереоизомером, таутомером, таким как кето–енольное соединение и/или геометрический изомер, следовательно, они включают все возможные изомеры, включая указанные изомеры и их смесь.

[0108]

Соединения согласно настоящему изобретению могут также включать соединение формулы (I), его пролекарство и его фармацевтически приемлемую соль, помимо указанных изомеров. И соединения согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут быть в форме аддукта с водой или каждым растворителем, следовательно, они также включают такие аддукты. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут также включать различные варианты кристаллов и соединений, в которых часть или все атомы, составляющие соединения, заменены другим изотопом (например, с заменой водорода дейтерием и заменой ¹²C на ¹⁴C).

[0109]

Термин «пролекарство соединения формулы (I)», используемый здесь, означает соединение, которое может быть преобразовано в соединение формулы (I) путем реакции с ферментом, желудочным соком и т.д. в физиологических условиях, т.е., соединение, которое может ферментативно окисляться, восстанавливаться, гидролизоваться или иначе преобразовываться в соединение формулы (I), и соединение, которое может гидролизоваться желудочным соком и т.п. с превращением в соединение формулы (I).

[0110]

«Фармацевтически приемлемая соль», используемая здесь, включает, например, соль присоединения с основанием или соль присоединения с кислотой. Соль присоединения с основанием включает, например, соль щелочного металла, такую как соль калия и соль натрия; соль щелочноземельного металла, такую как соль кальция и соль магния; водорастворимую соль присоединения с амином, такую как аммониевую соль и N–метилглюкамин (меглумин); и низшую алканоламмониевую соль органического амина. Соль присоединения с кислотой включает, например, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, ацетат, лактат, цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п–толуолсульфонат и памоат[1,1’–метилен–бис–(2–гидрокси–3–нафтоат)].

[0111]

Соли соединения по изобретению могут быть получены, например, следующим образом. Например, когда соединение по изобретению получено в форме соли, его соль может быть получена путем прямой очистки его. соединение по изобретению получено в свободной форме, его соль может быть получена путем растворения или суспендирования его в подходящем органическом растворителе, добавления к нему возможной кислоты или основания и затем обработки полученной смеси обычным образом.

[0112]

Соединение формулы (I), полученное указанными способами, может быть выделено/очищено стандартным образом, таким как экстракция, колоночная хроматография, перекристаллизация и повторное осаждение. Растворитель для экстракции, используемый здесь, включает, например, диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, дихлорметан, толуол и т.п. Очистка колоночной хроматографией может быть осуществлена обработкой кислотой, основанием или различными химическими веществами на силикагеле, оксиде алюминия и т.п. Элюент, используемый здесь, включает, например, гексан/этилацетат, гексан/хлороформ, этилацетат/метанол, хлороформ/метанол, ацетонитрил/вода, метанол/вода и т.п.

[0113]

Новые соединения согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли, имеющие бензимидазолоновое кольцо, имеют свойство ингибирования Nav 1,7, и таким образом, могут использоваться в качестве лекарственного средства для лечения или предотвращения боли, в которой задействован периферический нерв, такой как C–волокна и Aδ–волокна, спонтанной боли, такой как онемение, острая боль, тупая боль, колящая боль и стреляющая боль, нейропатической боли, сопровождаемой гипералгезией, такой как механическая стимуляция и холодовая стимуляция или аллодиния, ноцицептивной боли, воспалительной боли, нейропатия малых волокон, эритромелалгии, пароксизмального экстремального болевого расстройства и т.д. Нейропатическая боль включает, например, диабетическую нейропатию, постгерпетическую невралгию, вызванную химиотерапией нейропатию, раковую боль, повреждение сенсорного нерва, нанесенное вирусной инфекцией при синдроме иммунодефицита человека, тройничную невралгию, комплексный регионарный болевой синдром, симпатическую рефлекторную дистрофию, невралгию после операции на пояснице, фантомную боль, боль после повреждения спинного мозга, персистирующую послеоперационную боль, воспалительную демиелинизирующую полирадикулопатию, алкогольную нейропатию, периферическую нейропатию, связанную с ущемлением органа, ятрогенную нейропатию, внезапное сенсонейронное нарушение, нейропатию, вызванную вызванная плохим питанием, пострадиационную нейропатию, радикулопатию, токсическую периферическую нейропатию, травматическую периферическую нейропатию, разрыв плечевого сплетения, языкоглоточную невралгию, аутоиммунную нейропатию и хронический синдром конского хвоста. Ноцицептивная боль или воспалительная боль включают боль в области поясницы, боль в животе, хронический ревматоидный артрит, боль, вызванную остеоартритом, миалгию, острую послеоперационную боль, боль при переломе, боль после ожогового повреждения и т.п. Кроме того, соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут также использоваться в качестве лекарственного средства для лечения или предотвращения дизурии. Дизурия включает частое мочеиспускание, боль в мочевом пузыре, вызванную гиперплазией предстательной железы и т.п. Кроме того, соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут также использоваться в качестве лекарственного средства для лечения или предотвращения атаксии, развившейся в результате подавления патологической утраты нервов в мозжечке при рассеянном склерозе. Кроме того, соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут быть лекарственным средством, не имеющим побочных эффектов на уровне сердца или центральной нервной системы, которые являются проблемой существующих видов лечении, поскольку они имеют селективную ингибирующую активность по отношению к Nav 1,7.

[0114]

Соединения по изобретению могут быть введены перорально, парентерально или ректально, и суточная доза может варьировать в зависимости от соединения, способа введения, состояния/возраста пациента и т.д. Для перорального введения, например, соединения по изобретению могут обычно вводиться в дозировке приблизительно от 0,01 до 1000 мг, предпочтительно приблизительно от 0,1 до 500 мг в день на килограмм массы тела человека или млекопитающего и от одного раза до нескольких раз. Для парентерального введения, такого как внутривенная инъекция, например, соединения по изобретению могут обычно вводиться в дозировке приблизительно от 0,01 до 300 мг, предпочтительно приблизительно от 1 до 100 мг на килограмм массы тела человека или млекопитающего.

[0115]

Соединения по изобретению могут вводиться перорально или парентерально непосредственно или в форме подходящего состава, включающего их. Состав может быть, например, таблеткой, капсулой, порошком, гранулой, жидкостью, суспензией, инъекцией, пластырем, гелевым пластырем и т.п., но не ограничивается этим. Состав может быть получен с фармацевтически приемлемыми добавками известными средствами. Добавки могут быть выбраны для любой цели, включая эксципиент, разрыхлитель, связующее, флюидизирующий агент, лубрикант, вещество покрытия, ожижающий агент, солюбилизирующий агент, загуститель, диспергатор, стабилизатор, подсластитель, ароматизатор и т.п. В чатсности, они включают, например, лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, кукурузный крахмал, частично предварительно желатинированный крахмал, кармеллозу кальция, кроскармеллозу натрия, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропил метилцеллюлозу, поливиниловый спирт, стеарат магния, стеарил фумарат натрия, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, оксид титана, тальк и т.п.

