УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Предлагаются соединения, которые ингибируют активность дельта изоформы фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K-delta), в том числе соединения, которые селективно ингибируют активность PI3K-delta. Изобретение предлагает способы применения соединений, ингибирующих PI3K-delta, для ингибирования PI3K-delta опосредованных процессов in vitro и in vivo.

Раскрываются способы ингибирования активности PI3K-delta и способы лечения заболеваний, таких как нарушения иммунитета и воспаление, при которых PI3K-delta играет определенную роль в функционировании лейкоцитов. Предлагаются способы применения соединений, ингибирующих PI3K-delta, для ингибирования роста или пролиферации раковых клеток. В способах преимущественно применяются активные соединения, которые селективно ингибируют PI3K-delta, но не ингибируют в значительной степени другие изоформы PI3K.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение предлагает новые соединения, которые являются ингибиторами фосфатидилинозитол-3-киназы дельта (PI3K-delta). Изобретение также предлагает способ лечения и предотвращения PI3K-delta-опосредованных заболеваний и нарушений путем применения новых соединений, а также фармацевтические композиции, содержащие эти соединения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение предлагает соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли или стереоизомеры:

R¹ выбирают из водорода, C_1-5алкила, C_3-5циклоалкила, C_1-5гетероалкила и C_3-5гетероциклоалкила, где R¹ необязательно замещен с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 групп, независимо выбранных из водорода, фтора, хлора, метила, амино, OR^a, O(C=O)R^a, O(C=O)OR^a и NH(C=O)R^a;

R^a независимо выбирают из водорода, C_0-10алкила, C_0-10гетероалкила, арила, C_3-12циклоалкила, C_3-12гетероциклоалкила и гетероарила;

R² выбирают из водорода, C_0-10алкила, C_3-12циклоалкила, C_3-12гетероциклоалкила, C_0-10гетероалкила, C_2-10алкинила, арила и гетероарила, где R² замещен с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 R³ заместителей;

n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;

A представляет собой C_3-12циклоалкилC_0-8алкил, C_3-12гетероциклоалкилC_0-8алкил, и C_6-12спироциклил;

L выбирают из NH, и N(C_0-10алкил);

K выбирают из химической связи, NH, O, C(O), CH₂, N(C_1-5)алкила, -C(O)N(R^b)-(CH₂)_m-, N, S, SO₂, и C_2-10алкинилена;

R^b представляет собой H или C_0-10алкил,

m представляет собой 0, 1, 2, или 3;

R³независимо выбирают из:

галогена,

C_1-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

C_2-10алкенил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

C_1-10гетероалкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

арилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

арилC_2-10алкинил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

C_3-12циклоалкилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

гетероарилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

(C_3-12)гетероциклоалкилC_0-10алкил(окси)_0-10(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

C_0-10алкил(карбонил)_0-1оксиC_0-10алкила,

C_0-10гетероалкил(карбонил)_0-1оксиC_0-10алкила,

арилC_0-10алкил(карбонил)_0-1оксиC_0-10алкила,

(C_3-12)циклоалкилC_0-10алкил(карбонил)_0-1оксиC_0-10алкила,

гетероарилC_0-10алкил(карбонил)_0-1оксиC_0-10алкила,

(C_3-12)гетероциклоалкилC_0-10алкил(карбонил)_0-1оксиC_0-10алкила,

((C_0-10)алкил)_1-2аминокарбонилокси,

(C_0-10)гетероалкиламинокарбонилокси,

арил(C_0-10)алкиламинокарбонилокси,

(C_3-12)циклоалкил(C_0-10)алкиламинокарбонилокси,

гетероарил(C_0-10)алкиламинокарбонилокси,

(C_3-12)гетероциклоалкил(C_0-10)алкиламинокарбонилокси,

C_0-10алкиламино(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

(C_0-10)гетероалкиламино(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

C_3-12циклоалкилC_0-10алкиламино(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

арилC_0-10алкиламино(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

гетероарилC_0-10алкиламино(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

(C_3-12)гетероциклоалкилC_0-10алкиламино(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

C_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила,

C_0-10гетероалкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила,

C_3-12циклоалкилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила,

арилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила,

гетероарилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила,

(C_3-12)гетероциклоалкилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила,

-CO₂(C_0-10алкил),

-(C_0-10алкил)CO₂H,

оксо(=O);

C_1-10алкилS(O)_1-2,

C_1-10гетероалкил S(O)_1-2,

(C_3-12)циклоалкилS(O)_1-2,

(C_3-12)циклогетероалкилS(O)_1-2,

гетероарилS(O)_1-2,

арилS(O)_1-2,

-SO₂N(C_0-6алкил)_0-2,

C_0-6алкил(амино)_0-1S(O)_1-2амино,

C_1-10гетероалкил(амино)_0-1S(O)_1-2амино,

(C_3-12)циклоалкил(амино)_0-1S(O)_1-2амино,

(C_3-12)циклогетероалкил(амино)_0-1S(O)_1-2амино,

гетероарил(амино)_0-1S(O)_1-2амино,

арил(амино)_0-1S(O)_1-2амино,

-SO₂CF₃,

-SO₂CF₂H,

-Si(C₀-₆алкил)₃,

амино,

(C_0-10алкил)_1-2амино,

C_1-4ациламиноC_0-10алкила,

гидроксила,

(C_0-10алкил)OH,

C_0-10алкилалкоксила,

циано,

C_1-6алкилциано и

C_1-6галогеналкила;

где R³ каждый замещен с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 R⁴ заместителей и каждый R⁴ независимо выбирают из:

галогена,

C_1-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

C_0-10гетероалкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

арилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

арилC_2-10алкинил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

C_3-12циклоалкилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

гетероарилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

(C_3-12)гетероциклоалкилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

C_0-10алкил(карбонил)_0-1оксиC_0-10алкила,

C_0-10гетероалкил(карбонил)_0-оксиC_0-10алкила,

арилC_0-10алкил(карбонил)_0-1оксиC_0-10алкила,

(C_3-12)циклоалкилC_0-10алкил(карбонил)_0-1оксиC_0-10алкила,

гетероарилC_0-10алкил(карбонил)_0-1оксиC_0-10алкила,

(C_3-12)гетероциклоалкилC_0-10алкил(карбонил)_0-1оксиC_0-10алкила,

((C_0-10)алкил)_1-2аминокарбонилокси,

арил(C_0-10)алкиламинокарбонилокси,

(C_3-12)циклоалкил(C_0-10)алкиламинокарбонилокси,

гетероарил(C_0-10)алкиламинокарбонилокси,

(C_3-12)гетероциклоалкил(C_0-10)алкиламинокарбонилокси,

C_1-10алкиламинокарбонилC_0-10алкила,

C_3-12циклоалкилC_0-10алкиламинокарбонилC_0-10алкила,

арилC_0-10алкиламинокарбонилC_0-10алкила,

гетероарилC_0-10алкиламинокарбонилC_0-10алкила,

(C_3-12)гетероциклоалкилC_0-10алкиламинокарбонилC_0-10алкила,

C_1-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила,

C_3-12циклоалкилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила,

арилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила,

гетероарилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила,

(C_3-12)гетероциклоалкилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила,

-CO₂(C_0-10алкил),

-(C_0-10алкил)CO₂H,

оксо(=O),

C_1-10алкилS(O)_1-2,

C_1-10гетероалкил S(O)_1-2,

(C_3-12)циклоалкилS(O)_1-2,

(C_3-12)циклогетероалкилS(O)_1-2,

гетероарилS(O)_1-2,

арилS(O)_1-2,

C_0-6алкил(амино)_0-1S(O)_1-2амино,

C_1-10гетероалкил(амино)_0-1S(O)_1-2амино,

(C_3-12)циклоалкил(амино)_0-1S(O)_1-2амино,

(C_3-12)циклогетероалкил(амино)_0-1S(O)_1-2амино,

гетероарил(амино)_0-1S(O)_1-2амино,

арил(амино)_0-1S(O)_1-2амино,

-SO₂N(C_1-6алкил)_1-2,

-SO₂C_1-6алкила,

-SO₂CF₃,

-SO₂CF₂H,

амино,

(C_0-10алкил)_1-2амино,

-(окси)_0-1(карбонил)_0-1N(C_0-10алкил)_1-2,

гидрокси,

(C_1-10алкил)OH,

C_1-10алкокси,

циано и

C_1-6галогеналкила;

R⁴ замещен с помощью 0, 1, 2 или 3 R⁵ заместителей, и каждый R⁵ заместитель независимо выбирают из гидрокси, (C_1-6)алкила, (C_1-6)алкокси, (C_1-10алкил)OH, галогена, CO₂H, -(C_0-6)алкилCN, -O(C=O)C_1-6алкила, -(C=O)OC_1-6алкила, NO₂, трифторметокси, трифторэтокси, трифторметила, трифторэтила, -N-C(O)O(C_0-6)алкила, C_1-10алкилсульфонила, C_1-10гетероалкила, арила, (C_3-12)циклоалкила, гетероарила, (C_3-12)гетероциклоалкила, C_1-10гетероалкилсульфонила, оксо(O=), (C_3-12)циклоалкил-сульфонила, (C_3-12)циклогетероалкилсульфонила, гетероарил-сульфонила, арилсульфонила, аминосульфонила, -SO₂N(C_1-6алкил)_1-2, -SO₂C_1-6алкила, -SO₂CF₃, -SO₂CF₂H, -C_1-10алкилсульфинила, -O(_0-1)(C_1-10)галогеналкила, амино(C_1-6алкил)_0-2 и NH₂; и

R⁵ замещен с помощью 0, 1 или 2 R⁶ заместителей, и каждый R⁶ заместитель независимо выбирают из гидрокси, (C_1-6)алкила, (C_1-6)алкокси, (C_1-10алкил)OH, галогена, CO₂H, -(C_0-6)алкилCN, -O(C=O)C_1-6алкила, -(C=O)OC_1-6алкила, NO₂, трифторметокси, трифторэтокси, трифторметила, трифторэтила, -N-C(O)O(C_0-6)алкила, C_1-10алкилсульфонила, C_1-10гетероалкилсульфонила, оксо(O=), (C_3-12)циклоалкилсульфонила, (C_3-12)циклогетероалкил-сульфонила, гетероарилсульфонила, арилсульфонила, аминосульфонила, -SO₂N(C_1-6алкил)_1-2, -SO₂C_1-6алкила, -SO₂CF₃, -SO₂CF₂H, -O(_0-1)(C_1-10)галогеналкила, амино(C_1-6алкил)_0-2 и NH₂.

