Способ терапии и профилактики реакции отторжения трансплантата роговицы Российский патент 2022 года по МПК A61F9/00 A61M1/34 

Изобретение относится к области клинической медицины, в частности к офтальмологии, а именно к способу, который может быть использован для терапии и профилактики реакции отторжения трансплантата роговицы при выполнении кератопластики с целью предотвращения непрозрачного приживления роговичного трансплантата.

На сегодняшний день кератопластика является наиболее эффективным способом улучшения зрения при заболеваниях и травмах, поражающих роговицу. Как и в других методах, подразумевающих трансплантацию, важной проблемой является возможное отторжение трансплантата роговицы. В частности, по оценкам специалистов до 65% пациентов, перенесших кератопластику, испытывают трудности, связанные с отторжением трансплантата (Barraquer RI, Michael R. Risk factors for graft failure after penetrating keratoplasty. Medicine: April 2019 - Volume 98 - Issue 17 - p el5274 doi: 10.1097/MD.0000000000015274). Особенно ярко данная проблема выражена при повторной пересадке роговицы. На решение проблемы отторжения трансплантата роговицы направлены различные технические решения.

Известна фармацевтическая композиция (Средства, подавляющие отторжение трансплантата: патент RU2263512, Российская Федерация, заявка RU2003129166, заявл. 05.02.2002, опубл. 10.11.2005), содержащие вещество, которое обладает активностью модуляции биологической активности, «индуцируемой активацией лимфоцитарной иммуномодулирующей молекулы» (AILIM) (известной также как «индуцируемый совместный стимулятор» (ICOS), в частности, модуляции трансдукции сигнала, опосредованного AILIM. Изобретение обеспечивает подавление, лечение или профилактику отторжения трансплантата, сопровождающего трансплантацию органа, его части или ткани (например, роговицы).

Известен способ лечениях глубоких дефектов роговицы (Способ лечения глубоких дефектов роговицы: патент RU2609253, Российская Федерация, заявка RU2015152299, заявл. 08.12.2015, опубл. 31.01.2017), в ходе которого на роговицу накладывают биоконструкцию, состоящую из мягкой контактной линзы, заполненной смесью аутологичных прогениторных клеток буккального эпителия и густого коллагенового геля Аппликолл в объемном соотношении 1:1, до полной эпителизации дефекта роговицы. Способ обеспечивает закрытие дефекта стромы и полную эпителизацию роговицы с ускорением сроков эпителизации и без развития побочных эффектов в виде помутнения в области дефекта, токсической реакции, воспалительных процессов.

Известен способ кератопластики у больных с высоким риском отторжения трансплантата (Способ кератопластики у больных с высоким риском отторжения трансплантата: патент RU2275889, Российская Федерация, заявка RU2003129112, заявл. 01.10.2003, опубл. 10.05.2006), в ходе которого удаляют роговичный диск патологически измененной роговицы. Выкраивают склеральный лоскут в проекции плоской части цилиарного тела. Под выкроенным лоскутом осуществляют склерэктомию с обнажением сосудистой оболочки. Под склеральный лоскут укладывают амниотическую мембрану. Лоскут фиксируют узловым швом. Проводят курс субконъюнктивальных инъекций лекарственного препарата с иммуносупрессивным действием в зону проекции склерэктомического отверстия. Способ позволяет препятствовать рубцеванию, обеспечить непосредственный доступ к цилиарному телу, создать и поддержать необходимые концентрации лекарственного препарата в сосудистой оболочке и влаге передней камеры глаза.

Наибольший интерес с точки зрения терапии и профилактики реакции отторжения трансплантата роговицы представляет плазмаферез - способ, подразумевающий удаление плазмы и введение плазмозамещающего раствора. Данный способ нашел широкое применение в трансплантологии и обладает большим потенциалом для использования в офтальмологии с целью снижения риска отторжения донорской роговицы при ее пересадке. Следует отметить, что плазмаферез в офтальмологии применялся и ранее.

