ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА АВАТРОМБОПАГА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2022 года по МПК A61K9/28 A61K31/426 A61K47/36 A61K47/38 A61K47/58 A61P7/04 

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности и касается препаратов против тромбоцитопении.

- состояние, характеризующееся снижением количества тромбоцитов, которое сопровождается повышенной кровоточивостью и проблемами с остановкой кровотечений. Цель лечения нарушения - сведение к минимуму риска геморрагических осложнений путем повышения числа тромбоцитов до безопасного уровня, не вызывая выраженных побочных эффектов, с использованием минимально токсичных вариантов лечения, что особенно важно при длительной терапии пациентов с рефрактерным или рецидивирующим течением заболевания. Основным цитокином, стимулирующим образование тромбоцитов, является тромбопоэтин (ТПО).

В настоящее время применение агонистов рецептора тромбопоэтина (аТПО-р) представляет собой новый подход к лечению пациентов с тромбоцитопенией при неэффективности предшествующих методов.

Одним из таких прошедших клинические испытания агонистов является аватромбопаг, представляющий собой 1- [3-хлор-5 - [[[4- (4-хлор-2-тиенил) -5- (4-циклогексил-1-пиперазинил) -2-тиазолил] амино] карбонил] -2 пиридинил]-4-пиперидинкарбоновую кислоту формулы:

Аватромбопаг - это биодоступный перорально, низкомолекулярный агонист рецептора ТПО, который стимулирует пролиферацию и дифференцировку мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга, что приводит к увеличению продукции тромбоцитов. Препарат не конкурирует с ТПО за связывание с рецептором ТПО и оказывает аддитивное действие с ТПО на продукцию тромбоцитов.

Способ получения субстанции описан, например, в международной заявке WO03062233 (А1), опубл. 2003-07-31, заявке CN107383000 (А), опубл. 2017-11-24.

В фармакопеях ведущих зарубежных стран сведения о лекарственном средстве для перорального применения для лечения тромбоцитопении (недостатка тромбоцитов в крови) у взрослых с хроническим заболеванием печени на основе субстанции аватромбопаг отсутствуют.

На сегодняшний день аватромбопаг выпускается в виде препарата Doptelet®, таблетки покрытые оболочкой 20 мг (Dova Pharmaceuticals, Inc.) (https://www.drugs.com/doptelet.html). Способ получения таблеток в уровне техники не раскрывается.

Известен способ получения таблеток, содержащих соединение, обладающее агонистической активностью рецептора тромбопоэтина 15 мг, Лактозу 15 мг Стеарат кальция 3 мг, где компоненты, отличные от стеарата кальция, гомогенно смешиваются, и смесь измельчается, гранулируется и сушится для получения гранул подходящего размера, затем к ней добавляют стеарат кальция и смесь прессуют для получения таблеток (US 10085973 В2).

Известен способ получения таблетированной формы, согласно которому сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу и непептидный агонист рецептора тромбопоэтина (ТПО) смешивают и гранулируют с 10% раствором желатина, влажные гранулы просеивают, сушат, смешивают с крахмалом, тальком и стеариновой кислотой, затем просеивают и прессуют в таблетку (US 8637563 В2).

Технологии не обеспечивают высокую стабильность формы, точность дозирования и однородность.

Задачей настоящего изобретения является разработка таблетированной лекарственной формы аватромбопага с высокой стабильностью и биодоступностью и способа ее получения.

Задача решается новым способом получения и составом таблетки, содержащей покрытое пленочной оболочкой Опадрай II ядро, включающее в качестве активного компонента Аватромбопаг или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве наполнителя - смесь лактозы моногидрата (например, Таблетозы™), крахмала и микрокристаллической целлюлозы (например, Компрецел™), в качестве дезинтегранта - кросповидон, качестве опудривающего агента - смесь фармацевтически приемлемой соли стеариновой кислоты с компрецелом, в качестве скользящего агента - кремния диоксид коллоидный безводный, при следующем соотношении компонентов, масс. %:

Аватромбопаг или его фармацевтически приемлемая соль 9,5-12,0 Лактозы моногидрат 60,0-64,0 Крахмал 13,0-15,0 Кросповидон 2,5-3,5 Кремния диоксид коллоидный безводный 2,5-3,5 Фармацевтически приемлемая соль стеариновой кислоты 0,9-1,1 Микрокристаллическая целлюлоза 0,9-1,1 Оболочка Опадрай II 4,0-5,0

В качестве фармацевтически приемлемой соли аватромбопага может быть использована, например, хлористоводородная, нитратная, сукцинатная, глютаматная, малеатная соль и т.п. Предпочтительно использование аватромбопага малеатной соли.

