ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АНЕМИИ, СВЯЗАННОЙ С ХРОНИЧЕСКИМ ЗАБОЛЕВАНИЕМ ПОЧЕК, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2021 года по МПК A61K9/20 A61K31/472 A61K47/26 A61K47/36 A61K47/38 A61K47/58 A61P7/08 

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности и касается препаратов для лечения анемии на основе роксадустата.

Из всех гематологических синдромов самым распространенным в настоящее время является анемия (как самостоятельная нозологическая единица, так и вторичный симптомокомплекс, сопровождающий различные патологические состояния).

Анемия - это клинико-гематологический сидром, характеризующийся уменьшением содержания гемоглобина в единице объема крови, чаще при одновременном уменьшении количества эритроцитов, что приводит к развитию кислородного голодания тканей.

При хронических заболеваниях почек (ХБП) анемия наблюдается у 25% больных. Как правило, для эффективного лечения анемии у пациентов с ХБП, используют препараты эритропоэтиновых агентов длительного действия, а также агонистов рецептора эритропоэтина. Тем не менее, у больных на стадии 3b-5a использование таких препаратов связано с повышенными рисками смерти, сердечно-сосудистых нарушений и инсультов. Возможным альтернативным подходом к повышению уровня продукции эритропоэтина является использование нового класса агентов для лечения анемии при хронической болезни почек - ингибиторов фермента пролилгидроксилазы, которые стабилизируют гипоксией индуцируемый фактор, являющийся ключевым регулятором эритропоэза и метаболизма железа. В настоящее время клинические исследования показали перспективность таких агентов нового класса как Roxadustat (FG-4592), Vadadustat (АКВ-6548), Daprodustat (GSK1278863) и II фазы - Molidustat (BAY 85-3934).

Роксадустат (Roxadustat) - (7-фенил-4-гидрокси-1-метил-изохинолин-3-карбонил)- глицин- представляет собой лекарственное средство, которое действует как ингибитор HIF-пролилгидроксилазы и тем самым увеличивает эндогенную продукцию эритропоэтина, которая стимулирует выработку гемоглобина и эритроцитов. Препарат считается первым пероральным препаратом, одобренным для пациентов, страдающих анемией при хронической почечной недостаточности (ХБП). Роксадустат предназначен для лечения анемии, связанной с хроническим заболеванием почек. Роксадустат является первым в своем классе перорально вводимым ингибитором пролилгидроксилазы, индуцируемой гипоксией (HIF-PH), который корректирует анемию по механизму действия. Как ингибитор HIF, роксадустат активирует естественную реакцию, когда организм реагирует на снижение уровня кислорода в крови. Реакция, активируемая роксадустатом, включает регуляцию множества взаимодополняющих процессов, способствующих развитию эритропоэза и повышению способности крови переносить кислород.

Получение субстанции роксадустата описано в международной заявке WO2004108681, где соединение получают из исходного химического соединения, представляющего собой 4-нитро-1,2-дикарбонитрил.

Структурная формула роксадустата:

На сегодняшний день препарат роксадустат одобрен для лечения анемии, связанной с хроническим заболеванием почек, в Японии у пациентов на диализе, и выпускается в виде таблеток Evrenzo® (Astellas Pharma Inc.) (https://www. astellas. сот/en/news/15096; https://www. drugs, com/history/roxadustat. html; https://www. europeanpharmaceuticalreview. сот/news/111778/supplemental-new-drug-application-submitted-for-anaemia-treatment-in-japart/).

Роксадустат является неустойчивой к свету субстанцией. Поэтому при разработке готовых лекарственных форм в основном уделялось внимание поиску путей повышения их фотостабильности.

В частности, известна патентная публикация CZ 2019377 A3, опубл. 2020.02.19, которая раскрывает таблетки, содержащие роксадустат, моногидрат лактозы, Avicel РН 101, стеарат магния и кроскармеллозу натрия, которые получают гомогенизированием смеси активного и вспомогательных веществ, ее брикетированием, получением из брикетов гранулята, опудриванием и таблетированием. Таблетки могут быть покрыты пленкой из ПЭГ или поливинилового спирта.