Типичные соединения настоящего изобретения включают, но этим не ограничивая, следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли и их стереоизомеры:

третбутил 3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;

третбутил 3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилат;

третбутил 3-((9-этил-8-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилат;

третбутил 3-((9-этил-8-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат;

третбутил 3-((8-(2-(третбутил)тиазол-5-ил)-9-этил-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат;

третбутил 3-((8-(2-(третбутил)тиазол-5-ил)-9-этил-9H-пурин-6-ил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилат;

третбутил 3-((8-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат;

третбутил 3-((8-(2-(третбутил)тиазол-5-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат;

третбутил 3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)азетидин-1-карбоксилат;

третбутил 3-((8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)пиперидин-1-карбоксилат;

третбутил 3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат;

8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-[1-пропаноил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

N-{1-[(2,5-диметил-1,3-оксазол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-амин;

8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-[1-пропаноил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

N-{1-[(2,5-диметил-1,3-оксазол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-амин;

N-{1-[(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)карбонил]-пирролидин-3-ил}-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-амин;

N-[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-амин;

1-(3-((9-этил-8-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил)(метил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;

1-(3-((9-этил-8-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;

1-(3-((8-(2-(третбутил)тиазол-5-ил)-9-этил-9H-пурин-6-ил)-амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;

1-(3-((8-(2-(третбутил)тиазол-5-ил)-9-этил-9H-пурин-6-ил)-(метил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;

1-(3-((8-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;

1-(3-((8-(6-метокси-5-метилпиридин-3-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)(метил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;

1-(3-((8-(2-(третбутил)тиазол-5-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)-амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;

1-(3-((9-этил-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;

1-(3-((9-циклопропил-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;

1-(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)-амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;

(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)-амино)пирролидин-1-ил)(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанон;

(2,5-диметилоксазол-4-ил)(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)метанон;

(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)(3-((9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)метанон;

циклопропил(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)метанон;

циклобутил(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)метанон;

циклопентил(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)метанон;

(3,3-дифторциклобутил)(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)метанон;

1-(3-((9-метил-8-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;

1-(3-((9-метил-8-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;

1-(3-((8-(1H-индазол-5-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)пропан-1-он;

1-(3-((8-(1H-индол-6-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)пропан-1-он;

1-(3-((9-метил-8-(6-метилпиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)пропан-1-он;

1-(3-((8-(1H-индазол-6-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)пропан-1-он;

1-(3-((8-(6-метокси-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)пропан-1-он;

1-(3-((8-(1H-индол-5-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)пропан-1-он;

третбутил-3-{[9-этил-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;

третбутил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат;

третбутил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пиперидин-1-карбоксилат;

1-третбутил 2-метил-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1,2-дикарбоксилат;

1-(третбутоксикарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-D-пролин;

1-третбутил 2-метил-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1,2-дикарбоксилат;

третбутил-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбоксилат;

третбутил-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-3,3-дифторпирролидин-1-карбоксилат;

третбутил-3-({9-этил-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-ил}амино)пирролидин-1-карбоксилат;

третбутил-3-{[9-этил-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;

третбутил-3-({9-этил-8-[4-(трифторметил)фенил]-9H-пурин-6-ил}амино)пирролидин-1-карбоксилат;

N-[1-(циклопропилкарбонил)-4,4-дифторпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)-4,4-дифторпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-пропаноилпиперидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)пиперидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-[-1-(тетра-гидро-2H-пиран-4-илкарбонил)пиперидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

4-[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]-2-метил-4-оксобутан-2-ол;

N-{-1-[(диметиламино)ацетил]пирролидин-3-ил}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-(тетрагидрофуран-2-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[(1-(спиро[2.4]гепт-1-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-(фенилацетил)-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)((-2-(фторметил)циклопропил)метанон;

9-этил-N-{-1-[(транс-3-метоксициклобутил)карбонил]-пирролидин-3-ил}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-{(-1-[-тетрагидрофуран-3-илкарбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;

9-этил-N-[-1-(1-метил-D-пролил)пирролидин-3-ил]-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

9-этил-N-[-1-(2-метилпропаноил)пиперидин-3-ил]-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-(1-пропаноил-азетидин-3-ил)-9H-пурин-6-амин;

8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-[-1-пропаноил-пиперидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

9-этил-N-{-1-[(1-метилциклопропил)карбонил]пирролидин-3-ил}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонил)азетидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(6-метоксипиридин-3-ил)-9H-пурин-6-амин;

N-[1-{[-2,2-диметилциклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил]-9-этил-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

[1-(циклопропилкарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-2-ил]метанол;

метил-1-(циклопропилкарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-D-пролинат;

N-{-1-[(-2,2-дифторциклопропил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

N-{-1-[(-2,2-диметилциклопропил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

9-этил-N-[-1-{[1-(метоксиметил)циклобутил]карбонил}-пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

1-{[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]карбонил}циклопентанол;

N-{-1-[(3,3-диметилциклобутил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-{-1-[(2,2,3,3-тетраметил-циклопропил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;

9-этил-N-[-1-{[1-(метоксиметил)циклопропил]карбонил}-пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

1-{[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]карбонил}циклопентанкарбонитрил;

3-{[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]карбонил}циклобутанол;

5-{[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]карбонил}пирролидин-2-он;

1-{[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]карбонил}циклопропанкарбонитрил;

1-{[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]карбонил}циклопропанол;

4-{[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]карбонил}-3,3-диметилазетидин-2-он;

9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-{-1-[(-2-метилтетра-гидрофуран-2-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;

[3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-пирролидин-1-ил](1-метил-1H-имидазол-5-ил)метанон;

9-этил-N-{-1-[(5-метилизоксазол-3-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-{-1-[(5-метил-1,2,3-тиадиазол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;

9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-(1,3-оксазол-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

9-этил-N-{-1-[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

9-этил-N-{-1-[(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-{-1-[(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;

9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-(1,3-оксазол-5-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(бицикло[1.1.1]пент-1-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-(пиперидин-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

9-этил-N-[-1-{[1-(1-метилэтил)азетидин-3-ил]карбонил}-пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(2-амино-2-метилпропаноил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

4-{[(3S)-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-ил]карбонил}-1-(1-метилэтил)пирролидин-2-он;

9-этил-N-[-1-{[1-(метиламино)циклопропил]карбонил}-пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-(пиперидин-2-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

N-{-1-[(1-аминоциклопропил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

N-[(-1-2-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

9-этил-N-{-1-[3-(метиламино)пропаноил]пирролидин-3-ил}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)-4-метилпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-4-метил-1-(-спиро[2.5]-oct-1-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

9-этил-N-[-{-4-метил-1-(1,3-оксазол-4-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

9-этил-N-[-1-{[-2-метилциклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)-2-метилпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

N-[1-(циклопропилкарбонил)-4,4-диметилпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

1-(циклопропилкарбонил)-4-{-[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-3-ол;

4-{[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]карбонил}циклогексанол;

4-{[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-(метил)амино}пирролидин-1-ил]карбонил}циклогексанол;

9-этил-N-{-1-[-тетрагидрофуран-3-илкарбонил]пирролидин-3-ил}-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

9-этил-N-{-1-[(3-метоксициклобутил)карбонил]пирролидин-3-ил}-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

3-фтор-5-(9-метил-6-{[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]амино}-9H-пурин-8-ил)фенол;

8-(3-фтор-4-метоксифенил)-9-метил-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

9-метил-8-(5-метил-1-фенил-1H-пиразол-4-ил)-N-[-1-пропаноил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

8-(1-этил-5-метил-1H-имидазол-4-ил)-9-метил-N-[-1-пропаноил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

8-(5-аминопиридин-3-ил)-9-метил-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

8-(6-хлорпиридин-3-ил)-9-метил-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

9-метил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)-4-метилпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

N-[5-(циклопропилкарбонил)-5-азаспиро[2.4]гепт-7-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)-3-метилпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)-4-этилпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)-4-фторпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)-4-(трифторметил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-метил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

8-(5-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-N-[-1-(циклопропил-карбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)-4-фторпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

9-метил-8-[4-(метилсульфонил)фенил]-N-[-1-пропаноил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-N,9-диэтил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-N-метил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-[4-(трифторметил)фенил]-9H-пурин-6-амин;

8-(6-метоксипиридин-3-ил)-9-метил-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

8-(4-метокси-3-метилфенил)-9-метил-N-[-1-пропаноил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

2-метокси-5-(9-метил-6-{[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]амино}-9H-пурин-8-ил)пиридин-3-карбонитрил;

2-[5-(9-метил-6-{[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]амино}-9H-пурин-8-ил)пиридин-3-ил]пропан-2-ол;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(1-метил-1H-пиразолo[3,4-b]пиридин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-4-ил]-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(5-фенилпиридин-3-ил)-9H-пурин-6-амин;

8-(5-хлорпиридин-3-ил)-N-[-1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-9H-пурин-6-амин;

[5-(6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-9H-пурин-8-ил)пиримидин-2-ил]метанол;

9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-пиридин-2-ил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-пиримидин-2-ил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

9-этил-N-[-1-(5-метилпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

9-этил-N-[-1-пиридин-2-илпирролидин-3-ил]-8-[6-(трифтор-метил)пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-пиридин-2-ил-пиперидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

9-этил-N-[-1-(4-этилпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

9-этил-N-[-1-(6-метоксипиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

9-этил-N-{-1-[6-(метиламино)пиридин-2-ил]пирролидин-3-ил}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

9-этил-N-[-1-изохинолин-1-илпирролидин-3-ил]-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

9-этил-N-[-1-(3-метилпиридин-2-ил)пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

6-[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]пиридин-3-карбонитрил;

метил-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}-1-пиридин-2-ил-D-пролинат;

9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-тиено[3,2-c]пиридин-4-илпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

N-циклопропил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-метилциклопентанкарбоксамид;

N-[-3-(азетидин-1-илкарбонил)циклопентил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

метил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}циклопентанкарбоксилат;

3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N,N-диметилциклопентанкарбоксамид;

N-циклопропил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-метилциклопентанкарбоксамид;

N-[-3-(азетидин-1-илкарбонил)циклопентил]-9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-метилциклопентанкарбоксамид;

N-(3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}циклогексил)-1,3-оксазол-4-карбоксамид;

6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-N-(цикло-пропилметил)-9-этил-9H-пурин-8-карбоксамид;

6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-(2-метоксиэтил)-9H-пурин-8-карбоксамид;

6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-карбоксамид;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(морфолин-4-илкарбонил)-9H-пурин-6-амин;

6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N,N-диметил-9H-пурин-8-карбоксамид;

6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-оксетан-3-ил-9H-пурин-8-карбоксамид;

6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-(транс-4-гидроксициклогексил)-9H-пурин-8-карбоксамид;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(пирролидин-1-илкарбонил)-9H-пурин-6-амин;

6-{[-1-(циклобутилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-карбоксамид;

9-этил-6-{[-1-пиридин-2-илпирролидин-3-ил]амино}-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-карбоксамид;

6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-9H-пурин-8-карбоксамид;

6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-N-[(1S)-1-циклопропилэтил]-9-этил-9H-пурин-8-карбоксамид;

N-циклогексил-6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-амино}-9-этил-9H-пурин-8-карбоксамид;

6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-метил-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-карбоксамид;

N-третбутил-6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-амино}-9-этил-9H-пурин-8-карбоксамид;

6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-(3,3,3-трифторпропил)-9H-пурин-8-карбоксамид;

6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-фенил-9H-пурин-8-карбоксамид;

6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-N,9-диэтил-9H-пурин-8-карбоксамид;

6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-пиридин-2-ил-9H-пурин-8-карбоксамид;

6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-пиридин-3-ил-9H-пурин-8-карбоксамид;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-8-(циклопропил-метил)-9-этил-9H-пурин-6-амин;

9-этил-8-(2-метилпропил)-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

9-метил-8-(2-метилпропил)-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

9-этил-8-метил-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(1-метилэтил)-9H-пурин-6-амин;

3-(6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-9H-пурин-8-ил)пропан-1-ол;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(метоксиметил)-9H-пурин-6-амин;

8-циклопропил-9-метил-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

8-циклопропил-N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-9H-пурин-6-амин;

