ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АНЕМИИ, СВЯЗАННОЙ С ХРОНИЧЕСКИМ ЗАБОЛЕВАНИЕМ ПОЧЕК, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2021 года по МПК A61K31/472 A61K9/36 A61K47/04 A61K47/12 A61K47/26 A61K47/38 A61K47/58 A61P7/06 A61P13/12 

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности и касается препаратов для лечения анемии на основе роксадустата.

Пациенты с хронической болезнью почек (ХБП) часто имеют сниженные уровни гемоглобина, что называется ренальной анемией. До того, как стала доступной эффективная терапия данного вида анемии, большая доля больных на диализе нуждались в переливаниях крови, сопровождающихся риском вирусных инфекций, перегрузки железом и иммунологической сенситизацией. Ренальная анемия возникает в первую очередь из-за снижения продукции циркулирующего гормона эритропоэтина. Поэтому для лечения одним из первых был предложен препарат рекомбинантного эритропоэтина. При введении внутривенно, он доказал способность увеличивать уровни гемоглобина у пациентов с анемией на гемодиализе. Данная терапия была признана эффективной у более чем 95% пациентов и в значительной степени помогла избежать необходимости в гемотрансфузии. Также в практику были введен ряд эритропоэз-стимулирующих агентов (ЭСА), которые до настоящего времени широко используются для лечения анемии у пациентов с заболеваниями почек. Однако наличие значительных побочных эффектов привело к необходимости поиска альтернативных подходов к лечению.

При анемии сниженный транспорт кислорода вызывает гипоксию тканей, которая посредством активации гипоксия-индуцибельного фактора (англ. hypoxia-inducible factor - HIF) стимулирует выработку эритропоэтина, основного гормонального регулятора эритропоэза. Этот классический ответ на гипоксию значительно ухудшается у пациентов с почечной недостаточностью, так как именно почки - основной источник эритропоэтина в физиологических и гипоксических условиях. Дефицит эритропоэтина при ренальной анемии носит не абсолютный, а относительный характер, так как эритропоэтинпродуцирующих клеток (англ. erythropoietin-producing cell - EPC) у пациентов с ХБП достаточно, чтобы вырабатывать необходимое количество эритропоэтина. Тем не менее, в этих клетках не происходит эффективной стимуляции продукции эритропоэтина в ответ на гипоксические сигналы вследствие быстрой инактивации HIF-2α, одного из компонентов HIF, пролил-4-гидроксилазами (англ. prolyl-4-hydroxylase domain - PHD). По этим причинам HIF-2α становится важной мишенью для медикаментозной терапии почечной анемии посредством разработки рекомбинантных ингибиторов пролил-4-гидроксилазы (PHD inhibitors - PHIs) - фармакологических активаторов реакций HIF.

Таким образом, возможным альтернативным подходом к повышению уровня продукции эритропоэтина стало использование ингибиторов пролилгидроксилазного домена (prolyl hydroxylase domain - PHD). В настоящее время клинические исследования показали перспективность таких агентов нового класса как Roxadustat (FG-4592), Vadadustat (AKB-6548), Daprodustat (GSK1278863) и II фазы - Molidustat (BAY 85-3934).

Роксадустат (Roxadustat) - (7-фенил-4-гидрокси-1-метил-изохинолин-3-карбонил)-глицин:

Получение субстанции роксадустата раскрыто в ряде патентных публикаций: в заявке WO 2004108681 А2, патенте CN 104892509 В, патенте RU 2379291 С1 и др.

Препарат считается первым пероральным препаратом, одобренным для пациентов, страдающих анемией при хронической почечной недостаточности (ХБП). На сегодняшний день препарат роксадустат одобрен для лечения анемии, связанной с хроническим заболеванием почек, в Японии у пациентов на диализе, и выпускается в виде таблеток Evrenzo® (Astellas Pharma Inc.) (https://www.astellas.com/en/news/15096; https://www.drugs.com/history/roxadustat.html; https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/news/111778/supplemental-new-drug-application-submitted-for-anaemia-treatment-in-japan/).

Роксадустат является неустойчивой к свету субстанцией. Поэтому при разработке готовых лекарственных форм в основном уделялось внимание поиску путей повышения их фотостабильности.

В частности, известна патентная публикация CZ 2019377 A3, опубл. 2020.02.19, которая раскрывает таблетки, содержащие роксадустат, моногидрат лактозы, Avicel РН 101, стеарат магния и кроскармеллозу натрия, которые получают гомогенизированием смеси активного и вспомогательных веществ, ее брикетированием, получением из брикетов гранулята, опудриванием и таблетированием. Таблетки могут быть покрыты пленкой из ПЭГ или поливинилового спирта.