Действует патент РФ 2681304, опубл. 06.03.2019, описывающий способ получения готовой лекарственной формы (ГЛФ) на основе субстанции роксадустат.В частности, описаны вспомогательные вещества, используемые для создания ГЛФ: моногидрат лактозы, микрокристаллическая целлюлоза, повидон, кроскармеллоза натрия и стеарат магния, причем основной упор направлен на защиту субстанции от света, путем добавления в состав покрытия дополнительных красителей. Данный патент может быть указан в качестве ближайшего аналога- прототипа.

В преформуляционных исследованиях при разработке заявленного решения было показано, что субстанцию роксадустат необходимо предохранять не только от света, но и от воздействия других внешних факторов окружающей среды - влаги, кислорода воздуха. Также на стабильность субстанции роксадустат оказывает влияние температурный фактор. Поэтому задачей настоящего изобретения стала разработка готовой лекарственной формы, обеспечивающей защиту от указанных неблагоприятных воздействий в процессе получения, хранения, транспортировки и применения.

Задача решается новым составом фармацевтической таблетированной формы роксадустата со специальным защитным покрытием AquaPolish®, и технологией ее получения.

Согласно изобретению предлагается препарат для лечения анемии, связанной с хроническим заболеванием почек в форме таблетки, состоящей из ядра, включающего роксадустат и вспомогательные вещества, и пленочной оболочки, где в качестве вспомогательных веществ содержатся лактозы моногидрат, Компрецел, кроскармеллозу натрия, крахмал, кремний диоксид коллоидный безводный, Коллидон 25 и фармацевтически приемлемые соли стеариновой кислоты, а в качестве пленочной оболочки - AquaPolish® Р, при следующем содержании компонентов, мг:

роксадустат 20,0 - 50,0 лактозы моногидрат 20,0 - 70,0 Компрецел 12,0-40,0 кроскармелллоза натрия 4,5 -12,5 крахмал 4,5 -12,0 кремния диоксид коллоидный безводный 2,0 - 6,0 Коллидон 25 1,0-4,0 фармацевтически приемлемая соль стеариновой кислоты 0,5 - 2,0 оболочка AquaPolish® Р 3,5 - 9,5

При разработке ГЛФ было установлено, что для получения таблетмассы и таблеток с хорошими технологическими свойствами требуется подбор вспомогательных веществ.

В качестве наполнителя предложена смесь лактозы, микрокристаллической целлюлозы (МКЦ), крахмала (картофельного, кукурузного, модифицированного). Предпочтительно лактоза имеет гранулометрический состав: менее 63 мкм - не более 25%; менее 250 мкм - 60-90%; менее 500 мкм - не менее 96%. МКЦ широко используется в фармацевтической практике. В настоящее время имеются различные марки МКЦ, которые отличаются размером частиц, содержанием влаги, степенью дисперсности, соответственно обеспечивая различную текучесть и/или прессуемость. В качестве МКЦ по изобретению лучшие свойства достигались при использовании ее в виде марки Компрецел, обладающей высокой пластичностью и прессуемостью. Данный выбор позволил повысить однородность гранулята с роксадустатом. В частности, предпочтительно используется Comprecel типа M102D+, представляющий собой порошок, насыпная плотность которого 280-350 кг/м³, размер частиц +60 МЕШ (250 мкм) - не более 8%, размер частиц +200 МЕШ (75 мкм) - не менее 45%.

Использование только лактозы в качестве носителя не позволяет получить достаточно прочные таблетки, использование ее в смеси с МКЦ позволило получить таблетки нормируемой прочности, однако распадаемость полученных таблеток была неудовлетворительной. Введение третьего наполнителя крахмала в составе позволило оптимизировать профиль высвобождения роксадустата.

В качестве дезинтегранта была включена кроскармелллоза натрия, в качестве глиданта - кремния диоксид коллоидный безводный (Аэросил 200 фарма), в качестве лубриканта - фармацевтически приемлемые соли стеариновой кислоты, например, магния стеарат или кальция стеарат.

В качестве связующего и стабилизатора в состав ядра включен поливинилпирролидон в виде Коллидона 25 с молекулярной массой 28000-34000.