9-этил-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-8-(трифторметил)-9H-пурин-6-амин;

8-(дифторметил)-9-этил-N-{-1-[(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;

8-(дифторметил)-9-этил-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-8-(дифторметил)-9-этил-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(циклобутилкарбонил)пирролидин-3-ил]-8-(дифторметил)-9-этил-9H-пурин-6-амин;

8-(дифторметил)-9-этил-N-[-1-(1,3-оксазол-4-илкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

8-(дифторметил)-9-этил-N-{-1-[(транс-3-метоксициклобутил)-карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;

8-(дифторметил)-9-этил-N-[-1-(1-метил-D-пролил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

8-(дифторметил)-9-этил-N-[-1-(спиро[2.4]гепт-1-илкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метоксиэтил)-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-8,9-диэтил-9H-пурин-6-амин;

8-третбутил-N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-{[1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил]метил}-9H-пурин-6-амин;

8-(дифторметил)-9-этил-N-[-1-пиридин-2-илпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(азетидин-1-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-8-(дифтор-метил)-9-этил-9H-пурин-6-амин;

8-(дифторметил)-9-этил-N-{-1-[(3-метоксиазетидин-1-ил)-карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;

1-(6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-9H-пурин-8-ил)пирролидин-3-ол;

8-(1H-бензимидазол-1-ил)-N-[-1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-[4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил]-9H-пурин-6-амин;

циклопропил[-3-({9-этил-8-[метил(2-метилпропил)амино]-9H-пурин-6-ил}амино)пирролидин-1-ил]метанон;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-фенокси-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(3-фтор-4-метоксифенокси)-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(1-метилэтокси)-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(4,5,6,7-тетрагидро-1H-бензимидазол-1-ил)-9H-пурин-6-амин;

8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-[-1-пропаноил-пирролидин-3-ил]-9-пропил-9H-пурин-6-амин;

8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9-пропил-9H-пурин-6-амин;

9-(циклопропилметил)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

9-(2,2-дифторэтил)-8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-[-1-пропаноилпирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-6-амин;

8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-N-[-1-пропил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

N-[5-(1-циклопропилэтил)-5-азаспиро[2.4]гепт-7-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

9-этил-N-[5-(1-метилэтил)-5-азаспиро[2.4]гепт-7-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-[-1-(этилсульфонил)-пиперидин-3-ил]-9-метил-9H-пурин-6-амин;

N-этил-3-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]амино}пиперидин-1-карбоксамид;

3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-(2-метоксиэтил)пирролидин-1-карбоксамид;

9-этил-N-{-1-[(2-метилазетидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-(морфолин-4-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[-1-(пиперидин-1-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

N-циклопропил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксамид;

N-(циклопропилметил)-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксамид;

3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-(2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-карбоксамид;

N-[-1-(азетидин-1-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

9-этил-N-{-1-[(3-метоксиазетидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

N-{-1-[(3,3-диметилпирролидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

9-этил-N-[-1-{[-3-фторпирролидин-1-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

9-этил-N-[-1-{[-3-метоксипирролидин-1-ил]карбонил}-пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

N-циклогексил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксамид;

этил N-{[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-ил]карбонил}-бета-аланинат;

этил N-{[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-ил]карбонил}(D и L)-аланинат;

3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-(1-метилэтил)пирролидин-1-карбоксамид;

N-[(-1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)метил]-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксамид;

3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-(фуран-2-илметил)пирролидин-1-карбоксамид;

N-циклобутил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксамид;

N-бутил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-карбоксамид;

метил N-{[-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-ил]карбонил}-2-метилаланинат;

3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-(1,1,3,3-тетраметилбутил)пирролидин-1-карбоксамид;

N-[-1-(азетидин-1-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

9-этил-6-({-1-[(3-метоксиазетидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}амино)-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-карбоксамид;

2,2,2-трифторэтил -3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;

метил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-карбоксилат;

2-фторэтил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;

2,2-диметилпропил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;

1-метилэтил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;

1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил-3-{[9-этил-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;

2-метоксиэтил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;

циклогексил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;

1-метилпропил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;

бензил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-карбоксилат;

3-(диметиламино)пропил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилат;

4-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]амино}-1-пропилпирролидин-2-он;

4-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]амино}-1-(2-метилпроп-2-ен-1-ил)пирролидин-2-он;

4-{[8-(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-ил)-9-метил-9H-пурин-6-ил]амино}-1-(2-метилпропил)пирролидин-2-он;

4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-1-пропилпирролидин-2-он;

5-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-1-пропилпиперидин-2-он;

5-1-(циклопропилметил)-5-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пиперидин-2-он;

1-(циклопропилметил)-6-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}азепан-2-он;

1-(циклопропилкарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-D-пролин;

1-(циклопропилкарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N,N-диметил-D-пролинамид;

1-(циклопропилкарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-метил-D-пролинамид;

1-(циклопропилкарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-(1-метилэтил)-D-пролинамид;

1-(циклопропилкарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-D-пролинамид;

1-(циклопропилкарбонил)-N-[-1,2-диметилпропил]-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-D-пролинамид;

1-(циклопропилкарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-(2-гидроксиэтил)-D-пролинамид;

1-(циклопропилкарбонил)-N-[2-(диметиламино)этил]-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-D-пролинамид;

1-(циклопропилкарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-метил-L-пролинамид;

1-(циклопропилкарбонил)-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-L-пролинамид;

4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-1-пиридин-2-ил-D-пролинамид;

4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-(2-гидроксиэтил)-1-пиридин-2-ил-D-пролинамид;

N-циклопропил-4-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}-N-метил-D-пролинамид;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(фенил-этинил)-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(пиримидин-5-илэтинил)-9H-пурин-6-амин;

N-[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(3-метоксипроп-1-ин-1-ил)-9H-пурин-6-амин; и

3-(6-{[-1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-9H-пурин-8-ил)проп-2-ин-1-ол.

Изобретение также охватывает фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I, и способы лечение или предотвращения PI3K-delta опосредованных заболеваний, в которых применяют соединения формулы I.

В одном аспекте настоящего изобретения предлагаются соединения, которые могут ингибировать биологическую активность PI3K-delta человека. В другом аспекте изобретения предлагаются способы селективного модулирования активности PI3K-delta человека, которое способствует лечению заболеваний, опосредованных дисфункцией PI3K-delta.

В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы I ингибируют активность PI3K-delta при биохимических исследованиях и клеточных исследованиях для характеристики терапевтического действия при болезненных состояний, при которых активность PI3K-delta является чрезмерной или нежелательной.

В изобретении используются следующие определения, если не указано иначе.

"Ацил" обозначает радикал -C(O)R, в котором R представляет собой необязательно замещенный алкил, алкенил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил и другие подобные группы.

"Ациламино" обозначает радикал -NRR', в котором R представляет собой H, OH, или алкокси, и R' представляет собой определяемый в изобретении ацил.

Предполагается, что используемый в изобретении термин "алкил", если специально не указано иначе, включает как разветвленные, так и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы, в том числе все изомеры, имеющие указанное число углеродных атомов. В описании изобретения применяются обычно используемые сокращенные обозначения для алкильных групп, например, метил может быть представлен как "Me" или CH₃, этил может быть представлен как "Et" или CH₂CH₃, пропил может быть представлен как "Pr" или CH₂CH₂CH₃, бутил может быть представлен как "Bu" или CH₂CH₂CH₂CH₃ и так далее. Например, "C_1-6 алкил" (или "C₁-C₆ алкил") обозначает линейные или разветвленные алкильные группы, в том числе все изомеры, имеющие указанное число углеродных атомов. C_1-6 алкил включает все гексильные и пентильные изомеры, также как и н-, изо-, втор- и трет-бутил, н- и изопропил, этил и метил. "C_1-4 алкил" обозначает н-, изо-, втор- и трет-бутил, н- и изопропил, этил и метил. Термин "алкилен" относится как к разветвленным, так и к линейным насыщенным алифатическим углеводородным группам, в том числе ко всем изомерам, имеющим указанное число углеродов и имеющим два присоединения на концах цепи. В качестве иллюстрации, термин "незамещенный A-C₄алкилен-B" представляет A-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-B. Термин "алкокси" представляет линейную или разветвленную алкильную группу с указанным числом углеродных атомов, присоединенную через кислородный мостик.

Термин "алкил" относится к алифатической углеводородной группе, которая может быть линейной или разветвленной, имеющей указанное число углеродных атомов. Неограничивающие примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, вторбутил и третбутил, пентил, гексил и другие подобные алкилы.

Термин "гетероалкил" относится к алкильной группе, в которой 1, 2 или 3 из углеродных атомов каждый независимо заменен на гетероатом, независимо выбранный из N, O или S.

"Алкенил" относится к алифатической углеводородной группе, содержащей, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод, и которая может быть линейной или разветвленной, и имеющей указанное число углеродных атомов. Предпочтительно, чтобы алкенил содержал одну двойную связь углерод-углерод, но могут присутствовать до четырех неароматических двойных связей углерод-углерод. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил, 2-метил-1-бутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, октенил и деценил.

"Алкинил" относится к алифатической углеводородной группе, содержащей, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод, и которая может быть линейной или разветвленной, и имеющей указанное число углеродных атомов. Неограничивающие примеры подходящих алкинильных групп включают этинил, пропинил, 2-бутинил и 3-метилбутинил.

"Алкокси" относится к группе алкил-O-, в которой алкильная группа описана выше. C₁-₆алкокси, например, включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, и другие подобные группы.

"Алкоксиалкил" относится к описанной выше алкильной группе, в которой один или более (в частности, от 1 до 3) атомов водорода были заменены на алкоксильные группы. Примеры включают CH₂OCH₃, CH₂CH₂OCH₃ и CH(OCH₃)CH₃.

"Аминоалкил" относится к описанной выше алкильной группе, в которой один атом водорода был заменен на аминогруппу, моноалкиламиногруппу или диалкиламиногруппу. Примеры включают CH₂NH₂, CH₂CH₂NHCH₃ и CH(N(CH₃)₂)CH₃.

Термин "C₀", используемый в таких выражениях, как "C_0-6алкил" обозначает непосредственную ковалентную связь; или когда термин относится к концу заместителя, то C_0-6алкил обозначает водород или C₁-₆алкил. Аналогично, когда целое число, определяющее присутствие конкретного количества атомов в группе, равно нулю, то это означает, что расположенные рядом атомы соединены друг с другом непосредственно химической связью. Например, в структуре

,

где s представляет собой целое число, равное нулю, 1 или 2, структура представляет собой

,

когда s равняется нулю.

Термин "C_3-8циклоалкил” (или "C₃-C₈циклоалкил") обозначает циклическое кольцо алкана, имеющее суммарно от трех до восьми углеродных атомов (то есть циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил). Термины "C_3-7циклоалкил", "C_3-6циклоалкил", "C_5-7циклоалкил" и другие подобные имеют аналогичные значения.

Термин "галоген" (или "гало") относится к фтору, хлору, брому и йоду (в качестве варианта, обозначаемые как фтор (F), хлор (Cl), бром (Br) и йод (I)).

Термин "арил" относится к ароматическим моно- и поли-карбоциклическим кольцевым системам, где индивидуальные карбоциклические кольца в многокольцевых системах являются конденсированными или присоединены друг к другу через одинарную химическую связь. Подходящие арильные группы включают фенил, нафтил, 2,3-дигидро-1H-инденил и бифенил.