Действует патент РФ 2681304, опубл. 06.03.2019, описывающий способ получения готовой лекарственной формы (ГЛФ) на основе субстанции роксадустат. В частности, описаны вспомогательные вещества, используемые для создания ГЛФ: моногидрат лактозы, микрокристаллическая целлюлоза, повидон, кроскармеллоза натрия и стеарат магния. Данный патент может быть указан в качестве ближайшего аналога-прототипа.

Решение направлено на защиту субстанции от света, путем добавления в состав покрытия дополнительных красителей. При этом другие факторы не оцениваются. Необходимость внесения специального фотостабилизирующего покрытия обосновывается тем, что два месяца солнечного воздействия на субстанцию роксадустат приводят к снижению содержания действующего вещества на 0,3%. Однако такое экстремальное воздействие почти невозможно в производстве препаратов в соответствии с требованиями GMP. Для того, чтобы избежать воздействия света используют технологический прием покрытие таблеток оболочкой, а также первичную и вторичную упаковку.

В исследованиях при создании заявленного изобретения было показано, что субстанцию роксадустат необходимо предохранять от воздействия ряда внешних факторов окружающей среды (влаги, кислорода воздуха, света). Также на стабильность субстанции роксадустат оказывает влияние температурный фактор.

Таким образом, задачей настоящего изобретения стала разработка готовой лекарственной формы, обеспечивающей защиту от указанных неблагоприятных воздействий.

Задача решается новым составом фармацевтической таблетированной формы роксадустата со специальным защитным покрытием AquaPolish, и технологией ее получения.

В результате разработки ГЛФ на основе субстанции роксадустат было установлено, что для получения таблетмассы и таблеток с хорошими технологическими свойствами требуется внесение дополнительных вспомогательных веществ. Кроме того, требуется использование специальной защитной оболочки, защищающей не только от света, но и от других факторов внешней среды.

Состав предлагаемой таблетированной формы включает, в масс. % из расчета на общую массу препарата:

Роксадустат 25,0-27,0 Компрецел 18,0-19,5 Кроскармелллоза натрия 6,0-6,5 Крахмал 5,0-6,0 Коллидон 25 1,5-2,0 Кремния диоксид коллоидный безводный 0,5-1,0 Фармацевтически приемлемые соли стеариновой кислоты 0,5-1,0 Оболочка AquaPolish® 4,5-5,0 Лактозы моногидрат остальное

В качестве наполнителя предложена смесь лактозы, микрокристаллической целлюлозы (МКЦ), крахмала (картофельного, кукурузного, модифицированного). Предпочтительно лактоза имеет гранулометрический состав: менее 63 мкм - не более 25%; менее 250 мкм - 60-90%; менее 500 мкм - не менее 96%. МКЦ широко используется в фармацевтической практике. В настоящее время имеются различные марки МКЦ, которые отличаются размером частиц, содержанием влаги, степенью дисперсности, соответственно обеспечивая различную текучесть и/или прессуемость. В качестве МКЦ по изобретению лучшие свойства достигались при использовании ее в виде марки Компрецел, обладающей высокой пластичностью и прессуемостью. Данный выбор позволил повысить однородность гранулята с роксадустатом. В частности, предпочтительно используется Comprecel типа M102D+, представляющий собой порошок, насыпная плотность которого 280-350 кг/м3, размер частиц +60 МЕШ (250 мкм) - не более 8%, размер частиц +200 МЕШ (75 мкм) - не менее 45%.

Использование только лактозы в качестве носителя не позволяет получить достаточно прочные таблетки, использование ее в смеси с МКЦ позволило получить таблетки нормируемой прочности, однако распадаемость полученных таблеток была неудовлетворительной. Введение третьего наполнителя крахмала в составе позволило оптимизировать профиль высвобождения роксадустата.

В качестве дезинтегранта была включена кроскармелллоза натрия, в качестве глиданта - кремния диоксид коллоидный безводный (Аэросил 200 фарма), в качестве лубриканта - фармацевтически приемлемые соли стеариновой кислоты, например, магния стеарат или кальция стеарат.

В качестве связующего и стабилизатора в состав ядра включен поливинилпирролидон в виде Коллидона 25 с молекулярной массой 28000-34000.

Кроме того, согласно изобретению, предложено использование специальной защитной оболочки, защищающей не только от света, но и от других факторов внешней среды. В качестве такой пленочной оболочки использованы составы AquaPolish®, предпочтительно марки AquaPolish Р.

Еще одним объектом изобретения является способ получения таблетированной формы роксадустата.