[0116]

Соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемая соль могут использоваться в комбинации с, например, нестероидным противовоспалительным средством, таким как целекоксиб, вольтарен, ибупрофен, локсопрофен, ацетоаминофен, диклофенак и дексаметазон, и опиоидным анальгетиком, таким как трамадол, морфий и оксикодон, для усиления его действия. Кроме того, соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемая соль могут также использоваться в комбинации с противоэпилептическим агентом (таким как прегабалин и карбамазепин), ингибитором альдоза редуктазы (таким как эпалрестат), лекарственным средством, являющимся производным простагландина (таким как лимапрост альфадекс), антидепрессантом (таким как амитриптилин и дулоксетин), противосудорожным агентом, транквилизатором, агонистом рецептора допамина, антипаркинсоническим агентом, гормональным препаратом, лекарственным средством против мигрени, антагонистом β адренергического рецептора, лекарственным средством для лечения деменции, лекарственным средством для лечения расстройства настроения и т.п. Предпочтительные лекарственные средства, используемые в комбинации с соединением по изобретению и его фармацевтически приемлемой солью, включают противоэпилептический агент, такой как прегабалин и карбамазепин, антидепрессант, такой как амитриптилин и дулоксетин, наркотический анальгетик, такой как морфий, оксикодон и трамадол, противовоспалительное средство, такое как ацетоаминофен, диклофенак и дексаметазон, ингибитор альдоза редуктазы, такой как эпалрестат, и производное простагландина, такое как лимапрост альфадекс. Для уменьшения побочных эффектов, соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемая соль могут использоваться в комбинации с противорвотным лекарственным средством и снотворным лекарственным средством. Интервал введения соединения по изобретению и сопутствующего ему лекарственного средства не ограничен, т.е., сопутствующее лекарство может быть введено в то же время, что и соединение по изобретению, или в подходящем интервале. Или соединение по изобретению и сопутствующее ему лекарственное средство могут быть составлено в комбинированное лекарственное средство. Доза комбинированного лекарственного средства может быть соответственно определена на основе стандарта его клинически используемой дозы. Отношение комбинации соединения по изобретению и сопутствующего ему лекарственного средства может быть соответственно определено на основе рассматриваемого пациента, пути введения, заболевания, патологии, сопутствующего лекарственного средства и т.д. Например, когда рассматриваемый пациент является человеком, сопутствующее лекарственное средство может использоваться в количестве от 0,01 до 1000 весовых частей на часть соединения по изобретению.

ПРИМЕРЫ

[0117]

Настоящее изобретение объясняется более подробно в следующем разделе посредством Справочных примеров, Примеров и Фармакологических тестов; однако технический объем настоящего изобретения не ограничен такими Примерами и т.п. Хроматография на силикагеле, используемая в Примерах, была колоночной хроматографией на силикагеле или колоночной хроматографией на аминосиликагеле производства CORPORATION YAMAZEN. Каждое соединение было идентифицировано спектром протонного ядерного магнитного резонанса (¹H–ЯМР), высокоэффективной жидкостной хроматографией – масс–спектрометрией; LCMS, и т.д. ¹H–ЯМР был измерен с помощью JNM–ECS400 (JEOL).

[0118]

Условия измерения с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографией – масс–спектрометрии; LCMS, показаны ниже, и детектируемое значение массовой спектрографии [MS (m/z)] показано как M+H.

Датчик MS: ACQITY SQD

ВЭЖХ: ACQITY UPLC

Колонка: ACQITY BEH C18 1,7 мкм, 2,1×50 мм

Скорость потока: 0,75 мл/мин.

Длина волны: 254 нм

Подвижная фаза: A: 0,05% водный раствор муравьиной кислоты

B: ацетонитрил

Программа времени:

Время стадии (мин.)

1 0,0–1,3 A : B=90 : 10 => 1: 99

2 1,3–1,5 A : B=1 : 99

3 1,5–2,0 A : B=90 : 10

[0119]

Если не указано иное, исходные материалы, реагенты реакции и растворители, используемые здесь, были коммерчески доступными продуктами или были получены согласно известным способам.

[0120]

В Справочных примерах, Примерах и Фармакологических примерах, аббревиатуры, показанные ниже, могут иногда использоваться для упрощения настоящего описания. Ме: метил, Et: этил, THF: тетрагидрофуран, DMF: N, N–диметилформамид, NMP: N–метил–2–пирролидинон, DMSO: диметилсульфоксид, HEPES: 2–[4–(2–гидроксиэтил)–1–пиперазинил]этансульфоновая кислота, EGTA: O, O’–бис(2–аминоэтил)этиленгликоль–N, N,N',N'–тетраацетат, J: константа связывания, с: синглет, д: дублет, т: триплет, q: квартет, дд: дублет дублетов, м: мультиплет, ушир.: уширенный.

[0121]

Справочный пример 1: 2–метил–1–[(2–нитро–5–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}фенил)амино]пропан–2–ол

К раствору 3–фтор–4–нитрофенола (1,0 г) в NMP (15,9 мл) добавляли 1–амино–2–метилпропан–2–ол (0,74 г) и диизопропилэтиламин (2,78 мл), и смесь перемешивали при 110°C в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, и 2–фтор–5–(трифторметил)пиридин (1,37 г) и карбонат цезия (3,11 г) добавляли к реакционному раствору. Смесь перемешивали при 110°C в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, и воду и этилацетат/гексан (3/1) добавляли к реакционному раствору. Желаемый продукт экстрагировали в органическом слое. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. К полученному остатку добавляли этилацетат (10 мл) и затем гексан (100 мл). Смесь обрабатывали ультразвуком с получением осажденного твердого вещества. Твердое вещество собирали на фильтре, промывали гексаном и высушивали в вакууме с получением целевого соединения (1,53 г).

LCMS, m/z; 372 [M+H]⁺

[0122]

Справочный пример 2: 1–[(2–амино–5–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}фенил)амино]–2–метилпропан–2–ол

К раствору соединения Справочного примера 1 (500 мг) в метаноле (6,7 мл) добавляли муравьиную кислоту (0,52 мл). И цинк (440 мг) постепенно добавляли при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтровали через Целит и концентрировали в вакууме. К полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор соли Рошель и этилацетат, и желаемый продукт экстрагировали в органическом слое. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением целевого соединения (146 мг).

LCMS, m/z; 342 [M+H]⁺

[0123]

Справочные примеры 3, 4 и 5:

Соединения Справочных примеров 3–5, показанные ниже, были получены с каждым соответствующим исходным материалом таким же образом, как в Справочном примере 1.

Справочный пример Структура LC–MS, m/z 3 386 [M+H]⁺ 4 386 [M+H]⁺ 5 398 [M+H]⁺

[0124]

Справочный пример 6: 3–{[(5–фтор–2–нитрофенил)амино]метил}оксетан–3–ол

К раствору 3–(аминометил)оксетан–3–ола (960 мг) в NMP (20 мл) добавляли 2,4–дифторнитробензол (1,48 г) и диизопропилэтиламин (1,95 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 9 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат, и желаемый продукт экстрагировали в органическом слое. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением целевого соединения (1,44 г).