"Карбокси" относится к функциональной группе -C(O)OR, например: этилкарбокси представляет собой -, фенилкарбокси представляет собой -, и циклопропилкарбокси представляет собой -.

"Карбоксиалкил" относится к алкильной группе, замещенной, по меньшей мере, одной, в частности, одной или двумя группами -C(O)OH.

Используемый в изобретении термин "карбоцикл" (и его вариации, такие как "карбоциклический" или "карбоциклил"), если не указано иначе, относится к (i) C₃-C₈ моноциклическому, насыщенному или ненасыщенному кольцу или (ii) C₇-C₁₂ бициклической насыщенной или ненасыщенной кольцевой системе. Каждое кольцо по пункту (ii) является либо независимым, либо конденсированным с другим кольцом, и каждое кольцо является насыщенным или ненасыщенным. Карбоцикл может быть присоединен к остальной части молекулы на любом углеродном атоме, если это дает в результате стабильное соединение. Конденсированные бициклические карбоциклы являются разновидностью карбоциклов, то есть термин "конденсированный карбоциклический карбоцикл" обычно относится к C₇-C₁₀ бициклической кольцевой системе, в которой каждое кольцо является насыщенным или ненасыщенным, и два расположенных рядом углеродных атомов являются общими для каждого из колец в кольцевой системе. Конденсированный бициклический карбоцикл, в котором одно кольцо является насыщенным и другое кольцо является насыщенным, представляет собой насыщенную бициклическую кольцевую систему. Конденсированный бициклический карбоцикл, в котором одно кольцо является бензолом, а другое кольцо является насыщенным, представляет собой ненасыщенную бициклическую кольцевую систему. Конденсированный бициклический карбоцикл, в котором одно кольцо является бензолом и другое кольцо является ненасыщенным, представляет собой ненасыщенную кольцевую систему. Насыщенные карбоциклические кольца называют также циклоалкильными кольцами, например, циклопропилом, циклобутилом и так далее. Если не указано иначе, то карбоцикл является незамещенным или замещен или C_1-6алкилом, C_1-6алкенилом, C_1-6алкинилом, арилом, галогеном, NH₂ или OH. Разновидностью конденсированных бициклических ненасыщенных карбоциклов являются бициклические карбоциклы, в которых одно кольцо является бензольным кольцом, а другое кольцо является насыщенным или ненасыщенным, с присоединением через любой углеродный атом, в результате которого соединения является стабильным. Типичные примеры этой разновидности включают следующие соединения:

"Цианоалкил" относится к описанной выше алкильной группе, в которой один атом водорода был заменен на цианогруппу. Примеры включают CH₂CN, CH₂CH₂CN и CH(CN)CH₃.

"Циклоалкил" обозначает карбоциклическую кольцевую систему, имеющую 3-12 кольцевых углеродных атомов; указанная кольцевая система может представлять собой (a) моноциклический насыщенный карбоцикл, необязательно конденсированный с бензолом, или частично ненасыщенный карбоцикл, или (b) бициклический насыщенный карбоцикл. В случае бициклической системы либо по пункту (a), либо по пункту (b), кольца конденсированы на двух расположенных рядом кольцевых углеродных атомах (например, декалин), на одном кольцевом углеродном атоме (например, спиро[2.2]пентан), или соединены мостиковыми группами (например, норборнан). Дополнительные примеры в соответствии с приведенным выше определением включают, но этим не ограничивая, циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, пергидроиндан, декалин, спиро[4.5]декан, спиро[2.5]окстил, бицикло[2.2.2]октан и другие подобные соединения.

"Гетероциклоалкил" относится к "циклоалкилу", в котором один или более из углеродных атомов заменены, по меньшей мере, одним гетероатомом, например, 1-4 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы.

"Галогеналкил" относится к описанной выше алкильной группе, в которой один или более (в частности, 1-5) атомов водорода были заменены на атомы галогена, вплоть до полного замещения всех атомов водорода на группы галогена. C_1-6галогеналкил, например, включает -CF₃, -CF₂CF₃, CHFCH₃ и другие подобные группы.

"Гетероцикл", "гетероциклический" или "гетероциклил" представляет моноциклическую или бициклическую 3-12 членную кольцевую систему, в которой, по меньшей мере, одно кольцо является неароматическим (насыщенным или частично ненасыщенным), и содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из O, S и N. В бициклической кольцевой системе, второе кольцо может представлять собой гетероарил, гетероцикл или насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический карбоцикл, и точка (точки) присоединения к остальной части молекулы может находиться на любом кольце. Следовательно, "гетероциклил" включает гетероарилы, а также их дигидро- и тетрагидроаналоги. Присоединение гетероциклильного заместителя может быть осуществлено через углеродный атом или через гетероатом.

Примеры гетероциклов (гетероциклила) включают, но этим не ограничивая, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиаморфолинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, дигидроимидазолил, дигидроиндолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]-пиразин, 2,3-дигидробензофуранил, бензо-1,4-диоксанил, бензоимидазолил, бензофуранил, бензофуразанил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензотиофенил, бензоксазолил, карбазолил, карболинил, циннолинил, фуранил, имидазолил, индолинил, индолил, индолазинил, индазолил, изобензофуранил, изоиндолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, нафтпиридинил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолин, изоксазолин, оксетанил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридопиридинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тетрагидропиранил, тетразолил, тетразолопиридил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил, азетидинил, азиридинил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, тиоморфолинил, дигидробензоимидазолил, дигидробензофуранил, дигидробензо-тиофенил, дигидробензоксазолил, дигидрофуранил, дигидро-имидазолил, дигидроиндолил, дигидроизооксазолил, дигидроизотиазолил, дигидрооксадиазолил, дигидрооксазолил, дигидропиразинил, дигидропиразолил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, дигидрохинолинил, дигидротетразолил, дигидротиадиазолил, дигидротиазолил, дигидротиенил, дигидротриазолил, дигидроазетидинил, метилендиоксибензоил, тетрагидрофуранил, и тетрагидротиенил и их N-оксиды.

Насыщенные гетероциклические соединения образуют разновидность гетероциклов, то есть термины "насыщенное гетероциклическое соединение и гетероциклоалкил" обычно относятся к определенному выше гетероциклу, в котором кольцевая система полностью (либо моно-, либо полициклическая) является насыщенной. Термин "насыщенное гетероциклическое кольцо" относится к 3-8-членному насыщенному моноциклическому кольцу или стабильной 7-12-членной бициклической кольцевой системе, которая состоит из углеродных атомов и одного или более гетероатомов, выбранных из N, O и S. Типичные примеры включают пиперидинил, пиперазинил, азепанил, азетидинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил и тетрагидрофурил (или тетрагидрофуранил).

Гетероароматические соединения образуют другую разновидность гетероциклов; то есть термин "гетероароматический" (как вариант "гетероарил") обычно относится к определенному выше гетероциклу, в котором кольцевая система полностью (либо моно-, либо полициклическая) является ароматической кольцевой системой. Термин "гетероароматическое кольцо" относится к 5- или 6-членному моноциклическому ароматическому кольцу или 7-12-членному бициклическому соединению, которое состоит из углеродных атомов и одного или более гетероатомов, выбранных из N, O и S. В случае бициклического гетероарила, только одно из колец должно быть гетероароматическим, второе кольцо может быть гетероароматическим или ароматическим, насыщенным или частично ненасыщенным карбоциклом, и точка (точки) присоединения к остальной части молекулы может находиться на любом кольце. В случае замещенных гетероарильных колец, содержащих, по меньшей мере, один атом азота (например, пиридин), такие замещения могут приводить к образованию N-оксида. Примеры гетероарила включают, но этим не ограничивая, фуранил, тиенил (или тиофенил), пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, бензотиенил, бензофуранил, бензимидазол, бензпиразолил, индолил, изоиндолил, индолизинил, индазолил, пуринил, хинолизинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензоксазолил, бензизоксазолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, имидазо[1,2-a]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиримидинил, 5,6-дигидропирроло[1,2-b]пиразолил, пирроло[3,2-c]пиридинил, пирроло[2,3-b]пиридинил, пиразолo[3,4-b]пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-бензимидазолил, тиено[2,3-b]-пирролил, фуропиридин и тиенопиридин.

Типичные примеры бициклических гетероциклов включают бензотриазолил, индолил, изоиндолил, индазолил, индолинил, изоиндолинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, хроманил, изохроманил, тетрагидрохинолинил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, 2,3-дигидробензофуранил, 2,3-дигидробензо-1,4-диоксинил

(то есть ), имидазо(2,1-b)(1,3)тиазол, (то есть ), и бензо-1,3-диоксолил (то есть ).

В некоторых случаях, в тексте описания изобретения в качестве варианта называют фенилом, имеющим в качестве заместителя метилендиокси, присоединенный к двум рядом расположенным углеродным атомам.

"Гетероалициклическая" группа относится к моноциклическому или конденсированному кольцу из 3 до 12 кольцевых атомов, содержащему один или более гетероатомов в кольце.

"Спироциклил" или "спироциклическое кольцо" относится к кольцу, берущему начало из конкретного кольцевого углерода другого кольца. Например, как изображено ниже, кольцевой атом насыщенной мостиковой кольцевой системы (кольца B и B'), но не атом в голове мостика, может совместно принадлежать и насыщенной мостиковой кольцевой системе и присоединенному к ней спироциклилу (кольцу A). Спироциклил может быть карбоциклическим или гетероалициклическим.

В одном варианте осуществления, все кольца спироциклильной системы являются насыщенными, например, спиро[2.5]октил. В другом варианте осуществления, индивидуальные кольца спироциклильной системы выбирают как из насыщенных, так и из ненасыщенных колец.

Например, используемый в изобретении гетероалициклический спироциклил или "спирогетероциклическое кольцо" относится к определенному выше бициклическому гетероциклическому кольцу, в котором два кольца объединены через общий кольцевой углеродный атом. В одном варианте осуществления, спирогетероциклическое кольцо представляет собой 3-12-членную кольцевую систему, содержащую от одного до трех гетероатомов, например, от одного до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N и O. Неограничивающие примеры спирогетероциклических колец включают азаспиро[2.4]гептил, 1,9-диазаспиро[5.5]ундекан; 2,8-диазаспиро-[5.5]ундекан; 2,8-диазаспиро[4.5]декан; 1,7-диазаспиро[4.4]-нонан; 1,7-диазаспиро[4.5]декан; 2,7-диазаспиро[4.5]декан, 1-окса-8-азаспиро[5.5]ундекан; 2-окса-7-азаспиро[4.5]декан; 1-окса-7-азаспиро[4.5]декан; 1,4-диокса-7-азаспиро[4.5]декан; 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан и 1,4-диоксаспиро[4.5]декан.

Неограничивающие примеры включающих спироциклилы карбоциклических систем включают: спиро[2.2]пентан, спиро[циклобутан-1,2'-инден], спиро[4.4]нонан и спиро[4.5]декан.

"Гидроксиалкил" относится к описанной выше алкильной группе, в которой один или более (в частности, от 1 до 3) атомов водорода были заменены на гидроксильные группы. Примеры включают CH₂OH, CH₂CHOH и CHOHCH₃.

"Алкилен", "алкенилен", "алкинилен", "циклоалкилен", "арилен", "гетероарилен" и "гетероциклилен" относятся к двухвалентному радикалу, полученному путем удаления одного атома водорода из алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, арильной, гетероарильной и гетероциклильной группы, соответственно, каждая из которых определена выше.