В качестве наполнителя, обеспечивающего улучшенные свойства, состав включает смесь определенных количеств крахмала, лактозы моногидрата, например, в виде «Таблетозы»™ и микрокристаллической целлюлозы, например, в виде «Компрецела»™. Крахмал может быть выбран из картофельного, кукурузного крахмала, их прежелатинизированных форм. Крахмал соединяет в себе многочисленные функциональные свойства связующего вещества, дезинтегранта, смазывающего вещества и вещества для улучшения текучести. Продукт лактозы моногидрат изготавливается методом непрерывной агломерации при распылении, где вода используется в качестве связующего вещества и распыляется на псевдоожиженные мелко измельченные частицы лактозы, создавая жидкие мостики с образованием агломерированной лактозы. Гранулометрический состав лактозы моногидрата: частиц с размером менее 63 мкм - не более 25%; менее 250 мкм - 60-90%; менее 500 мкм - не менее 96%.

Компрецел - микрокристаллическая целлюлоза в виде гранулированного порошка, с насыпной плотностью 0,28-0,35 г/мл, с распределением частиц: размер частиц +60 МЕШ (250 мкм) - не более 8%, размер частиц +200 МЕШ (75 мкм) - не менее 45%. В настоящем изобретении компрецел включен в две фазы состава: внутреннюю - в качестве связующего и внешнюю - в качестве опудривающего агента в смеси с фармацевтически приемлемой солью стеариновой кислоты.

Кросповидон представляет собой дезинтергатор и солюбилизатор, обеспечивающий высвобождение активного вещества без гелеобразования.

Кремния диоксид коллоидный безводный введен в качестве скользящего агента.

В состав пленочной оболочки Опадрай II входят: в качестве пленкообразователя -гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза) или поливиниловый спирт, в качестве пластификатора - полиэтиленгликоль (макрогол), придающий помимо пластифицирующего действия блеск таблетке, триацетин, помимо пластифицирующего действия уменьшающий образование пены в процессе приготовления суспензии, пигменты - двуокись титана, а также, возможно, полисахариды: лактоза, мальтодекстрин, полидекстроза. Использование Опадрай II (Opadry II) обеспечивает хорошее и быстрое прилипание пленки к таблеткам и превосходную их защиту, что позволяет увеличить срок годности таблеток вследствие большей стабильности лекарственной формы.

Для получения таблеток компоненты смешивают в следующем порядке: к лактозе моногидрату добавляют аватромбопаг или его фармацевтически приемлемую соль при массовом соотношении 1:1-1,5:1, измельчают, к полученной измельченной смеси добавляют оставшийся лактозы моногидрат, не подвергавшийся измельчению, крахмал картофельный, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, микрокристаллическую целлюлозу и перемешивают до однородности. Полученную смесь опудривают фармацевтически приемлемой солью стеариновой кислоты с добавлением 1-2% от общего количества опудривающей смеси микрокристаллической целлюлозы (например, Компрецел™). На основе полученной таблетмассы получают ядра таблеток с необходимой дозировкой (20-75 мг). Полученные ядра таблеток покрывают пленочной оболочкой из Опадрай II.

Предложенный способ позволяет получить более высокую точность массы таблетки при дозировании. В процессе технологического процесса уменьшается запыленность и снижаются потери таблетируемого продукта, в том числе за счет уменьшения количества некондиционных таблеток.

Возможность осуществления изобретения продемонстрирована следующими примерами:

Пример 1.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, дозировка 20 мг. Состав представлен в Таблице 1.

Средняя масса и однородность по массе ядер: от 196,25 мг до 205,75 мг, 18/20 таблеток - ±5,5%, 2/20 таблеток - ±10% (ГФ XIV ОФС. 1.4.2.0009.15).

Распадаемость таблетки: не более 30 минут (ГФ XIV ОФС.1.4.2.0013.15).

Растворение: не менее 75% аватромбопага через 45 мин (ГФ XIV ОФС. 1.4.2.0014.15, прибор типа Лопастная мешалка, ВЭЖХ).

Однородность дозирования: высокая в соответствии с требованиями ГФ XIV ОФС. 1.4.2.0008.18.

Количественное определение: содержание аватромбопага малеата, определенное методом ВЭЖХ: от 22,83 до 24,37 мг/табл.

Микробиологическая чистота: категория ЗА (ГФ XIV ОФС. 1.2.4.0002.18).

Пример 2.

Способ получения таблеток по примеру 1.

1. Приготовление концентрата.

В смеситель отвешивают на весах лактозы моногидрат, перетирают 2 минуты, прибавляют аватромбопага малеат при соотношении 1:1 из расчета на основание, перетирают 3-5 минут.