LCMS, m/z; 243 [M+H]⁺

[0125]

Справочный пример 7: 3–[({2–нитро–5–[4–(трифторметокси)фенокси]фенил}амино)метил]оксетан–3–ол

К раствору соединения Справочного примера 6 (529 мг) в NMP (10 мл) добавляли 4–(трифторметокси)фенол (324 мг) и карбонат цезия (771 мг), и смесь перемешивали при 100°C в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат, и желаемый продукт экстрагировали в органическом слое. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением целевого соединения (1,44 г).

LCMS, m/z; 401 [M+H]⁺

[0126]

Справочный пример 8: 1–[(5–фтор–2–нитрофенил)амино]–2–метилпропан–2–ол

Целевое соединение (1,1 г) было получено с 1–амино–2–метилпропан–2–ол (500 мг) таким же образом, как в Справочном примере 6.

LCMS, m/z; 229 [M+H]⁺

[0127]

Справочный пример 9: 1–{[5–(4–фторфенокси)–2–нитрофенил]амино}–2–метилпропан–2–ол

Целевое соединение (1,33 г) было получено с соединением Справочного примера 8 (1,1 г) и 4–фторфенолом (450 мг) таким же образом, как в Справочном примере 7.

LCMS, m/z; 321 [M+H]⁺

[0128]

Справочный пример 10: 3–({[5–(4–фторфенокси)–2–нитрофенил]амино}метил) оксетан–3–ол

Целевое соединение (354 мг) было получено с 4–фторфенолом (116 мг) таким же образом, как в Справочном примере 7.

LCMS, m/z; 335 [M+H]⁺

[0129]

Справочный пример 11: 3–({[5–(4–хлорфенокси)–2–нитрофенил]амино}метил)оксетан–3–ол

Целевое соединение (416 мг) было получено с 4–хлорфенолом (150 мг) таким же образом, как в Справочном примере 7.

LCMS, m/z; 351 [M+H]⁺

[0130]

Справочные примеры 12, 13, 14, 15, 16, 17 и 18:

Соединения Справочных примеров 12, 13, 14, 15, 16, 17 и 18, показанные ниже, были получены с каждым соответствующим исходным материалом таким же образом, как в Справочном примере 2.

Справочный пример Структура Исходный материал LC–MS, m/z 12 Справочный пример 3 356 [M+H]⁺ 13 Справочный пример 4 356 [M+H]⁺ 14 Справочный пример 5 368 [M+H]⁺ 15 Справочный пример 7 371 [M+H]⁺ 16 Справочный пример 9 291 [M+H]⁺ 17 Справочный пример 10 305 [M+H]⁺ 18 Справочный пример 11 321 [M+H]⁺

[0131]

Справочный пример 19: 1–[(5–бром–2–нитрофенил)амино]–2–метилпропан–2–ол

К раствору 4–бром–2–фторнитробензола (5,0 г) в NMP (40 мл) добавляли 1–амино–2–метилпропан–2–ол (2,43 г) и диизопропилэтиламин (5,95 мл), и смесь перемешивали при 100°C в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат, и желаемый продукт экстрагировали в органическом слое. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали растиранием с гексаном и этилацетатом с получением целевого соединения (5,18 г).

LCMS, m/z; 289 [M]⁺, 291 [M+2]⁺

[0132]

Справочный пример 20: 1–[(2–амино–5–бромфенил)амино]–2–метилпропан–2–ол

К раствору соединения Справочного примера 19 (2,65 г) в THF (30 мл) добавляли 3% сульфид Pt на углероде (1,3 г), и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 10 часов. Реакционный раствор фильтровали через Целит и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали растиранием с гексаном и этилацетатом с получением целевого соединения (2,09 г).

LCMS, m/z; 259 [M]⁺, 261 [M+2]⁺

[0133]

Справочный пример 21: 6–бром–1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он

К раствору соединения Справочного примера 20 (1,51 г) в THF (60 мл) в ванне со льдом добавляли N, N’–карбонилдиимидазол (1,13 г), и смесь перемешивали в течение 8 часов, нагревая постепенно до комнатной температуры. Реакционный раствор концентрировали в вакууме, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением целевого соединения (1,16 г).

LCMS, m/z; 285 [M]⁺, 287 [M+2]⁺

[0134]

Справочный пример 22: 1–[(4–бром–2–нитрофенил)амино]–2–метилпропан–2–ол

Целевое соединение (1,8 г) было получено с 5–бром–2–фторнитробензолом (2,06 г) таким же образом, как в Справочном примере 19.

LCMS, m/z; 289 [M]⁺, 291 [M+2]⁺

[0135]

Справочный пример 23: 1–[(2–амино–4–бромфенил)амино]–2–метилпропан–2–ол

Целевое соединение (930 мг) было получено с соединением Справочного примера 22 (416 мг) таким же образом, как в Справочном примере 20.

LCMS, m/z; 259 [M]⁺, 261 [M+2]⁺

[0136]

Справочный пример 24: 1–{[4–(бензилокси)–2–нитрофенил]амино}–2–метилпропан–2–ол

К раствору 4–(бензилокси)–1–фтор–2–нитробензола (1,1 г) в NMP (9 мл) добавляли 1–амино–2–метилпропан–2–ол (476 мг) и диизопропилэтиламин (2,72 мл), и смесь перемешивали при 110°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат, и желаемый продукт экстрагировали в органическом слое. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением целевого соединения (1,4 г).

LCMS, m/z; 317 [M+H]⁺

[0137]

Справочный пример 25: 1–{[2–амино–4–(бензилокси)фенил]амино}–2–метилпропан–2–ол

Целевое соединение (0,92 г) было получено с соединением Справочного примера 24 (1,4 г) таким же образом, как в Справочном примере 2.

LCMS, m/z; 287 [M+H]⁺

[0138]

Справочный пример 26: 3–({[4–(бензилокси)–2–нитрофенил]амино}метил)оксетан–3–ол

Целевое соединение (2,95 г) было получено с 3–(аминометил)оксетан–3–олом (1,25 г) таким же образом, как в Справочном примере 24.

LCMS, m/z; 331 [M+H]⁺

[0139]

Справочный пример 27: 3–({[2–амино–4–(бензилокси)фенил]амино}метил)оксетан–3–ол

Целевое соединение (1,2 г) было получено с соединением Справочного примера 26 (2,92 г) таким же образом, как в Справочном примере 2.

LCMS, m/z; 301 [M+H]⁺

[0140]

Справочные примеры 28, 29 и 30:

Соединения Справочных примеров 28, 29 и 30, показанные ниже, были получены с каждым соответствующим исходным материалом таким же образом, как в Справочном примере 21.