Если однозначно не указано иначе, то "ненасыщенное" кольцо представляет собой частично или полностью ненасыщенное кольцо. Например, "ненасыщенный моноциклический C₆ карбоцикл" относится к циклогексену, циклогексадиену и бензолу.

Если однозначно не указано иначе, то все приводимые в изобретении диапазоны являются включающе-отличающими. Например, гетероцикл, описываемый как включающий "от 1 до 4 гетероатомов", обозначает гетероцикл, который может содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатомов.

Когда любая переменная появляется более чем один раз в любой составляющей части соединения или в любой формуле, изображающей и описывающей соединения изобретения, ее определение при каждом появлении является независимым от ее определения при каждом другом появлении. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных являются дозволенными только в тех случаях, когда такие комбинации дают в результате стабильные соединения.

Термин "замещенный" (например, в таком выражении, как "арил, который необязательно замещен одним или более заместителями...") включает моно- и полизамещение указанным заместителем при условии, что такое единственное и многократное замещение (в том числе многократное замещение в одном и том же месте) разрешено с точки зрения химии.

Термин "окси" обозначает атом кислорода (O). Термин "тио" обозначает атом серы (S). Термин "оксо" обозначает "=O". Термин "карбонил" обозначает "C=O".

Структурные представления соединений, имеющих заместители, оканчивающиеся метильной группой, могут изображать концевую метильную группу, используя либо символы "CH₃", например, "-CH₃", либо прямую линию, представляющую присутствие метильной группы, например , то есть и имеют эквивалентные значения.

В случае различных содержащих термины определений, имеющих повторяющиеся термины, например, (CR_iR_j)_r, где r представляет собой целое число 2, R_i представляет собой определяемую переменную, и R_j представляет собой определяемую переменную, значение R_i может быть различным при каждом случае его появления, и значение R_j может быть различным при каждом случае его появления. Например, если R_i и R_j независимо выбирают из группы, состоящей из метила, этила, пропила и бутила, то тогда (CR_iR_j)₂ может представлять собой

В одном варианте осуществления изобретения, R¹ выбирают из водорода, C_1-5алкила, и C_3-5циклоалкилC_0-4алкила, где R¹ необязательно замещен с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 групп, независимо выбранных из водорода, фтора, хлора, метила, амино, OR^a, O(C=O)R^a, O(C=O)OR^a и NH(C=O)R^a. В варианте осуществления этого изобретения, R¹ выбирают из C_1-5алкила и C_3-5циклоалкилC_0-4алкила.

В еще одном варианте осуществления изобретения, R¹ выбирают из метила, этила, пропила, бутила, пентила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклопропилC_0-4алкила, циклобутилC_0-4алкила и циклопентилC_0-4алкила. В одном варианте этого осуществления, R¹ представляет собой метил, этил, пропил, метилциклопропил или циклопропил, необязательно замещенный с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 групп, независимо выбранных из водорода, фтора, хлора, метила, амино, OR^a, O(C=O)R^a, O(C=O)OR^a и NH(C=O)R^a. В другом варианте этого осуществления, R¹ выбирают из метила, этила, пропила, циклопропила и циклопропилметила.

В другом варианте осуществления, R¹представляет собой C_1-5гетероалкилC_0-4алкил или C_3-5гетероциклоалкилC_0-4алкил. В варианте этого осуществления, R¹представляет собой дифторэтил, 2,2-дифторэтил, трифторэтил, и 2,2,2-трифторэтил.

В другом варианте осуществления изобретения, R¹ выбирают из метила, этила, пропила, циклопропила, циклопропилметила, 2,2-дифторэтила и 2,2,2-трифторэтила.

В одном варианте осуществления изобретения, R^a выбирают из водорода, C_1-10алкила, C_1-10гетероалкила, арила, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила. В варианте этого осуществления, R^a выбирают из водорода, C_1-10алкила, и C_1-10гетероалкила. В другом варианте, R^a представляет собой водород или C_1-10алкил. В варианте этого осуществления, R^a представляет собой водород, метил, этил или пропил.

В одном варианте осуществления изобретения, R² выбирают из водорода, C_1-10алкила, C_3-12циклоалкила, (C_3-12)гетероциклоалкила, C_1-10гетероалкила, C_2-10алкинила, арила и гетероарила, где R² замещен с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 независимо выбранных R³.

В другом варианте осуществления изобретения, R² выбирают из C_1-10алкила, C_3-12 циклоалкила, (C_3-12)гетероциклоалкила, C_1-10гетероалкила, C_2-10алкинила, арила и гетероарила, необязательно замещенного одним или более R³.

R² выбирают из C_1-10алкила, C_3-12циклоалкила, (C_3-12)гетероциклоалкила, C₁-₁₀гетероалкила, арила и гетероарила, необязательно замещенного одним или более R³.

В другом варианте осуществления, R² выбирают из C_3-12циклоалкила, (C_3-12)гетероциклоалкила, арила и гетероарила, необязательно замещенного одним или более R³.

В другом варианте осуществления изобретения, R² выбирают из водорода, C_1-10алкила, C_3-12циклоалкила, (C_3-12)гетероциклоалкила, и C_1-10гетероалкила, необязательно замещенного одним или более R³.

В одном варианте осуществления, R² выбирают из пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, пиридинила, пирроло[2,3-b]пиридинила, пирролидинила, оксетанила, циклогексила, азетидинила, фенила, хиназолинила, изохинолинила, пиразолила, имидазолила, индолила, индазолила, тиазолила, циклобутила, водорода, 1H-пиразолo[3,4-b]пиридинила, бензимидазолила, циклопропила, циклогексила, третбутила, этила, метила, метилэтила, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-бензимидазолила, метилпропила и морфолинила, где R² замещен с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 независимо выбранных R³.

В одном варианте этого осуществления, R² выбирают из пиримидинила, пиридинила, пирроло[2,3-b]пиридинила, пирролидинила, оксетанила, циклогексила, азетидинила, фенила, пиразолила, имидазолила, индолила, индазолила, тиазолила, водорода, 1H-пиразолo[3,4-b]пиридинила, бензимидазолила, циклопропила, циклогексила, третбутила, этила, метила, метилпропила, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-бензимидазолила и морфолинила, где R² замещен с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 независимо выбранных R³.

В одном варианте осуществления, A выбирают из C_3-12циклоалкила и (C_3-12)гетероциклоалкила.

В одном варианте осуществления, A представляет собой (C_6-12)спироцикл. В варианте этого осуществления, кольца спироциклильной системы являются насыщенными.

В одном варианте осуществления, A выбирают из пирролидинила, пиперидинила, азетидинила, азаспиро[2.4]гепт-7-ила, циклогексила, азепанила и циклопентила.

В одном варианте осуществления изобретения, L выбирают из NH и N(C_1-6алкил).

В другом варианте осуществления, L выбирают из -NH-, -N(этил)- и -N(метил)-.

В еще одном варианте осуществления, L представляет собой -NH-.

В одном варианте осуществления изобретения, K выбирают из химической связи. В другом варианте осуществления изобретения, K выбирают из NH, O, C(O), CH₂, N(C_1-5)алкила, S, SO₂, и C_2-10алкинилена.

В еще одном варианте осуществления, K выбирают из химической связи, NH, O, C(O), CH₂, N(C_1-5)алкила, -C(O)N(R^b)-(CH₂)_m-, N, S, SO₂, и C_2-10алкинилена, где R^b представляет собой H или C_1-10алкил.

В варианте этого осуществления, K выбирают из химической связи, -C(O)-NH-, -C(O)-, -C(O)-N(CH₃)-, -C(O)-N(CH₃)-CH₂-, -CH₂-, -O-, и -C(O)-NH-CH₂-.

В одном варианте осуществления изобретения, R³независимо выбирают из галогена, C_1-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила, C_2-10алкенил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила, C_1-10гетероалкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила, арилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила, арилC_2-10алкинил-(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила, C_3-12циклоалкилC_0-10алкил-(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила, гетероарилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила, (C_3-12)гетероциклоалкилC_0-10алкил-(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила, C_0-10алкиламино(карбонил)_0-1C_0-10алкила, (C_0-10)гетероалкиламино(карбонил)_0-1C_0-10алкила, C_3-12циклоалкилC_0-10алкиламино(карбонил)_0-1C_0-10алкила, арилC_0-10алкиламино(карбонил)_0-1C_0-10алкила, гетероарилC_0-10алкиламино-(карбонил)_0-1C_0-10алкила, (C_3-12)гетероциклоалкилC_0-10алкил-амино(карбонил)_0-1C_0-10алкила, C_1-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила, C₁-₁₀гетероалкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила, C_3-12циклоалкилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила, арилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила, гетероарилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила, (C_3-12)гетероциклоалкилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила, -CO₂(C_0-10алкил), оксо(=O), C_1-10алкилS(O)_1-2, C_1-10гетероалкила S(O)_1-2, (C_3-12)цикло-алкилS(O)_1-2, (C_3-12)циклогетероалкилS(O)_1-2, гетероарилS(O)_1-2, арилS(O)_1-2, C_0-6алкил(амино)_0-1S(O)_1-2амино, C_1-10гетероалкил-(амино)_0-1S(O)_1-2амино, (C_3-12)циклоалкил(амино)_0-1S(O)_1-2амино, (C_3-12)циклогетероалкил(амино)_0-1S(O)_1-2амино, гетероарил-(амино)_0-1S(O)_1-2амино, арил(амино)_0-1S(O)_1-2амино, амино, (C_0-10алкил)_1-2амино, гидрокси, (C_1-10алкил)OH, C_0-10алкил-алкоксила, циано и C_1-6галогеналкила; где R³ каждый замещен с помощью 0,1, 2, 3 или 4 R⁴ заместителей.

В другом варианте осуществления изобретения, R³независимо выбирают из галогена, C_1-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила, C_2-10алкенил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила, C_1-10гетероалкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила, арилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила, C_3-12циклоалкилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила, гетероарилC_0-10алкил-(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила, (C_3-12)гетероциклоалкилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила, C_0-10алкиламино-(карбонил)_0-1C_0-10алкила, (C_1-10)гетероалкиламино(карбонил)_0-1C_0-10алкила, C_3-12циклоалкилC_0-10алкиламино(карбонил)_0-1C₀-₁₀алкила, арилC_0-10алкиламино(карбонил)_0-1C_0-10алкила, гетероарилC_0-10алкиламино(карбонил)_0-1C_0-10алкила, (C_3-12)гетероциклоалкилC_0-10алкиламино(карбонил)_0-1C_0-10алкила, C_1-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила, C_3-12циклоалкилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила, гетероарилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила, (C_3-12)гетероциклоалкилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила, -CO₂(C_0-10алкил), оксо(=O), C_1-10алкилS(O)_1-2, арилS(O)_1-2, C_0-6алкил(амино)_0-1S(O)_1-2амино, амино, (C_0-10алкил)_1-2амино, гидрокси, (C_1-10алкил)OH, C_0-10алкилалкоксила, циано и C_1-6галогеналкила; где R³ каждый замещен с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 R⁴ заместителей.