Кроме того, согласно изобретению, предложено использование специальной защитной оболочки, защищающей не только от света, но и от других факторов внешней среды. В качестве такой пленочной оболочки использованы составы AquaPolish® Р.

Еще одним объектом изобретения является способ получения таблетированной формы роксадустата.

Для получения таблеток предварительно получают концентрат роксадустата путем добавления к субстанции, измельченной лактозы при массовом соотношении 1:4-1:5, измельчают полученный концентрат, к полученной измельченной смеси добавляют оставшуюся лактозу, не подвергавшуюся измельчению, Компрецел, кроскармеллозу натрия, крахмал, кремний диоксид коллоидный, повидон и перемешивают до однородности. Полученную смесь опудривают фармацевтически приемлемой солью стеариновой кислоты. На основе полученной таблетмассы получают ядра таблеток с дозировкой 20 мг - 50 мг. Полученные ядра таблеток покрывают пленочной оболочкой AquaPolish® Р путем распыления суспензии с последующей сушкой и охлаждением. Вес оболочки составляет 4-5% от общей массы готовой формы.

Нанесение пленочного покрытия проводится в емкости для нанесения покрытия BGB-5F highefficiency coating machine, Zhejiang Xiaolun Pharmaceutical Machinery Co. (Китай). Процесс покрытия таблеток-ядер пленкообразующей водной суспензией (10-15 масс. %) осуществляют в четыре стадии:

1) прогрев таблеток-ядер (температура воздуха на входе 78°С; температура воздуха на выходе 43°С);

2) нанесение суспензии (температура воздуха на входе 78°С; температура воздуха на выходе 43°С; давление воздуха, подаваемого для распыления, 1,2-1,4 бар; скорость перистальтического насоса для подачи суспензии 6-8 г/мин; скорость ротора 10 об/мин);

3) сушка таблеток, покрытых оболочкой (температура воздуха на входе 78°С; сушка таблеток после нанесения покрытия в течение 15 минут);

4) охлаждение таблеток, покрытых оболочкой (температура воздуха на входе 25-30°С).

После нанесения и высушивания пленочного покрытия таблетки выгружают из машины и собирают в сборник. Некондиционные таблетки отбраковывают.

Технический результат: обеспечение стабильной к воздействию внешних факторов окружающей среды (света, влаги, кислорода воздуха, температуры) лекарственной формы, улучшенные технологические характеристики для ее получения.

Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрированы ниже представленными примерами.

Пример 1.

Примеры готовых составов для покрытия таблеток пленочной оболочкой приведены в Таблице 1.

Пример 2.

Примеры составов таблеток, покрытых пленочной оболочкой приведены в Таблице 2.

Среднее отклонение по массе не превышает ±5,5%. Полученные таблетки имеют высокую точность дозирования в тесте ГФ XIV ОФС. 1.4.2.0008.18.

Распадаемость: не более 30 минут (ГФ XIV ОФС. 1.4.2.0013.15).

Растворимость согласно тесту по ГФ XIV ОФС. 1.4.2.0014.15, прибор типа Лопастная мешалка, ВЭЖХ: не менее 75% роксадустата через 45 мин.

Содержание роксадустата, определенное методом ВЭЖХ, составило 95,5-103,5% от заявленного количества.

Пример 3.

Изучение стабильности ГЛФ

Для оценки стабильности при хранении в климатическую камеру в условиях влажности 60% и температурного режима 25°С были заложены образцы таблетки, покрытые оболочкой по примеру 2, и таблетки-ядра в качестве контроля.

Влагозащитные качества пленочных покрытий оценивались по приросту в массе таблеток в течение 2-х недель. Анализ полученных результатов показал, что средний прирост по массе за счет поглощения влаги для таблеток с 5% пленочного покрытия составил 3,5%, по прототипу - 5,5%.