Справочный пример Структура Исходный материал LC–MS, m/z 28 Справочный пример 23 285 [M]⁺,
287 [M+2]⁺ 29 Справочный пример 25 313 [M+H]⁺ 30 Справочный пример 27 327 [M+H]⁺

[0141]

Справочный пример 31: 5–гидрокси–1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он

К раствору соединения Справочного примера 29 (750 мг) в метаноле (6 мл) добавляли 10%–й палладий на углероде (375 мг), и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 6 часов. Реакционный раствор фильтровали через Целит и концентрировали в вакууме с получением целевого соединения (521 мг).

LCMS, m/z; 223 [M+H]⁺

[0142]

Справочный пример 32: 5–гидрокси–1–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он

Целевое соединение (0,43 г) было получено с соединением Справочного примера 30 (1,1 г) таким же образом, как в Справочном примере 31.

LCMS, m/z; 237 [M+H]⁺

[0143]

Справочный пример 33: 1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–6–(4,4,5,5–тетраметил–1,3,2–диоксаборолан–2–ил)–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он

К раствору соединения Справочного примера 21 (124 мг) в диоксане (2 мл) добавляли бис(пинаколято)диборон (166 мг), карбонат калия (85 мг) и [1,1’–бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II) хлорид (35,5 мг), и смесь перемешивали при 110°C в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат, и желаемый продукт экстрагировали в органическом слое. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол) с получением целевого соединения (123 мг).

LCMS, m/z; 333 [M+H]⁺

[0144]

Справочный пример 34: (3S)–3–амино–2–метилбутан–2–ол гидрохлорид

К раствору метилового эфира N–α–трет–бутоксикарбонил–L–аланина (5,0 г) в диэтиловом эфире (80 мл) добавляли метилмагний бромид (29,5 мл, в диэтиловом эфире (3 моль/л)) в ванне со льдом, и смесь перемешивали в течение 30 минут. И затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли этилацетат и водный раствор хлорида аммония, и желаемый продукт экстрагировали в органическом слое. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.

Полученное соединение (5,4 г) растворяли в этилацетате (40 мл) и добавляли раствор 4 моль/л соляной кислоты/1,4–диоксан (7,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали в вакууме, и к остатку добавляли толуол. Раствор толуола концентрировали в вакууме. Процедуру повторяли 3 раза. Полученный остаток очищали растиранием с гексаном и этилацетатом с получением целевого соединения (3,08 г).

¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–D6) δ: 1,07 (3H, с), 1,11 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,15 (3H, с), 2,98 (1H, к, J=6,8, 14 Гц), 5,11 (1H, с), 7,76 (3H, ушир.).

[0145]

Справочный пример 35: (3S)–2–метил–3–[(2–нитро–5–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}фенил)амино]бутан–2–ол

Целевое соединение (500 мг) было получено с соединением Справочного примера 34 (300 мг) и 2–фтор–5–(трифторметил)пиридином (0,337 мл) таким же образом, как в Справочном примере 1.

LCMS, m/z; 386 [M+H]⁺

[0146]

Справочный пример 36: (3S)–3–[(2–амино–5–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}фенил)амино]–2–метилбутан–2–ол

К раствору соединения Справочного примера 35 (26,1 г) в метаноле (250 мл) добавляли соляную кислоту (67,7 мл, 5 М). И цинк (440 мг) постепенно добавляли при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор фильтровали через Целит и концентрировали в вакууме. К полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор соли Рошель и этилацетат, и желаемый продукт экстрагировали в органическом слое. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на аминосиликагеле (хлороформ/метанол) с получением целевого соединения (22,4 г).

LCMS, m/z; 356 [M+H]⁺

[0147]

Справочный пример 37: (3S)–3–{[5–(4–фторфенокси)–2–нитрофенил]амино}–2–метилбутан–2–ол

К раствору 2,4–дифторнитробензола (316 мг) в NMP (4 мл) добавляли соединение Справочного примера 34 (305 мг) и диизопропилэтиламин (1,04 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. 4–Фторфенол (334 мг) и карбонат цезия (971 мг) добавляли к реакционному раствору, и смесь перемешивали при 100°C в течение 8 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, и воду и этилацетат добавляли к реакционному раствору. Желаемый продукт экстрагировали в органическом слое. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением целевого соединения (545 мг).

LCMS, m/z; 335 [M+H]⁺

[0148]

Справочный пример 38: (3S)–3–{[2–амино–5–(4–фторфенокси)фенил]амино}–2–метилбутан–2–ол

К раствору соединения Справочного примера 37 (545 мг) в метаноле (8 мл) добавляли 10%–й палладий на углероде (100 мг), и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 6 часов. Реакционный раствор фильтровали через Целит и концентрировали в вакууме с получением целевого соединения (485 мг).

LCMS, m/z; 305 [M+H]⁺

[0149]

Справочный пример 39: цис–4–{[5–(4–фторфенокси)–2–нитрофенил]амино}циклогексанол

Целевое соединение (755 мг) было получено с цис–4–аминоциклогексанол гидрохлоридом (415 мг) таким же образом, как в Справочном примере 37.

LCMS, m/z; 347 [M+H]⁺

[0150]

Справочный пример 40: цис–4–{[2–амино–5–(4–фторфенокси)фенил]амино}циклогексанол

Целевое соединение (625 мг) было получено с соединением Справочного примера 39 (755 мг) таким же образом, как в Справочном примере 38.

LCMS, m/z; 317 [M+H]⁺

[0151]

Примеры 1–11:

Соединения Примеров 1–11, показанные ниже, были получены с каждым соответствующим исходным материалом таким же образом, как в Справочном примере 21.