2. Смешивание компонентов и опудривание таблетмассы.

В смеситель отвешивают на весах остальное количество лактозы моногидрата, прибавляют концентрата аватромбопага малеата, полученный на стадии 1. Таблетмассу перемешивают в течение 3-4 минут. В смеситель отвешивают на весах крахмал картофельный, кросповидон, кремния диоксид коллоидный, микрокристаллическую целлюлозу (например, Компрецел™), таблетмассу перемешивают в течение 3-4 минут.

Для опудривания к таблетмассе добавляют отвешенный на весах магния стеарат, перемешивают в течение 3-4 минут. Добавляют 2% от общего количества опудривателя микрокристаллической целлюлозы, перемешивают 2-3 минуты. Таблетмассу переносят в сборник.

Далее отбирают пробу таблетмассы для определения количественного содержания аватромбопага малеата, при получении удовлетворительных результатов таблетмассу передают на стадию таблетирования.

3. Получение таблеток-ядер.

На данной стадии получают таблетки массой 200 мг, используя пресс-инструмент 8 мм.

Изготовленные таблетки пропускают через установку барабанного типа для обеспыливания и галтовки таблеток. Обеспыленные качественные таблетки помещают в сухую, чистую и заранее взвешенную емкость.

Далее отбирают пробу таблеток-ядер для определения количественного содержания аватромбопага, при получении удовлетворительных результатов таблетки-ядра передают на стадию 4.

Содержание аватромбопага малеата в таблетках-ядрах должна быть: от 22,83 до 24,37 мг/табл.

4. Покрытие таблеток оболочкой.

Суспензию для нанесения оболочки готовят в реакторе, непосредственно перед стадией нанесения. В реактор загружают воду очищенную, отмерянную с помощью цилиндра, включают мешалку и при работающей мешалке (200-250 об/мин) добавляют Опадрай II, отвешенный на весах, проводят перемешивание до получения однородной суспензии. Время перемешивания должно составлять не менее 45 минут.

Нанесение пленочного покрытия проводится в коатере для нанесения покрытия.

Процесс покрытия таблеток-ядер пленкообразующей суспензией осуществляют в четыре стадии:

1) прогрев таблеток-ядер (температура воздуха на входе 78°С; температура воздуха на выходе 43°С);

2) нанесение суспензии (температура воздуха на входе 78°С; температура воздуха на выходе 43°С; давление воздуха, подаваемого для распыления, 1,2-1,4 бар; скорость перистальтического насоса для подачи суспензии 6-8 г/мин; скорость ротора 10 об/мин);

3) сушка таблеток, покрытых оболочкой (температура воздуха на входе 78°С; сушка таблеток после нанесения покрытия в течение 15 минут);

4) охлаждение таблеток, покрытых оболочкой (температура воздуха на входе 25-30°С).

После нанесения и высушивания пленочного покрытия таблетки выгружают из машины и собирают в сборник. Некондиционные таблетки отбраковывают.

Количество некондиционных таблеток составляет 0,0080 кг в пересчете на 1 кг конечного продукта производства. При использовании лактозы моногидрата без добавления крахмала - 0,0101 кг, без микрокристаллической целлюлозы - 0,0104 кг.

Пример 3.

Фармакологические исследования препаративной формы для лечения мышей с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой.

Испытания проводили на здоровых мышах BALB/C уровня SPF (Specefic pathogen Free), масса 18-22 г, самцы.

Разбивка животных на группы: контрольная группа, группа аватромбопага (таблетки по примеру 1).

Моделирование проводили путем забора крови из орбитальной вены мышей BALB/C с последующей антикоагуляционной обработкой EDTA-Na₂, и затем тромбоциты отделяли и промывали. Готовый раствор суспензии тромбоцитов смешивали с равным количеством полного адъюванта Фройнда и неполного адъюванта Фройнда, соответственно. В первую неделю антиген, содержащий полный адъювант Фройнда, подкожно вводили в заднюю лапу, спину и пах морской свинки. Инъекции проводили всего 4 раза, с 5 точками для каждой инъекции и 100 мкл для каждой точки. На 6-ую неделю не подвергнутую антикоагуляционной обработке цельную кровь забирали от морских свинок и центрифугировали в течение 10 мин при 3000 об/мин, получая супернатант, который является сывороткой антимышиных тромбоцитов (GP-APS) морских свинок. Супернатант помещали на водяную баню (56°С) на 30 мин для инактивации комплемента, и затем инактивированный супернатант разбавляли нормальным солевым раствором, после чего проводили тест на титры антител методом диффузии в агаре и наконец сохраняли в холодильнике при -20°С для более позднего использования. Мышам вводили сыворотку антимышиных тромбоцитов (APS) морской свинки с дозой 100 мкл/20 г массы тела внутрибрюшинной инъекций, в 1-ый, 3-ий, 5-ый, 7-ой, 9-ый, 11-ый и 13-ый день эксперимента.