Покрытые таблетки, согласно изобретению, подвергали воздействию света (образцы подвергают воздействию света, обеспечивая общее освещение не менее 1,2 млн. люкс-часов и составляет энергию близкой ультрафиолетовой области не менее 200 ватт-часов/кв. м.) и тестировали на предмет фоторазложения посредством измерения количества присутствующего продукта фоторазложения, с применением обращенно-фазовой ВЭЖХ. Таблетки по примеру 1 имели среднее значение продуктов разложения 812 ppm.

Пример 4.

Фармакологические исследования

Изучение активности проводились на добровольцах с диагнозом анемии у пациентов с ХБП, не проходящих диализ.

Роксадустат вводился перорально: 1 таблетка по примеру 1 три раза в неделю или 1 таблетка по примеру 2 три раза в неделю. Длительность - 24 недели. Для оценки действия ГЛФ роксадустата проводилось измерение эндогенного эритропоэтина, общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС), степень насыщения трансферрина железом (СНТЖ) и уровни гепсидина. Результаты показали увеличение эндогенного эритропоэтина уже после 4 часов от момента введения. К концу 8 недели наблюдалось повышение уровня гемоглобина, снижение СНТЖ и увеличение ОЖСС, уровни гепсидина снизились. К концу 24 недели гемоглобиновый ответ вышел на приемлемый уровень.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к внутренним болезням и фармакологии, и предназначена для лечения анемии. Препарат для лечения анемии, связанной с хроническим заболеванием почек, в форме таблетки, состоит из ядра, включающего роксадустат и вспомогательные вещества, и пленочной оболочки. В качестве вспомогательных веществ ядро содержит лактозы моногидрат, Компрецел, кроскармеллозу натрия, крахмал, кремния диоксид коллоидный безводный, Коллидон 25 и фармацевтически приемлемые соли стеариновой кислоты. В качестве пленочной оболочки применяют AquaPolish® P. Компоненты используются в заявленных количествах. В другом воплощении обеспечивается способ получения указанного препарата. Использование группы изобретений позволяет повысить однородность и стабильность лекарственной формы, улучшить технологические характеристики для ее получения, а также оптимизировать профиль высвобождения роксадустата. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр.

1. Препарат для лечения анемии, связанной с хроническим заболеванием почек, в форме таблетки, состоящей из ядра, включающего роксадустат и вспомогательные вещества, и пленочной оболочки, отличающийся тем, что ядро в качестве вспомогательных веществ содержит лактозы моногидрат, Компрецел, кроскармеллозу натрия, крахмал, кремния диоксид коллоидный безводный, Коллидон 25 и фармацевтически приемлемые соли стеариновой кислоты, а в качестве пленочной оболочки AquaPolish® P при следующем содержании компонентов в мг:

роксадустат 20,0-50,0 лактозы моногидрат 20,0-70,0 Компрецел 12,0-40,0 кроскармелллоза натрия 4,5-12,5 крахмал 4,5-12,0 кремния диоксид коллоидный безводный 2,0 - 6,0 Коллидон 25 1,0-4,0 фармацевтически приемлемая соль стеариновой кислоты 0,5-2,0 оболочка AquaPolish® Р 3,5-9,5

2. Препарат по п. 1, отличающийся тем, что в качестве лактозы моногидрата содержит лактозу, имеющую следующий гранулометрический состав: частицы с размером менее 63 мкм - не более 25%; менее 250 мкм - 60-90%; менее 500 мкм - не менее 96%.

3. Препарат по п. 1, отличающийся тем, что в качестве крахмала содержит картофельный крахмал.

4. Способ получения препарата для лечения анемии, связанной с хроническим заболеванием почек, в форме таблетки по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что предварительно получают концентрат роксадустата путем добавления к субстанции измельченной лактозы при массовом соотношении 1:4-1:5, измельчают полученный концентрат, к полученной измельченной смеси добавляют оставшуюся лактозу, не подвергавшуюся измельчению, Компрецел, кроскармеллозу натрия, крахмал, кремния диоксид коллоидный, повидон и перемешивают до однородности, полученную смесь опудривают фармацевтически приемлемой солью стеариновой кислоты, прессуют с последующим нанесением на полученное ядро таблетки пленочной оболочки, составляющей 4-5% от общей массы препарата путем распыления водной суспензии AquaPolish® Р, сушки и охлаждения.