Пример R^A– R^B– Исходный материал Спектральные данные 1 Справочный пример 2 ¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–D6) δ: 1.11 (6H, с), 3.64 (2H, с), 4.55 (1H, с), 6.77 (1H, дд, J=8.4, 2.4 Гц), 6.97 (1H, д, J=8.4 Гц), 7.13–7.15 (2H, м), 8.18 (1H, дд, J=9.2, 2.4 Гц), 8.54–8.55 (1H, м), 10.89 (1H, с). 2 Справочный пример 12 ¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–D6) δ: 4.11 (2H, с), 4.45 (2H, д, J=6.8 Гц), 4.62 (2H, д, J=6.8 Гц), 6.05 (1H, с), 6.85–6.88 (1H, м), 7.06 (1H, д, J=8.4 Гц), 7.16 (1H, д, J=2.4 Гц), 7.22 (1H, д, J=8.4 Гц), 8.26 (1H, дд, J=9.2, 2.4 Гц), 8.61–8.62 (1H, м), 11.06 (1H, с). 3 Справочный пример 13 ¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–D6) δ: 4.06 (2H, с), 4.38 (2H, д, J=6.8 Гц), 4.54 (2H, д, J=6.8 Гц), 5.99 (1H, с), 6.83 (1H, дд, J=8.0, 2.4 Гц), 7.02 (1H, д, J=8.4 Гц), 7.13 (1H, д, J=2.4 Гц), 7.42–7.45 (1H, м), 7.84 (1H, д, J=8.4 Гц), 8.49 (1H, д, J=2.4 Гц), 11.03 (1H, с). 4 Справочный пример 14 ¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–D6) δ: 1.39–1.42 (2H, м), 1.53–1.57 (2H, м), 1.74–1.77 (2H, м), 2.38–2.42 (2H, м), 3.83–3.86 (1H, м),4.13–4.20 (1H, м), 4.46 (1H, д, J=3.2 Гц), 6.78 (1H, дд, J=8.8, 2.4 Гц), 6.99 (1H, д, J=8.0 Гц), 7.08 (1H, д, J=2.4 Гц), 7.17 (1H, д, J=8.0 Гц), 8.19 (1H, дд, J=12.0, 2.8 Гц), 8.55–8.56 (1H, м), 10.89 (1H, с). 5 Справочный пример 15 ¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–D6) δ: 4.04 (2H, с), 4.38 (2H, д, J=6.8 Гц), 4.54 (2H, д, J=6.8 Гц), 5.97 (1H, с), 6.69–6.72 (1H, м), 6.96–7.01 (3H, м), 7.04 (1H, д, J=2.4 Гц), 7.30–7.33 (2H, м), 10.95 (1H, с). 6 Справочный пример 16 ¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–D6) δ: 1.10 (6H, с), 3.63 (2H, с), 4.59 (1H, с),6.62 (1H, дд, J=8.4, 2.4 Гц), 6.92–6.96 (3H, м), 7.04 (1H, д, J=2.4 Гц), 7.12–7.19 (2H, м), 10.84 (1H, с). 7 Справочный пример17 ¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–D6) δ: 4.02 (2H, с), 4.37 (2H, д, J=6.8 Гц), 4.54 (2H, д, J=6.8 Гц), 5.98 (1H, с), 6.64 (1H, д, J=8.4, 2.4 Гц), 6.93–6.98 (4H, м), 7.14–7.18 (2H, м), 10.92 (1H, с). 8 Справочный пример18 ¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–D6) δ: 4.03 (2H, с), 4.37 (2H, д, J=6.8 Гц), 4.54 (2H, д, J=6.8 Гц), 5.98 (1H, с), 6.67–6.70 (1H, м), 6.91–6.95 (2H, м), 6.96 (1H, д, J=8.4 Гц), 7.00 (1H, д, J=2.4 Гц), 7.34–7.38 (2H, м), 10.94 (1H, с). 9 Справочный пример36 ¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–D6) δ: 1.21 (3H, с), 1.33 (3H, с), 1.55 (3H, д, J=7.3 Гц), 4.05 (1H, с ушир.), 6.87 (1H, дд, J=8.5, 2.4 Гц), 6.96 (1H, с), 7.01 (1H, д, J=9.1 Гц), 7.09 (1H, д, J=8.5 Гц), 7.89 (1H, дд, J=8.5, 2.4 Гц), 8.41 (1H, д, J=2.4 Гц), 9.03 (1H, с). 10 Справочный пример38 ¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–D6) δ: 1.19 (3H, с), 1.33 (3H, с), 1.54 (3H, д, J=7.3 Гц), 4.00 (1H, с ушир.), 6.71 (1H, дд, J=8.5, 2.4 Гц), 6.81 (1H, с ушир.), 6.89–6.94 (2H, м), 6.97–7.03 (3H, м), 9.52 (1H, с). 11 Справочный пример40 ¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–D6) δ: 1.42 (1H, д, J=3.0 Гц), 1.62–1.73 (4H, м), 1.94 (2H, д, J=13.4 Гц), 2.46–2.57 (2H, м), 4.12 (1H, д, J=2.4 Гц), 4.28–4.38 (1H, м), 6.64 (1H, дд, J=8.5, 2.4 Гц), 6.89–7.01 (5H, м), 7.02 (1H, д, J=2.4 Гц), 9.15 (1H, с).

[0152]

Пример 12: 1–этил–3–(2–гидрокси–2–метилпропил)–5–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он

К раствору соединения Примера 1 (100 мг) в DMSO (1 мл) добавляли гидрид натрия (13,1 мг), и смесь перемешивали в течение 1 часа. Далее, этилйодид (37 мкл) добавляли к реакционной смеси, и смесь перемешивали при 60°C в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат, и желаемый продукт экстрагировали в органическом слое. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением целевого соединения (93 мг).

LCMS, m/z; 396 [M+H]⁺ (RT 0,934 мин.)

¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–D6) δ: 1,10 (6H, с), 1,22 (3H, т, J=7,0 Гц), 3,68 (2H, с), 3,89 (2H, к, J=14,0, 6,8 Гц), 4,57 (1H, с), 6,86 (1H, дд, J=8,4, 2,4 Гц), 7,15–7,22 (3H, м), 8,19 (1H, дд, J=8,4, 2,4 Гц), 8,53–8,55 (1H, м).

[0153]

Пример 13: 3–(2–гидрокси–2–метилпропил)–1–метил–5–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он

Целевое соединение (133 мг) было получено с соединением Примера 1 (180 мг) и метилйодидом (61 мкл) таким же образом, как в Примере 12.

LCMS, m/z; 382 [M+H]⁺ (RT 0,803 мин.)

¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–D6) δ: 1,23 (6H, с), 3,44 (3H, с), 3,84 (2H, с), 6,88–6,91 (1H, м), 6,95 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,99 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,01 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,88 (1H, дд, J=8,8, 2,8 Гц), 8,38–8,39 (1H, м).

[0154]

Примеры 14–18:

Соединения Примеров 14–18, показанные ниже, были получены с каждым соответствующим исходным материалом таким же образом, как в Примере 13.

Пример R^A– R^B– Исходный материал Спектральные данные 14 Пример 2 ¹H–ЯМР (400 MГц, DMSO–D6) δ: 3.36 (3H, с), 4.09 (2H, с), 4.38 (2H, д, J=6.8 Гц), 4.56 (2H, д, J=6.8 Гц), 5.97 (1H, с), 6.89 (1H, дд, J=8.8, 2.4 Гц), 7.15 (1H, д, J=2.4 Гц), 7.17 (2H, д, J=8.8 Гц), 8,18–8.21 (1H, м), 8.53–8.54 (1H, м). 15 Пример 3 ¹H–ЯМР (400 MГц, DMSO–D6) δ: 3.36 (3H, с), 4.11 (2H, с), 4.38 (2H, д, J=6.8 Гц), 4.55 (2H, д, J=6.8 Гц), 5.99 (1H, с), 6.92–6.95 (1H, м), 7.19 (1H, д, J=2.4 Гц), 7.21 (1H, д, J=8.4 Гц), 7.44 (1H, дд, J=8.8, 2.4 Гц), 7.85 (1H, д, J=8.4 Гц), 8.49 (1H, д, J=2.4 Гц). 16 Пример 7 ¹H–ЯМР (400 MГц, DMSO–D6) δ: 3.30 (3H, с), 4.08 (2H, с), 4.37 (2H, д, J=6.4 Гц), 4.54 (2H, д, J=6.4 Гц), 5.97 (1H, с), 6.74 (1H, дд, J=8.4, 2.4 Гц), 6.93–6.97 (2H, м), 7.03–7.04 (1H, м), 7.12 (1H, д, J=8.4 Гц), 7.14–7.18 (2H, м). 17 Пример 5 ¹H–ЯМР (400 MГц, DMSO–D6) δ: 3.35 (3H, с), 4.09 (2H, с), 4.38 (2H, д, J=6.8 Гц), 4.55 (2H, д, J=6.8 Гц), 5.97 (1H, с), 6.81 (1H, дд, J=8.0, 2.4 Гц), 6.98–7.02 (2H, м), 7.10 (1H, д, J=2.4 Гц), 7.16 (1H, д, J=8.4 Гц), 7.31–7.33 (2H, м). 18 Пример 8 ¹H–ЯМР (400 MГц, DMSO–D6) δ: 3.34 (3H, с), 4.09 (2H, с), 4.37 (2H, д, J=6.4 Гц), 4.54 (2H, д, J=6.4 Гц), 5.97 (1H, с), 6.78 (1H, дд, J=8.8, 2.4 Гц), 6.92–6.94 (2H, м), 7.06 (1H, д, J=2.8 Гц), 7.14 (1H, д, J=8.8Гц), 7.35–7.38 (2H, м).