Так, известен способ лечения увеитов путем проведения комплексной медикаментозной терапии (Способ лечения увеитов: патент RU2336849, Российская Федерация, заявка RU2007102405, заявл. 22.01.2007, опубл. 27.10.2008). С третьего дня лечения дополнительно проводят обменный плазмаферез путем эксфузии 700 мл крови с последующим ее центрифугированием при 3700 об/мин при температуре 20°С в течение 10 мин и удалением надосадочной плазмы. Оставшуюся клеточную массу ресуспензируют в 100 мл физиологического раствора. Затем в контейнеры с клеточной массой вводят 120 см³ озоно-кислородной смеси с концентрацией озона 10000 мкг/л. Полученную озонированную клеточную массу реинфузируют внутривенно со скоростью 30 капель в минуту. Курс плазмафереза состоит из 5 сеансов, которые проводят с интервалами в 3 дня.

Ни один из известных способов не включает в себя осуществление плазмафереза по поводу проведения кератопластики, поэтому ни один из способов не принят за прототип.

Технической проблемой является необходимость разработки эффективного способа терапии и профилактики реакции отторжения трансплантата роговицы с помощью плазмафереза.

Технический результат состоит в снижении интенсивности реагирования иммунной системы на антигенную нагрузку, связанную с донорским трансплантатом роговицы, и, соответственно, в снижении риска отторжения трансплантата роговицы.

Технический результат достигается тем, что способ терапии и профилактики реакции отторжения трансплантата роговицы включает проведение в течение недели, предшествующей или последующей кератопластике, мембранного плазмафереза, состоящего из трех сеансов продолжительностью от полутора до трех часов с интервалом от одного до двух дней, в ходе которого осуществляют удаление от 25% до 30% объема циркулирующей плазмы, отделяемой от эритроцитарой массы при помощи плазмафильтра, с одновременной реинфузией эритроцитарной массы обратно пациенту и компенсацией удаленного объема путем введения изотонического раствора хлорида натрия и раствора глюкозы, суммарным объемом не менее чем на 20% превышающего объем удаленной плазмы.

Выбранный диапазон относительных объемов удаляемой плазмы позволяет отказаться от использования донорской плазмы или ее белковых компонентов, что обеспечивает отсутствие связанных с ними побочных эффектов и осложнений. При выбранном интервале (1-2 дня) между процедурами не наступает существенных сдвигов компонентов внутренней среды (электролитов, белков, жиров, углеводов, гормонов). Объем вводимого физиологического раствора, превышающий объем удаленной плазмы, позволяет пациенту легче перенести реинфузию эритроцитарной массы и избежать осложнений связанных с изменениями реологических свойств крови. При этом, выбранное распределение времени и объемов удаляемых и замещающих сред позволяет достигнуть необходимого терапевтического эффекта. Количество сеансов плазмафереза (3 сеанса) позволяет выполнить максимально возможную элиминацию из жидкой фазы крови нежелательных компонентов, таких как токсины и антитела к структурам тканей трансплантата. Продолжительность каждой конкретной процедуры зависит от объема удаляемой плазмы. При этом выход за пределы приведенных значений может привести к нежелательным эффектам. Так, при компенсации удаленного объема растворами хлорида натрия и глюкозы суммарным объемом, превышающим объем удаленной плазмы менее, чем на 20%, в большинстве случаев приводит к развитию гиповолемии и увеличению вязкозти крови, поскольку на реинфузированную эритроцитарную масса не приходится лостаточного количества плазмы. Кроме того, удаление в ходе плазмафереза менее 25% объема циркулирующей плазмы не позволяет обеспечить требуемый уровень удаления из плазмы патологических компонентов, а превышение значения 30% удаляемого объема плазмы может быть сопряжено с риском развития отеков при замещении изотоническим раствором хлорида натрия, либо потребует использования компонентов донорской плазмы.

Для оценки интенсивности реагирования иммунной системы на антигенную нагрузку, связанную с донорским трансплантатом роговицы, заявляемый способ был апробирован на группе, состоящий из 14 пациентов с показаниями для кератопластики. Для 7 пациентов (1 группа) курс плазмафереза, согласно заявляемому способу, был проведен за неделю до кератопластики. Для 7 пациентов (2 группа) курс плазмафереза, согласно заявляемому способу, был проведен в течение последующей кератопластике недели. Также дополнительно была исследована контрольная группа из 7 пациентов, пациентам которой была проведена кератопластика с использованием только стандартных методов снижения риска отторжения трансплантата, включающих в себя местную иммуносупрессивную терапию кортикостероидами; слезозаменители и кератопротекторы; антибактериальные препараты для профилактики инфекционных осложнений.

При анализе иммунограмм, выполненных до и после курса плазмафереза, у 14 пациентов из 1 и 2 группы обнаружено статистически значимое (р<0,05, MW-test) снижение среднего стимулированного цитохимического индекса на 24,9% и коэффициента мобилизации на 12,2%, что может говорить о снижении интенсивности реагирования иммунной системы на антигенную нагрузку вследствие иммунокорригирующего действия плазмафереза. Результаты исследования контрольной группы соответствовали стандартным результатам кератопластики, выполняемой по общепринятой методике.

Заявляемый способ осуществляют следующим образом.

Пациенту в течение недели, предшествующей кератопластике, проводят курс мембранного плазмафереза, состоящий из 3-х сеансов продолжительностью от 1,5 до 3-х часов с интервалом между процедурами равным от 1 до 2-х дней, в ходе каждого из которых происходит удаление от 25% до 30% объема циркулирующей плазмы, отделяемой от эритроцитарой массы при помощи плазмафильтра, с одновременной реинфузией эритроцитарной массы обратно пациенту и компенсацией удаленного объема путем введения изотонического раствора хлорида натрия и раствора глюкозы (предпочтительно 5% раствора глюкозы) в объеме, превышающим не менее чем на 20% объем удаленной за сеанс плазмы, в случае технической невозможности выполнения перед операцией, курс начинается на следующий день после операции; во время сеанса выполняется мониторинг артериального давления, пульса, сатурации, электрокардиограммы, пациент находится в многофункциональном кресле под наблюдением анестезиолога-реаниматолога и медицинской сестры анестезиста; лабораторный контроль безопасности и эффективности проводимого курса плазмафереза включает общий анализ крови с лейкоформулой, общий белок крови скорость оседания эритроцитов, С-реактивный белок; IgMJgG цитомегаловирус, IgMJgG вирус герпеса, IgMJgG Candida, иммунограмму, перед началом курса и после прохождения курса плазмафереза.

Заявляемое изобретение поясняется примером.

Пример 1.

Пациент М с поступил диагнозом кератоконус.

В результате проведения диагностических мероприятий было принято решение использовать заявляемый способ. В частности, за неделю до проведения кератопластики пациенту провели 3 сеанса длительностью по 1,5 часа с интервалом в один день. В ходе каждого сеанса плазмафереза у пациента забирали по 450 мл плазмы, что соответствовало значению 25% объема циркулирующей плазмы. Удаленный объем плазмы компенсировался введением 750 мл изотонического раствора хлорида натрия и 250 мл раствора глюкозы после каждой процедуры. Затем пациенту была проведена операция. По результатам анализа иммунограммы было выявлено снижение показателей среднего стимулированного цитохимического индекса с 0,99 до 0,59 и коэффициента мобилизации с 2,25 до 1,33. В отдаленном периоде наблюдений признаков отторжения роговичного трансплантата не выявлено.

Пример 2.

Пациент Б с поступил диагнозом кератоконус.

В результате проведения диагностических мероприятий было принято решение использовать заявляемый способ. В частности, за неделю до проведения кератопластики пациенту провели 3 сеанса длительностью по 3 часа с интервалом в два. В ходе каждого сеанса плазмафереза у пациента забирали по 700 мл плазмы, что соответствовало значению 30% объема циркулирующей плазмы. Затем удаленный объем плазмы компенсировался введением 750 мл изотонического раствора хлорида натрия и 250 мл раствора глюкозы. По результатам анализа иммунограммы было выявлено снижение показателей среднего стимулированного цитохимического индекса с 1,36 до 1,26 и коэффициента мобилизации с 2,67 до 1,33. В отдаленном периоде наблюдений признаков отторжения роговичного трансплантата не выявлено.

Пример 3.

Пациент М поступил с диагнозом кератоконус.

В результате проведения диагностических мероприятий было принято решение использовать заявляемый способ. В частности, через 1 сутки после проведения кератопластики пациенту провели 3 сеанса длительностью по 1,5 часа с интервалом в два дня. В ходе каждого сеанса плазмафереза у пациента забирали по 550 мл плазмы, что соответствовало 25% объема циркулирующей плазмы. Затем удаленный объем плазмы компенсировался введением 750 мл изотонического раствора хлорида натрия и 250 мл раствора глюкозы. По результатам иммунограммы было выявлено снижение показателей среднего стимулированного цитохимического индекса с 1,41 до 0,89 и коэффициента мобилизации с 1,17 до 0,70. В отдаленном периоде наблюдений признаков отторжения роговичного трансплантата не выявлено.

Пример 4.

Пациент Б с поступил диагнозом кератоконус.

В результате проведения диагностических мероприятий было принято решение использовать заявляемый способ. В частности, через 1 сутки после проведения кератопластики пациенту провели 3 сеанса длительностью по 3 часа с интервалом в два дня. В ходе каждого сеанса плазмафереза у пациента забирали по 700 мл плазмы, что соответствовало 30% объема циркулирующей плазмы. Затем удаленный объем плазмы компенсировался введением 750 мл изотонического раствора хлорида натрия и 250 мл раствора глюкозы. По результатам анализа иммунограммы было выявлено снижение показателей среднего стимулированного цитохимического индекса с 1,47 до 1,05 и коэффициента мобилизации с 2,42 до 1,10. В отдаленном периоде наблюдений признаков отторжения роговичного трансплантата не выявлено.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии. Способ терапии и профилактики реакции отторжения трансплантата роговицы, включающий проведение в течение недели, предшествующей или последующей кератопластике, мембранного плазмафереза, состоящего из трех сеансов продолжительностью от полутора до трех часов с интервалом от одного до двух дней. В ходе плазмафереза осуществляют удаление от 25 до 30% объема циркулирующей плазмы, отделяемой от эритроцитарой массы при помощи плазмафильтра, с последующей после каждого сеанса реинфузией эритроцитарной массы обратно пациенту и компенсацией удаленного объема путем разбавления эритроцитарной массы изотоническим раствором хлорида натрия в объеме, превышающем не менее чем на 20% объем удаленной за сеанс плазмы. Способ позволяет снизить интенсивность реагирования иммунной системы на антигенную нагрузку, связанную с донорским трансплантатом роговицы, и, соответственно, в снижении риска отторжения трансплантата роговицы. 4 пр.

Способ терапии и профилактики реакции отторжения трансплантата роговицы, включающий проведение в течение недели, предшествующей или последующей кератопластике, мембранного плазмафереза, состоящего из трех сеансов продолжительностью от полутора до трех часов с интервалом от одного до двух дней, в ходе которого осуществляют удаление от 25 до 30% объема циркулирующей плазмы, отделяемой от эритроцитарой массы при помощи плазмафильтра, с одновременной реинфузией полученной эритроцитарной массы обратно пациенту и компенсацией удаленного объема плазмы путем инфузии изотонического раствора хлорида натрия и раствора глюкозы суммарным объемом, превышающим не менее чем на 20% объем удаленной за сеанс плазмы.