В еще одном варианте осуществления изобретения, R³ выбирают из галогена, C_1-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила, C_2-10алкенил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила, C_1-10гетероалкил-(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила, арилC_0-10алкил(окси)_0-1 (карбонил)_0-1C_0-10алкила, C_3-12циклоалкилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила, гетероарилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила, (C_3-12)гетероциклоалкилC_0-10алкил-(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила, C_0-10алкиламино(карбонил)_0-1C_0-10алкила, (C_1-10)гетероалкиламино(карбонил)_0-1C_0-10алкила, C_3-12циклоалкилC_0-10алкиламино(карбонил)_0-1C_0-10алкила, арилC_0-10алкиламино(карбонил)_0-1C_0-10алкила, гетероарилC_0-10алкиламино-(карбонил)_0-1C_0-10алкила, (C_3-12)гетероциклоалкилC_0-10алкил-амино(карбонил)_0-1C_0-10алкила, C_1-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила, C_3-12циклоалкилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила, гетероарилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила, (C_3-12)гетероциклоалкилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила, -CO₂(C_0-10алкил), оксо(=O); C_1-10алкилS(O)_1-2, арилS(O)_1-2, C_0-6алкил(амино)_0-1S(O)_1-2амино, амино, (C_0-10алкил)_1-2амино, гидрокси, (C_1-10алкил)OH, C_0-10алкилалкокси, циано и C_1-6галогеналкила; где R³ каждый замещен с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 заместителей R⁴.

В одном варианте осуществления, R³ независимо выбирают из фтора, хлора, метила, этила, пропила, метокси, метоксиметила, метилэтила, 2-метилбутен-4-ила, 2-метилпропила, 1,3,4-оксадиазолила, пиридинила, изохинолинила, циклопропилметила, гидрокси, оксо(=O), диметиламино, третбутила, трифторметила, трифторэтила, карбокси, третбутилкарбокси, фторэтилкарбокси, тетрагидротиофенилкарбокси, метилпропилкарбокси, пропилкарбокси, этоксикарбонила, бензилкарбокси, 2,2,-диметилпропилкарбокси, метилкарбокси, этилкарбокси, метилэтилкарбокси, циклопентилкарбонила, циклогексилкарбокси, циклобутилкарбонила, 2,2,2-трифторэтилкарбокси, спиро[2.4]гепт-1-илкарбонила, спиро[2.5]окт-1-илкарбонила, бензилкарбонила, имидазолил-карбонила, этилкарбонила, метилэтилкарбонила, пиперидинилкарбонила, пирролидинилкарбонила, циклогексил-карбонила, изопропилкарбонила, метилкарбонила, тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонила, оксазолилкарбонила, циклопропилкарбонила, азетидинилкарбонила, тетрагидропиранилкарбониламино, цикло-пропиламинокарбонила, тетрагидрофуранилкарбонила, изоксазолил-карбонила, триазолилкарбонила, тиадиазолилкарбонила, циклобутил-аминокарбонила, фуранилметиламинокарбонила, аминокарбонила, пиразолилкарбонила, гидроксиметила, фторметила, оксадиазолилкарбонила, этилсульфонила, метилсульфонила, этилсульфониламино, метилсульфониламино,(метилэтил)сульфонила, фенилсульфонила, (циклопропилметил)аминокарбонила, азабицикло-[3.1.0]гекс-6-илкарбонила, трифторэтиламинокарбонила, (тетрагидротиофенилметил)аминокарбонила, метилэтиламино-карбонила, циклогексиламинокарбонила, этиламинокарбонила, (1,1,3,3-тетраметилбутил)аминокарбонила, оксазолилкарбониламино, диметилпропиламинокарбонила, метилкарбониламино, бицикло[1.1.1]-пент-1-илкарбонила, метиламинокарбонила, пропиламинокарбонила, изопропиламинокарбонила, фенила, пиримидинила, тиено[3,2-c]-пиридинила, дифторметила, морфолинилкарбонила, бутиламино-карбонила, третбутиламинокарбонила, третбутил-2-метил-пропилкарбонила, (2-метилпроп-1-ен)карбонила, этилкарбониламино, циклопропилкарбониламино, циано, (метиламино)метила, тетрагидро-2H-пиранилкарбониламино, пиранилкарбониламино, амино, гидроксиизопропила, 2-гидроксипропила и изобутилкарбонила; где R³ каждый замещен с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 заместителей R⁴.

В одном варианте осуществления, R³ независимо выбирают из фтора, хлора, метила, этила, пропила, метокси, метоксиметила, метилэтила, 2-метилбутен-4-ила, 2-метилпропила, 1,3,4-оксадиазолила, пиридинила, изохинолинила, циклопропилметила, гидрокси, оксо(=O), диметиламино, третбутила, трифторметила, трифторэтила, карбокси, третбутилкарбокси, фторэтилкарбокси, тетрагидротиофенилкарбокси, метилпропилкарбокси, пропилкарбокси, этоксикарбонила, бензилкарбокси, 2,2,-диметилпропилкарбокси, метилкарбокси, этилкарбокси, метилэтилкарбокси, циклопентилкарбонила, циклогексилкарбокси, циклобутилкарбонила, 2,2,2-трифторэтилкарбокси, спиро[2.4]гепт-1-илкарбонила, спиро[2.5]окт-1-илкарбонила, бензилкарбонила, имидазолил-карбонила, этилкарбонила, метилэтилкарбонила, пиперидинил-карбонила, пирролидинилкарбонила, циклогексилкарбонила, изопропилкарбонила, метилкарбонила, тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонила, оксазолилкарбонила, циклопропилкарбонила, азетидинилкарбонила, циклопропиламинокарбонила, тетрагидро-фуранилкарбонила, изоксазолилкарбонила, триазолилкарбонила, тиадиазолилкарбонила, циклобутиламинокарбонила, фуранилметил-аминокарбонила, аминокарбонила, пиразолилкарбонила, гидроксиметила, этилсульфонила, метилсульфонила, (циклопропилметил)аминокарбонила, азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-карбонила, трифторэтиламинокарбонила, (тетрагидротиофенилметил)-аминокарбонила, метилэтиламинокарбонила, циклогексиламино-карбонила, этиламинокарбонила, (1,1,3,3-тетраметилбутил)амино-карбонила, оксазолилкарбониламино, бицикло[1.1.1]пент-1-илкарбонила, метиламинокарбонила, фенила, пиримидинила, тиено[3,2-c]пиридинила, морфолинилкарбонила, бутиламино-карбонила, циано, амино, и гидроксиизопропила; где R³ каждый замещен с помощью 0,1, 2, 3 или 4 заместителей R⁴.

В одном варианте осуществления, R³ независимо выбирают из галогена, метила, этила, метокси, пиразолила, гидрокси, диметиламино, морфолинила, имидазолила, пирролидинила, третбутила, трифторметила, третбутилкарбокси, фенилкарбокси, водорода, метилпропилкарбокси, нафталин-2-илкарбокси, бензилкарбокси, 2,2,-диметилпропилкарбокси, метилкарбокси, этилкарбокси, метилэтилкарбокси, циклопентилкарбонила, имидазолилкарбонила, оксазолилкарбонила, этилкарбонила, фенилкарбонила, нафталенилкарбонила, циклогексилкарбонила, метилкарбонила, тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонила, оксазолил-карбонила, пиридинилкарбонила, циклопропилкарбонила, тетрагидро-фуранилкарбонила, изоксазолилкарбонила, пирролиндинил-метилкарбонила, пиридинилкарбонила, оксадиазолилкарбонила, пиразолo[1,5-a]пиридинилкарбонила, имидазолилкарбонила, триазолилкарбонила, имидазо[1,2-a]пиримидинилкарбонила, тиадиазолилкарбонила, фуро[3,2-b]пирролилкарбонила, пиразолил-карбонила, пирролиндинилкарбонила, пирролилкарбонила, имидазо-[1,2-b]пиразолилкарбонила, пирроло[3,2-b]пиридинилкарбонила, пирроло[1,2-d]тетразолилкарбонила, оксадиазолилкарбонила, пирроло[1,2-b]пиразолилкарбонила, этилкарбонила, третбутил-карбонила, трифторметилсульфонила, этилсульфонила, метилэтил-сульфонила, фенилсульфонила, имидазолилсульфонила, нафтил-сульфонила, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазолo[4,3-a]пиридинил-карбонила, [1,2,4]триазолo-[1,5-a]пиридинилкарбонила, ацетиламино, метилэтиламинокарбонила, циклогексиламино-карбонила, фениламинокарбонила, диметилэтиламинокарбонила, тетраметилбутиламинокарбонила, бензиламинокарбонила, этиламино-карбонила, бензила, фенилэтила, циклогексилметила, фенилметила, пирролилметила, пиримидинила, тиено[2,3-d]пиримидинила, тиено[3,2-c]пиридинила, пиридинила, [1,2,4]триазолo[4.3-a]-пиразинила, фталазинила, пиризанила, пиразолo[3,4-d]-пиримидинила, морфолинилкарбонила, третбутилоксикарбониламино, тетрагидро-2H-пиранилкарбониламино, имидазо[4,5-b]пиридинила, пиранилкарбониламино, пиранилкарбонила, циклопентилкарбонила, этилоксикарбонила и изобутилкарбонила; где R³ каждый замещен с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 заместителей R⁴.

В одном варианте осуществления изобретения, R⁴ независимо выбирают из галогена, C_1-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила, C_1-10гетероалкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила, арилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила, C_3-8цикло-алкилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила, гетероарилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила, C_3-8гетероциклоалкилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила, C_1-10алкил(карбонил)_0-1оксиC_0-10алкила, C_1-10гетероалкил(карбонил)_0-1оксиC_0-10алкила, арилC_0-10алкил(карбонил)_0-1оксиC_0-10алкила, C_3-8циклоалкилC_0-10алкил(карбонил)_0-1оксиC_0-10алкила, гетероарилC_0-10алкил-(карбонил)_0-1оксиC_0-10алкила, C_3-8гетероциклоалкилC_0-10алкил(карбонил)_0-1оксиC_0-10алкила, C_1-10алкиламинокарбонилC_0-10алкила, C_3-8циклоалкилC_0-10алкиламинокарбонилC_0-10алкила, арилC_0-10алкиламинокарбонилC_0-10алкила, гетероарилC_0-10алкил-аминокарбонилC_0-10алкила, C_3-8гетероциклоалкилC_0-10алкил-аминокарбонилC_0-10алкила, -CO₂(C_0-10алкил), -(C_0-10алкил)CO₂H, оксо(=O), C_1-10алкилS(O)_1-2, C_1-10гетероалкилS(O)_1-2, C_3-8циклоалкилS(O)_1-2, C_3-8циклогетероалкилS(O)_1-2, гетеро-арилS(O)_1-2, арилS(O)_1-2, -SO₂N(C_1-6алкил)_1-2, -SO₂C_1-6алкил, -SO₂CF3, амино, (C_0-10алкил)_1-2амино, (C_1-10алкил)OH, C_1-10алкокси, циано, и C_1-6галогеналкила; где R₄ замещен с помощью 0, 1, 2 или 3 R₅.

В другом варианте осуществления изобретения, R⁴ независимо выбирают из галогена, C_1-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила, арилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила, C_3-8циклоалкилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила, гетероарилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила, C_3-8гетероциклоалкилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила, C_1-10алкиламинокарбонилC_0-10алкила, оксо(=O), (C_0-10алкил)_1-2амино, гидрокси, (C_1-10алкил)OH, C_1-10алкокси, циано и C_1-6галогеналкила; где R4 замещен с помощью 0, 1, 2 или 3 R5.