[0155]

Пример 19: 1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–6–[6–(трифторметил)пиридин–3–ил]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он

Соединение Справочного примера 21 (100 мг) растворяли в растворителе из смеси дистиллированной воды (0,5 мл) и 1,4–диоксана (1,5 мл) и добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (40,5 мг), 2–(трифторметил)пиридин–5–илбороновую кислоту (100 мг) и карбонат калия (145 мг). Смесь перемешивали при 100°C в течение 6 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат, и желаемый продукт экстрагировали в органическом слое. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на аминосиликагеле (хлороформ/метанол) и растиранием с гексаном и этилацетатом с получением целевого соединения (48 мг).

LCMS, m/z; 352 [M+H]⁺ (RT 0,802 мин.)

¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–D6) δ: 1,15 (6H, с), 3,77 (2H, с), 4,67 (1H, с), 7,10 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,42 (1H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,71 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,95 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,29 (1H, дд, J=8,5, 2,4 Гц), 9,05 (1H, д, J=2,4 Гц), 11,05 (1H, с).

[0156]

Пример 20: 1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–6–[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он

Соединение Справочного примера 33 (123 мг) растворяли в растворителе из смеси дистиллированной воды (1 мл) и 1,4–диоксана (3 мл) и добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (42,8 мг), 2–бром–5–(трифторметил)пиридин (126 мг) и карбонат калия (154 мг). Смесь перемешивали при 100°C в течение 6 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат, и желаемый продукт экстрагировали в органическом слое. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на аминосиликагеле (хлороформ/метанол) и растиранием с гексаном и этилацетатом с получением целевого соединения (64 мг).

LCMS, m/z; 352 [M+H]⁺ (RT 0,848 мин.)

¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–D6) δ: 1,16 (6H, с), 3,76 (2H, с), 4,70 (1H, с), 7,08 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,84 (1H, дд, J=8,2, 1,8 Гц), 8,05 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,12 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,22 (1H, дд, J=8,5, 1,8 Гц), 8,97 (1H, с), 11,09 (1H, с).

[0157]

Примеры 21–24:

Соединения Примеров 21–24, показанные ниже, были получены с каждым соответствующим исходным материалом таким же образом, как в Примере 19.

Пример Структура Исходный материал Спектральные данные 21 Справочный пример 21 ¹H–NMR (400 MГц, DMSO–D6) δ: 1.15 (6H, с), 3.76 (2H, с), 4.68 (1H, с), 7.06 (1H, д, J=7.9 Гц), 7.34 (1H, дд, J=8.2, 1.5 Гц), 7.63 (1H, д, J=1.8 Гц), 7.77–7.85 (4H, м), 10.98 (1H, с). 22 Справочный пример 21 ¹H–NMR (400 MГц, DMSO–D6) δ: 1.15 (6H, с), 3.74 (2H, с), 4.67 (1H, с), 7.01 (1H, д, J=7.9 Гц), 7.20–7.29 (3H, м), 7.52 (1H, д, J=1.8 Гц), 7.61–7.65 (2H, м), 10.89 (1H, с). 23 Справочный пример 28 ¹H–NMR (400 MГц, DMSO–D6) δ: 1.14 (6H, с), 3.72 (2H, с), 4.67 (1H, с), 7.33–7.45 (3H, м), 7.92 (1H, д, J=8.5 Гц), 8.30 (1H, дд, J=8.5, 2.4 Гц), 9.04 (1H, д, J=1.8 Гц), 11.08 (1H, с). 24 Справочный пример 28 ¹H–NMR (400 MГц, DMSO–D6) δ: 1.14 (6H, с), 3.69 (2H, с), 4.65 (1H, с), 7.14 (1H, д, J=1.8 Гц), 7.22–7.30 (4H, м), 7.60–7.64 (2H, м), 10.93 (1H, с).

[0158]

Пример 25: 1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–5–[4–(трифторметокси)фенокси]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он

Соединение Справочного примера 31 (50 мг) растворяли в DMF (1 мл) и добавляли (4–(трифторметокси)фенил)бороновую кислоту (139 мг), триэтиламин (94 мкл) и ацетат меди (12,3 мг). Смесь перемешивали при 80°C в течение 9 часов на открытом воздухе. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат, и желаемый продукт экстрагировали в органическом слое. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением целевого соединения (8 мг).

LCMS, m/z; 383 [M+H]⁺ (RT 0,866 мин.)

¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–D6) δ: 1,16 (6H, с), 3,71 (2H, с), 4,65 (1H, с), 6,48 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,52 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 7,16 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,29–7,31 (1H, м), 7,55–7,58 (2H, м), 7,66–7,68 (1H, м), 9,10 (1H, с).

[0159]

Пример 26: 1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–5–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он

К раствору соединения Справочного примера 31 (50 мг) в NMP (1 мл) добавляли 2–фтор–5–(трифторметил)пиридин (45 мг) и карбонат цезия (110 мг), и смесь перемешивали при 110°C в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли воду и этилацетат, и желаемый продукт экстрагировали в органическом слое. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением целевого соединения (9,0 мг).

LCMS, m/z; 368 [M+H]⁺ (RT 0,734 мин.)

¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–D6) δ: 1,14 (6H, с), 3,68 (2H, с), 4,66 (1H, с), 6,79–6,80 (2H, м), 7,16 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,24–7,26 (1H, м), 8,18 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 8,54–8,55 (1H, м), 10,93 (1H, с).

[0160]

Пример 27: 1–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–5–[4–(трифторметокси)фенокси]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он

Целевое соединение (31 мг) было получено с соединением Справочного примера 32 (150 мг) таким же образом, как в Примере 25.

LCMS, m/z; 397 [M+H]⁺ (RT 0,893 мин.)

¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–D6) δ: 4,11 (2H, с), 4,43 (2H, д, J=6,8 Гц), 4,60 (2H, д, J=6,8 Гц), 6,07 (1H, с), 6,48 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,52–6,55 (1H, м), 7,13 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,56–7,59 (2H, м), 7,67–7,69 (2H, м), 9,13 (1H, с).