Наблюдение развившейся подкожной пурпуры:

Класс I, легкое кровотечение наблюдают в местах инъекции, и геморрагические пятна распространяются в другие места (35% мышей);

Класс II, явное кровотечение наблюдают в местах инъекции, и экхимозы и петехии наблюдают в других местах (35%);

Класс III, тяжелое кровотечение наблюдают в местах инъекции, большое количество экхимоз и петехий появилась на коже, и изъязвление и почернение отмечают на коже (20%).

После введения таблеток аватромбопага измерение количества тромбоцитов проводилось в течение 2-х недель.

Количество тромбоцитов (среднее) до моделирования:

Контроль - 739,2 × 10⁹/л

Группа аватромбопага - 745,2 × 10⁹/л

Количество тромбоцитов на 14 день:

Контроль - 385,4 × 10⁹/л

Группа аватромбопага- 593,5 × 10⁹/л.

Количество тромбоцитов у мышей показало, что аватромбопаг может эффективно ограничивать уменьшение количества тромбоцитов и быть использован при тромбопении.

Отмечено незначительное проявление побочных эффектов.

Биодоступность: пиковое время в плазме: 6 часов, пиковая концентрация в плазме: 169 нг/мл, AUC: 4203 нг⋅ч/мл.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к гематологии, и предназначена для лечения тромбоцитопении. Состав для лечения тромбоцитопении в форме таблетки содержит покрытое пленочной оболочкой Опадрай II ядро, включающее в качестве активного компонента аватромбопаг или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве наполнителя - смесь лактозы моногидрата, крахмала и микрокристаллической целлюлозы, в качестве дезинтегранта - кросповидон, качестве опудривающего агента - смесь фармацевтически приемлемой соли стеариновой кислоты с микрокристаллической целлюлозой, в качестве скользящего агента - кремния диоксид коллоидный безводный. Компоненты используются в заявленных количествах. В другом воплощении представлен способ получения указанного состава для лечения тромбоцитопении в форме таблетки. Использование группы изобретений обеспечивает получение состава в таблетированной форме с высокой стабильностью и биодоступностью, при этом способ изготовления указанного состава позволяет получить более высокую точность массы таблетки при дозировании. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

1. Состав для лечения тромбоцитопении в форме таблетки, характеризующийся тем, что содержит покрытое пленочной оболочкой Опадрай II ядро, включающее в качестве активного компонента аватромбопаг или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве наполнителя - смесь лактозы моногидрата, крахмала и микрокристаллической целлюлозы, в качестве дезинтегранта - кросповидон, качестве опудривающего агента - смесь фармацевтически приемлемой соли стеариновой кислоты с микрокристаллической целлюлозой, в качестве скользящего агента - кремния диоксид коллоидный безводный, при следующем соотношении компонентов, масс. %:

Аватромбопаг или его фармацевтически приемлемая соль 11,24 Лактозы моногидрат 62,0 Крахмал 14,3 Кросповидон 2,9 Кремния диоксид коллоидный безводный 2,9 Фармацевтически приемлемая соль стеариновой кислоты 0,95 Микрокристаллическая целлюлоза 0,95 Оболочка Опадрай II 4,76

2. Способ получения состава для лечения тромбоцитопении в форме таблетки по п. 1, характеризующийся тем, что к лактозе моногидрату добавляют аватромбопаг или его фармацевтически приемлемую соль при массовом соотношении 1:1-1,5:1, измельчают, к полученной измельченной смеси добавляют оставшийся лактозы моногидрат, не подвергавшийся измельчению, крахмал картофельный, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, микрокристаллическую целлюлозу и перемешивают до однородности, полученную смесь опудривают фармацевтически приемлемой солью стеариновой кислоты с добавлением 1-2% от общего количества опудривающей смеси микрокристаллической целлюлозы, формируют прессованием ядро таблетки с последующим покрытием пленочной оболочкой из Опадрай II.

3. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что для покрытия пленочной оболочкой на прогретые ядра таблеток при температуре воздуха на входе 78°С и температуре воздуха на выходе 43°С наносят суспензию Опадрай II под давлением воздуха, подаваемого для распыления 1,2-1,4 бар, скорости перистальтического насоса 6-8 г/мин, скорости ротора 10 об/мин, осуществляют сушку при температуре воздуха 78°С в течение 15 мин, охлаждают полученные таблетки, покрытые оболочкой.