В другом варианте осуществления изобретения, R4 представляет собой галоген и метил.

В одном варианте осуществления, R5 независимо выбирают из гидрокси, (C_1-6)алкила, (C_1-6)алкокси, (C_1-10алкил)OH, галогена, CO₂H, -(C_0-6)алкилCN, NO₂, трифторметила, трифторэтила, C₁-₁₀алкилсульфонила, C_1-10гетероалкила, арила, C_3-8циклоалкила, гетероарила, (C_3-8)гетероциклоалкила, оксо(O=), -O(_0-1)(C_1-10)галогеналкила и амино(C_1-6алкил)_0-2.

В другом варианте осуществления изобретения, R5 выбирают из -O(C=O)C₁-C₆алкила, -(C=O)OC₁-C₆алкила, трифторметокси, трифторэтокси, -N-C(O)O(C_0-6)алкила, C_1-10гетероалкилсульфонила, (C_3-8)циклоалкилсульфонила, (C_3-8)циклогетероалкилсульфонила, гетероарилсульфонила, арилсульфонила, аминосульфонила, -SO₂N(C_1-6алкил)_1-2, -SO₂C_1-6алкила, -SO₂CF₃, -SO₂CF₂H, -C_1-10алкилсульфинила и NH₂.

В одном варианте осуществления, R5 выбирают из гидрокси, (C_1-6)алкила, (C_1-6)алкокси, (C_1-10алкил)OH, галогена, CO₂H, -(C_0-6)алкилCN, NO₂, трифторметила, трифторэтила, оксо(O=), -O(_0-1)(C_1-10)галогеналкила и амино(C_1-6алкил)_0-2. В одном варианте осуществления изобретения, R5 выбирают из гидрокси, (C_1-6)алкила, (C_1-6)алкокси, (C_1-10алкил)OH, галогена и CO₂H.

В одном варианте осуществления изобретения, R6 выбирают из гидрокси, (C_1-6)алкила, (C_1-6)алкокси, (C_1-10алкил)OH, галогена, CO₂H, трифторметила, трифторэтила, оксо(O=), -SO₂N(C_1-6алкил)_1-2, -SO₂C_1-6алкила, -SO₂CF₃, -O(_0-1)(C_1-10)галогеналкила, амино(C_1-6алкил)_0-2 и амино.

В одном варианте осуществления изобретения предлагаются соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли или их стереоизомеры:

,

где:

R¹ выбирают из водорода, C_1-5алкила, C_3-5циклоалкила, C_1-5гетероалкила и C_3-5гетероциклоалкила, где R¹ необязательно замещен с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 групп, независимо выбранных из водорода, фтора, хлора, метила, амино, OR^a, O(C=O)R^a, O(C=O)OR^a и NH(C=O)R^a;

R^a независимо выбирают из водорода, C_1-10алкила, C_1-10гетероалкила, арила, циклоалкила, гетероциклоалкила и гетероарила;

R² выбирают из водорода, C_1-10алкила, C_3-8циклоалкила, C_3-8гетероциклоалкила, C_1-10гетероалкила, C_2-10алкинила, арила и гетероарила, где R² замещен с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 R³ заместителей;

n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;

A представляет собой C_3-12циклоалкил, C_3-12гетероциклоалкил и C_6-12спироциклил;

L выбирают из NH и N(C_1-10алкил);

K выбирают из химической связи, NH, O, C(O), CH₂, N(C_1-5)алкила, S, SO₂, и C_2-10алкинилена;

R³независимо выбирают из

галогена,

C_1-10алкил(окси)₀-₁(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

C_1-10гетероалкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

арилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

арилC_2-10алкинил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

C_3-8циклоалкилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

гетероарилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

(C_3-8)гетероциклоалкилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

C_1-10алкил(карбонил)_0-1оксиC_0-10алкила,

C_1-10гетероалкил(карбонил)_0-1оксиC_0-10алкила,

арилC_0-10алкил(карбонил)_0-1оксиC_0-10алкила,

(C_3-8)циклоалкилC_0-10алкил(карбонил)_0-1оксиC_0-10алкила,

гетероарилC_0-10алкил(карбонил)_0-1оксиC_0-10алкила,

(C_3-8)гетероциклоалкилC_0-10алкил(карбонил)_0-1оксиC_0-10алкила,

((C_0-10)алкил)_1-2аминокарбонилокси,

(C_0-10)гетероалкиламинокарбонилокси,

арил(C_0-10)алкиламинокарбонилокси,

(C_3-8)циклоалкил(C_0-10)алкиламинокарбонилокси,

гетероарил(C_0-10)алкиламинокарбонилокси,

(C_3-8)гетероциклоалкил(C_0-10)алкиламинокарбонилокси,

C_1-10алкиламино(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

(C_1-10)гетероалкиламино(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

C_3-8циклоалкилC_0-10алкиламино(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

арилC_0-10алкиламино(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

гетероарилC_0-10алкиламино(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

(C_3-8)гетероциклоалкилC_0-10алкиламино(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

C_1-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила,

C_1-10гетероалкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила,

C_3-8циклоалкилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила,

арилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-100алкила,

гетероарилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила,

(C_3-8)гетероциклоалкилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила,

-CO₂(C_0-10алкил),

-(C_0-10алкил)CO₂H,

оксо(=O);

C_1-10алкилS(O)_1-2,

C_1-10гетероалкилS(O)_1-2,

(C_3-8)циклоалкилS(O)_1-2,

(C_3-8)циклогетероалкилS(O)_1-2,

гетероарилS(O)_1-2,

арилS(O)_1-2,

-SO₂N(C_0-6алкил)_0-2,

C_0-6алкил(амино)_0-1S(O)_1-2амино,

C_1-10гетероалкил(амино)_0-1S(O)_1-2амино,

(C_3-8)циклоалкил(амино)_0-1S(O)_1-2амино,

(C_3-8)циклогетероалкил(амино)_0-1S(O)_1-2амино,

гетероарил(амино)_0-1S(O)_1-2амино,

арил(амино)_0-1S(O)_1-2амино,

-SO₂CF₃,

-SO₂CF₂H,

-Si(C_0-6алкил)₃,

амино,

(C_0-10алкил)_1-2амино,

C_1-4ациламиноC_0-10алкила,

гидроксила,

(C_1-10алкил)OH,

C_0-10алкилалкоксила,

циано,

C_1-6алкилциано и

C_1-6галогеналкила;

где R³ каждый замещен с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 R⁴ заместителей, и каждый R⁴ независимо выбирают из

галогена,

C_1-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

C_1-10гетероалкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

арилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

арилC_2-10алкинил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

C_3-8циклоалкилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

гетероарилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

(C_3-8)гетероциклоалкилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

C_1-10алкил(карбонил)_0-1оксиC_0-10алкила,

C_1-10гетероалкил(карбонил)_0-1оксиC_0-10алкила,

арилC_0-10алкил(карбонил)_0-1оксиC_0-10алкила,

(C_3-8)циклоалкилC_0-10алкил(карбонил)_0-1оксиC_0-10алкила,

гетероарилC_0-10алкил(карбонил)_0-1оксиC_0-10алкила,

(C_3-8)гетероциклоалкилC_0-10алкил(карбонил)_0-1оксиC_0-10алкила,

((C_0-10)алкил)_1-2аминокарбонилокси,

арил(C_0-10)алкиламинокарбонилокси,

(C_3-8)циклоалкил(C_0-10)алкиламинокарбонилокси,

гетероарил(C_0-10)алкиламинокарбонилокси,

(C_3-8)гетероциклоалкил(C_0-10)алкиламинокарбонилокси,

C_1-10алкиламинокарбонилC_0-10алкила,

C_3-8циклоалкилC_0-10алкиламинокарбонилC_0-10алкила,

арилC_0-10алкиламинокарбонилC_0-10алкила,

гетероарилC_0-10алкиламинокарбонилC_0-10алкила,

(C_3-8)гетероциклоалкилC_0-10алкиламинокарбонилC_0-10алкила,

C_1-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила,

C_3-8циклоалкилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила,

арилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила,

гетероарилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила,

(C_3-8)гетероциклоалкилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила,

-CO₂(C_0-10алкил),

-(C_0-10алкил)CO₂H,

оксо(=O),

C_0-10алкилS(O)_1-2,

C_0-10гетероалкил S(O)_1-2,

(C_3-8)циклоалкилS(O)_1-2,

(C₃-₈)циклогетероалкилS(O)₁-₂,

гетероарилS(O)_1-2,

арилS(O)_1-2,

C_0-6алкил(амино)_0-1S(O)_1-2амино,

C_1-10гетероалкил(амино)_0-1S(O)_1-2амино,

(C_3-8)циклоалкил(амино)_0-1S(O)_1-2амино,

(C_3-8)циклогетероалкил(амино)_0-1S(O)_1-2амино,

гетероарил(амино)_0-1S(O)_1-2амино,

арил(амино)_0-1S(O)_1-2амино,

-SO₂N(C_1-6алкил)_1-2,

-SO₂C_1-6алкила,

-SO₂CF₃,

-SO₂CF₂H,

амино,

(C_0-10алкил)_1-2амино,

-(окси)_0-1(карбонил)_0-1N(C_0-10алкил)_1-2,

гидрокси,

(C_1-10алкил)OH,

C_1-10алкокси,

циано и

C_1-6галогеналкила;

R4 замещен с помощью 0, 1, 2 или 3 R5 заместителей, и каждый R5 заместитель независимо выбирают из гидрокси, (C_1-6)алкила, (C_1-6)алкокси, (C_1-10алкил)OH, галогена, CO₂H, -(C_0-6)алкилCN, -O(C=O)C_1-6алкила, -(C=O)OC_1-6алкила, NO₂, трифторметокси, трифторэтокси, трифторметила, трифторэтила, -N-C(O)O(C_0-6)алкила, C_1-10алкилсульфонила, C_1-10гетероалкила, арила, C_3-8циклоалкила, гетероарила, (C_3-8)гетероциклоалкила, C_1-10гетероалкилсульфонила, оксо(O=), (C_3-8)циклоалкилсульфонила, (C_3-8)циклогетероалкилсульфонила, гетероарилсульфонила, арилсульфонила, аминосульфонила, -SO₂N(C_1-6алкил)_1-2, -SO₂C_1-10алкила, -SO₂CF₃, -SO₂CF₂H, -C_1-10алкилсульфинила, -O(_0-1)(C_1-10)галогеналкила, амино(C_1-6алкил)_0-2 и NH₂; и

R5 замещен с помощью 0, 1 или 2 R6 заместителей, и каждый R6 заместитель независимо выбирают из гидрокси, (C_1-6)алкила, (C_1-6)алкокси, (C_1-10алкил)OH, галогена, CO₂H, -(C_0-6)алкилCN, -O(C=O)C_1-6алкила, -(C=O)OC_1-6алкила, NO₂, трифторметокси, трифторэтокси, трифторметила, трифторэтила, -N-C(O)O(C_0-6)алкила, C_1-10алкилсульфонила, C_1-10гетероалкилсульфонила, оксо(O=), (C_3-8)циклоалкилсульфонила, (C_3-8)циклогетероалкил-сульфонила, гетероарилсульфонила, арилсульфонила, аминосульфонила, -SO₂N(C_1-6алкил)_1-2, -SO₂C_1-6алкила, -SO₂CF₃, -SO₂CF₂H, -O(_0-1)(C_1-10)галогеналкил, амино(C_1-6алкил)_0-2 и NH₂.