[0161]

Пример 28: 1–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–3–метил–5–[4–(трифторметокси)фенокси]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он

Целевое соединение (12 мг) было получено с соединением Примера 27 (50 мг) таким же образом, как в Примере 13.

LCMS, m/z; 411 [M+H]⁺ (RT 1,068 мин)

¹H–ЯМР (400 МГц, DMSO–D6) δ: 3,70 (3H, с), 4,15 (2H, с), 4,44 (2H, д, J=6,8 Гц), 4,601 (2H, д, J=6,8 Гц), 6,09 (1H, с), 6,63 (1H, д, J=2,4 Гц), 6,73 (1H, дд, J=8,8, 2,4 Гц), 7,26 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,56 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,70–7,72 (2H, м).

[0162]

Фармакологический тест

Измерение тока ионов Na в экспрессирующей ген потенциалзависимого Na канала клетке

Ток Nav 1.7 измеряли в автоматизированном тесте фиксации потенциала с помощью клеток, стабильно экспрессирующих человеческий SCN9A.

[0163]

Клетки, стабильно экспрессирующие человеческий SCN9A

Индуцированные тетрациклином клетки, стабильно экспрессирующие SCN9A, были получены от ChanTest Corporation. Клетки пассировали в среде Хэма F–12, содержащей 10%–ю эмбриональную бычью сыворотку, 100 единиц/мл пенициллина–стрептомицина, 0,01 мг/мл бластицидина и 400 мкг/мл зеоцина. Клетки, высеянные на стеклянную пластинку, культивировали в среде Хэма F–12, содержащей 1 мкг/мл тетрациклина, 1 мкг/л бутирата натрия, 10%–ю эмбриональную бычью сыворотку и 100 единиц/мл пенициллина–стрептомицина. На следующий день ток ионов Na измеряли автоматизированным тестом фиксации потенциала.

[0164]

Электрофизиологическое измерение тока ионов Na

Ток ионов Na измеряли автоматизированным тестом фиксации потенциала с использованием следующего внеклеточного раствора и внутриклеточного раствора.

[0165]

Внеклеточный раствор (ммоль/л): NaCl 130, MgCl2 2, CaCl2 2, CdCl2 0,1, NiCl2 0,1, Тетраэтиламмоний–Cl 18, 4–аминопиридин 1, HEPES (4–(2–гидроксиэтил)–1–пиперазинэтансульфоновая кислота) 10, (pH 7,4 с помощью NaOH)

[0166]

Внутриклеточный раствор (ммоль/л): CsF 120, EGTA (этиленгликоль тетрауксусная кислота) 10, NaCl 15, HEPES 10, (pH 7,2 с помощью CsOH)

[0167]

Контроль стимулирующего импульса и получение данных осуществляли с использованием усилителя EPC10 и программного обеспечения Patch Master Software (HEKA). Данные собирали при 10 кГц и отфильтровывали через фильтр нижних частот при 2,9 кГц. Все измерения осуществляли при комнатной температуре. Исходный потенциал был установлен на потенциале, инактивирующем каналов 50% Nav 1.7 (приблизительно –60 мВ), и деполяризующий импульс 20 миллисекунд (приблизительно 0 мВ) давали при частоте 10 Гц 30 раз. Степень ингибирования тестируемых соединений вычисляли на основе результатов клеток, максимальный ток которых составлял 500 Па или более при подаче первого стимулирующего импульса и чей цельноклеточный параметр не значительно варьировал до конца получения данных. Степень ингибирования тестируемых соединений в отношении тока ионов Na вычисляли согласно следующей вычислительной формуле с пиковым значением тока, сгенерированным на основе 30–го импульса деполяризации.

Степень ингибирования тока ионов Na (%) = 100 x [(Значение пикового тока в отсутствие Тестируемого Соединения) – (Значение пикового тока в присутствии Тестируемого Соединения)] / (Значение пикового тока в отсутствие Тестируемого Соединения)

[0168]

Результат:

Оценивали степень ингибирования тока ионов Na для соединений каждого из Примеров. Результаты показали, что соединения согласно настоящему изобретению показывают ингибирующее действие в отношении Nav 1.7. Степень ингибирования (%), при которой концентрация каждого соединения составляет 10 мкмоль/л, показана в следующей таблице.

Пример Степень ингибирования (%) Пример Степень ингибирования (%) Пример Степень ингибирования (%) 1 33 2 26 3 22 4 39 5 86 6 40 7 40 8 80 9 27 10 50 11 65 12 14 13 38 14 39 15 46 16 61 17 87 18 86 19 8 20 29 21 96 22 43 23 36 24 45 25 42 26 32 27 38 28 39

Промышленная применимость

[0169]

Соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться в качестве лекарственного средства для лечения заболевания, в котором задействован Nav 1.7, например, нейропатической боли, ноцицептивной боли, воспалительной боли, нейропатии малых волокон, эритромелалгии, пароксизмального экстремального болевого расстройства, дизурии и рассеянного склероза. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению могут быть очень полезными фармацевтическими средствами.

Группа изобретений относится к области органической химии и фармацевтики и направлена на обеспечение соединений для лечения или профилактики заболевания, в котором задействован Na канал, в частности SCN9A (Nav 1,7). Раскрывается соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где R^1a и R^1d независимо обозначают водород, один из R^1b и R^1c обозначает C₆арил, C₆ арилокси, 6-членный -гетероарил или 6–членный гетероарилокси, причем арил и арильная группа в арилокси и гетероарил и гетероарильная группа в гетероарилокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, метила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, и метокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A; а другие R^1b или R^1c обозначают водород, R⁴ обозначает водород, метил или этил; m=1, L обозначает CR⁷R⁸, R⁷ и R⁸ независимо обозначают водород или метил, R² и R³ обозначают метил, или в R², R³ и гидроксильной группе, связанной с атомом углерода, связанным с R² и R³, R² и R³ могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать следующую группу формулы (II) с гидроксильной группой, в формуле (II), e и f обозначают 1, V обозначает атом кислорода, R^5a, R^5b, R^5c и R^5d обозначают водород, или в R², R³, гидроксильной группе, связанной с атомом углерода, связанным с R² и R³, и CR⁷R⁸ в L, R² и R⁷ могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать следующую группу формулы (III) с R³, гидроксильной группой и R⁸ в формуле (III), m¹=0, m²= 2, и j= 2, R⁸ и L имеют значения, определенные выше, R^6a, R^6b, R^6c и R^6d обозначают водород, Группа заместителей A является независимо галогеном, при условии, что следующие соединения исключены: 5–(2–бутил–1–оксо–1,2,3,4–тетрагидропирроло[1,2–a]пиразин–6–ил)–1–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он (2–гидроксиэтил), 3–[3–метил–2–оксо–1–(3,3,3–трифтор–2–гидроксипропил)–2,3–дигидро–1H–бензимидазол–5–ил]пиридин–4–карбонитрил, и –[3–метил–2–оксо–1–(3,3,3–трифтор–2–гидрокси–2–метилпропил)–2,3–дигидро–1H–бензимидазол–5–ил]пиридин–4–карбонитрил. Кроме того, описываются: фармацевтическая композиция для лечения заболевания, в котором задействован Nav 1.7 (SCN9A), содержащая терапевтически эффективное количество указанного выше соединения, лекарственное средство для лечения заболевания, в котором задействован Nav 1.7 (SCN9A), применение указанного соединения или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, а также способ лечения заболевания, в котором задействован Nav 1.7 (SCN9A). Группа изобретений обеспечивает эффективное лечение заболевания, в котором задействован Nav 1.7 (SCN9A). 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл., 28 пр.

1. Соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемая соль, где

R^1a и R^1d независимо обозначают водород,

один из R^1b и R^1c обозначает C₆арил, C₆ арилокси,6–членный гетероарил или 6–членный гетероарилокси, причем арил и арильная группа в арилокси и гетероарил и гетероарильная группа в гетероарилокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, метила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, и метокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A; а другие R^1b или R^1c обозначают водород,

R⁴ обозначает водород, метил или этил;

m=1,

L обозначает CR⁷R⁸,

R⁷ и R⁸ независимо обозначают водород или метил,

R² и R³ обозначают метил, или

в R², R³ и гидроксильной группе, связанной с атомом углерода, связанным с R² и R³,

R² и R³ могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать следующую группу формулы (II) с гидроксильной группой

в формуле (II),

e и f обозначают 1,

V обозначает атом кислорода,

R^5a, R^5b, R^5c и R^5d обозначают водород, или

в R², R³, гидроксильной группе, связанной с атомом углерода, связанным с R² и R³, и CR⁷R⁸ в L,

R² и R⁷ могут вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образовывать следующую группу формулы (III) с R³, гидроксильной группой и R⁸

в формуле (III),

m¹=0,

m²= 2, и j= 2,

R⁸ и L имеют значения, определенные выше,

R^6a, R^6b, R^6c и R^6d обозначают водород,

Группа заместителей A является независимо галогеном, при условии, что следующие соединения исключены:

5–(2–бутил–1–оксо–1,2,3,4–тетрагидропирроло[1,2–a]пиразин–6–ил)–1–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он (2–гидроксиэтил),

3–[3–метил–2–оксо–1–(3,3,3–трифтор–2–гидроксипропил)–2,3–дигидро–1H–бензимидазол–5–ил]пиридин–4–карбонитрил, и

3–[3–метил–2–оксо–1–(3,3,3–трифтор–2–гидрокси–2–метилпропил)–2,3–дигидро–1H–бензимидазол–5–ил]пиридин–4–карбонитрил.

2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R^1b обозначает C₆ арил, C₆ арилокси, 6–членный гетероарил или 6–членный гетероарилокси, причем арил и арильная группа в арилокси и гетероарил и гетероарильная группа в гетероарилокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, метила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, и метокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A; и R^1с обозначает водород.

3. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где

R^1c обозначает C₆ арил, C₆ арилокси, 6–членный гетероарил или 6–членный гетероарилокси, причем арил и арильная группа в арилокси и гетероарил и гетероарильная группа в гетероарилокси могут быть независимо замещены 1–3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, метила, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A, и метокси, в случае необходимости замещенного 1–3 заместителями, выбранными независимо из Группы заместителей A; и R^1b обозначает водород.

4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из следующих соединений:

1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–6–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

1–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–6–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

1–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–6–{[6–(трифторметил)пиридин–3–ил]окси}–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

1–(цис–4–гидроксициклогексил)–6–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

1–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–6–[4–(трифторметокси)фенокси]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

6–(4–фторфенокси)–1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

6–(4–фторфенокси)–1–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

6–(4–хлорфенокси)–1–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

1–[(2S)–3–гидрокси–3–метилбутан–2–ил]–6–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

6–(4–фторфенокси)–1–[(2S)–3–гидрокси–3–метилбутан–2–ил]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

6–(4–фторфенокси)–1–(цис–4–гидроксициклогексил)–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

1–этил–3–(2–гидрокси–2–метилпропил)–5–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

3–(2–гидрокси–2–метилпропил)–1–метил–5–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

3–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–1–метил–5–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

3–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–1–метил–5–{[6–(трифторметил)пиридин–3–ил]окси}–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

5–(4–фторфенокси)–3–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–1–метил–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

3–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–1–метил–5–[4–(трифторметокси)фенокси]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

5–(4–хлорфенокси)–3–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–1–метил–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–6–[6–(трифторметил)пиридин–3–ил]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–6–[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–6–[4–(трифторметил)фенил]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

6–(4–фторфенил)–1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–5–[6–(трифторметил)пиридин–3–ил]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

5–(4–фторфенил)–1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–5–[4–(трифторметокси)фенокси]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–5–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

1–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–5–[4–(трифторметокси)фенокси]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он, и

1–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–3–метил–5–[4–(трифторметокси)фенокси]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он.

5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из следующих соединений:

1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–6–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

1–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–6–[4–(трифторметокси)фенокси]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

6–(4–хлорфенокси)–1–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

6–(4–фторфенокси)–1–[(2S)–3–гидрокси–3–метилбутан–2–ил]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

6–(4–фторфенокси)–1–(цис–4–гидроксициклогексил)–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

3–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–1–метил–5–[4–(трифторметокси)фенокси]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–6–[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–6–[4–(трифторметил)фенил]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–5–[6–(трифторметил)пиридин–3–ил]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

5–(4–фторфенил)–1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он,

1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–5–{[5–(трифторметил)пиридин–2–ил]окси}–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он, и

1–[(3–гидроксиоксетан–3–ил)метил]–3–метил–5–[4–(трифторметокси)фенокси]–1,3–дигидро–2H–бензимидазол–2–он.

6. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, в котором задействован Nav 1.7 (SCN9A), содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1–5 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемые добавки.

7. Лекарственное средство для лечения заболевания, в котором задействован Nav 1.7 (SCN9A), включающее терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1–5 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента.

8. Лекарственное средство по п.7, где заболевание, в котором задействован Nav 1.7 (SCN9A), выбирают из группы, состоящей из нейропатической боли, ноцицептивной боли, воспалительной боли, нейропатии малых волокон, эритромелалгии, пароксизмального экстремального болевого расстройства, дизурии или рассеянного склероза.

9. Применение соединения по любому из пп. 1–5 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания, в котором задействован Nav 1.7 (SCN9A), выбранного из группы, состоящей из нейропатической боли, ноцицептивной боли, воспалительной боли, нейропатии малых волокон, эритромелалгии, пароксизмального экстремального болевого расстройства, дизурии или рассеянного склероза.

10. Способ лечения заболевания, в котором задействован Nav 1.7 (SCN9A), выбранного из нейропатической боли, ноцицептивной боли, воспалительной боли, нейропатии малых волокон, эритромелалгии, пароксизмального экстремального болевого расстройства, дизурии или рассеянного склероза, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1–5 или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом млекопитающему.