Для получения таблеток предварительно получают концентрат роксадустата путем добавления к субстанции, измельченной лактозы при массовом соотношении 1:4-1:5, измельчают полученный концентрат, к полученной измельченной смеси добавляют оставшуюся лактозу, не подвергавшуюся измельчению, Компрецел, кроскармеллозу натрия, крахмал, кремний диоксид коллоидный, повидон и перемешивают до однородности. Полученную смесь опудривают фармацевтически приемлемой солью стеариновой кислоты. На основе полученной таблетмассы получают ядра таблеток с дозировкой 100 мг. Полученные ядра таблеток покрывают пленочной оболочкой AquaPolish® Р путем распыления суспензии с последующей сушкой и охлаждением. Вес оболочки составляет 4,5-5% от общей массы готовой формы.

Нанесение пленочного покрытия проводится в емкости для нанесения покрытия BGB-5F highefficiency coating machine. Процесс покрытия таблеток-ядер пленкообразующей водной суспензией (10-15 масс. %) осуществляют в четыре стадии:

1) прогрев таблеток-ядер (температура воздуха на входе 78°С; температура воздуха на выходе 43°С);

2) нанесение суспензии (температура воздуха на входе 78°С; температура воздуха на выходе 43°С; давление воздуха, подаваемого для распыления, 1,2-1,4 бар; скорость перистальтического насоса для подачи суспензии 6-8 г/мин; скорость ротора 10 об/мин);

3) сушка таблеток, покрытых оболочкой (температура воздуха на входе 78°С; сушка таблеток после нанесения покрытия в течение 15 минут);

4) охлаждение таблеток, покрытых оболочкой (температура воздуха на входе 25-30°С).

После нанесения и высушивания пленочного покрытия таблетки выгружают из машины и собирают в сборник. Некондиционные таблетки отбраковывают.

Технический результат: обеспечение стабильной к воздействию внешних факторов окружающей среды (света, влаги, кислорода воздуха, температуры) лекарственной формы, улучшенные технологические характеристики для ее получения.

Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрированы ниже представленными примерами.

Пример 1.

Состав на одну таблетку (Таблица 1).

Пример 2.

Осуществление способа приготовления.

Приготовление концентрата: в смеситель отвешивают на весах лактозу, измельчают 2 минуты, прибавляют роксадустата, в соотношении по массе лактоза: роксадустат 1:4, отвешенные на весах, перетирают 3-5 минут.

Приготовление таблет-массы: в смеситель отвешивают на весах неизмельченную лактозу (оставшееся количество), прибавляют концентрат лактозы и роксадустата, перемешивают массу в течение 3-4 минут, добавляют микрокристаллическую целлюлозу марки Компрецел, кроскармеллозу натрия, крахмал картофельный, Коллидон 25, кремния диоксид коллоидный безводный, перемешивают смесь в течение 3-4 минут.

Опудривание таблет-массы: в смесителе добавляют отвешенный на весах магния стеарат, перемешивают в течение 3-4 минут.

Таблетирование: получают таблетки массой 360 мг с дозировкой 100 мг роксадустата, используя пресс-инструмент 10 мм.

Нанесение покрытия: суспензию для оболочки готовят в реакторе. В реактор с водой очищенной, добавляют AquaPolish® Р, проводят перемешивание до получения однородной суспензии. Время перемешивания должно составлять не менее 45 минут.

Нанесение пленочного покрытия проводится в емкости для нанесения покрытия BGB-5F highefficiency coating machine.

После нанесения и высушивания пленочного покрытия таблетки выгружают из машины и собирают в сборник. Некондиционные таблетки отбраковывают.

Проводят отбор проб и контроль физико-химических параметров таблеток на соответствие спецификации НД. После получения удовлетворительного анализа таблетки поступают на стадию фасовки и упаковки.

Среднее отклонение по массе не превышает ±4,0%. Полученные таблетки имеют высокую точность дозирования в тесте ГФ XIV ОФС.1.4.2.0008.18.

Распадаемость: не более 30 минут (ГФ XIV ОФС.1.4.2.0013.15).

Растворимость согласно тесту по ГФ XIV ОФС.1.4.2.0014.15, прибор типа Лопастная мешалка, ВЭЖХ: не менее 75% роксадустата через 45 мин.

Содержание роксадустата, определенное методом ВЭЖХ, составило 98,0-101,5% от заявленного количества.

Пример 3.

Изучение стабильности ГЛФ

Для оценки стабильности при хранении в климатическую камеру в условиях влажности 60% и температурного режима 25°С были заложены образцы таблетки, покрытые оболочкой по примеру 1 и таблетки-ядра в качестве контроля.

Влагозащитные качества пленочных покрытий оценивались по приросту в массе таблеток в течение 2-х недель. Анализ полученных результатов показал, что средний прирост по массе за счет поглощения влаги для таблеток с 5% пленочного покрытия составил 3,4%, по прототипу - 5,5%.

Для оценки светостабильности покрытые таблетки согласно изобретению подвергали воздействию света (образцы подвергают воздействию света, обеспечивая общее освещение не менее 1,2 млн. люкс-часов и составляет энергию близкой ультрафиолетовой области не менее 200 ватт-часов/кв. м.) и тестировали на предмет фоторазложения посредством измерения количества присутствующего продукта фоторазложения, с применением обращенно-фазовой ВЭЖХ. Таблетки по примеру 1 имели среднее значение продуктов разложения 764 ppm.

Пример 4.

Фармакологические исследования.

Изучение индукции выработки ЭПО у мышей проводилось на стандартной модели угнетения эритропоэза на постгипоксических полицитемических мышах. Однократная пероральная доза роксадустата в виде измельченных таблеток из расчета на дозу 2 мг/кг вводилась мышам-самцам и концентрации ЕРО в плазме измеряли через 6 часов. Концентрация ЭПО в плазме (среднее значение ± стандартное отклонение) через 6 часов после введения дозы в группе составили 110 ± 12 пг/мл. Исследование показало увеличение концентрации ЭПО в плазме.

Группа изобретений относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности и касается препарата для лечения анемии, связанной с хроническим заболеванием почек, на основе роксадустата. Препарат выполнен в таблетированной форме. Таблетка состоит из ядра, включающего роксадустат и вспомогательные вещества, и пленочной оболочки. В качестве вспомогательных веществ ядро содержит лактозы моногидрат, Компрецел, кроскармеллозу натрия, крахмал, кремний диоксид коллоидный безводный, Коллидон 25 и фармацевтически приемлемые соли стеариновой кислоты в количествах масс. %, указанных в формуле изобретения. В качестве пленочной оболочки используют AquaPolish® Р. Также изобретение относится к способу получения указанного препарата. Предварительно получают концентрат роксадустата путем добавления к субстанции, измельченной лактозы моногидрата, при массовом соотношении 1:4-1:5. Затем измельчают полученный концентрат, к полученной смеси добавляют оставшуюся лактозу моногидрат, Компрецел, кроскармеллозу натрия, крахмал, кремний диоксид коллоидный, повидон и перемешивают до однородности. Полученную смесь опудривают фармацевтически приемлемой солью стеариновой кислоты, прессуют, с последующим нанесением на полученное ядро таблетки пленочной оболочки, составляющей 4,5-5,0% от общей массы препарата путем распыления водной суспензии AquaPolish® Р. На заключительных этапах проводят сушку и охлаждение. Группа изобретений позволяет получить лекарственную форму, стабильную к воздействию внешних факторов окружающей среды, а также улучшить технологические характеристики для ее получения. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.

1. Препарат для лечения анемии, связанной с хроническим заболеванием почек, в форме таблетки, состоящей из ядра, включающего роксадустат и вспомогательные вещества, и пленочной оболочки, отличающийся тем, что ядро в качестве вспомогательных веществ содержит лактозы моногидрат, Компрецел, кроскармеллозу натрия, крахмал, кремний диоксид коллоидный безводный, Коллидон 25 и фармацевтически приемлемые соли стеариновой кислоты, а в качестве пленочной оболочки - AquaPolish® Р при следующем содержании компонентов в масс. % из расчета на общую массу препарата:

Роксадустат 25,0-27,0 Компрецел 18,0-19,5 Кроскармелллоза натрия 6,0-6,5 Крахмал 5,0-6,0 Коллидон 25 1,5-2,0 Кремния диоксид коллоидный безводный 0,5-1,0 Фармацевтически приемлемые соли стеариновой кислоты 0,5-1,0 Оболочка AquaPolish® 4,5-5,0 Лактозы моногидрат остальное

2. Способ получения препарата для лечения анемии, связанной с хроническим заболеванием почек, в форме таблетки по п. 1, отличающийся тем, что предварительно получают концентрат роксадустата путем добавления к субстанции, измельченной лактозы моногидрата, при массовом соотношении 1:4-1:5, измельчают полученный концентрат, к полученной измельченной смеси добавляют оставшуюся лактозу моногидрат, не подвергавшуюся измельчению, Компрецел, кроскармеллозу натрия, крахмал, кремний диоксид коллоидный, повидон и перемешивают до однородности, полученную смесь опудривают фармацевтически приемлемой солью стеариновой кислоты, прессуют, с последующим нанесением на полученное ядро таблетки пленочной оболочки, составляющей 4,5-5,0% от общей массы препарата путем распыления водной суспензии AquaPolish® Р, сушки и охлаждения.