Другой вариант осуществления изобретения включает соединения формулы II или их фармацевтически приемлемые соли или их стереоизомеры:

R^1a выбирают из дифторэтила, 2,2-дифторэтил, трифторэтила и 2,2,2-трифторэтила.

R^2a независимо выбирают из пиримидинила, пиридинила, пирроло[2,3-b]пиридинила, пирролидинила, оксетанила, циклогексила, азетидинила, фенила, пиразолила, имидазолила, индолила, индазолила, тиазолила, водорода, 1H-пиразолo[3,4-b]пиридинила, бензимидазолила, циклопропила, циклогексила, третбутила, этила, метила, метилпропила, 4,5,6,7-тетрагидро-1H-бензимидазолила и морфолинила;

n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;

A представляет собой C_3-12циклоалкилC_0-8алкил, C_3-12гетероциклоалкилC_0-8алкил и C_6-12спироциклил;

L выбирают из NH и N(C_1-10алкил);

K выбирают из химической связи, -C(O)-NH-, -C(O)-, -C(O)-N(CH₃)-, -C(O)-N(CH₃)-CH₂-, -CH₂-, -O-, и -C(O)-NH-CH₂-;

R^3aнезависимо выбирают из метила, этила, метокси, третбутила, трифторметила, диметиламино, фенила, амино, хлора, метилсульфонила, циано, гидроксиизопропила, гидроксиметила, фтора, циклопропила, метоксиметила, трифторэтила и метилсульфонила, где R^3a каждый замещен с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 R⁴ заместителями;

R³независимо выбирают из

C_1-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

C_2-10алкенил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

C_1-10гетероалкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

арилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

C_3-12циклоалкилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

гетероарилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

(C_3-12)гетероциклоалкилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

C_0-10алкиламино(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

(C_1-10)гетероалкиламино(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

C_3-12циклоалкилC_0-10алкиламино(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

арилC_0-10алкиламино(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

гетероарилC_0-10алкиламино(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

(C_3-12)гетероциклоалкилC_0-10алкиламино(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

C_1-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила,

C_3-12циклоалкилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила,

гетероарилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила,

(C_3-12)гетероциклоалкилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1аминоC_0-10алкила,

-CO₂(C_0-10алкил),

оксо(=O);

C_1-10алкилS(O)_1-2,

арилS(O)_1-2,

C_0-6алкил(амино)_0-1S(O)_1-2амино,

амино,

(C_0-10алкил)_1-2амино,

гидрокси,

(C_1-10алкил)OH,

C_0-10алкилалкокси,

циано и

C_1-6огеналкила;

где R³ каждый замещен с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 R⁴ заместителей, и каждый R⁴ независимо выбирают из

галогена,

C_1-10л(окси)_0-1рбонил)_0-1C_0-10алкила,

арилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

C_3-8циклоалкил C_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

гетероарилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

C_3-8гетероциклоалкилC_0-10алкил(окси)_0-1(карбонил)_0-1C_0-10алкила,

C_1-10алкиламинокарбонилC_0-10алкила,

оксо(=O),

(C_0-10алкил)_1-2амино,

гидрокси,

(C_1-10алкил)OH,

C_1-10алкокси,

циано и

C_1-6галогеналкила;

где R⁴ замещен с помощью 0, 1, 2 или 3 R⁵ заместителей, и каждый R⁵ заместитель выбирают из гидрокси, (C_1-6)алкила, (C_1-6)алкокси, (C_1-10алкил)OH, галогена, CO₂H, -(C_0-6)алкилCN, NO₂, трифторметила, трифторэтила, оксо(O=), -O(_0-1)(C_1-10)галогеналкила и амино(C_1-6алкил)_0-2.

В одном варианте осуществления изобретения, A выбирают из пирролидинила, пиперидинила, азетидинила, азаспиро[2.4]гепт-7-ила, циклогексила, азепанила и циклопентила. В варианте этого осуществления, A выбирают из пирролидинила и пиперидинила. В еще одном варианте осуществления изобретения, A выбирают из азетидинила, азаспиро[2.4]гепт-7-ила, циклогексила, азепанила и циклопентила.

В одном варианте осуществления изобретения, R³ независимо выбирают из фтора, хлора, метила, этила, пропила, метокси, метоксиметила, метилэтила, 2-метилбутен-4-ила, 2-метилпропила, 1,3,4-оксадиазолила, пиридинила, изохинолинила, циклопропил-метила, гидрокси, оксо(=O), диметиламино, третбутила, трифторметила, трифторэтила, карбокси, третбутилкарбокси, фторэтилкарбокси, тетрагидротиофенилкарбокси, метилпропил-карбокси, пропилкарбокси, этоксикарбонила, бензилкарбокси, 2,2-диметилпропилкарбокси, метилкарбокси, этилкарбокси, метилэтилкарбокси, циклопентилкарбонила, циклогексилкарбокси, циклобутилкарбонила, 2,2,2-трифторэтилкарбокси, спиро[2.4]гепт-1-илкарбонила, спиро[2.5]окт-1-илкарбонила, бензилкарбонила, имидазолилкарбонила, этилкарбонила, метилэтилкарбонила, пиперидинилкарбонила, пирролидинилкарбонила, циклогексил-карбонила, изопропилкарбонила, метилкарбонила, тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонила, оксазолилкарбонила, циклопропилкарбонила, азетидинилкарбонила, циклопропиламинокарбонила, тетрагидро-фуранилкарбонила, изоксазолилкарбонила, триазолилкарбонила, тиадиазолилкарбонила, циклобутиламинокарбонила, фуранилметил-аминокарбонила, аминокарбонила, пиразолилкарбонила, гидроксиметила, этилсульфонила, метилсульфонила, (циклопропилметил)аминокарбонила, азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-карбонила, трифторэтиламинокарбонила, (тетрагидротиофенилметил)-аминокарбонила, метилэтиламинокарбонила, циклогексиламино-карбонила, этиламинокарбонила, (1,1,3,3-тетраметилбутил)-аминокарбонила, оксазолилкарбониламино, бицикло[1.1.1]пент-1-илкарбонила, метиламинокарбонила, фенила, пиримидинила, тиено[3,2-c]пиридинила, морфолинилкарбонила, бутиламино-карбонила, циано, амино, и гидроксиизопропила; где R³ каждый замещен с помощью 0, 1, 2, 3 или 4 заместителей R⁴

В другом варианте осуществления изобретения, R⁴ представляет собой галоген и метил.

В одном варианте осуществления, R⁵ независимо выбирают из гидрокси, (C_1-6)алкила, (C_1-6)алкокси, (C_1-10алкил)OH, галогена, CO₂H, -(C_0-6)алкилCN, NO₂, трифторметила, трифторэтила, C_1-10алкилсульфонила, C_1-10гетероалкила, арила, C_3-8циклоалкила, гетероарила, (C_3-8)гетероциклоалкила, оксо(O=), -O(_0-1)(C_1-10)галогеналкила и амино(C_1-6алкил)_0-2.

В другом варианте осуществления изобретения, R5 выбирают из метила, этила и галогена.

Один вариант осуществления изобретения включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли и их стереоизомеры:

циклопропил(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)метанон;

N-[1-(циклопропилкарбонил)-4,4-дифторпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин

N-[1-(циклопропилкарбонил)пиперидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[1-(тетрагидрофуран-2-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[1-(тетрагидрофуран-2-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)(2-(фторметил)циклопропил)метанон;

9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-{1-[тетрагидрофуран-3-ил-карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;

9-этил-N-[1-(1-метил-L-пролил)пирролидин-3-ил]-8-(2-метил-пиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

N-[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[1-(1,3-оксазол-4-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

N-[1-(циклопропилкарбонил)-4-метилпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[4-метил-1-(спиро[2.5]-окт-1-илкарбонил)пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

9-этил-N-[1-{[2-метилциклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

N-[1-(циклопропилкарбонил)-2-метилпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

4-{[3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-ил]карбонил}циклогексанол;

9-этил-N-{1-[тетрагидрофуран-3-илкарбонил]пирролидин-3-ил}-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

9-этил-N-{1-[(3-метоксициклобутил)карбонил]пирролидин-3-ил}-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

9-этил-8-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-N-{1-[(1-метил-1H-имидазол-5-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;

N-{1-[(3,3-дифторциклобутил)карбонил]пирролидин-3-ил}-9-этил-8-(5-фтор-6-метоксипиридин-3-ил)-9H-пурин-6-амин;

9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[1-пиридин-2-ил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-карбоксамид;

6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-N-[1-циклопропилэтил]-9-этил-9H-пурин-8-карбоксамид;

8-(дифторметил)-9-этил-N-{1-[(3-метоксициклобутил)карбонил]-пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;

8-(дифторметил)-9-этил-N-[1-(спиро[2.4]гепт-1-илкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

8-(дифторметил)-9-этил-N-{1-[(3-метоксиазетидин-1-ил)-карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;

8-(1H-бензимидазол-1-ил)-N-[1-(циклопропилкарбонил)-пирролидин-3-ил]-9-этил-9H-пурин-6-амин;

N-[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-[4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил]-9H-пурин-6-амин;

N-[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(3-фтор-4-метоксифенокси)-9H-пурин-6-амин;

9-этил-N-[1-{[3-фторпирролидин-1-ил]карбонил}пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

N-бутил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]-амино}пирролидин-1-карбоксамид;

метил N-{[3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-ил]карбонил}-2-метилаланинат;

9-этил-6-({1-[(3-метоксиазетидин-1-ил)карбонил]пирролидин-3-ил}амино)-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-карбоксамид;

5-1-(циклопропилметил)-5-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пиперидин-2-он и

N-[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-(фенилэтинил)-9H-пурин-6-амин.

Вариант этого осуществления включают следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли и их стереоизомеры:

циклопропил(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)пирролидин-1-ил)метанон;

N-[1-(циклопропилкарбонил)-4,4-дифторпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

(3-((9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил)амино)-пирролидин-1-ил)(-2-(фторметил)циклопропил)метанон;

N-[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

N-[1-(циклопропилкарбонил)-4-метилпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

9-этил-N-[1-{[2-метилциклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил]-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

N-[1-(циклопропилкарбонил)-2-метилпирролидин-3-ил]-9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-амин;

9-этил-N-{1-[тетрагидрофуран-3-илкарбонил]пирролидин-3-ил}-8-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-N-[1-пиридин-2-ил-пирролидин-3-ил]-9H-пурин-6-амин;

6-{[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]амино}-9-этил-N-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-карбоксамид;

8-(дифторметил)-9-этил-N-{1-[(3-метоксициклобутил)-карбонил]пирролидин-3-ил}-9H-пурин-6-амин;

N-[1-(циклопропилкарбонил)пирролидин-3-ил]-9-этил-8-[4-(трифторметил)-1H-имидазол-1-ил]-9H-пурин-6-амин;

N-бутил-3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-карбоксамид и

метил N-{[3-{[9-этил-8-(2-метилпиримидин-5-ил)-9H-пурин-6-ил]амино}пирролидин-1-ил]карбонил}-2-метилаланинат.

Еще один вариант осуществления изобретения включает следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли и их стереоизомеры: