ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ИЛИ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ПРОТИВ ГНЕЗДНОЙ АЛОПЕЦИИ Российский патент 2022 года по МПК A61K31/451 A61K31/4525 A61K31/454 A61P17/14 

Предпосылки создания изобретения

Область техники, к которой относится изобретение

[0001]

Настоящее изобретение относится к терапевтическому средству или профилактическому средству против гнездной алопеции.

Уровень техники

[0002]

Гнездная алопеция является заболеванием, развивающимся в результате временного нарушения клеток матрицы волоса по некоторым причинам, у которого отсутствуют продромальные симптомы или субъективные симптомы, и при котором внезапно возникают хорошо определимые очаги выпадения волос. В зависимости от тяжести гнездную алопецию классифицируют на офиаз, при котором происходит выпадение волос по линиям роста волос от височной до затылочной областей головы, тотальную алопецию, при которой происходит выпадение волос всего скальпа по причине слияния очагов выпадения волос, и универсальную алопецию, при которой утрачиваются не только волосы скальпа, но и всего тела (непатентный документ 1).

[0003]

В качестве лечения гнездной алопеции используют пероральное введение или наружное нанесение стероидов, хлорида капрония, сенсибилизацию ДНХБ, ПУВА-терапию и т.п.

[0004]

При этом недавно стало ясно, что ретиноидный орфанный рецептор γ (здесь и далее называемый RORγ), который является ядерным рецептором, функционирует как транскрипционный фактор, необходимый для дифференциации и пролиферации Th17 клеток и экспрессии IL-17 (непатентный документ 3), и было показано, что подавление экспрессии или функции RORγ является результатом подавления дифференциации и активации Th17 клеток и продуцирования IL-17 (непатентный документ 4).

[0005]

Ранее сообщалось об антагонистах RORγ, таких как N-(5-(N-(4-(1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-гидроксипропан-2-ил)фенил)сульфамоил)-4-метилтиазол-2-ил)ацетамид (непатентный документ 5), производных замещенного азола (патентный документ 1), таких как 6-(2-хлор-4-метилфенил)-3-(4-циклопропил-5-(3-неофенилциклобутил)изоксазол-3-ил)-5-оксогексановая кислота, и производных сульфонилбензола (патентный документ 2), таких как N-(5-(2-хлорбензоил)-4-(3-хлорфенил)тиазол-2-ил)-2-(4-(этилсульфонил)фенил)ацетамид, но соединения, имеющие структуру циклического амина, такие как 1-замещенный пиперидин-2-карбоксамид, не были раскрыты.

[0006]

В качестве соединения, имеющего структуру циклического амина, такого как 1-замещенный пиперидин-2-карбоксамид, сообщалось о (S)-1-(2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)ацетил)-N-(1-этил-5-фенил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)пиперидин-2-карбоксамиде и т.д., в качестве агониста каннабиноидных 2 рецепторов (патентный документ 3), и сообщалось о (R)-N-(5-бензил-4-фенилтиазол-2-ил)-1-(2-циклопентилацетил)пиперидин-2-карбоксамиде и т.д. в качестве ацил-коэнзима A: ингибитора диацилглицерол ацилтрансферазы 1 (патентный документ 4), но воздействие этих соединений на RORγ, а также их терапевтические эффекты или профилактические эффекты в отношении гнездной алопеции не было ни раскрыты, ни предложены.

Документы предшествующего уровня техники

[Патентные документы]

[0007]

[Патентный документ 1] JP 2012-236822 A

[Патентный документ 2] WO 2012/027965 A

[Патентный документ 3] WO 2010/096371 A

[Патентный документ 4] WO 2010/007046 A

[Непатентные документы]

[0008]

[Непатентный документ 1] Hordinsky et al., Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings, 2013, Vol.16, p.S13-S15

[Непатентный документ 2] Hordinsky et al., Journal of Investigative Dermatology Symposium, 2015, Vol.17, p.44-46

[Непатентный документ 3] Ivanov et al., Cell, 2006, Vol. 126, p. 1121-1133

[Непатентный документ 4] Jetten, Nuclear Receptor Signaling, 2009, Vol. 7, e003

[Непатентный документ 5] Solt et al., Nature, 2011, Vol.472, p.491-494

Сущность изобретения

[0009]

Однако гнездной алопеции зачастую сопутствуют психологические переживания, связанные с косметическими проблемами, и исследовано множество терапевтических и профилактических средств против гнездной алопеции, но не найдено средств, являющихся удовлетворительными в терминах эффектов и безопасности. К настоящему времени, даже в случае стероидов, в основном, используемых для лечения гнездной алопеции, их эффекты ограничены, или вообще не ожидают каких-либо эффектов. Текущая ситуация такова, что существует множество клинических случаев, при которых введение должно быть прекращено до наблюдения достаточной эффективности препарата по причине потенциальных побочных эффектов, таких как инфекция. Поэтому желательно разработать новое терапевтическое средство или профилактическое средство против гнездной алопеции, с помощью которых можно разрешить или улучшить ситуацию.

[0010]

Поэтому, задачей настоящего изобретения является предоставление нового терапевтического средства или профилактического средства против гнездной алопеции, обладающего RORγ-антагонистической активностью.

[0011]

Настоящие авторы провели тщательное исследование с тем, чтобы решить указанные выше задачи, обнаружили, что новое производное циклического амина, обладающее антагонистической активностью в отношении RORγ, или его фармакологически приемлемая соль эффективны для лечения или профилактики гнездной алопеции, и, таким образом, осуществили настоящее изобретение

[0012]

Другими словами, настоящее изобретение предоставляет терапевтическое средство или профилактическое средство против гнездной алопеции, содержащее производное циклического амина, представленное следующей общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента:

где

R¹ представляет собой алкоксигруппу, имеющую 1-3 атома углерода, любые 1-3 атома водорода которой необязательно заменены атомом(ами) галогена;

R² представляет собой атом галогена;

R³ представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксигруппу;

R⁴ представляет собой атом водорода или атом галогена;

X представляет собой -C(=O)-(CH₂)_n-R⁵ или -S(=O)₂-R⁶;

n равен целому числу от 0 до 5;

R⁵ представляет собой атом водорода, -OR⁷, -SR⁷, -S(=O)₂-R⁷, -C(=O)-OR⁷, -N(R⁷)R⁸, алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, любые 1-3 атома водорода которой необязательно заменены атомом(ами) галогена, или гетероарильную группу, любой(ые) атом(ы) водорода которой необязательно замещены алкильной группой(ами), имеющими 1-3 атома углерода;

R⁶ представляет собой алкильную группу, имеющую 1-5 атомов углерода;

R⁷ представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, любые 1-3 атома водорода которой необязательно заменены атомом(ами) галогена; и

R⁸ представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, ацильную группу, имеющую 2-4 атома углерода, или алкилсульфонильную группу, имеющую 1-3 атома углерода,

или его фармацевтически приемлемую соль.

[0013]

В производном циклического амина, представленном указанной выше общей формулой (I) предпочтительным является, когда R¹ представляет собой алкоксигруппу, имеющую 1-3 атома углерода, любые 1-3 атома водорода которой необязательно заменены атомом(ами) фтора или атомом(ами) хлора, R² представляет собой атом фтора или атом хлора, R³ представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора или гидроксигруппу, R⁴ представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора, R⁵ представляет собой атом водорода, -OR⁷, -SR⁷, -S(=O)₂-R⁷, -C(=O)-OR⁷, -N(R⁷)R⁸, алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, любые 1-3 атома водорода которой необязательно заменены атомом(ами) фтора или атомом(ами) хлора, или гетероарильную группу, любой атом(ы) водорода которой необязательно заменен метильной группой(ами), R⁶ представляет собой алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, и R⁷ представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, любые 1-3 атома водорода которой необязательно заменены атомом(ами) фтора или атомом(ами) хлора.

[0014]

В этом случае, можно ожидать более высокую антагонистическую активность в отношении RORγ.

[0015]

В производном циклического амина, представленном общей формулой (I), приведенной выше, более предпочтительным является, когда R¹ представляет собой метоксигруппу, любые 1-3 атома водорода которой необязательно заменены атомом(ами) фтора, R² представляет собой атом фтора или атом хлора, R³ представляет собой атом водорода, атом фтора или гидроксигруппу, R⁴ представляет собой атом водорода или атом фтора, n равен целому числу от 0 до 4, R⁵ представляет собой атом водорода, -OR⁷, -N(R⁷)R⁸, алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, любые 1-3 атома водорода которой необязательно заменены атомом(ами) фтора, или 5-членную кольцевую гетероарильную группу, любой атом(ы) водорода которой необязательно заменен метильной группой(ами), R⁶ представляет собой метильную группу или этильную группу, R⁷ представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, любые 1-3 атома водорода которой необязательно заменены атомом(ами) фтора, и R⁸ представляет собой атом водорода, метильную группу, ацильную группу, имеющую 2-4 атома углерода, или алкилсульфонильную группу, имеющую 1-3 атома углерода.

[0016]

В этом случае можно ожидать более высокую RORγ антагонистическую.

[0017]

В производном циклического амина, представленном общей формулой (I), приведенной выше, еще более предпочтительным является, когда R¹ представляет собой трифторметоксигруппу, R² представляет собой атом хлора, R³ представляет собой атом водорода, R⁴ представляет собой атом водорода, X представляет собой -C(=O)-(CH₂)_n-R⁵, n равен целому числу от 0 до 3, R⁵ представляет собой метильную группу, трифторметильную группу, -N(R⁷)R⁸ или имидазолильную, триазолильную или тетразолильную группу, любой атом(ы) водорода которой необязательно заменен метильной группой(ами), R⁷ представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу, и R⁸ представляет собой атом водорода, метильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу, метилсульфонильную группу или этилсульфонильную группу.

[0018]

В этом случае можно ожидать более высокую RORγ антагонистическую активность и, кроме того, можно ожидать отличный терапевтический эффект или профилактический эффект в отношении гнездной алопеции.

[0019]

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет способ лечения или профилактики гнездной алопеции, включающий стадию введения производного циклического амина, представленного общей формулой (I), его фармакологически приемлемой соли индивидууму, нуждающемуся в таком лечении или профилактике гнездной алопеции. Указанный выше предпочтительный аспект, касающийся производного циклического амина, представленного общей формулой (I), также можно использовать по отношению к этому аспекту.

[0020]

В другом дополнительном аспекте настоящее изобретение предоставляет производное циклического амина, представленное общей формулой (I), приведенной выше, или его фармацевтически приемлемую соль для использования в способе лечения или профилактики гнездной алопеции. Указанный выше предпочтительный аспект, касающийся производного циклического амина, представленного общей формулой (I), также можно использовать по отношению к этому аспекту.

[0021]

В другом дополнительном аспекте настоящее изобретение предоставляет применение производного циклического амина, представленного общей формулой (I), приведенной выше, или его фармацевтически приемлемой соли для производства терапевтического средства или профилактического средства против гнездной алопеции.

[0022]

Терапевтическое средство или профилактическое средство против гнездной алопеции по настоящему изобретению

может эффективно подавлять функцию RORγ и может значительно улучшать симптомы гнездной алопеции

Краткое описание фигур

[0023]

На фиг.1 показана фотография подавляющих воздействий соединения примера 29 и соединения примера 57 в отношении увеличения диапазона выпадения волос на мышиной модели гнездной алопеции.

На фиг.2 представлена диаграмма, показывающая подавляющие воздействия при профилактическом способе с использованием соединения примера 29 и соединения примера 57 в отношении увеличения баллов выпадения волос на мышиной модели гнездной алопеции.

На фиг.3 представлена диаграмма, показывающая подавляющие воздействия при терапевтическом способе с использованием соединения примера 29 и соединения примера 57 в отношении увеличения баллов выпадения волос на мышиной модели гнездной алопеции.

Подробно описание изобретения

[0024]

Терапевтическое средство или профилактическое средство против гнездной алопеции настоящего изобретения характеризуется содержанием производного циклического амина, представленного следующей ниже общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли в качестве активного ингредиента:

где

R¹ представляет собой алкоксигруппу, имеющую 1-3 атома углерода, любые 1-3 атома водорода которой необязательно заменены атомом(ами) галогена;

R² представляет собой атом галогена;

R³ представляет собой атом водорода, атомом галогена или гидроксигруппу;

R⁴ представляет собой атом водорода или атом галогена;

X представляет собой -C(=O)-(CH₂)_n-R⁵ или -S(=O)₂-R⁶;

n равен целому числу от 0 до 5;

R⁵ представляет собой атом водорода, -OR⁷, -SR⁷, -S(=O)₂-R⁷, -C(=O)-OR⁷, -N(R⁷)R⁸, алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, любые 1-3 атома водорода которой необязательно заменены атомом(ами) галогена, или гетероарильную группу, любой атом(ы) водорода которой необязательно заменен алкильной группой, имеющей 1-3 атома углерода;

R⁶ представляет собой алкильную группу, имеющую 1-5 атомов углерода;

R⁷ представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, любые 1-3 атома водорода которой необязательно заменены атомом(ами) галогена; и

R⁸ представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, ацильную группу, имеющую 2-4 атома углерода, или алкилсульфонильную группу, имеющую 1-3 атома углерода.

[0025]

Следующие термины, использованные в данном описании, определяются следующим образом, если специально не указано иное.

[0026]

Термин “алкильная группа, имеющая 1-3 атома углерода“ означает метильную группу, этильную группу, пропильную группу или изопропильную группу.

[0027]

Термин “алкильная группа, имеющая 1-5 атомов углерода“ означает линейную насыщенную углеводородную группу, имеющую 1-5 атомов углерода или разветвленную насыщенную углеводородную группу, имеющую 3-5 атомов углерода, и их примеры включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, неофенильную группу или трет-пентильную группу.

[0028]

Термин “алкоксигруппа, имеющая 1-3 атома углерода“ означает метоксигруппу, этоксигруппу, пропилоксигруппу или изопропилоксигруппу.

[0029]

Термин “ацильная группа, имеющая 2-4 атома углерода“ означает ацетильную группу, пропионильную группу, бутаноильную группу или 2-метилпропаноильную группу.

[0030]

Термин “алкилсульфонильная группа, имеющая 1-3 атома углерода“ означает метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу, пропилсульфонильную группу или изопропилсульфонильную группу.

[0031]

Термин “гетероарильная группа“ означает гетероциклическую арильную группу, содержащую 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, и ее примеры включают тиенильную группу, пирролильную группу, фурилильную группу, тиазолильную группу, имидазолильную группу, оксазолильную группу, пиразолильную группу, изотиазолильную группу, изоксазолильную группу, триазолильную группу, оксадиазолильную группу, тетразолильную группу, пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу или триазинильную группу.

[0032]

Термин “5-членная гетероарильная группа“ означает гетероциклическую ароматическую группу, имеющую 5 составляющих кольцо атомов, содержащую 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, и ее примеры включают тиенильную группу, пирролильную группу, фурилильную группу, тиазолильную группу, имидазолильную группу, оксазолильную группу, пиразолильную группу, изотиазолильную группу, изоксазолильную группу, триазолильную группу, оксадиазолильную группу или тетразолильную группу.

[0033]

Термин “атом галогена“ означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

[0034]

Термин “алкильная группа, имеющая 1-3 атома углерода, любые 1-3 атома водорода которой необязательно заменены атомом(ами) галогена“ означает алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, как описано выше, любые 1-3 атома водорода которой, каждый независимо, может быть заменен атомом галогена, как описано выше, и ее примеры включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную, 2-фторэтильную группу, трифторэтильную группу, трихлорметильную группу или трихлорэтильную группу.

[0035]

Термин “алкильная группа, имеющая 1-3 атома углерода, любые 1-3 атома водорода которой необязательно заменены атомом(ами) фтора или атом(ами) хлора“ означает алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, как описано выше, любые 1-3 атома водорода которой, каждый независимо, может быть заменен атомом фтора или атомом хлора, и ее примеры включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, 2-фторэтильную группу, трифторэтильную группу, трихлорметильную группу или трихлорэтильную группу.

[0036]

Термин “алкильная группа, имеющая 1-3 атома углерода, любые 1-3 атома водорода которой необязательно заменены атомом(ами) фтора“ означает алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, как описано выше, любые 1-3 атома водорода которой могут быть заменены атомом(ами) фтора, и ее примеры включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, 2-фторэтильную группу или трифторэтильную группу.

[0037]

Термин “алкоксигруппа, имеющая 1-3 атома углерода, любые 1-3 атома водорода которой необязательно заменены атомом(ами) галогена“ означает алкоксигруппу, имеющую 1-3 атома углерода, как описано выше, любые 1-3 атома водорода которой, каждый независимо, может быть заменен атомом галогена, как описано выше, и ее примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропилоксигруппу, изопропилоксигруппу, фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, 2-фторэтоксигруппу, трифторэтоксигруппу, трихлорметоксигруппу или трихлорэтоксигруппу.

[0038]

Термин “алкоксигруппа, имеющая 1-3 атома углерода, любые 1-3 атома водорода которой необязательно заменены атомом(ами) фтора или хлора“ означает алкоксигруппу, имеющую 1-3 атома углерода, как описано выше, любые 1-3 атома водорода которой, каждый независимо, может быть заменен атомом фтора или атомом хлора, и ее примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропилоксигруппу, изопропилоксигруппу, фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, 2-фторэтоксигруппу, трифторэтоксигруппу, трихлорметоксигруппу или трихлорэтоксигруппу.

[0039]

Термин “метоксигруппа, любые 1-3 атома водорода которой необязательно заменены атомом(ами) фтора“ означает метоксигруппу, фторметоксигруппу, дифторметоксигруппу или трифторметоксигруппу.

[0040]

Термин “гетероарильная группа, любой атом(ы) водорода которой необязательно замещен(ы) алкильной группой(ами), имеющими 1-3 атома углерода“ означает гетероарильную группу, как описано выше, любой один или более атом(ов) водорода (например, любые 1-4 атомов водорода) которой, каждый независимо, может быть заменен алкильной группой, имеющей 1-3 атома углерода, как описано выше, и ее примеры включают тиенильную группу, пирролильную группу, фурилильную группу, тиазолильную группу, имидазолильную группу, оксазолильную группу, пиразолильную группу, изотиазолильную группу, изоксазолильную группу, триазолильную группу, оксадиазолильную группу, тетразолильную группу, пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, триазинильную группу, метилтиенильную группу, диметилтиенильную группу, этилтиенильную группу, метилпирролильную группу, диметилпирролильную группу, этилпирролильную группу, фурильную группу, дифурильную группу, этилфурильную группу, метилтиазолильную группу, диметилтиазолильную группу, этилтиазолильную группу, метилимидазолильную группу, диметилимидазолильную группу, этилимидазолильную группу, метилоксазолильную группу, диметилоксазолильную группу, этилоксазолильную группу, метилпиразолильную группу, диметилпиразолильную группу, этилпиразолильную группу, метилизотиазолильную группу, диметилизотиазолильную группу, этилизотиазолильную группу, метилизоксазолильную группу, диметилизоксазолильную группу, этилизоксазолильную группу, метилтриазолильную группу, диметилтриазолильную группу, этилтриазолильную группу, метилоксадиазолильную группу, диметилоксадиазолильную группу, этилоксадиазолильную группу, метилтетразолильную группу, этилтетразолильную группу, метилпиридильную группу, диметилпиридильную группу, этилпиридильную группу, метилпиридазинильную группу, диметилпиридазинильную группу, этилпиридазинильную группу, метилпиримидинильную группу, диметилпиримидинильную группу, этилпиримидинильную группу, метилпиразинильную группу, диметилпиразинильную группу, этилпиразинильную группу, метилтриазинильную группу, диметилтриазинильную группу или этилтриазинильную группу.

[0041]

Термин “гетероарильная группа, любой атом(ы) водорода которой необязательно заменен метильной группой(ами)“ означает гетероарильную группу, как описано выше, любой один или более атом(ов) водорода (например, любые 1-4 атомов водорода) которой, каждый независимо, может быть заменен метильной группой, и ее примеры включают тиенильную группу, пирролильную группу, фурилильную группу, тиазолильную группу, имидазолильную группу, оксазолильную группу, пиразолильную группу, изотиазолильную группу, изоксазолильную группу, триазолильную группу, оксадиазолильную группу, тетразолильную группу, пиридильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, пиразинильную группу, триазинильную группу, метилтиенильную группу, диметилтиенильную группу, метилпирролильную группу, диметилпирролильную группу, фурильную группу, дифурильную группу, метилтиазолильную группу, диметилтиазолильную группу, метилимидазолильную группу, диметилимидазолильную группу, метилоксазолильную группу, диметилоксазолильную группу, метилпиразолильную группу, диметилпиразолильную группу, метилизотиазолильную группу, диметилизотиазолильную группу, метилизоксазолильную группу, диметилизоксазолильную группу, метилтриазолильную группу, диметилтриазолильную группу, метилоксадиазолильную группу, диметилоксадиазолильную группу, метилтетразолильную группу, метилпиридильную группу, диметилпиридильную группу, метилпиридазинильную группу, диметилпиридазинильную группу, метилпиримидинильную группу, диметилпиримидинильную группу, метилпиразинильную группу, диметилпиразинильную группу, метилтриазинильную группу или диметилтриазинильную группу.

[0042]

Термин “5-членная гетероарильная группа, любой атом(ы) водорода которой необязательно заменен метильной группой(ами)“ означает 5-членную кольцевую гетероарильную группу, как описано выше, любой один или более атом(ов) водорода (например, любые 1-4 атомов водорода) которой, каждый независимо, может быть заменен метильной группой, и ее примеры включают тиенильную группу, пирролильную группу, фурилильную группу, тиазолильную группу, имидазолильную группу, оксазолильную группу, пиразолильную группу, изотиазолильную группу, изоксазолильную группу, триазолильную группу, оксадиазолильную группу, тетразолильную группу, метилтиенильную группу, диметилтиенильную группу, метилпирролильную группу, диметилпирролильную группу, фурильную группу, дифурильную группу, метилтиазолильную группу, диметилтиазолильную группу, метилимидазолильную группу, диметилимидазолильную группу, метилоксазолильную группу, диметилоксазолильную группу, метилпиразолильную группу, диметилпиразолильную группу, метилизотиазолильную группу, диметилизотиазолильную группу, метилизоксазолильную группу, диметилизоксазолильную группу, метилтриазолильную группу, диметилтриазолильную группу, метилоксадиазолильную группу, диметилоксадиазолильную группу или метилтетразолильную группу.

[0043]

Что касается указанного выше производного циклического амина, в общей формуле (I) R¹ предпочтительно представляет собой алкоксигруппу, имеющую 1-3 атома углерода, каждый из любых 1-3 атомов водорода которой можно независимо заменять атомом(ами) фтора или атомом(ами) хлора, более предпочтительно метоксигруппу, каждый из любых 1-3 атомов водорода которой можно независимо заменять атомом(ами) фтора, и еще более предпочтительно трифторметоксигруппу.

[0044]

R² предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, и более предпочтительно атом хлора.

[0045]

R³ предпочтительно представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора или гидроксигруппу, более предпочтительно атом водорода, атом фтора или гидроксигруппу, и еще более предпочтительно атом водорода.

[0046]

R⁴ предпочтительно представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора, более предпочтительно атом водорода или атом фтора, и еще более предпочтительно атом водорода.

[0047]

X предпочтительно представляет собой -C(=O)-(CH₂)_n-R⁵.

[0048]

n предпочтительно равен целому числу от 0 до 4, и более предпочтительно целому числу от 0 до 3.

[0049]

R⁵ предпочтительно представляет собой атом водорода, -OR⁷, -SR⁷, -S(=O)₂-R⁷, -C(=O)-OR⁷, -N(R⁷)R⁸, алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, каждый из любых 1-3 атомов водорода которой можно независимо заменять атомомфтора или атомом хлора, или гетероарильную группу, каждый из любого одного или более атомов водорода которой можно независимо заменять метильной группой, более предпочтительно атом водорода, -OR⁷, -N(R⁷)R⁸, алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, каждый из любых 1-3 атомов водорода которой можно независимо заменять атомом фтора, или 5-членную гетероарильную группу, каждый из любого одного или более атомов водорода которой можно независимо заменять метильной группой, и еще более предпочтительно метильную группу, трифторметильную группу, -N(R⁷)R⁸, имидазолильную, триазолильную или тетразолильную группу, каждый из любого одного или более атомов водорода которой можно независимо заменять метильной группой.

[0050]

R⁶ предпочтительно представляет собой алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, и более предпочтительно метильную группу или этильную группу.

[0051]

R⁷ предпочтительно представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, каждый из любых 1-3 атомов водорода которой можно независимо заменять атомом фтора или атомом хлора, более предпочтительно атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, каждый из любых 1-3 атомов водорода которой можно независимо заменять атомом фтора, и еще более предпочтительно атом водорода, метильную группу или этильную группу.

[0052]

R⁸ более предпочтительно представляет собой атом водорода, метильную группу, ацильную группу, имеющую 2-4 атома углерода, или алкилсульфонильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, и более предпочтительно атом водорода, метильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу, метилсульфонильную группу или этилсульфонильную группу.

[0053]

Конкретные примеры предпочтительных соединений производного циклического амина, представленного общей формулой (I), показаны в таблицах (1-1)-(1-3), но настоящее изобретение ими не ограничено.

[0054]

Таблица 1-1 Структурная формула Структурная формула Структурная формула

[0055]

Таблица 1-2 Структурная формула Структурная формула Структурная формула

[0056]

Таблица 1-3 Структурная формула Структурная формула Структурная формула

[0057]

Соединения, представленные в таблицах (1-1)-(1-3) также включают их фармацевтически приемлемые соли.

[0058]

Производное циклического амина, представленное общей формулой (I), может включать конформационные изомеры, ротамеры, таутомеры, оптические изомеры, диастереомеры и т.п., и включает не только индивидуальные изомеры, но также рацематы и диастереомерные смеси.

[0059]

Производное циклического амина, представленное указанной выше общей формулой (I), может быть помечено одним или более изотопами, и примеры меченого изотопа включают ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁸O и/или ¹²⁵I.

[0060]

Примеры “фармацевтически приемлемой соли“ производного циклического амина, представленного общей формулой (I), включают соли с неорганическим основанием, соли с органическим основанием, соли с неорганической кислотой и соли с органической кислотой. Примеры соли с неорганическим основанием включают соли щелочного металла, такие как натриевая соль или калиевая соль, соли щелочноземельного металла, такие как соль кальция или соль магния, аммониевая соль, соль алюминия или соль цинка, и примеры соли с органическим основанием включают соли с органическим амином, таким как триэтиламин, этаноламин, морфолин, пиперидин или дициклогексиламин, или соли с основной аминокислотой, такой как аргинин или лизин. Примеры солей с неорганической кислотой включают гидрохлорид, сульфат, нитрат, гидробромид, гидройодид, фосфат или т.п., и примеры солей с органической кислотой включают оксалат, малонат, цитрат, фумарат, лактат, малат, сукцинат, тартрат, ацетат, трифторацетат, малеат, глюконат, бензоат, аскорбат, глутарат, манделат, фталат, метансульфонат, этансульфонат, бензосульфонат, п-толуолсульфонат, камфорсульфонат, аспартат, глютамат, циннамат или т.п.

[0061]

Производное циклического амина, представленное приведенной выше формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль может быть в форме ангидрида или сольвата, таком как гидрат. В данном описании сольват предпочтительно является фармакологически приемлемым сольватом. Фармакологически приемлемый сольват может быть гидратом или негидратом, и предпочтительно представляет собой гидрат. Примеры растворителя, образующего сольват, включают растворители на основе спиртов, такие как метанол, этанол или н-пропанол, N, N-диметилформамид (здесь и далее сокращенно ДМФА), диметилсульфоксид (здесь и далее сокращенно ДМСО) или воду.

[0062]

Производное циклического амина, представленное приведенной выше формулой (I) (здесь и далее называемое производным циклического амина (I)), может быть получено соответствующим способом, основанном на свойствах основного скелета производного и типов заместителей. Исходные вещества и реагенты, которые используются в получении данных соединений, обычно могут быть коммерчески доступными или получены известными способами.

[0063]

Производное циклического амина (I) и промежуточные, и исходные соединения, используемые при их получении, могут быть выделены и очищены известными методами. Примеры известных методов выделения и очистки включают экстракцию растворителем, перекристаллизацию или хроматографию.

[0064]

Когда производное циклического амина (I) содержит оптический изомер или стереоизомер, каждый из изомеров может быть получен в виде отдельного соединения известным способом. Примеры известного способа включают кристаллизацию, ферментативное разделение или хиральную хроматографию.

[0065]

В каждом из реакционных способов получения, приведенных ниже, когда исходное соединение имеет аминогруппу или карбоксильную группу, при необходимости, в указанные группы могут быть введены защитные группы, и после проведения основной реакции, данные защитные группы могут быть удалены, с получением целевого соединения.

[0066]

Примеры аминозащитных групп включают алкилкарбонильную группу, имеющую 2-6 атомов углерода (например, ацетильную группу), бензоильную группу, алкилоксикарбонильную группу, имеющую 2-8 атомов углерода (например, трет-бутоксикарбонильную группу или бензилоксикарбонильную группу), аралкильную группу, имеющую 7-10 атомов углерода (например, бензильную группу), или фталоильную группу.

[0067]

Примеры карбоксилзащитных групп включают алкильную группу, имеющую 1-6 атомов углерода (например, метильную группу, этильную группу или трет-бутильную группу), или аралкильную группу, имеющую 7-10 атомов углерода (например, бензильную группу).

[0068]

Удаление защитных групп варьируется в зависимости от типа защитных групп, но удаление защиты может быть проведено в соответствии с известными способами (например, Greene, TW, “Greeneʽs Protective Groups in Organic Synthesis“, Wiley-Interscience) или аналогичными способами.

[0069]

Как показано, например, на схеме 1, производное циклического амина (I) может быть получено реакцией сочетания (первая стадия) производного бороновой кислоты (II) с производным арилгалогенида (III) в присутствии металлического катализатора и основания, с последующей реакцией конденсации (вторая стадия) производного бифениламина (IV), полученного на первой стадии, с производным пипеколиновой кислоты (V) в присутствии конденсирующего агента и основания, с последующей реакцией удаления защиты (третья стадия) у производного амида N-трет-бутоксикарбонилпипеколиновой кислоты (VI), полученного на второй стадии, в присутствии кислоты, и с последующей реакцией конденсации (четвертая стадия) производного амида пипеколиновой кислоты (VII), полученного на третьей стадии, с производным ангидрида органической кислоты (VIII) в присутствии основания. Производное циклического амина (I) также может быть получено реакцией конденсации производного амида пипеколиновой кислоты (VII) с производным эфира органической кислоты (IX). Производное циклического амина (I) также может быть получено реакцией конденсации производного амида пипеколиновой кислоты (VII) с производным хлорангидрида органической кислоты (X) в присутствии основания. Производное циклического амина (I) также может быть получено реакцией конденсации производного амида пипеколиновой кислоты (VII) и производного органической кислоты (XI) в присутствии конденсирующего агента и основания. Производное циклического амина (I) также может быть получено реакцией конденсации производного амида пипеколиновой кислоты (VII) с триметилсилилизоцианатом в присутствии основания.

[0070]

Когда производное циклического амина (I) содержит, например, аминогруппу, данная аминогруппа может быть преобразована в амидную группу, сульфонамидную группу или т.п. или N-алкильное производное реакцией конденсации, реакцией восстановительного аминирования или т.п. Когда производное циклического амина (I) содержит сульфидную группу, данная сульфидная группа может быть преобразована в сульфонильную группу реакцией оксидирования. Когда производное циклического амина (I) содержит сложноэфирную группу, данная сложноэфирная группа может быть преобразована в карбоксильную группу реакцией гидролиза.

Схема 1

На схеме 1 Q представляет собой атом галогена, и R¹-R⁴ и X являются такими, как описано выше.

[0071]

(Первая стадия)

Количество производного арилгалогенида (III), используемого в реакции сочетания, предпочтительно составляет от 0,5 до 10 эквивалентов, и более предпочтительно от 0,7 до 3 эквивалентов, из расчета на производное бороновой кислоты (II).

[0072]

Примеры металлического катализатора, используемого в реакции сочетания, включают дихлорметановый аддукт 1,1ʽ-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия(II), палладий(II)хлорид, бис(дибензилиденацетон)палладий(0), тетракистрифенилфосфинпалладий(0) или дихлорбистрифенилфосфинпалладий(0), и дихлорметановый аддукт 1,1ʽ-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия(II) является предпочтительным.

[0073]

Количество металлического катализатора, предназначенного для использования в реакции сочетания, предпочтительно составляет от 0,01 до 5 эквивалентов, и более предпочтительно от 0,05 до 0,5 эквивалентов, из расчета на производное бороновой кислоты (II).

[0074]

Примеры основания, используемого в реакции сочетания, включают органическое основание, такое как триэтиламин или диизопропилэтиламин, неорганическое основание, такое как карбонат натрия или карбонат калия, амид лития, такой как литийгексаметилдисилазид или литийдиизопропиламид, или алкоксид металла, такой как трет-бутилоксид натрия, трет-бутилоксид калия или их смесь, и неорганическое основание, такое как карбонат натрия или карбонат калия, является предпочтительным.

[0075]

Количество основания, предназначенного для использования в реакции сочетания, предпочтительно составляет от 0,5 до 10 эквивалентов, и более предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов, из расчета на производное бороновой кислоты (II).

[0076]

Реакционный растворитель, используемый для реакции сочетания, надлежащим образом выбирают в соответствии с типом используемого реагента или т.п., но особенно не ограничивают до тех пор, пока он не препятствует проведению реакции, и его примеры включают растворители на основе простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, простой диметиловый эфир этиленгликоля или диметоксиэтан, растворители на основе нитрила, такие как ацетонитрил или пропионитрил, ароматические углеводородные растворители, такие как бензол или толуол, апротонные полярные растворители, такие как ДМФА или ДМСО, воду или их смесь. Смешанный растворитель из растворителей на основе нитрила, таких как ацетонитрил или пропионитрил, и воды является предпочтительным.

[0077]

Температура реакции сочетания предпочтительно составляет от 0 до 200°C, и более предпочтительно от 50 до 150°C.

[0078]

Время реакции сочетания надлежащим образом выбирают в соответствии с реакционными условиями, такими как температура реакции, и время реакции предпочтительно составляет от 1 до 30 часов.

[0079]

Концентрация производного бороновой кислоты (II), используемого в реакции сочетания, в начале реакции предпочтительно составляет от 1 ммоль/л до 1 моль/л.

[0080]

Производное бороновой кислоты (II) и производное барилгалогенида (III), используемые в реакции сочетания, могут быть приобретены или получены известными способами.

[0081]

(Стадия 2)

Количество производного пипеколиновой кислоты (V), используемого в реакции конденсации, предпочтительно составляет от 0,1 до 10 эквивалентов, и более предпочтительно от 0,5 до 3 эквивалентов, из расчета на производное бифениламина (IV).

[0082]

Примеры конденсирующего агента, используемого в реакции конденсации, включают N, Nʽ-дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид N-этил-Nʽ-3-диметиламинопропилкарбодиимида, N, Nʽ-карбодиимидазол, гексафторфосфат {{[(1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиден)амино]окси}-4-морфолинометилен}диметиламмония (здесь и далее сокращенно COMU), гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (здесь и далее сокращенно HATU) или гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N, N,Nʽ,Nʽ-тетраметилурония (здесь и далее сокращенно HBTU), и HATU или HBTU являются предпочтительными.

[0083]

Количество конденсирующего агента, используемого в реакции конденсации, предпочтительно составляет от 0,5 до 10 эквивалентов, и более предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов, из расчета на производное бифениламина (IV).

[0084]

Примеры основания, используемого в реакции конденсации, включают органическое основание, такое как триэтиламин или диизопропилэтиламин, неорганическое основание, такое как гидрокарбонат натрия или карбонат калия, гидрогенизированное соединение металла, такое как гидрид натрия, гидрид калия или гидрид кальция, алкиллитий, такой как метиллитий или бутиллитий, амид лития, такой как литийгексаметилдисилазид или литийдиизопропиламид или их смесь, и органическое основание, такое как триэтиламин или диизопропилэтиламин, является предпочтительным.

[0085]

Количество основания, используемого в реакции конденсации, предпочтительно составляет от 0,5 до 10 эквивалентов, и более предпочтительно от 1 до 5 эквивалентов, из расчета на производное бифениламина (IV).

[0086]

Производное бифениламина (IV), используемое в реакции конденсации, может быть в свободной форме или форме соли, такой как гидрохлорид.

[0087]

Реакционный растворитель, используемый в реакции конденсации, надлежащим образом выбирают в соответствии с типом используемого реагента или т.п., но особенно не ограничивают до тех пор, пока он не препятствует проведению реакции, и его примеры включают растворители на основе простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, простой диметиловый эфир этиленгликоля или диметоксиэтан, растворители на основе галогенов, такие как дихлорметан, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, апротонные полярные растворители, такие как ДМФА или ДМСО, или растворители на основе нитрила, такие как ацетонитрил или пропионитрил, и растворители на основе галогенов, такие как дихлорметан, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, или апротонные полярные растворители, такие как ДМФА или ДМСО, являются предпочтительными.

[0088]

Температура реакции конденсации предпочтительно составляет от 0 до 200°C, и более предпочтительно 20 до 100°C.

[0089]

Время реакции конденсации надлежащим образом выбирают в соответствии с реакционными условиями, такими как температура реакции, и предпочтительно оно составляет от 0,5 до 100 часов.

[0090]

Концентрация производного бифениламина (IV), используемого в реакции конденсации, в начале реакции предпочтительно составляет от 1 ммоль/л до 1 моль/л.

[0091]

Производное пипеколиновой кислоты (V), используемое в реакции конденсации, может быть приобретено или получено известными способами или аналогичными им способами.

[0092]

(Третья стадия)

Примеры кислоты, используемой в реакции удаления защиты, включают хлористоводородную кислоту, трифторуксусную кислоту или фтористоводородную кислоту, и хлористоводородная кислота или трифторуксусная кислота являются предпочтительными.

[0093]

Количество кислоты, используемой в реакции удаления защиты, предпочтительно составляет от 0,5 до 100 эквивалентов, и более предпочтительно от 1 до 30 эквивалентов, из расчета на производное амида N-трет-бутоксикарбонилпипеколиновой кислоты (VI).

[0094]

Реакционный растворитель, используемый в реакции удаления защиты, надлежащим образом выбирают в соответствии с типом используемого реагента, но особенно не ограничивают до тех пор, пока он не препятствует проведению реакции, и его примеры включают растворители на основе простых эфиров, такие как простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или 1,4-диоксан, растворители на основе сложных эфиров, такие как этилацетат или пропилацетат, растворители на основе хлора, такие как дихлорметан, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, растворители на основе спиртов, такие как метанол или этанол, апротонные полярные растворители, такие как ДМФА или ДМСО, или их смешанные растворители, и растворители на основе галогенов, такие как дихлорметан, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, или апротонные полярные растворители, такие как ДМФА или ДМСО, являются предпочтительными.

[0095]

Температура реакции удаления защиты предпочтительно составляет от -78°C до 200°C, и более предпочтительно от -20°C до 100°C.

[0096]

Время реакции удаления защиты надлежащим образом выбирают в соответствии с условиями, такими как температура реакции, и время реакции предпочтительно составляет от 1 до 50 часов.

[00097]

Концентрация производного амида N-трет-бутоксикарбонилпипеколиновой кислоты (VI), используемого в реакции удаления защиты, в начале реакции предпочтительно составляет от 1 ммоль/л до 1 моль/л.

[0098]

(Стадия 4)

Количество производного ангидрида органической кислоты (VIII), производного эфира органической кислоты (IX), производного хлорангидрида органической кислоты (X), производного органической кислоты (XI) или триметилсилилизоцианата, используемых в реакции конденсации, предпочтительно составляет от 1 до 200 эквивалентов, и более предпочтительно от 1 до 80 эквивалентов, из расчета на производное амида пипеколиновой кислоты (VII).

[0099]

Примеры конденсирующего агента, используемого в реакции конденсации, включают N, Nʽ-дициклогексилкарбодиимид, гидрохлорид N-этил-Nʽ-3-диметиламинопропилкарбодиимида, N, Nʽ-карбодиимидазол, COMU, HATU или HBTU, и HATU или HBTU являются предпочтительными.

[0100]

Количество конденсирующего агента, используемого в реакции конденсации, предпочтительно составляет от 0 до 10 эквивалентов, и более предпочтительно от 0 до 3 эквивалентов, из расчета на производное амида пипеколиновой кислоты (VII).

[0101]

Примеры основания, используемого в реакции конденсации, включают органическое основание, такое как триэтиламин или диизопропилэтиламин, неорганическое основание, такое как гидрокарбонат натрия или карбонат калия, гидрогенизированное соединение металла, такое как гидрид натрия, гидрид калия или гидрид кальция, алкиллитий, такой как метиллитий или бутиллитий, литийамид, такой как литийгексаметилдисилазид или литийдиизопропиламид, или их смесь, и органическое основание, такое как триэтиламин или диизопропилэтиламин, являются предпочтительными.

[0102]

Количество основания, используемого в реакции конденсации, предпочтительно составляет от 0 до 10 эквивалентов, и более предпочтительно от 0 до 5 эквивалентов, из расчета на производное амида пипеколиновой кислоты (VII).

[0103]

Производное амида пипеколиновой кислоты (VII), используемое в реакции конденсации, может быть в свободной форме или форме соли, такой как гидрохлорид.

[0104]

Реакционный растворитель, используемый в реакции конденсации, надлежащим образом выбирают в соответствии с типом используемого реагента или т.п., но особенно не ограничивают до тех пор, пока он не препятствует проведению реакции, и его примеры включают растворители на основе простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, простой диметиловый эфир этиленгликоля или диметоксиэтан, растворители на основе хлора, такие как дихлорметан, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, апротонные полярные растворители, такие как ДМФА или ДМСО, или растворители на основе нитрила, такие как ацетонитрил или пропионитрил, и растворители на основе галогенов, такие как дихлорметан, хлороформ или 1,2-дихлорэтан, или апротонные полярные растворители, такие как ДМФА или ДМСО, являются предпочтительными.

[0105]

Температура реакции конденсации предпочтительно составляет от -78°C до 200°C, и более предпочтительно от -20°C до 100°C.

[0106]

Время реакции конденсации надлежащим образом выбирают в соответствии с условиями, такими как температура реакции, и время реакции предпочтительно составляет от 0,5 до 100 часов.

[0107]

Концентрация производного амида пипеколиновой кислоты (VII), используемого в реакции сочетания, в начале реакции предпочтительно составляет от 1 ммоль/л до 1 моль/л.

[0108]

Производное ангидрида органической кислоты (VIII), производное эфира органической кислоты (IX), производное хлорангидрида органической кислоты (X), производное органической кислоты (XI) и триметилсилилизоцианат, используемые в реакции конденсации, могут быть приобретены или получены известными способами или аналогичными им способами.

[0109]

“RORγ антагонист“ означает соединение, обладающее эффектом подавления функции RORγ, таким образом, устраняя или ослабляя его активность.

[0110]

“Гнездная алопеция“ является заболеванием, развивающимся в результате временного нарушения клеток матрицы волоса по некоторым причинам, у которого отсутствуют продромальные симптомы или субъективные симптомы, и при котором внезапно возникают хорошо определимые очаги выпадения волос. В зависимости от тяжести гнездную алопецию классифицируют на офиаз, при котором происходит выпадение волос по линиям роста волос от височной до затылочной областей головы, тотальную алопецию, при которой происходит выпадение волос всего скальпа по причине слияния очагов выпадения волос, и универсальную алопецию, при которой утрачиваются не только волосы скальпа, но и всего тела.

[0111]

Это дает возможность квалифицировать производное циклического амина (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как обладающие RORγ антагонистической активностью, которая подавляет связывание между RORγ и коактиватором, используя in vitro исследование. Примеры in vitro исследований включают метод оценки связывания между RORγ и агонистом (например, холестерином) (WO 2012/158784, WO 2013/018695) и метод оценки связывания между лиганд-связывающим доменом RORγ и коактиватором (WO 2012/064744, WO 2013/018695). Ингибирующий эффект на активность транскрипции RORγ можно оценить с помощью различных анализов репортерного гена (WO 2012/158784, WO 2012/064744, WO 2013/018695).

[0112]

Тот факт, что производное циклического амина (I) или его фармацевтически приемлемая соль подавляют функцию RORγ, может быть оценен при использовании лимфоцитарных клеток, полученных из различных органов, таких как селезенка, или периферической крови продуцированием IL-17 или дифференциацией Th17 клеток в качестве показателя. Примеры способов, использующих продуцирование IL-17 в качестве показателя, включают способ измерения продуцирования IL-17 путем стимуляции IL-23 с помощью мышиных спленоцитов (The Journal of Biological Chemistry, 2003, Vol. 278, No. 3, p. 1910-1914). Примеры способов, использующих дифференциацию Th17 клеток в качестве показателя, включают способ измерения количества продуцированного IL-17 или пропорции IL-17-позитивных клеток и т.д. путем стимуляции CD4-позитивных интактных T клеток, полученных из мышиных спленоцитов или PBMC человека различными цитокинами (например, IL-1β, IL-6, IL-23, и/или TGF-β) и различными антителами (например, анти-CD3 антителом, анти-CD28 антителом, анти-IL-4 антителом, анти-IFN-γ антителом и/или анти-IL-2 антителом) для дифференциации в Th17 (WO 2012/158784, WO 2013/018695).

[0113]

Тот факт, что производное циклического амина (I) или его фармацевтически приемлемая соль эффективны при лечении или профилактике гнездной алопеции, может быть оценен при использовании модели заболевания. Примеры модели заболевания включают модель гнездной алопеции (Journal of Investigative Dermatology, 2015, Vol.135, p.2530-2532). Модель гнездной алопеции является моделью на животных, в которой лимфоциты мыши-донора со спонтанным выпадением волос трансплантируют мыши-реципиенту для индуцирования системного выпадения волос. Из-за сходства симптомов и результатов патологических исследований с таковыми у человека, модель на животных широко используют для исследования лекарственной эффективности терапевтического средства или профилактического средства против гнездной алопеции.

[0114]

Например, в этой модели заболевания наблюдали подавляющие воздействия в отношении симптомов выпадения волос при введении руксолитиниба, являющегося ингибитором киназы Janus (JAK) (Nature Medicine, 2014, No.20, p.1043-1049). Кроме того, при введении руксолитиниба пациентам с гнездной алопецией наблюдали эффект роста волос у 75% пациентов в группе лечения (Journal of Clinical Investigation Insight, 2016, No.22, e89790). Эти результаты свидетельствуют о том, что оценка эффективности лекарственного средства в этой модели заболевания на животных можно использовать для исследования терапевтического средства или профилактического средства против гнездной алопеции.

[0115]

Эффективность производного циклического амина (I) или его фармацевтически приемлемой соли в отношении лечения или профилактики гнездной алопеции может быть оценен, например, по уменьшению количества связываний между лиганд-связывающим доменом RORγ и коактиватором, или по уменьшению количества продуцирования IL-17, которое является показателем функции RORγ с использованием описанного выше исследования in vitro. Эффективность лечения или профилактики гнездной алопеции также может быть оценена, например, при использовании уменьшения баллов выпадения волос, которое является характеристическим показателем гнездной алопеции, с использованием указанной выше модели гнездной алопеции.

[0116]

Производное циклического амина (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть использованы в качестве полезного терапевтического средства или профилактического средства против гнездной алопеции при введении млекопитающему (например, мышам, крысам, хомякам, кроликам, кошкам, собакам, обезьянам, коровам, овцам или людям), в частности, людям. Когда производное циклического амина (I) или его фармацевтически приемлемую соль используют клинически в качестве терапевтического средства или профилактического средства против гнездной алопеции лекарственного средства, производное циклического амина (I) или его фармацевтически приемлемая соль можно вводить перорально или парентерально как таковыми или надлежащим образом смешанными с фармакологически приемлемыми носителями, включая добавки, такие как эксципиенты, стабилизаторы, консерванты, буферирующие агенты, солюбилизаторы, эмульгаторы, разбавители или придающие изотоничность агенты. Указанное выше терапевтическое средство или профилактическое средство против гнездной алопеции может быть изготовлено обычными способами при использовании соответствующих носителей для лекарственных средств. Примеры дозированных форм терапевтического средства или профилактического средства против гнездной алопеции, приведенных выше, включают пероральные средства, такие как таблетки, капсулы, гранулы, порошки или сиропы; парентеральные средства, такие как ингаляции, инъекции, суппозитории или растворы; или мази, кремы или пластыри для местного введения. Кроме того, дозированная форма также может включать известные препараты длительного действия.

[0117]

Терапевтическое средство или профилактическое средство против гнездной алопеции, приведенное выше, предпочтительно содержит от 0,00001 до 90% по массе, и более предпочтительно от 0,01 до 70% по массе производного циклического амина (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Дозу надлежащим образом выбирают в соответствии с симптомами, возрастом и массой тела пациента, и способом введения. В качестве количества активного ингредиента для взрослого, предпочтительным является 0,1 мкг до 1 г в день для инъекций, 1 мкг до 10 г в день для пероральных средств, 1 мкг до 10 г в день для пластырей, от 1 мкг до 10 мг в день для мазей и от 1 мкг до 10 мг в день для кремов, каждое из которых может вводиться один раз в единой или несколько раз в разделенных дозах.

[0118]

Примеры фармакологически приемлемого носителя или разбавителя приведенного выше терапевтического средства или профилактического средства против гнездной алопеции включают связующее средство (такое как сироп, желатин, аравийскую камедь, сорбитол, поливинилхлорид или трагакант), эксципиенты (такие как сахар, лактоза, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбитол или глицин) или лубриканты (такие как стеарат магния, полиэтиленгликоль, тальк или диоксид кремния).

[0119]

Терапевтическое средство или профилактическое средство против гнездной алопеции может использоваться так, чтобы оно содержало соответствующее количество других лекарственных средств, или в комбинации с другими лекарственными средствами для дополнения или усиления их терапевтического или профилактического эффекта или снижения дозы.

[0120]

Настоящее изобретение будет более подробно раскрыто при помощи следующих ссылочных примеров и примеров, но настоящее изобретение ими не ограничивается.

Примеры

[0121]

В качестве соединений, использованных в синтезе соединений ссылочных примеров и примеров, использовали коммерчески доступные соединения, способ синтеза которых не приводится. “Комнатная температура“ в следующих ссылочных примерах и примерах обычно означает температуру окружающей среды, составляющую примерно от 10°C до примерно 35°C. Процент (%) указан в % моль/моль для выхода, % по объему для растворителей, использованных в колоночной хроматографии и высокоэффективной жидкостной хроматографии, и % по массе для других применений, если специально не указано иное. Название растворителя, показанного в данных ЯМР, обозначает растворитель, используемый при измерении. 400 МГц ЯМР спектр измеряли при использовании JNM-AL 400 спектрометра ядерно-магнитного резонанса (JEOL Ltd.) и JNM-ECS 400 спектрометра ядерно-магнитного резонанса (JEOL Ltd.). Химический сдвиг указан как δ (единица: м.д.) с тетраметилсиланом в качестве стандарта, сигналы обозначены как с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), квин. (квинтет), септ. (септет), м (мультиплет), шир. (широкий), дд (дублет дублета), дт (дублет триплета), ддд (дублет дублета дублета), дкв (дублет квартета), тд (триплет дублета) и тт (триплет триплета). Когда протоны гидроксильной группы, аминогруппы или т.п. имеют очень слабый пик, они не указываются. ESI-МС спектры измеряли при использовании Agilent Technologies 1200 Series, G6130A (Agilent Technologies). В качестве силикагеля использовали силикагель 60 (Merck), в качестве амино-силикагеля использовали амино-силикагель DM 1020 (Fuji Silysia Chemical Ltd.), и в качестве хроматографии использовали YFLC W-prep2XY (Yamazen Corporation).

[0122]

(Ссылочный пример 1) Синтез 2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-амина:

К ацетонитрильному раствору (9,0 мл) 2-трифторметоксифенилбороновой кислоты (1,10 г, 5,33 ммоль) при комнатной температуре добавляли 4-бром-3-хлоранилин (1,00 г, 4,84 ммоль), карбонат калия (1,00 г, 7,27 ммоль), дихлорметановый аддукт 1,1ʽ-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия(II) (0,396 г, 0,484 ммоль) и дистиллированную воду (3,0 мл), и температуру поднимали до 90°C, с последующим перемешиванием в течение 18 часов. Полученный реакционный раствор фильтровали через силикагель, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, н-гексан/этилацетат=85/15 до 67/33), с получением 2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-амина (здесь и далее называемого соединением ссылочного примера 1) (1,03 г, 3,57 ммоль, 73,6%) в виде желтого маслянистого продукта.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 3,79 (с, 2H), 6,62 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 6,80 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,30-7,41 (м, 4H).

ESI-МС:m/z=288(M+H)⁺.

[0123]

(Ссылочный пример 2) Синтез трет-бутил 2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)пиперидин-1-карбоксилата:

К ДМФА раствору (2,0 мл) 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (0,263 г, 1,15 ммоль) при комнатной температуре добавляли ДМФА раствор (2,0 мл) соединения ссылочного примера 1 (0,300 г, 1,04 ммоль), HATU (0,436 г, 1,15 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,273 мл, 1,56 ммоль), с последующим перемешиванием при этой же температуре в течение 16 часов. К полученному реакционному раствору добавляли дистиллированную воду, и полученный раствор экстрагировали смешанным растворителем н-гексан/этилацетат=20/80(об./об.). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, н-гексан/этилацетат=90/10 до 67/33), с получением трет-бутил 2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)пиперидин-1-карбоксилата (здесь и далее называемого соединением ссылочного примера 2) (0,483 г, 0,968 ммоль, 92,8%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,43-1,51 (м, 2H), 1,53 (с, 9H), 1,60-1,75 (м, 3H), 2,35 (д, J=12,7 Гц, 1H), 2,80-2,89 (м, 1H), 4,03-4,13 (м, 1H), 4,86-4,89 (м, 1H), 7,22 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,29-7,45 (м, 6H), 7,80 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=499(M+H)⁺.

[0124]

(Ссылочный пример 3) Синтез N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамида:

К дихлорметановому раствору (5,0 мл) соединения ссылочного примера 2 (0,483 г, 0,968 ммоль) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (0,522 мл, 6,78 ммоль), с последующим перемешиванием при этой же температуре в течение 20 часов. Полученный реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, нейтрализовали водным раствором карбоната калия и затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (амино-силикагель, н-гексан/этилацетат=60/40 до 20/80), с получением N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамида (здесь и далее называемого соединением ссылочного примера 3) (0,309 г, 0,775 ммоль, 80,0%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,53(ддд, J=36,8, 17,9, 8,8 Гц, 4H), 1,78-1,86 (м, 1H), 2,00-2,07 (м, 1H), 2,74-2,82 (м, 1H), 3,03-3,10 (м, 1H), 3,38 (дд, J=9,6, 3,5 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,31-7,37 (м, 3H), 7,40-7,45 (м, 1H), 7,53 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 7,82 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,02 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=399(M+H)⁺.

[0125]

(Пример 1) Синтез 1-ацетил-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамида:

К дихлорметановому раствору (3,0 мл) соединения ссылочного примера 3 (0,0700 г, 0,176 ммоль) при 0°C добавляли триэтиламин (0,0367 мл, 0,263 ммоль) и уксусный ангидрид (0,0182 мл, 0,193 ммоль), и температуру поднимали до комнатной температуры, с последующим перемешиванием в течение 1 часа. К полученному реакционному раствору добавляли дистиллированную воду, и полученный раствор экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали дистиллированной водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, хлороформ/метанол=95/5), с получением 1-ацетил-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамида (здесь и далее называемого соединением примера 1) (0,0730 г, 0,166 ммоль, 94,3%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,46-1,63 (м, 1H), 1,67 (д, J=7,8 Гц, 1H), 1,89-2,02 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,29 (д, J=12,9 Гц, 1H), 3,22 (т, J=13,2 Гц, 1H), 3,78 (д, J=12,7 Гц, 1H), 5,29 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,29-7,37 (м, 3H), 7,40-7,44 (м, 2H), 7,80 (шир., 1H), 8,65 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=441(M+H)⁺.

[0126]

(Пример 2) Синтез N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 1, за исключением того, что трифторуксусный ангидрид использовали вместо уксусного ангидрида, N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 2) (0,0500 г, 0,101 ммоль, 99,0%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,56-1,86 (м, 4H), 1,98 (дт, J=11,2, 4,6 Гц, 1H), 2,36 (д, J=14,1 Гц, 1H), 3,37 (тд, J=13,4, 2,6 Гц, 1H), 4,01 (д, J=13,9 Гц, 1H), 5,18 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,30-7,46 (м, 5H), 7,79 (шир., 1H), 7,89 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=495(M+H)⁺.

[0127]

(Пример 3) Синтез N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-пропионилпиперидин-2-карбоксамида:

К дихлорметановому раствору (2,0 мл) соединения ссылочного примера 3 (0,0300 г, 0,0752 ммоль) при 0°C добавляли триэтиламин (0,0157 мл, 0,113 ммоль) и пропионилхлорид (0,00719 мл, 0,0828 ммоль), и температуру поднимали до комнатной температуры, с последующим перемешиванием в течение 30 минут. К полученному реакционному раствору добавляли метанол, и полученный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, хлороформ/метанол=100/0 до 90/10), с получением N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-пропионилпиперидин-2-карбоксамида (здесь и далее называемого соединением примера 3) (0,0340 г, 0,0747 ммоль, 99,4%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,22 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,55 (шир., 2H), 1,76 (шир., 2H), 1,97 (т, J=13,2 Гц, 1H), 2,30 (д, J=12,7 Гц, 1H), 2,48 (дкв, J=6,6, 2,0 Гц, 2H), 3,12 (тд, J=13,2, 2,8 Гц, 1H), 3,83 (д, J=13,2 Гц, 1H), 5,29 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,29-7,36 (м, 4H), 7,39-7,45 (м, 1H), 7,84 (шир., 1H), 8,56 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=455(M+H)⁺.

[0128]

(Пример 4) Синтез N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-2-карбоксамида:

К ДМФА раствору (0,5 мл) 2-метоксиуксусной кислоты (0,00693 мл, 0,0903 ммоль) при комнатной температуре добавляли ДМФА раствор (0,5 мл) соединения ссылочного примера 3 (0,0300 г, 0,0752 ммоль), HATU (0,0343 г, 0,0902 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,0197 мл, 0,113 ммоль), с последующим перемешиванием при этой же температуре в течение 3 часов. К полученному реакционному раствору добавляли дистиллированную воду, и полученный раствор экстрагировали смешанным растворителем н-гексан/этилацетат=20/80. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, н-гексан/этилацетат=50/50 до 0/100), с получением N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2-метоксиацетил)пиперидин-2-карбоксамида (здесь и далее называемого соединением примера 4) (0,0266 г, 0,0565 ммоль, 74,6%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,58-2,00 (м, 5H), 2,33 (д, J=14,4 Гц, 0,8H), 2,48 (д, J=12,7 Гц, 0,2H), 2,63 (т, J=12,7 Гц, 0,2H), 3,14 (т, J=13,0 Гц, 0,8H), 3,48 (с, 2,4H), 3,51 (с, 0,6H), 3,82 (д, J=12,7 Гц, 0,8H), 4,12 (д, J=11,7 Гц, 0,2H), 4,18 (д, J=13,9 Гц, 0,8H), 4,26 (д, J=13,9 Гц, 0,8H), 4,34 (д, J=11,7 Гц, 0,2H), 4,52-4,60 (м, 0,2H), 4,64-4,68 (м, 0,2H), 5,23 (д, J=6,1 Гц, 0,8H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,28-7,45 (м, 5H), 7,65-7,90 (м, 1H), 8,46 (шир., 0,8H), 8,57 (шир., 0,2H).

ESI-МС:m/z=471(M+H)⁺.

[0129]

(Пример 5) Синтез N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 4, за исключением того, что гликолевую кислоту использовали вместо 2-метоксиуксусной кислоты, N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2-гидроксиацетил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 5) (0,0114 г, 0,0250 ммоль, 33,2%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,48-1,55 (м, 1H), 1,63-1,71 (м, 1H), 1,75-1,85 (м, 2H), 1,91-2,02 (м, 1H), 2,32 (д, J=13,4 Гц, 1H), 3,17-3,25 (м, 1H), 3,43-3,53 (м, 2H), 4,28-4,32 (м, 2H), 5,26 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,30-7,45 (м, 5H), 7,77 (шир., 1H), 8,14 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=457(M+H)⁺.

[0130]

(Пример 6) Синтез N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2-(диметиламино)ацетил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 4, за исключением того, что гидрохлорид N, N-диметилглицина использовали вместо 2-метоксиуксусной кислоты, N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2-(диметиламино)ацетил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 6) (0,0273 г, 0,0564 ммоль, 90,0%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,40-2,20 (м, 6H), 2,34 (с, 3H), 2,47-2,50 (м, 3,4H), 2,56-2,64 (м, 0,4H), 2,92 (д, J=12,6 Гц, 0,6H), 3,06-3,14 (м, 0,4H), 3,24 (с, 0,6H), 3,67 (д, J=12,6 Гц, 0,6H), 4,03-4,07 (м, 0,4H), 4,54-4,62 (м, 1,2H), 5,24-5,27 (м, 0,4H), 7,19-7,23 (м, 1H), 7,30-7,46 (м, 5H), 7,73-7,75 (м, 1H), 8,53 (шир., 0,4H), 10,69 (шир., 0,6H).

ESI-МС:m/z=484(M+H)⁺.

[0131]

(Пример 7) Синтез N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2,2-дифторацетил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 4, за исключением того, что дифторуксусную кислоту использовали вместо 2-метоксиуксусной кислоты, N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2,2-дифторацетил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 7) (0,0212 г, 0,0444 ммоль, 59,1%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-D₆) δ: 1,40-1,80 (м, 5,0H), 2,21-2,24 (м, 0,7H), 2,29-2,34 (м, 0,3H), 2,65-2,68 (м, 0,3H), 3,46-3,55 (м, 0,7H), 3,82-3,88 (м, 0,7H), 4,28-4,34 (м, 0,3H), 4,79-4,81 (м, 0,3H), 5,07-5,10 (м, 0,7H), 6,73 (т, J=52,6 Гц, 0,3H), 6,83 (т, J=52,7 Гц, 0,7H), 7,32 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,39-7,43 (м, 1H), 7,45-7,51 (м, 2H), 7,53-7,60 (м, 2H), 7,90-7,93 (м, 1H), 10,19 (шир., 0,3H), 10,25 (шир., 0,7H).

ESI-МС:m/z=477(M+H)⁺.

[0132]

(Пример 8) Синтез N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2-(трифторметокси)ацетил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 4, за исключением того, что 2-трифторметоксиуксусную кислоту использовали вместо 2-метоксиуксусной кислоты, N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2-(трифторметокси)ацетил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 8) (0,00890 г, 0,0170 ммоль, 16,9%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,55-1,71 (м, 2H), 1,76-1,84 (м, 2H), 1,94-2,03 (м, 1H), 2,32 (д, J=14,5 Гц, 1H), 3,29 (тд, J=13,1,2,7 Гц, 1H), 3,67 (д, J=12,7 Гц, 1H), 4,68-4,76 (м, 2H), 5,22 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,21-7,45 (м, 6H), 7,81 (шир., 1H), 8,26 (с, 1H).

ESI-МС:m/z=523(M-H)^-.

[0133]

(Ссылочный пример 4) Синтез трет-бутил(2-(2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)карбамата:

Следуя методике, аналогичной примеру 4, за исключением того, что 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)уксусную кислоту использовали вместо 2-метоксиуксусной кислоты, трет-бутил(2-(2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)карбамат (здесь и далее называемый соединением ссылочного примера 4) (0,116 г, 0,208 ммоль, количественный) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,46 (с, 9H), 1,45-1,90 (м, 5H), 2,38 (д, J=13,2 Гц, 1H), 3,21 (т, J=12,1 Гц, 1H), 3,75 (д, J=13,9 Гц, 1H), 3,95 (дд, J=16,7, 5,0 Гц, 1H), 4,09-4,15 (м, 1H), 5,32 (д, J=4,9 Гц, 1H), 5,42 (шир., 1H), 7,21 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,29-7,36 (м, 3H), 7,40-7,45 (м, 1H), 7,52 (шир., 1H), 7,80 (шир., 1H), 8,31 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=556(M+H)⁺.

[0134]

(Ссылочный пример 5) Синтез 1-(2-аминоацетил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамида:

К дихлорметановому раствору (1,0 мл) соединения ссылочного примера 4 (0,115 г, 0,207 ммоль) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (0,112 мл, 1,45 ммоль), с последующим перемешиванием при этой же температуре в течение 15 часов. Полученный реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, нейтрализовали водным раствором карбоната калия и затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (амино-силикагель, хлороформ/метанол=100/0 до 96/4), с получением 1-(2-аминоацетил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамида (здесь и далее называемого соединением ссылочного примера 5) (0,0613 г, 0,134 ммоль, 65,0%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,45-1,63 (м, 2H), 1,70-1,81 (м, 2H), 1,89-1,99 (м, 1H), 2,31 (д, J=14,0 Гц, 1H), 3,16 (тд, J=14,0,2,3 Гц, 1H), 3,60 (д, J=1,0 Гц, 2H), 3,68 (д, J=14,0 Гц, 1H), 5,27 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,30-7,45 (м, 5H), 7,77 (шир., 1H), 8,39 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=456(M+H)⁺.

[0135]

(Ссылочный пример 6) Синтез трет-бутил(2-(2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)(метил)карбамата:

Следуя методике, аналогичной примеру 4, за исключением того, что N-(трет-бутоксикарбонил)-N-метилглицин использовали вместо 2-метоксиуксусной кислоты, трет-бутил(2-(2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)(метил)карбамат (здесь и далее называемый соединением ссылочного примера 6) (0,132 г, 0,232 ммоль, 92,6%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,57 (с, 9H), 1,38-1,80 (м, 5H), 2,46-2,53 (м, 1H), 3,05 (с, 3H), 3,15-3,22 (м, 1H), 3,66 (д, J=15,7 Гц, 1H), 3,77-3,84 (м, 1H), 4,41 (д, J=15,7 Гц, 1H), 5,41-5,44 (м, 1H), 7,19 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,28-7,44 (м, 4H), 7,70 (шир., 1H), 7,88 (шир., 1H), 8,61 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=571(M+H)⁺.

[0136]

(Пример 9) Синтез 1-(2-ацетамидацетил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 3, за исключением того, что соединение ссылочного примера 5 использовали вместо соединения ссылочного примера 3, и ацетилхлорид использовали вместо пропионилхлорида, 1-(2-ацетамидацетил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 9) (0,0274 г, 0,0550 ммоль, 80,9%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,50-1,90 (м, 5H), 2,09 (с, 3H), 2,37 (д, J=14,4 Гц, 1H), 3,25 (тд, J=13,0,2,4 Гц, 1H), 3,75 (д, J=12,4 Гц, 1H), 4,11 (дд, J=17,2, 4,0 Гц, 1H), 4,21 (дд, J=17,2, 4,0 Гц, 1H), 5,29 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,53 (шир., 1H), 7,21 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,29-7,37 (м, 3H), 7,40-7,48 (м, 2H), 7,80 (шир., 1H), 8,26 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=498(M+H)⁺.

[0137]

(Пример 10) Синтез N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2-(метилсульфонамид)ацетил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 3, за исключением того, что соединение ссылочного примера 5 использовали вместо соединения ссылочного примера 3, и метансульфонилхлорид использовали вместо пропионилхлорида, N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2-(метилсульфонамид)ацетил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 10) (0,0202 г, 0,0378 ммоль, 79,2%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,52-1,95 (м, 5H), 2,32 (д, J=14,1 Гц, 1H), 3,02 (с, 3H), 3,33 (т, J=12,8 Гц, 1H), 3,64 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,08 (д, J=4,6 Гц, 2H), 5,25 (д, J=4,6 Гц, 1H), 5,48 (шир., 1H), 7,22 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,29-7,45 (м, 5H), 7,81 (шир., 1H), 8,09 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=534(M+H)⁺.

[0138]

(Пример 11) Синтез N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2-(метиламино)ацетил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной ссылочному примеру 5, за исключением того, что соединение ссылочного примера 6 использовали вместо соединения ссылочного примера 4, N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2-(метиламино)ацетил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 11) (0,0799 г, 0,170 ммоль, 73,4%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,26-1,76 (м, 5H), 1,90-2,06 (м, 1H), 2,28-2,42 (м, 1H), 2,50 (с, 2,4H), 2,60-2,63 (м, 0,8H), 3,15 (т, J=12,2 Гц, 0,8H), 3,43 (д, J=12,7 Гц, 0,2H), 3,52 (с, 1,6H), 3,70-3,76 (м, 1H), 4,58-4,63 (м, 0,4H), 5,28 (д, J=4,9 Гц, 0,8H), 7,19-7,23 (м, 1H), 7,30-7,45 (м, 5H), 7,75-7,77 (м, 1H), 8,44 (с, 0,8H), 10,49 (с, 0,2H).

ESI-МС:m/z=470(M+H)⁺.

[0139]

(Пример 12) Синтез N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2-(N-метилацетамид)ацетил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 3, за исключением того, что соединение примера 11 использовали вместо соединения ссылочного примера 3, и ацетилхлорид использовали вместо пропионилхлорида, N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2-(N-метилацетамид)ацетил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 12) (0,0261 г, 0,0510 ммоль, 95,8%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,48-1,76 (м, 5H), 2,20 (с, 3H), 2,50-2,65 (м, 1H), 3,24 (с, 2,1H), 3,30 (с, 0,9H), 3,20-3,31 (м, 1H), 3,34 (д, J=15,0 Гц, 0,3H), 3,63 (д, J=15,0 Гц, 0,7H), 3,83-3,89 (м, 0,7H), 4,60 (д, J=15,0 Гц, 0,7H), 4,64-4,70 (м, 0,6H), 4,78 (д, J=15,0 Гц, 0,3H), 5,41 (д, J=4,5 Гц, 0,7H), 7,20-7,22 (м, 1H), 7,30-7,35 (м, 3H), 7,39-7,44 (м, 1H), 7,60-7,75 (м, 0,7H), 7,77 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 0,3H), 7,98-8,07 (м, 0,7H), 8,14 (д, J=1,8 Гц, 0,3H), 8,64 (шир., 0,7H), 9,63 (шир., 0,3H).

ESI-МС:m/z=512(M+H)⁺.

[0140]

(Пример 13) Синтез N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2-(N-метилметилсульфонамид)ацетил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 3, за исключением того, что соединение примера 11 использовали вместо соединения ссылочного примера 3, и метансульфонилхлорид использовали вместо пропионилхлорида, N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2-(N-метилметилсульфонамид)ацетил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 13) (0,0264 г, 0,0482 ммоль, 90,6%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,52-1,89 (м, 5H), 2,35-2,38 (м, 1H), 3,03-3,07 (м, 6H), 3,20-3,31 (м, 1H), 3,67-3,76 (м, 1H), 4,16-4,27 (м, 2H), 5,25-5,26 (м, 1H), 7,21-7,23 (м, 1H), 7,30-7,45 (м, 5H), 7,83 (с, 1H), 8,22 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=548(M+H)⁺.

[0141]

(Пример 14) Синтез N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(этилсульфонил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 3, за исключением того, что этансульфонилхлорид использовали вместо пропионилхлорида, N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(этилсульфонил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 14) (0,0660 г, 0,134 ммоль, 99,3%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,47 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,58-1,68 (м, 2H), 1,69-1,84 (м, 3H), 2,59 (д, J=12,4 Гц, 1H), 3,06-3,21 (м, 4H), 3,88 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,56 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,31-7,38 (м, 3H), 7,40-7,50 (м, 2H), 7,85 (с, 1H), 8,53 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=491(M+H)⁺.

[0142]

(Пример 15) Синтез N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(метилсульфонил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 3, за исключением того, что метансульфонилхлорид использовали вместо пропионилхлорида, N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(метилсульфонил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 15) (0,0800 г, 0,168 ммоль, 66,9%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,47-1,61 (м, 1H), 1,62-1,81 (м, 4H), 2,45 (д, J=10,4 Гц, 1H), 3,04 (с, 3H), 3,23 (тд, J=13,3, 2,4 Гц, 1H), 3,93 (т, J=7,0 Гц, 1H), 4,64 (шир., 1H), 7,25 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,30-7,38 (м, 3H), 7,43 (дт, J=10,8, 3,7 Гц, 2H), 7,84 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,29 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=477(M+H)⁺.

[0143]

(Пример 16) Синтез N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-формилпиперидин-2-карбоксамида:

К дихлорметановому раствору (1,0 мл) соединения ссылочного примера 3 (0,0400 г, 0,100 ммоль) при 0°C добавляли этилформиат (0,567 мл, 7,02 ммоль), и температуру поднимали до 90°C, с последующим перемешиванием в течение 18 часов. Полученный реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, хлороформ/метанол=100/0 до 90/10), с получением N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-формилпиперидин-2-карбоксамида (здесь и далее называемого соединением примера 16) (0,0300 г, 0,0703 ммоль, 70,1%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,42-1,64 (м, 2H), 1,82 (д, J=10,0 Гц, 2H), 1,95 (дт, J=8,8, 4,3 Гц, 1H), 2,35 (д, J=13,9 Гц, 1H), 3,29 (тд, J=13,2, 2,8 Гц, 1H), 3,63 (д, J=9,5 Гц, 1H), 5,12 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,28-7,45 (м, 5H), 7,80 (шир., 1H), 8,21 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,32 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=427(M+H)⁺.

[0144]

(Пример 17) Синтез N²-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-1,2-дикарбоксамида:

К дихлорметановому раствору (3,0 мл) соединения ссылочного примера 3 (0,100 г, 0,251 ммоль) при 0°C добавляли триметилсилилизоцианат (0,0333 мл, 0,251 ммоль) и триэтиламин (0,0349 мл, 0,251 ммоль), и температуру поднимали до комнатной температуры, с последующим перемешиванием в течение 72 часов. К полученному реакционному раствору добавляли метанол, и полученный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, хлороформ), с получением N²-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-1,2-дикарбоксамида (здесь и далее называемого соединением примера 17) (0,0300 г, 0,0679 ммоль, 27,1%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,50-1,68 (м, 2H), 1,73 (шир., 2H), 1,81-1,92 (м, 1H), 2,30 (д, J=12,9 Гц, 1H), 3,21 (дт, J=12,8, 2,6 Гц, 1H), 3,52 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,81 (шир., 2H), 5,03 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,29-7,37 (м, 3H), 7,42 (дт, J=10,8, 3,8 Гц, 2H), 7,81 (шир., 1H), 8,95 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=442(M+H)⁺.

[0145]

(Пример 18) Синтез N²-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-N¹,N¹-диметилпиперидин-1,2-дикарбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 3, за исключением того, что диметилкарбамоилхлорид использовали вместо пропионилхлорида, N²-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-N¹,N¹-диметилпиперидин-1,2-дикарбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 18) (0,0231 г, 0,0492 ммоль, 65,4%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,48-1,78 (м, 4H), 1,92-2,05 (м, 1H), 2,27-2,35 (м, 1H), 2,94 (с, 6H), 2,87-2,99 (м, 1H), 3,40-3,46 (м, 1H), 4,47-4,51 (м, 1H), 7,20 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,30-8,00 (м, 6H), 10,60 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=470(M+H)⁺.

[0146]

(Пример 19) Синтез метил 2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)пиперидин-1-карбоксилата:

Следуя методике, аналогичной примеру 3, за исключением того, что метилхлорформиат использовали вместо пропионилхлорида, метил 2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)пиперидин-1-карбоксилат (здесь и далее называемый соединением примера 19) (0,0316 г, 0,0692 ммоль, 92,0%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,46-1,78 (м, 5H), 2,30-2,41 (м, 1H), 2,92 (т, J=12,1 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 4,05-4,20 (шир., 1H), 4,93 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,31-7,45 (м, 5H), 7,74-7,86 (м, 1H), 8,21 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=457(M+H)⁺.

[0147]

(Ссылочный пример 7) Синтез трет-бутил(R)-2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)пиперидин-1-карбоксилата:

К ДМФА раствору (18 мл) (R)-(+)-1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (0,840 г, 3,66 ммоль) при комнатной температуре добавляли соединение ссылочного примера 1 (1,05 г, 3,66 ммоль), HATU (1,53 г, 4,03 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,768 мл, 4,40 ммоль), с последующим перемешиванием при этой же температуре в течение 18 часов. К полученному реакционному раствору добавляли дистиллированную воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, н-гексан/этилацетат=80/20), с получением трет-бутил(R)-2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)пиперидин-1-карбоксилата (здесь и далее называемого соединением ссылочного примера 7) (1,60 г, 3,20 ммоль, 87,3%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,43-1,51 (м, 2H), 1,53 (с, 9H), 1,60-1,75 (м, 3H), 2,35 (д, J=12,7 Гц, 1H), 2,80-2,89 (м, 1H), 4,03-4,13 (м, 1H), 4,86-4,89 (м, 1H), 7,22 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,29-7,45 (м, 6H), 7,80 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=499(M+H)⁺.

[0148]

(Ссылочный пример 8) Синтез (R)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамида:

К дихлорметановому раствору (30 мл) соединения ссылочного примера 7 (1,60 г, 3,21 ммоль) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (8,02 мл, 104 ммоль), с последующим перемешиванием при этой же температуре в течение 2 часов. К полученному реакционному раствору добавляли дистиллированную воду, и полученный раствор экстрагировали хлороформом. Водный слой нейтрализовали добавлением 1М водного раствора гидроксида натрия и затем экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали дистиллированной водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия, и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении, с получением (R)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамида (здесь и далее называемого соединением ссылочного примера 8) (1,13 г, 2,84 ммоль, 88,6%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,53(ддд, J=36,8,17,9,8,8 Гц, 4H), 1,78-1,86 (м, 1H), 2,00-2,07 (м, 1H), 2,74-2,82 (м, 1H), 3,03-3,10 (м, 1H), 3,38 (дд, J=9,6, 3,5 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,31-7,37 (м, 3H), 7,40-7,45 (м, 1H), 7,53 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 7,82 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,02 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=399(M+H)⁺.

[0149]

(Пример 20) Синтез (R)-1-ацетил-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамида:

К дихлорметановому раствору (36 мл) соединения ссылочного примера 8 (1,43 г, 3,59 ммоль) при 0°C добавляли триэтиламин (0,750 мл, 5,38 ммоль) и уксусный ангидрид (0,338 мл, 3,59 ммоль), и температуру поднимали до комнатной температуры, с последующим перемешиванием в течение 30 минут. К полученному реакционному раствору добавляли дистиллированную воду, и полученный раствор экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали дистиллированной водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, хлороформ/метанол=95/5), с получением (R)-1-ацетил-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамида (здесь и далее называемого соединением примера 20) (1,02 г, 2,32 ммоль, 64,6%) в виде белого твердого вещества. По результатам анализа с использованием хиральной колонки, время удерживания полученного таким образом соединения примера 20 составляло 32,8 минут, и оптическая чистота при таком времени составляла 99,0% ee. Условия анализа с использованием хиральной колонки были следующими.

Измерительное оборудование: Высокоэффективный жидкостной хроматограф LC-2010CHT, производства фирмы Shimadzu Corporation

Колонка: CHIRALCEL OD-RH 0,46 см × 15 см, размер частиц 5 мкм, производства фирмы Daicel Chemical Industries Ltd.

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: (Раствор A) 20мМ водный раствор дигидрофосфата калия, (Раствор B) ацетонитрил

Состав подвижной фазы: Раствор A:Раствор B=60:40 до 50:50 (0 до 40 минут, линейный градиент)

Раствор A:Раствор B=50:50 до 60:40 (40 до 41 минут, линейный градиент)

Раствор A:Раствор B=60:40 (41 до 50 минут)

Скорость потока: 0,5 мл/минута

Детекция: УФ (210 нм)

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,46-1,63 (м, 1H), 1,67 (д, J=7,8 Гц, 1H), 1,89-2,02 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,29 (д, J=12,9 Гц, 1H), 3,22 (т, J=13,2 Гц, 1H), 3,78 (д, J=12,7 Гц, 1H), 5,29 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,29-7,37 (м, 3H), 7,40-7,44 (м, 2H), 7,80 (шир., 1H), 8,65 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=441(M+H)⁺.

[0150]

(Пример 21) Синтез (R)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(метилсульфонил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 3, за исключением того, что соединение ссылочного примера 8 использовали вместо соединения ссылочного примера 3, и метансульфонилхлорид использовали вместо пропионилхлорида, (R)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(метилсульфонил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 21) (0,0600 г, 0,126 ммоль, 99,0%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,47-1,61 (м, 1H), 1,62-1,81 (м, 4H), 2,45 (д, J=10,4 Гц, 1H), 3,04 (с, 3H), 3,23 (тд, J=13,3, 2,4 Гц, 1H), 3,93 (т, J=7,0 Гц, 1H), 4,64 (шир., 1H), 7,25 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,30-7,38 (м, 3H), 7,43 (дт, J=10,8, 3,7 Гц, 2H), 7,84 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,29 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=477(M+H)⁺.

[0151]

(Пример 22) Синтез (R)-N²-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-1,2-дикарбоксамида:

К дихлорметановому раствору (30 мл) соединения ссылочного примера 8 (3,00 г, 7,52 ммоль) при 0°C добавляли триметилсилилизоцианат (2,00 мл, 15,04 ммоль) и триэтиламин (1,05 мл, 7,57 ммоль), и температуру поднимали до комнатной температуры, с последующим перемешиванием в течение 18 часов. К полученному реакционному раствору добавляли метанол, и полученный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, хлороформ), с получением (R)-N²-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-1,2-дикарбоксамида (здесь и далее называемого соединением примера 22) (2,50 г, 5,66 ммоль, 75,2%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,50-1,68 (м, 2H), 1,73 (шир., 2H), 1,81-1,92 (м, 1H), 2,30 (д, J=12,9 Гц, 1H), 3,21 (дт, J=12,8, 2,6 Гц, 1H), 3,52 (д, J=13,2 Гц, 1H), 4,81 (шир., 2H), 5,03 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,29-7,37 (м, 3H), 7,42 (дт, J=10,8, 3,8 Гц, 2H), 7,81 (шир., 1H), 8,95 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=442(M+H)⁺.

[0152]

(Пример 23) Синтез (R)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-2-карбоксамида:

К дихлорметановому раствору (75 мл) соединения ссылочного примера 8 (3,00 г, 7,52 ммоль) при 0°C добавляли триэтиламин (1,57 мл, 11,28 ммоль) и трифторуксусный ангидрид (1,17 мл, 8,27 ммоль), и температуру поднимали до комнатной температуры, с последующим перемешиванием в течение 30 минут. К полученному реакционному раствору добавляли дистиллированную воду, и полученный раствор экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали дистиллированной водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, н-гексан/этилацетат=20/80), с получением (R)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2,2,2-трифторацетил)пиперидин-2-карбоксамида (здесь и далее называемого соединением примера 23) (2,50 г, 5,05 ммоль, 67,2%) в виде белого твердого вещества. По результатам анализа с использованием хиральной колонки, время удерживания полученного таким образом соединения примера 23 составляло 33,6 минут, и оптическая чистота при таком времени составляла 95,0% ee. Условия анализа с использованием хиральной колонки были следующими.

Измерительное оборудование: Высокоэффективный жидкостной хроматограф LC-2010CHT, производства фирмы Shimadzu Corporation

Колонка: CHIRALCEL OD-RH 0,46 см × 15 см, размер частиц 5 мкм, производства фирмы Daicel Chemical Industries Ltd.

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: (Раствор A) 20мМ водный раствор дигидрофосфата калия, (Раствор B) ацетонитрил

Состав подвижной фазы: Раствор A:Раствор B=60:40 до 50:50 (0 до 40 минут, линейный градиент)

Раствор A:Раствор B=50:50 до 60:40 (40 до 41 минут, линейный градиент)

Раствор A:Раствор B=60:40 (41 до 50 минут)

Скорость потока: 0,5 мл/минута

Детекция: УФ (210 нм)

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,56-1,86 (м, 4H), 1,98 (дт, J=11,2, 4,6 Гц, 1H), 2,36 (д, J=14,1 Гц, 1H), 3,37 (тд, J=13,4, 2,6 Гц, 1H), 4,01 (д, J=13,9 Гц, 1H), 5,18 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,30-7,46 (м, 5H), 7,79 (шир., 1H), 7,89 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=495(M+H)⁺.

[0153]

(Ссылочный пример 9) Синтез (1R,5S)-2-((R)-1-фенилэтил)-6-окса-2-азабицикло[3,2,1]октан-7-она:

К ДМФА раствору (30 мл) (R)-α-метилбензиламина (3,77 мл, 29,6 ммоль) при комнатной температуре добавляли карбонат калия (4,09 г, 29,6 ммоль) и 4-бром-1-бутен (3,01 мл, 29,6 ммоль), с последующим перемешиванием при этой же температуре в течение 24 часов. К полученному реакционному раствору добавляли дистиллированную воду, и полученный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К тетрагидрофурановому раствору (12 мл) остатка при 0°C добавляли глиоксалевую кислоту (4,09 мл, 36,8 ммоль), и температуру поднимали до 60°C, с последующим перемешиванием в течение 9 часов. К полученному реакционному раствору добавляли дистиллированную воду и 1М водный раствор гидроксида натрия, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, дистиллированной водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, н-гексан/этилацетат=91/9 до 85/15), с получением (1R,5S)-2-((R)-1-фенилэтил)-6-окса-2-азабицикло[3,2,1]октан-7-она (здесь и далее называемого соединением ссылочного примера 9) (1,73 г, 7,48 ммоль, 25,3%) в виде бледно-желтого маслянистого продукта.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,33 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,82 (д, J=11,7 Гц, 1H), 1,87-1,95 (м, 1H), 2,03-2,12 (м, 2H), 2,47 (тд, J=11,8, 5,1 Гц, 1H), 3,19 (д, J=5,1 Гц, 1H), 3,35 (дд, J=12,0, 6,6 Гц, 1H), 3,70 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 4,78 (т, J=5,1 Гц, 1H), 7,23-7,27 (м, 1H), 7,31-7,35 (м, 2H), 7,39-7,41 (м, 2H).

ESI-МС:m/z=232(M+H)⁺.

[0154]

(Ссылочный пример 10) Синтез (1R,5S)-2-(трет-бутоксикарбонил)-6-окса-2-азабицикло[3,2,1]-октан-7-она:

К этилацетатному раствору (25 мл) соединения ссылочного примера 9 (1,73 г, 7,48 ммоль) при комнатной температуре добавляли 20% по массе гидроксид палладия на углероде (содержащий 50% по массе воды, 0,210 г) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,80 г, 8,23 ммоль), с последующим перемешиванием в атмосфере водорода при этой же температуре в течение 36 часов. Полученный реакционный раствор фильтровали через целит, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в смеси диэтиловый эфир/н-гексан=1/9(об./об.), и полученное твердое вещество отделяли фильтрованием и сушили, с получением (1R,5S)-2-(трет-бутоксикарбонил)-6-окса-2-азабицикло[3,2,1]-октан-7-она (здесь и далее называемого соединением ссылочного примера 10) (1,63 г, 7,17 ммоль, 95,9%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,48 (с, 9H), 1,84-1,93 (м, 1H), 1,95 (д, J=12,0 Гц, 1H), 2,03-2,06 (м, 1H), 2,29-2,32 (м, 1H), 3,18-3,21 (м, 1H), 4,06 (м, 1H), 4,70-4,85 (м, 1H), 4,97 (т, J=5,1 Гц, 1H).

ESI-МС:m/z=228(M+H)⁺.

[0155]

(Ссылочный пример 11) Синтез трет-бутил(2R,4S)-2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата:

К толуольному раствору (2,3 мл) соединения ссылочного примера 10 (0,320 г, 1,41 ммоль) при 0°C добавляли раствор триметилалюминия в толуоле (1,4M, 1,31 мл, 1,83 ммоль), и температуру поднимали до комнатной температуры, с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Добавляли толуольный раствор (2,3 мл) соединения ссылочного примера 1 (0,486 г, 1,690 ммоль), и температуру поднимали до 50°C, с последующим перемешиванием в течение 4 часов. К полученному реакционному раствору добавляли 1M хлористоводородную кислоту, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали дистиллированной водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, н-гексан/этилацетат=80/20 до 50/50), с получением трет-бутил(2R,4S)-2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (здесь и далее называемого соединением ссылочного примера 11) (0,654 г, 1,27 ммоль, 90,2%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,54 (с, 9H), 1,66-1,69 (м, 1H), 1,78-1,82 (м, 1H), 1,93-2,00 (м, 1H), 2,40 (д, J=13,4 Гц, 1H), 3,25 (тд, J=13,2, 2,4 Гц, 1H), 3,86-3,88 (м, 1H), 4,12-4,14 (м, 1H), 4,98-5,00 (м, 1H), 5,20 (шир., 1H), 7,24 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,30-7,46 (м, 5H), 7,75-7,78 (м, 1H), 9,08 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=515(M+H)⁺.

[0156]

(Ссылочный пример 12) Синтез гидрохлорида (2R,4S)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-4-гидроксипиперидин-2-карбоксамида:

К этилацетатному раствору (0,5 мл) соединения ссылочного примера 11 (0,0500 г, 0,0973 ммоль) при 0°C добавляли раствор хлористого водорода в этилацетате (4,0M, 0,486 мл, 1,94 ммоль), и температуру поднимали до комнатной температуры, с последующим перемешиванием в течение 3 часов. Полученный реакционный раствор фильтровали, и полученное отфильтрованное твердое вещество промывали этилацетатом и затем сушили, с получением гидрохлорида (2R,4S)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-4-гидроксипиперидин-2-карбоксамида (здесь и далее называемого соединением ссылочного примера 12) (0,0409 г, 0,0908 ммоль, 93,3%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР(ДМСО-D₆) δ: 1,46-1,62 (м, 2H), 1,91-1,94 (м, 1H), 2,42-2,45 (м, 1H), 3,01 (т, J=12,2 Гц, 1H), 3,28-3,32 (м, 1H), 3,69-3,78 (м, 1H), 4,00 (д, J=12,0 Гц, 1H), 5,28 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=7,8, 1,7 Гц, 1H), 7,48-7,52 (м, 2H), 7,56-7,64 (м, 2H), 7,94 (с, 1H), 8,93 (шир., 1H), 11,00 (с, 1H).

ESI-МС:m/z=415(M+H)⁺.

[0157]

(Ссылочный пример 13) Синтез трет-бутил(2R,4R)-2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата:

К дихлорметановому раствору (1,9 мл) соединения ссылочного примера 11 (0,100 г, 0,194 ммоль) при -78°C добавляли трифторид (диэтиламино)серы (0,0380 мл, 0,291 ммоль), и температуру поднимали до комнатной температуры, с последующим перемешиванием в течение 24 часов. К полученному реакционному раствору добавляли водный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, н-гексан/этилацетат=90/10 до 80/20), с получением трет-бутил(2R,4R)-2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)-4-фторпиперидин-1-карбоксилата (здесь и далее называемого соединением ссылочного примера 13) (0,0272 г, 0,0527 ммоль, 27,2%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,48-1,56 (м, 1H), 1,54 (с, 9H), 1,59-1,86 (м, 2H), 2,07-2,19 (м, 1H), 2,65-2,71 (м, 1H), 2,93 (т, J=12,8 Гц, 1H), 4,10-4,13 (м, 1H), 5,04-5,06 (м, 1H), 7,22 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,29-7,36 (м, 4H), 7,41-7,45 (м, 1H), 7,76 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=517(M+H)⁺.

[0158]

(Ссылочный пример 14) Синтез гидрохлорида (2R,4R)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-4-фторпиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 12, за исключением того, что соединение ссылочного примера 13 использовали вместо соединения ссылочного примера 11, гидрохлорид (2R,4R)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-4-фторпиперидин-2-карбоксамида (здесь и далее называемый соединением ссылочного примера 14) (0,0186 г, 0,0410 ммоль, 84,9%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР(ДМСО-D₆) δ: 1,89-2,06 (м, 2H), 2,24-2,33 (м, 1H), 3,12-3,27 (м, 2H), 4,18 (д, J=12,4 Гц, 1H), 5,16 (д, J=47,1 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 7,48-7,52 (м, 2H), 7,56-7,61 (м, 2H), 7,95 (шир., 1H), 9,12 (шир., 1H), 10,97 (с, 1H).

ESI-МС:m/z=417(M+H)⁺.

[0159]

(Ссылочный пример 15) Синтез трет-бутил(2R,4R)-2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)-4-(формилокси)пиперидин-1-карбоксилата:

К тетрагидрофурановому раствору (1,0 мл) трифенилфосфина (0,153 г, 0,583 ммоль) при 0°C добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,113 мл, 0,583 ммоль), и после перемешивания при этой же температуре в течение 1 часа, добавляли муравьиную кислоту (0,0220 мл, 0,583 ммоль), и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 минут. По каплям добавляли тетрагидрофурановый раствор (1,00 мл) соединения ссылочного примера 11 (0,200 г, 0,388 ммоль), и температуру поднимали до комнатной температуры, с последующим перемешиванием в течение 12 часов. Полученный реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, н-гексан/этилацетат=85/15 до 70/30), с получением трет-бутил(2R,4R)-2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)-4-(формилокси)пиперидин-1-карбоксилата (здесь и далее называемого соединением ссылочного примера 15) (0,0939 г, 0,173 ммоль, 44,5%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,28-1,37 (м, 2H), 1,54 (с, 9H), 1,67-1,74 (м, 1H), 2,07-2,12 (м, 1H), 2,61-2,63 (м, 1H), 2,96-3,02 (м, 1H), 4,12-4,14 (м, 1H), 5,06 (шир., 1H), 5,43 (шир., 1H), 7,22 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,32-7,37 (м, 3H), 7,41-7,45 (м, 2H), 7,80 (шир., 1H), 8,06 (с, 1H).

ESI-МС:m/z=543(M+H)⁺.

[0160]

(Ссылочный пример 16) Синтез трет-бутил(2R,4R)-2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата:

К метанольному раствору (1,1 мл) соединения ссылочного примера 15 (0,0900 г, 0,166 ммоль) при 0°C добавляли метанольный раствор метоксида натрия (4,0M, 0,0207 мл, 0,0828 ммоль), с последующим перемешиванием при этой же температуре в течение 15 минут. К полученному реакционному раствору добавляли 1M хлористоводородную кислоту, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, н-гексан/этилацетат=80/20 до 50/50), с получением трет-бутил(2R,4R)-2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (здесь и далее называемого соединением ссылочного примера 16) (0,0844 г, 0,164 ммоль, 99,3%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,46-1,54 (м, 2H), 1,54 (с, 9H), 1,68-1,71 (м, 1H), 1,94-1,97 (м, 1H), 2,54-2,56 (м, 1H), 2,86-2,93 (м, 1H), 4,13-4,22 (м, 2H), 5,04 (шир., 1H), 7,22 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,30-7,45 (м, 5H), 7,78 (шир., 1H), 8,52 (с, 1H).

ESI-МС:m/z=515(M+H)⁺.

[0161]

(Ссылочный пример 17) Синтез трет-бутил(R)-2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)-4-оксопиперидин-1-карбоксилата:

К дихлорметановому раствору (2,0 мл) соединения ссылочного примера 11 (0,210 г, 0,408 ммоль) при 0°C добавляли периодинан Десса-Мартина (0,190 г, 0,449 ммоль), и температуру поднимали до комнатной температуры, с последующим перемешиванием в течение 3 часов. К полученному реакционному раствору добавляли водный раствор тиосульфата натрия, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали дистиллированной водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, н-гексан/этилацетат=90/10 до 60/40), с получением трет-бутил(R)-2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (здесь и далее называемого соединением ссылочного примера 17) (0,190 г, 0,370 ммоль, 90,9%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,56 (с, 9H), 2,46-2,53 (м, 1H), 2,61-2,73 (м, 2H), 3,00 (дд, J=16,5,3,3 Гц, 1H), 3,66-3,73 (м, 1H), 3,82 (шир., 1H), 5,05 (с, 1H), 7,22 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,29-7,36 (м, 3H), 7,41-7,45 (м, 2H), 7,78 (шир., 1H), 9,14 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=513(M+H)⁺.

[0162]

(Ссылочный пример 18) Синтез трет-бутил(R)-2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)-4,4-дифторпиперидин-1-карбоксилата:

К дихлорметановому раствору (1,9 мл) соединения ссылочного примера 17 (0,190 г, 0,370 ммоль) при 0°C добавляли трифторид (диэтиламино)серы (0,108 мл, 0,815 ммоль), и температуру поднимали до комнатной температуры, с последующим перемешиванием в течение 24 часов. К полученному реакционному раствору добавляли водный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, н-гексан/этилацетат=85/15 до 70/30), с получением трет-бутил(R)-2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)-4,4-дифторпиперидин-1-карбоксилата (здесь и далее называемого соединением ссылочного примера 18) (0,0393 г, 0,0735 ммоль, 19,8%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,54 (с, 9H), 1,86-2,15 (м, 3H), 2,99-3,07 (м, 1H), 3,21 (тд, J=13,3,2,7 Гц, 1H), 4,22-4,25 (м, 1H), 5,07 (шир., 1H), 7,24 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,30-7,37 (м, 3H), 7,41-7,46 (м, 2H), 7,76 (с, 1H), 7,97 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=535(M+H)⁺.

[0163]

(Пример 24) Синтез (2R,4S)-1-ацетил-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-4-гидроксипиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 3, за исключением того, что соединение ссылочного примера 12 использовали вместо соединения ссылочного примера 3, и ацетилхлорид использовали вместо пропионилхлорида, (2R,4S)-1-ацетил-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-4-гидроксипиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 24) (0,0166 г, 0,0363 ммоль, 91,1%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,68-1,76 (м, 1H), 1,87-1,98 (м, 2H), 2,24 (с, 3H), 2,39 (д, J=14,6 Гц, 1H), 3,50-3,57 (м, 1H), 3,61-3,66 (м, 1H), 4,14-4,17 (м, 1H), 5,42 (д, J=6,8 Гц, 1H), 5,52 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,31-7,37 (м, 3H), 7,41-7,46 (м, 2H), 7,77 (шир., 1H), 9,15 (с, 1H).

ESI-МС:m/z=457(M+H)⁺.

[0164]

(Пример 25) Синтез (2R,4R)-1-ацетил-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-4-фторпиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 3, за исключением того, что соединение ссылочного примера 14 использовали вместо соединения ссылочного примера 3, и ацетилхлорид использовали вместо пропионилхлорида, (2R,4R)-1-ацетил-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-4-фторпиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 25) (0,0108 г, 0,0235 ммоль, 62,8%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,69-1,85 (м, 2H), 2,22-2,25 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,62-2,69 (м, 1H), 3,21-3,28 (м, 1H), 3,85 (дд, J=13,4,2,9 Гц, 1H), 5,24-5,43 (м, 1H), 5,43 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,30-7,36 (м, 3H), 7,41-7,45 (м, 2H), 7,70-7,82 (м, 1H), 8,72 (с, 1H).

ESI-МС:m/z=459(M+H)⁺.

[0165]

(Пример 26) Синтез (2R,4S)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-4-гидрокси-1-(метилсульфонил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 3, за исключением того, что соединение ссылочного примера 12 использовали вместо соединения ссылочного примера 3, и метансульфонилхлорид использовали вместо пропионилхлорида, (2R,4S)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-4-гидрокси-1-(метилсульфонил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 26) (0,00841 г, 0,0171 ммоль, 42,7%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,68-1,76 (м, 1H), 1,85-1,88 (м, 1H), 1,99(ддд, J=14,9,6,9,3,1 Гц, 1H), 2,61 (д, J=14,9 Гц, 1H), 3,03 (с, 3H), 3,55-3,62 (м, 1H), 3,72 (д, J=4,6 Гц, 1H), 3,75-3,79 (м, 1H), 4,22-4,24 (м, 1H), 4,66 (д, J=6,6 Гц, 1H), 7,25-7,27 (м, 1H), 7,31-7,37 (м, 3H), 7,42-7,46 (м, 2H), 7,81 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,58 (с, 1H).

ESI-МС:m/z=493(M+H)⁺.

[0166]

(Пример 27) Синтез (2R,4R)-1-ацетил-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-4-гидроксипиперидин-2-карбоксамида:

К этилацетатному раствору (0,4 мл) соединения ссылочного примера 16 (0,0200 г, 0,0388 ммоль) при 0°C добавляли раствор хлористого водорода в этилацетате (4,0M, 0,194 мл, 1,94 ммоль), и температуру поднимали до комнатной температуры, с последующим перемешиванием в течение 3 часов. Полученный реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток растворяли в дихлорметане (0,8 мл), и затем при 0°C добавляли триэтиламин (0,00135 мл, 0,0970 ммоль) и ацетилхлорид (0,00359 мл, 0,0504 ммоль), с последующим перемешиванием при этой же температуре в течение 1 часа. К полученному реакционному раствору добавляли метанол, и полученный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, этилацетат/метанол=100/0 до 97/3), с получением (2R,4R)-1-ацетил-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-4-гидроксипиперидин-2-карбоксамида (здесь и далее называемого соединением примера 27) (0,0106 г, 0,0232 ммоль, 59,7%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,47-1,57 (м, 2H), 1,81 (д, J=3,6 Гц, 1H), 2,04-2,09 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,50 (ддт, J=13,1, 5,0, 1,8 Гц, 1H), 3,22 (тд, J=13,4, 2,6 Гц, 1H), 3,85 (д, J=13,4 Гц, 1H), 4,40-4,48 (м, 1H), 5,43 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,30-7,37 (м, 3H), 7,41-7,45 (м, 2H), 7,69-7,83 (м, 1H), 8,65 (с, 1H).

ESI-МС:m/z=457(M+H)⁺.

[0167]

(Пример 28) Синтез (R)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-4,4-дифтор-1-(метилсульфонил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 27, за исключением того, что соединение ссылочного примера 18 использовали вместо соединения ссылочного примера 16, и метансульфонилхлорид использовали вместо ацетилхлорида, (R)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-4,4-дифтор-1-(метилсульфонил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 28) (0,0127 г, 0,0248 ммоль, 77,0%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,95-2,12 (м, 1H), 2,15-2,32 (м, 2H), 2,95-3,02 (м, 1H), 3,10 (с, 3H), 3,60 (тд, J=13,5, 3,0 Гц, 1H), 4,02-4,08 (м, 1H), 4,89 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,30-7,37 (м, 3H), 7,42-7,46 (м, 2H), 7,76 (с, 1H), 7,93 (с, 1H).

ESI-МС:m/z=513(M+H)⁺.

[0168]

(Ссылочный пример 19) Синтез трет-бутил 2-(N-метилметилсульфонамид)ацетата:

К дихлорметановому раствору (2,0 мл) гидрохлорида трет-бутил 2-(метиламино)ацетата (0,100 г, 0,550 ммоль) при 0°C добавляли триэтиламин (0,192 мл, 1,385 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,0515 мл, 0,661 ммоль), и температуру поднимали до комнатной температуры, с последующим перемешиванием в течение 3 часов. К полученному реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученный раствор экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, н-гексан/этилацетат=90/10 до 70/30), с получением трет-бутил 2-(N-метилметилсульфонамид)ацетата (здесь и далее называемого соединением ссылочного примера 19) (0,117 г, 0,524 ммоль, 95,2%) в виде бесцветного маслянистого продукта.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,48 (с, 9H), 2,98 (с, 3H), 3,00 (с, 3H), 3,98 (с, 2H).

[0169]

(Ссылочный пример 20) Синтез 2-(N-метилметилсульфонамид)уксусной кислоты:

К ацетонитрильному раствору (1,5 мл) соединения ссылочного примера 19 (0,117 г, 0,524 ммоль) при 0°C добавляли раствор хлористого водорода в этилацетате (4,0M, 1,31 мл, 5,24 ммоль), и температуру поднимали до комнатной температуры, с последующим перемешиванием в течение 16 часов. Полученный реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, с получением неочищенной 2-(N-метилметилсульфонамид)уксусной кислоты (здесь и далее называемой соединением ссылочного примера 20) (0,0855 г) в виде бесцветного маслянистого продукта. Соединение ссылочного примера 20 использовали непосредственно в последующей реакции.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 2,99 (с, 3H), 3,01 (с, 3H), 4,14 (с, 2H).

ESI-МС:m/z=168(M+H)⁺.

[0170]

(Пример 29) Синтез (R)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2-(N-метилметилсульфонамид)ацетил)пиперидин-2-карбоксамида:

К ДМФА раствору (2,0 мл) соединения ссылочного примера 20 (0,0850 г, 0,508 ммоль) при комнатной температуре добавляли ДМФА раствор (1,0 мл) соединения ссылочного примера 8 (0,184 г, 0,462 ммоль), HATU (0,193 г, 0,508 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,121 мл, 0,693 ммоль), с последующим перемешиванием при этой же температуре в течение 18 часов. К полученному реакционному раствору добавляли дистиллированную воду, и полученный раствор экстрагировали смешанным растворителем н-гексан/этилацетат=20/80(об./об.). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, н-гексан/этилацетат=50/50 до 30/70), с получением (R)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2-(N-метилметилсульфонамид)ацетил)пиперидин-2-карбоксамида (здесь и далее называемого соединением примера 29) (0,209 г, 0,380 ммоль, 82,0%) в виде белого твердого вещества. По результатам анализа с использованием хиральной колонки, время удерживания полученного таким образом соединения примера 29 составляло 34,5 минут, и оптическая чистота при таком времени составляла 98,2% ee. Условия анализа с использованием хиральной колонки были следующими.

Измерительное оборудование: Высокоэффективный жидкостной хроматограф LC-2010CHT, производства фирмы Shimadzu Corporation

Колонка: CHIRALCEL OD-RH 0,46 см × 15 см, размер частиц 5 мкм, производства фирмы Daicel Chemical Industries Ltd.

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: (Раствор A) 20мМ водный раствор дигидрофосфата калия, (Раствор B) ацетонитрил

Состав подвижной фазы: Раствор A:Раствор B=60:40 до 50:50 (0 до 40 минут, линейный градиент)

Раствор A:Раствор B=50:50 до 60:40 (40 до 41 минут, линейный градиент)

Раствор A:Раствор B=60:40 (41 до 50 минут)

Скорость потока: 0,5 мл/минута

Детекция: УФ (210 нм)

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,52-1,89 (м, 5H), 2,35-2,38 (м, 1H), 3,03-3,07 (м, 6H), 3,20-3,31 (м, 1H), 3,67-3,76 (м, 1H), 4,16-4,27 (м, 2H), 5,25-5,26 (м, 1H), 7,21-7,23 (м, 1H), 7,30-7,45 (м, 5H), 7,83 (с, 1H), 8,22 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=548(M+H)⁺.

[0171]

(Ссылочный пример 21) Синтез трет-бутил(3-(2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)-3-оксопропил)карбамата:

Следуя методике, аналогичной примеру 4, за исключением того, что 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановую кислоту использовали вместо 2-метоксиуксусной кислоты, трет-бутил(3-(2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)-3-оксопропил)карбамат (здесь и далее называемый соединением ссылочного примера 21) (0,288 г, 0,505 ммоль, количественный) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,39 (с, 9H), 1,50-1,90(5H, m), 2,35 (д, J=13,7 Гц, 1H), 2,55-2,75 (м, 2H), 3,20 (т, J=12,8 Гц, 1H), 3,41-3,49 (м, 1H), 3,50-3,60 (м, 1H), 3,80 (д, J=13,7 Гц, 1H)5,17 (шир., 1H), 5,33 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,29-7,60 (м, 5H), 7,70-7,89 (м, 1H), 8,65 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=570(M+H)⁺.

[0172]

(Пример 30) Синтез 1-(3-аминопропаноил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной ссылочному примеру 5, за исключением того, что соединение ссылочного примера 21 использовали вместо соединения ссылочного примера 4, 1-(3-аминопропаноил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 30) (0,155 г, 0,329 ммоль, 65,6%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,46-1,82 (м, 5H), 2,43 (д, J=13,1 Гц, 1H)2,56 (дт, J=15,3, 6,2 Гц, 1H), 2,71-2,79 (м, 1H), 3,09-3,21 (м, 3H), 3,88 (д, J=13,1 Гц, 1H), 5,43 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,29-7,36 (м, 3H), 7,40-7,85 (м, 3H), 8,96 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=470(M+H)⁺.

[0173]

(Пример 31) Синтез 1-(3-ацетамидпропаноил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 3, за исключением того, что соединение примера 30 использовали вместо соединения ссылочного примера 3, и ацетилхлорид использовали вместо пропионилхлорида, 1-(3-ацетамидпропаноил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 31) (0,0218 г, 0,0420 ммоль, 99,1%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,46-1,94 (м, 5H), 1,98 (с, 3H), 2,34 (д, J=13,3 Гц, 1H), 2,60-2,73 (м, 2H), 3,20 (тд, J=13,3, 2,4 Гц, 1H), 3,52-3,70 (м, 2H), 3,79 (д, J=13,3 Гц, 1H), 5,30 (д, J=4,5 Гц, 1H), 6,23 (шир., 1H), 7,21 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,30-7,90 (м, 6H), 8,51 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=512(M+H)⁺.

[0174]

(Пример 32) Синтез N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(3-(метилсульфонамид)пропаноил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 3, за исключением того, что соединение примера 30 использовали вместо соединения ссылочного примера 3, и метансульфонилхлорид использовали вместо пропионилхлорида, N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(3-(метилсульфонамид)пропаноил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 32) (0,0224 г, 0,0409 ммоль, 96,1%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,50-1,90 (м, 5H), 2,33 (д, J=13,5 Гц, 1H), 2,75-2,80 (м, 2H)3,00 (с, 3H), 3,22 (т, J=13,5 Гц, 1H), 3,45-3,51 (м, 2H), 3,77 (д, J=13,5 Гц, 1H), 5,26-5,30 (м, 2H), 7,22 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,30-7,44 (м, 5H), 7,80 (шир., 1H), 8,22 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=548(M+H)⁺.

[0175]

(Пример 33) Синтез N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(3-(диметиламино)пропаноил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 4, за исключением того, что гидрохлорид 3-(диметиламино)проионовой кислоты использовали вместо 2-метоксиуксусной кислоты, N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(3-(диметиламино)пропаноил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 33) (0,0274 г, 0,0550 ммоль, 73,2%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,49-1,83 (м, 5H), 2,27 (с, 6H), 2,38-2,45 (м, 1H), 2,56-2,61 (м, 1H), 2,66-2,80 (м, 3H), 3,12-3,20 (м, 1H), 3,85-3,93 (м, 1H), 5,42 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,27-7,45 (м, 6H), 8,73 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=498(M+H)⁺.

[0176]

(Ссылочный пример 22) Синтез трет-бутил(3-(2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)-3-оксопропил)(метил)карбамата:

Следуя методике, аналогичной примеру 4, за исключением того, что 3-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пропановую кислоту использовали вместо 2-метоксиуксусной кислоты, трет-бутил(3-(2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)-3-оксопропил)(метил)карбамат (здесь и далее называемый соединением ссылочного примера 22) (0,130 г, 0,223 ммоль, 89,0%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,35 (с, 9H), 1,30-1,77 (м, 5H), 2,37-2,80 (м, 3H), 2,93 (с, 3H), 3,18-3,30 (м, 2H)3,84 (д, J=13,7 Гц, 1H), 3,95-4,03 (м, 1H), 5,38-5,42 (м, 1H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,31-7,46 (м, 4H), 7,66-7,72 (м, 1H), 7,90-7,92 (м, 1H), 9,10 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=584(M+H)⁺.

[0177]

(Пример 34) Синтез N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(3-(метиламино)пропаноил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной ссылочному примеру 5, за исключением того, что соединение ссылочного примера 22 использовали вместо соединения ссылочного примера 4, N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(3-(метиламино)пропаноил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 34) (0,804 г, 0,166 ммоль, 74,6%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,46-1,83 (м, 5H), 2,47 (с, 3H), 2,40-2,48 (м, 1H), 2,75-2,83 (м, 1H), 2,94-2,99 (м, 2H), 3,16 (тд, J=13,1, 2,6 Гц, 1H), 3,88 (д, J=13,1 Гц, 1H), 5,41 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,30-7,81 (м, 6H), 8,80 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=484(M+H)⁺.

[0178]

(Пример 35) Синтез N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(3-(N-метилацетамид)пропаноил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 3, за исключением того, что соединение примера 34 использовали вместо соединения ссылочного примера 3, и ацетилхлорид использовали вместо пропионилхлорида, N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(3-(N-метилацетамид)пропаноил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 35) (0,0316 г, 0,0601 ммоль, 74,5%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,48-1,77 (м, 5H), 2,09 (с, 3H), 2,45 (д, J=13,7 Гц, 1H), 2,59-2,79 (м, 2H), 3,11 (с, 3H), 3,20-3,29 (м, 2H), 3,84 (д, J=13,7 Гц, 1H), 4,21-4,28 (м, 1H), 5,35 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,31-7,36 (м, 3H), 7,38-7,44 (м, 1H), 7,70-7,80 (м, 1H), 7,97-8,06 (м, 1H), 9,09 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=526(M+H)⁺.

[0179]

(Пример 36) Синтез N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(3-(N-метилметилсульфонамид)пропаноил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 3, за исключением того, что соединение примера 34 использовали вместо соединения ссылочного примера 3, и метансульфонилхлорид использовали вместо пропионилхлорида, N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(3-(N-метилметилсульфонамид)пропаноил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 36) (0,0380 г, 0,0676 ммоль, 86,2%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,50-1,98 (м, 5H), 2,35 (д, J=13,5 Гц, 1H), 2,76 (дт, J=15,9, 7,0 Гц, 1H), 2,86 (с, 3H), 2,83-2,89 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 3,20 (тд, J=13,5, 2,7 Гц, 1H), 3,50-3,57 (м, 2H), 3,85 (д, J=13,5 Гц, 1H), 5,31 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,30-7,36 (м, 3H), 7,40-7,52 (м, 2H), 7,80-7,83 (м, 1H), 8,42 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=584(M+H)⁺.

[0180]

(Ссылочный пример 23) Синтез N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2-(этиламино)ацетил)пиперидин-2-карбоксамида:

К дихлорметановому раствору (1,0 мл) соединения ссылочного примера 5 (0,0400 г, 0,0877 ммоль) при 0°C добавляли дихлорметановый раствор (0,0600 мл) ацетальдегида (0,00464 г, 0,105 ммоль), уксусную кислоту (0,000502 мл, 0,00877 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,0279m г, 0,132 ммоль), и температуру поднимали до комнатной температуры, с последующим перемешиванием в течение 2,5 часов. К полученному реакционному раствору добавляли водный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (амино-силикагель, н-гексан/этилацетат=40/60 до 0/100), с получением N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2-(этиламино)ацетил)пиперидин-2-карбоксамида (здесь и далее называемого соединением ссылочного примера 23) (0,0193 г, 0,00399 ммоль, 45,5%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,17 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,38-1,80 (м, 5H), 1,90-2,00 (м, 1H), 2,30-2,45 (м, 1H), 2,55-2,90 (м, 2H), 3,16 (т, J=13,3 Гц, 1H), 3,56 (с, 2H), 3,70-3,76 (м, 1H), 5,29 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,20-7,45 (м, 6H), 7,70-7,90 (м, 1H), 8,46 (с, 1H).

ESI-МС:m/z=484(M+H)⁺.

[0181]

(Пример 37) Синтез N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2-(N-этилметилсульфонамид)ацетил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 3, за исключением того, что соединение ссылочного примера 23 использовали вместо соединения ссылочного примера 3, и метансульфонилхлорид использовали вместо пропионилхлорида, N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2-(N-этилметилсульфонамид)ацетил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 37) (0,0175 г, 0,0311 ммоль, 78,1%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,50-1,90 (м, 5H), 2,38 (д, J=13,0 Гц, 1H), 3,07 (с, 3H), 3,25 (т, J=13,0 Гц, 1H), 3,43 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,76 (д, J=13,0 Гц, 1H), 4,14 (д, J=17,0 Гц, 1H), 4,30 (д, J=17,0 Гц, 1H), 5,27 (д, J=4,6 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,29-7,36 (м, 3H), 7,40-7,45 (м, 2H), 7,83-7,85 (м, 1H), 8,23 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=584(M+Na)⁺.

[0182]

(Ссылочный пример 24) Синтез трет-бутил(R)-(3-(2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)-3-оксопропил)карбамата:

Следуя методике, аналогичной примеру 4, за исключением того, что 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановую кислоту использовали вместо 2-метоксиуксусной кислоты, и соединение ссылочного примера 8 использовали вместо соединения ссылочного примера 3, трет-бутил(R)-(3-(2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)-3-оксопропил)карбамат (здесь и далее называемый соединением ссылочного примера 24) (0,104 г, 0,182 ммоль, 96,7%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,39 (с, 9H), 1,50-1,90(5H, m), 2,35 (д, J=13,7 Гц, 1H), 2,55-2,75 (м, 2H), 3,20 (т, J=12,8 Гц, 1H), 3,41-3,49 (м, 1H), 3,50-3,60 (м, 1H), 3,80 (д, J=13,7 Гц, 1H), 5,17 (шир., 1H), 5,33 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,29-7,60 (м, 5H), 7,70-7,89 (м, 1H), 8,65 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=570(M+H)⁺.

[0183]

(Пример 38) Синтез (R)-1-(3-аминопропаноил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной ссылочному примеру 5, за исключением того, что соединение ссылочного примера 24 использовали вместо соединения ссылочного примера 4, (R)-1-(3-аминопропаноил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 38) (0,497 г, 0,106 ммоль, 58,5%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,46-1,82 (м, 5H), 2,43 (д, J=13,1 Гц, 1H)2,56 (дт, J=15,3, 6,2 Гц, 1H), 2,71-2,79 (м, 1H), 3,09-3,21 (м, 3H), 3,88 (д, J=13,1 Гц, 1H), 5,43 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,29-7,36 (м, 3H), 7,40-7,85 (м, 3H), 8,96 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=470(M+H)⁺.

[0184]

(Пример 39) Синтез N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(3-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 4, за исключением того, что 3-(метилтио)пропановую кислоту использовали вместо 2-метоксиуксусной кислоты, N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(3-(метилтио)пропаноил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 39) (0,0489 г, 0,0976 ммоль, 97,4%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,51-1,90 (м, 5H), 2,18 (с, 3H), 2,36 (д, J=13,9 Гц, 1H), 2,68-2,77 (м, 1H), 2,80-2,99 (м, 3H), 3,17 (тд, J=13,2, 2,6 Гц, 1H), 3,86 (д, J=12,4 Гц, 1H), 5,37 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,30-7,52 (м, 5H), 7,66-7,90 (м, 1H), 8,49 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=501(M+H)⁺.

[0185]

(Пример 40) Синтез N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(3-(метилсульфонил)пропаноил)пиперидин-2-карбоксамида:

К дихлорметановому раствору (1,0 мл) соединения примера 39 (0,0480 г, 0,0958 ммоль) при 0°C добавляли 3-хлорнадбензойную кислоту (0,0496 г, 0,287 ммоль), и температуру поднимали до комнатной температуры, с последующим перемешиванием в течение 17 часов. К полученному реакционному раствору добавляли водный насыщенный раствор тиосульфата натрия и насыщенный гидрокатбонат натрия, и полученный раствор экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, н-гексан/этилацетат=50/50 до 25/75), с получением N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(3-(метилсульфонил)пропаноил)пиперидин-2-карбоксамида (здесь и далее называемого соединением примера 40) (0,0412 г, 0,0773 ммоль, 80,6%) в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,50-1,82 (м, 5H), 2,45-2,48 (м, 1H), 2,79 (тд, J=11,0,5,9 Гц, 1H), 3,06 (с, 3H), 3,18-3,27 (м, 2H), 3,40 (дт, J=13,8, 5,5 Гц, 1H), 3,77-3,79 (м, 1H), 3,93-3,96 (м, 1H), 5,41 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,30-7,36 (м, 3H), 7,40-7,44 (м, 1H), 7,51-7,53 (м, 1H), 7,86-7,89 (м, 1H), 8,28 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=533(M+H)⁺.

[0186]

(Ссылочный пример 25) Синтез трет-бутил(R)-(3-(2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)-3-оксопропил)(метил)карбамата:

Следуя методике, аналогичной примеру 4, за исключением того, что 3-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пропановую кислоту использовали вместо 2-метоксиуксусной кислоты, и соединение ссылочного примера 8 использовали вместо соединения ссылочного примера 3, трет-бутил(R)-(3-(2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)-3-оксопропил)(метил)карбамат (здесь и далее называемый соединением ссылочного примера 25) (0,117 г, 0,201 ммоль, 91,5%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,35 (с, 9H), 1,30-1,77 (м, 5H,), 2,37-2,80 (м, 3H), 2,93 (с, 3H), 3,18-3,30 (м, 2H), 3,84 (д, J=13,7 Гц, 1H), 3,95-4,03 (м, 1H), 5,38-5,42 (м, 1H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,31-7,46 (м, 4H), 7,66-7,72 (м, 1H), 7,90-7,92 (м, 1H), 9,10 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=584(M+H)⁺.

[0187]

(Пример 41) Синтез (R)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(3-(метиламино)пропаноил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной ссылочному примеру 5, за исключением того, что соединение ссылочного примера 25 использовали вместо соединения ссылочного примера 4, (R)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(3-(метиламино)пропаноил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 41) (0,748 г, 0,155 ммоль, 77,1%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,46-1,83 (м, 5H), 2,47 (с, 3H), 2,40-2,48 (м, 1H), 2,75-2,83 (м, 1H), 2,94-2,99 (м, 2H), 3,16 (тд, J=13,1, 2,6 Гц, 1H), 3,88 (д, J=13,1 Гц, 1H), 5,41 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,30-7,81 (м, 6H), 8,80 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=484(M+H)⁺.

[0188]

(Пример 42) Синтез N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(3-гидроксипропаноил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 4, за исключением того, что 3-гидроксипропановую кислоту использовали вместо 2-метоксиуксусной кислоты, N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(3-гидроксипропаноил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 42) (0,212 г, 0,450 ммоль, 59,9%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,50-1,92 (м, 4H), 2,35 (д, J=14,1 Гц, 1H), 2,64-2,80 (м, 2H), 3,06 (т, J=6,3 Гц, 1H), 3,19 (тд, J=13,2, 2,4 Гц, 1H), 3,83 (д, J=14,1 Гц, 1H), 3,98 (кв, J=5,4 Гц, 2H), 5,34 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,30-7,44 (м, 6H), 7,70-7,90 (шир.м,1H), 8,39 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=471(M+H)⁺.

[0189]

(Пример 43) Синтез метил 3-(2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаноата:

Следуя методике, аналогичной примеру 3, за исключением того, что метил 3-хлор-3-оксопропаноат использовали вместо пропионилхлорида, метил 3-(2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)-3-оксопропаноат (здесь и далее называемый соединением примера 43) (0,0500 г, 0,100 ммоль, 80,0%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,50-1,80 (м, 5H), 2,57-2,62 (м, 1H), 3,16-3,25 (м, 1H), 3,57 (д, J=17,2 Гц, 1H), 3,59-3,65 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,85 (д, J=17,2 Гц, 2H), 5,49 (с, 1H), 7,22 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,30-7,37 (м, 3H), 7,40-7,44 (м, 1H), 7,92-7,95 (м, 1H), 8,87 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=499(M+H)⁺.

[0190]

(Пример 44) Синтез метил 4-(2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)-4-оксобутаноата:

Следуя методике, аналогичной примеру 3, за исключением того, что метил 4-хлор-4-оксобутаноат использовали вместо пропионилхлорида, метил 4-(2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)-4-оксобутаноат (здесь и далее называемый соединением примера 44) (0,0390 г, 0,0760 ммоль, количественный) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,52-1,60 (м, 5H), 2,42-2,60 (м, 2H), 2,62-2,70 (м, 1H), 2,88-2,96 (м, 1H), 2,99-3,08 (м, 1H), 3,22 (д, J=14,6 Гц, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,97 (д, J=14,6 Гц, 1H), 5,46 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,28-7,44 (м, 6H), 8,49 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=513(M+H)⁺.

[0191]

(Пример 45) Синтез N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(3-метоксипропаноил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной ссылочному примеру 2, за исключением того, что 1-(3-метоксипропаноил)пиперидин-2-карбоновую кислоту использовали вместо 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты, N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(3-метоксипропаноил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 45) (0,0467 г, 0,0963 ммоль, 50,6%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,46-1,87 (м, 5H), 2,39 (д, J=13,9 Гц, 1H), 2,64 (дт, J=15,0, 5,7 Гц, 1H), 2,85-2,92 (м, 1H), 3,14 (тд, J=13,1, 2,3 Гц, 1H), 3,38 (с, 3H), 3,67-3,78 (м, 1H), 3,81-3,86 (м, 1H), 3,92 (д, J=13,9 Гц, 1H), 5,40 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,29-7,80 (м, 6H), 8,46 (с, 1H).

ESI-МС:m/z=483(M-H)^-.

[0192]

(Пример 46) Синтез N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(1-метил-1H-пиразол-4-карбонил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 4, за исключением того, что 1-метил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту использовали вместо 2-метоксиуксусной кислоты, N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(1-метил-1H-пиразол-4-карбонил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 46) (0,0314 г, 0,0619 ммоль, 82,4%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,62-1,71 (м, 2H), 1,78-1,87 (м, 2H), 1,99-2,11 (м, 1H), 2,37 (д, J=12,9 Гц, 1H), 3,08-3,21 (м, 1H), 3,96 (с, 3H), 4,13-4,23 (м, 1H), 5,18-5,20 (м, 1H), 7,22 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,27-7,90 (м, 6H), 7,70 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 9,18 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=507(M+H)⁺.

[0193]

(Пример 47) Синтез N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(1-метил-1H-имидазол-4-карбонил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 4, за исключением того, что 1-метил-1H-имидазол-4-карбоновую кислоту использовали вместо 2-метоксиуксусной кислоты, N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(1-метил-1H-имидазол-4-карбонил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 47) (0,0369 г, 0,0728 ммоль, 96,9%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,45-1,83 (м, 4H), 2,15-2,32 (м, 2H), 2,75-2,87 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 4,55-4,65 (м, 1H), 5,31-5,37 (м, 1H), 7,21 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,31-7,63 (м, 7H), 7,75-7,90 (м, 1H), 11,47 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=507(M+H)⁺.

[0194]

(Пример 48) Синтез N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(1H-пиразол-4-карбонил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 4, за исключением того, что 1H-пиразол-4-карбоновую кислоту использовали вместо 2-метоксиуксусной кислоты, N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(1H-пиразол-4-карбонил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 48) (0,0163 г, 0,0331 ммоль, 44,0%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,45-1,90 (м, 4H), 1,95-2,17 (м, 1H), 2,33-2,43 (м, 1H), 3,15-3,26 (м, 1H), 4,09-4,21 (м, 1H), 5,20-5,27 (м, 1H), 7,22 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,28-7,52 (м, 5H), 7,70-8,00 (м, 3H), 9,16 (шир., 1H), 10,79 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=493(M+H)⁺.

[0195]

(Ссылочный пример 26) Синтез метил 1-(2-(N-метилметилсульфонамид)ацетил)пиперидин-2-карбоксилата:

Следуя методике, аналогичной примеру 4, за исключением того, что соединение ссылочного примера 20 использовали вместо 2-метоксиуксусной кислоты, и метилпиперидин-2-карбоксилат гидрохлорид использовали вместо соединения ссылочного примера 3, метил 1-(2-(N-метилметилсульфонамид)ацетил)пиперидин-2-карбоксилат (здесь и далее называемый соединением ссылочного примера 26) (0,934 г, 3,19 ммоль, 82,0) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,24-1,76 (м, 5H), 2,25-2,32 (м, 1H), 2,99 (с, 3H), 3,00 (с, 3H), 3,25 (тд, J=13,0, 3,2 Гц, 1H), 3,58-3,64 (м, 1H), 3,75 (д, J=4,6 Гц, 3H), 4,11 (д, J=17,1 Гц, 1H), 4,30 (д, J=17,1 Гц, 1H), 5,25 (д, J=5,6 Гц, 1H).

ESI-МС:m/z=293(M+H)⁺.

[0196]

(Ссылочный пример 27) Синтез 1-(2-(N-метилметилсульфонамид)ацетил)пиперидин-2-карбоновой кислоты:

К метанольному раствору (10,0 мл) соединения ссылочного примера 26 (0,933 г, 3,19 ммоль) при 0°C добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (3,83 мл, 3,83 ммоль), и температуру поднимали до комнатной температуры, с последующим перемешиванием в течение 17 часов. К полученному реакционному раствору добавляли 1M хлористоводородную кислоту, и полученный раствор экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении, с получением неочищенной 1-(2-(N-метилметилсульфонамид)ацетил)пиперидин-2-карбоновой кислоты (здесь и далее называемой соединением ссылочного примера 27) (0,812g) в виде белого твердого вещества. Соединение ссылочного примера 27 использовали непосредственно для последующей реакции.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,18-1,75 (м, 5H), 2,30 (д, J=13,1 Гц, 1H), 2,98 (с, 3H), 2,99 (с, 3H), 3,24 (т, J=12,0 Гц, 1H), 3,63 (д, J=13,1 Гц, 1H), 4,13 (д, J=17,2 Гц, 1H), 4,27 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,24 (д, J=4,1 Гц, 1H).

ESI-МС:m/z=279(M+H)⁺.

[0197]

(Ссылочный пример 28) Синтез N-(4-бром-3-хлорфенил)-1-(2-(N-метилметилсульфонамид)ацетил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной ссылочному примеру 2, за исключением того, что соединение ссылочного примера 27 использовали вместо 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты, и 4-бром-3-хлоранилин использовали вместо соединения ссылочного примера 1, N-(4-бром-3-хлорфенил)-1-(2-(N-метилметилсульфонамид)ацетил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением ссылочного примера 28) (0,296 г, 0,634 ммоль, 58,8%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,49-1,85 (м, 5H), 2,34 (д, J=12,8 Гц, 1H), 3,03 (с, 3H), 3,03 (с, 3H), 3,20 (т, J=12,8 Гц, 1H), 3,71 (д, J=12,8 Гц, 1H), 4,12 (д, J=16,7 Гц, 1H), 4,23 (д, J=16,7 Гц, 1H), 5,22 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,20-7,24 (м, 1H), 7,50 (дд, J=8,5, 2,0 Гц, 1H), 7,84 (т, J=2,3 Гц, 1H), 8,20 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=467(M+H)⁺.

[0198]

(Пример 49) Синтез N-(2-хлор-2ʽ-изопропокси-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2-(N-метилметилсульфонамид)ацетил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной ссылочному примеру 1, за исключением того, что 2-изопропоксифенилбороновую кислоту использовали вместо 2-трифторметоксифенилбороновой кислоты, и соединение ссылочного примера 28 использовали вместо 4-бром-3-хлоранилина, N-(2-хлор-2ʽ-изопропокси-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2-(N-метилметилсульфонамид)ацетил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 49) (0,0253 г, 0,0485 ммоль, 75,3%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,20 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,50-1,88 (м, 5H), 2,31-2,39 (м, 1H), 3,05 (с, 3H), 3,05 (с, 3H), 3,21-3,28 (м, 1H), 3,69-3,74 (м, 1H), 4,19 (д, J=16,8 Гц, 1H), 4,25 (д, J=16,8 Гц, 1H), 4,41 (т, J=6,0 Гц, 1H), 5,23-5,26 (м, 1H), 6,95-7,00 (м, 2H), 7,17 (дд, J=7,4,2,0 Гц, 1H), 7,22-7,37 (м, 3H), 7,76 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H).

ESI-МС:m/z=523(M+H)⁺.

[0199]

(Пример 50) Синтез N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)ацетил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 4, за исключением того, что 2-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)уксусную кислоту использовали вместо 2-метоксиуксусной кислоты, N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)ацетил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 50) (0,0341 г, 0,0654 ммоль, 87,0%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,49-1,80 (м, 5H), 2,67-2,74 (м, 1H), 3,20-3,27 (м, 1H), 3,54-3,62 (м, 1H), 3,63 (с, 3H), 3,73 (д, J=15,9 Гц, 1H), 4,05 (д, J=15,9 Гц, 1H), 5,59-5,63 (м, 1H), 6,89-6,98 (м, 2H), 7,20-7,29 (м, 1H), 7,32-7,37 (м, 3H), 7,39-7,45 (м, 1H), 7,71-7,99 (м, 2H), 10,64 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=521(M+H)⁺.

[0200]

(Ссылочный пример 29) Синтез N-(4-бром-3-фторфенил)-1-(2-(N-метилметилсульфонамид)ацетил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной ссылочному примеру 2, за исключением того, что соединение ссылочного примера 27 использовали вместо 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты, и 4-бром-3-фторанилин использовали вместо соединения ссылочного примера 1, N-(4-бром-3-фторфенил)-1-(2-(N-метилметилсульфонамид)ацетил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением ссылочного примера 29) (0,0253 г, 0,0562 ммоль, 52,1%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,48-1,83 (м, 5H), 2,31-2,39 (м, 1H), 3,03 (с, 3H), 3,03 (с, 3H), 3,16-3,23 (м, 1H), 3,68-3,75 (м, 1H), 4,10 (д, J=16,6 Гц, 1H), 4,24 (д, J=16,6 Гц, 1H), 5,21-5,24 (м, 1H), 7,06 (дд, J=9,0, 2,0 Гц, 1H), 7,43 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=10,5, 2,4 Гц, 1H), 8,24 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=451(M+H)⁺.

[0201]

(Пример 51) Синтез N-(2-фтор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2-(N-метилметилсульфонамид)ацетил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной ссылочному примеру 1, за исключением того, что соединение ссылочного примера 29 использовали вместо 4-бром-3-хлоранилина, N-(2-фтор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2-(N-метилметилсульфонамид)ацетил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 51) (0,0132 г, 0,0248 ммоль, 44,7%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,45-1,90 (м, 5H), 2,33-2,41 (м, 1H), 3,05 (с, 6H), 3,20-3,29 (м, 1H), 3,69-3,76 (м, 1H), 4,17 (д, J=16,8 Гц, 1H), 4,25 (д, J=16,8 Гц, 1H), 5,23-5,27 (м, 1H), 7,20-7,44 (м, 6H), 7,62 (дд, J=11,7, 2,0 Гц, 1H), 8,24 (шир., 1H).

[0202]

(Пример 52) Синтез 1-(2-(1H-имидазол-1-ил)ацетил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 4, за исключением того, что 1-имидазолуксусную кислоту использовали вместо 2-метоксиуксусной кислоты, 1-(2-(1H-имидазол-1-ил)ацетил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 52) (0,0189 г, 0,0373 ммоль, 49,6%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,44-2,05 (м, 5H), 2,23-2,31 (м, 1H), 3,37-3,47 (м, 1H), 3,67-3,74 (м, 1H), 4,86 (д, J=16,6 Гц, 1H), 4,91 (д, J=16,6 Гц, 1H), 5,16-5,22 (м, 1H), 6,97 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,29-7,37 (м, 4H), 7,40-7,45 (м, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,70-7,87 (м, 1H), 8,41 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=507(M+H)⁺.

[0203]

(Пример 53) Синтез 1-(2-(1H-тетразол-1-ил)ацетил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 4, за исключением того, что 1H-тетразол-1-уксусную кислоту использовали вместо 2-метоксиуксусной кислоты, 1-(2-(1H-тетразол-1-ил)ацетил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 53) (0,0244 г, 0,0479 ммоль, 38,2%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,59-2,02 (м, 5H), 2,29-2,32 (м, 1H), 3,49-3,57 (м, 1H), 3,73-3,77 (м, 1H), 5,18-5,19 (м, 1H), 5,40 (д, J=16,8 Гц, 1H), 5,48 (д, J=16,8 Гц, 1H), 7,21-7,46 (м, 6H), 7,81 (шир., 1H), 8,02 (с, 1H), 8,86 (с, 1H).

ESI-МС:m/z=509(M+H)⁺.

[0204]

(Пример 54) Синтез 1-(2-(фуран-2-ил)ацетил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 4, за исключением того, что 2-фурануксусную кислоту использовали вместо 2-метоксиуксусной кислоты, 1-(2-(фуран-2-ил)ацетил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 54) (0,0605 г, 0,119 ммоль, 95,2%) получали в виде белого амофного вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,41-1,95 (м, 5H), 2,33-2,38 (м, 1H), 3,08-3,16 (м, 1H), 3,85-3,97 (м, 3H), 5,34-5,36 (м, 1H), 6,22-6,23 (м, 1H), 6,35-6,37 (м, 1H), 7,19-7,44 (м, 8H), 8,33 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=505(M-H)^-.

[0205]

(Пример 55) Синтез 1-(2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)ацетил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 4, за исключением того, что 3,5-диметил-1H-пиразол-1-уксусную кислоту использовали вместо 2-метоксиуксусной кислоты, 1-(2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)ацетил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 55) (0,0579 г, 0,108 ммоль, 86,3%) получали в виде белого амофного вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,46-1,66 (м, 2H), 1,74-1,79 (м, 3H), 2,08 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,47-2,50 (м, 1H), 3,11-3,19 (м, 1H), 3,69-3,74 (м, 1H), 4,83 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,96 (д, J=15,2 Гц, 1H), 5,35-5,36 (м, 1H), 5,89 (с, 1H), 7,21-7,45 (м, 7H), 8,86 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=535(M+H)⁺.

[0206]

(Пример 56) Синтез 1-(2-(3-метилизоксазол-5-ил)ацетил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 4, за исключением того, что 3-метил-5-изоксазолуксусную кислоту использовали вместо 2-метоксиуксусной кислоты, 1-(2-(3-метилизоксазол-5-ил)ацетил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 56) (0,0652 г, 0,125 ммоль, 99,6%) получали в виде белого аморфного вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,47-1,96 (м, 5H), 2,29 (с, 3H), 2,33-2,39 (м, 1H), 3,21-3,28 (м, 1H), 3,82-3,87 (м, 1H), 3,95 (д, J=16,1 Гц, 1H), 4,01 (д, J=16,1 Гц, 1H), 5,32-5,33 (м, 1H), 6,08 (с, 1H), 7,21-7,45 (м, 7H), 8,27 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=520(M-H)^-.

[0207]

(Пример 57) Синтез (R)-1-(2-(1H-тетразол-1-ил)ацетил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамида:

К ДМФА раствору (30 мл) 1H-тетразол-1-уксусную кислоту (1,67 г, 13,04 ммоль) при комнатной температуре добавляли ДМФА раствор (10 мл) соединения ссылочного примера 8 (4,00 г, 10,03 ммоль), HATU (4,96 г, 13,04 ммоль) и диизопропилэтиламин (2,63 мл, 15,04 ммоль), с последующим перемешиванием при этой же температуре в течение 17 часов. К полученному реакционному раствору добавляли дистиллированную воду, и полученный раствор экстрагировали толуолом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (амино-силикагель, н-гексан/этилацетат=40/60 до 0/100), с получением (R)-1-(2-(1H-тетразол-1-ил)ацетил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамида (здесь и далее называемого соединением примера 57) (3,87 г, 7,60 ммоль, 75,9%) в виде белого аморфного вещества. По результатам анализа с использованием хиральной колонки, время удерживания полученного таким образом соединения примера 57 составляло 55,3 минут, и оптическая чистота при таком времени составляла 99,4% ee. Условия анализа с использованием хиральной колонки были следующими.

Измерительное оборудование: Высокоэффективный жидкостной хроматограф LC-2010CHT, производства фирмы Shimadzu Corporation

Колонка: CHIRALCEL OD-RH 0,46 см × 15 см, размер частиц 5 мкм, производства фирмы Daicel Chemical Industries Ltd.

Температура колонки: 40°C

Подвижная фаза: (Раствор A) дистиллированная вода, (Раствор B) ацетонитрил

Состав подвижной фазы: Раствор A:Раствор B=60:40 (0 до 75 минут)

Скорость потока: 0,5 мл/минута

Детекция: УФ (210 нм)

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,62-2,00 (м, 5H), 2,27-2,31 (м, 1H), 3,52-3,58 (м, 1H), 3,73-3,76 (м, 1H), 5,18-5,19 (м, 1H), 5,40 (д, J=16,5 Гц, 1H), 5,48 (д, J=16,5 Гц, 1H), 7,21-7,45 (м, 6H), 7,81 (шир., 1H), 8,15 (с, 1H), 8,86 (с, 1H).

ESI-МС:m/z=509(M+H)⁺.

[0208]

(Пример 58) Синтез (R)-1-(3-(1H-тетразол-1-ил)пропаноил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 4, за исключением того, что 3-(тетразол-1-ил)пропионовую кислоту использовали вместо 2-метоксиуксусной кислоты, и соединение ссылочного примера 8 использовали вместо соединения ссылочного примера 3, (R)-1-(3-(1H-тетразол-1-ил)пропаноил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 58) (0,117 г, 0,224 ммоль, 89,1%) получали в виде белого амофного вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,43-1,97 (м, 5H), 2,25-2,29 (м, 1H), 3,04-3,19 (м, 2H), 3,25 (тд, J=13,0, 2,7 Гц, 1H), 3,70-3,74 (м, 1H), 4,79-4,92 (м, 2H), 5,18-5,19 (м, 1H), 7,22-7,44 (м, 6H), 7,79 (шир., 1H), 8,13 (шир., 1H), 8,84 (с, 1H).

ESI-МС:m/z=521(M-H)^-.

[0209]

(Пример 59) Синтез (R)-1-(3-(1H-имидазол-1-ил)пропаноил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 4, за исключением того, что 3-(имидазол-1-ил)пропионовую кислоту использовали вместо 2-метоксиуксусной кислоты, и соединение ссылочного примера 8 использовали вместо соединения ссылочного примера 3, (R)-1-(3-(1H-имидазол-1-ил)пропаноил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 59) (0,0796 г, 0,153 ммоль, 60,9%) получали в виде белого амофного вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,37-1,99 (м, 5H), 2,26-2,29 (м, 1H), 2,87-2,91 (м, 2H), 3,17 (тд, J=13,3, 2,7 Гц, 1H), 3,67-3,71 (м, 1H), 4,34-4,47 (м, 2H), 5,24-5,25 (м, 1H), 6,99 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 7,21-7,45 (м, 6H), 7,58 (шир., 1H), 7,71-7,82 (м, 1H), 8,33 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=521(M+H)⁺.

[0210]

(Пример 60) Синтез (R)-1-(3-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)пропаноил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 4, за исключением того, что 3-(3-метил-пиразол-1-ил)пропионовую кислоту использовали вместо 2-метоксиуксусной кислоты, и соединение ссылочного примера 8 использовали вместо соединения ссылочного примера 3, (R)-1-(3-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)пропаноил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 60) (0,135 г, 0,252 ммоль, количественный) получали в виде белого аморфного вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,37-1,89 (м, 5H), 2,12 (с, 3H), 2,35-2,38 (м, 1H), 2,85-3,12 (м, 3H), 3,67-3,70 (м, 1H), 4,38-4,44 (м, 1H), 4,51-4,58 (м, 1H), 5,30-5,32 (м, 1H), 5,96-5,97 (м, 1H), 7,19-7,45 (м, 8H), 8,59 (шир., 1H).

ESI-МС:m/z=535(M+H)⁺.

[0211]

(Пример 61) Синтез (R)-1-(2-(1H-пиразол-1-ил)ацетил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 4, за исключением того, что 2-(1H-пиразол-1-ил)уксусную кислоту использовали вместо 2-метоксиуксусной кислоты, и соединение ссылочного примера 8 использовали вместо соединения ссылочного примера 3, (R)-1-(2-(1H-пиразол-1-ил)ацетил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 61) (0,0623 г, 0,123 ммоль, 98,0%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,46-1,74 (м, 5H), 2,52-2,55 (м, 1H), 3,04-3,12 (м, 1H), 3,65-3,69 (м, 1H), 5,01 (д, J=14,5 Гц, 1H), 5,22 (д, J=14,5 Гц, 1H), 5,43-5,44 (м, 1H), 6,39 (дд, J=2,3,2,0 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,32-7,37 (м, 3H), 7,41-7,45 (м, 1H), 7,52-7,61 (м, 1H), 7,53 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,58 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,80-7,87 (шир.м, 1H), 9,02 (с, 1H).

ESI-МС:m/z=507(M+H)⁺.

[0212]

(Пример 62) Синтез (R)-1-(2-(4H-1,2,4-триазол-4-ил)ацетил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 4, за исключением того, что 2-(4H-1,2,4-триазол-4-ил)уксусную кислоту использовали вместо 2-метоксиуксусной кислоты, и соединение ссылочного примера 8 использовали вместо соединения ссылочного примера 3, (R)-1-(2-(4H-1,2,4-триазол-4-ил)ацетил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 62) (0,0575 г, 0,113 ммоль, 90,3%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,55-1,90 (м, 5H), 2,29-2,32 (м, 1H), 3,57-3,71 (м, 2H), 4,93 (д, J=16,8 Гц, 1H), 5,02 (д, J=16,8 Гц, 1H), 5,22-5,23 (м, 1H), 7,19 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,28-7,37 (м, 4H), 7,40-7,45 (м, 1H), 7,81 (с, 1H), 8,21 (с, 2H), 8,84 (с, 1H).

ESI-МС:m/z=508(M+H)⁺.

[0213]

(Пример 63) Синтез (R)-1-(2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)ацетил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 4, за исключением того, что 2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)ацетат натрия использовали вместо 2-метоксиуксусной кислоты, и соединение ссылочного примера 8 использовали вместо соединения ссылочного примера 3, (R)-1-(2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)ацетил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 63) (0,0587 г, 0,116 ммоль, 92,2%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,54-1,70 (м, 2H), 1,77-1,90 (м, 3H), 2,38-2,41 (м, 1H), 3,31-3,39 (м, 1H), 3,74-3,78 (м, 1H), 5,13 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,22 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,29 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,30-7,37 (м, 4H), 7,41-7,45 (м, 1H), 7,79 (шир.с, 1H), 8,02 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,39 (с, 1H).

ESI-МС:m/z=508(M+H)⁺.

[0214]

(Пример 64) Синтез (R)-1-(2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)ацетил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 4, за исключением того, что 2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)уксусную кислоту использовали вместо 2-метоксиуксусной кислоты, и соединение ссылочного примера 8 использовали вместо соединения ссылочного примера 3, (R)-1-(2-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)ацетил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 64) (0,0619 г, 0,122 ммоль, 97,2%) получали в виде белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,51-1,70 (м, 2H), 1,76-1,88 (м, 3H), 2,39-2,42 (м, 1H), 3,32-3,39 (м, 1H), 3,74-3,78 (м, 1H), 5,30-5,31 (м, 1H), 5,34 (д, J=15,4 Гц, 1H), 5,41 (д, J=15,4 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,30-7,37 (м, 3H), 7,41-7,45 (м, 1H), 7,52 (шир.с, 1H), 7,76 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,82 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,91 (шир.с, 1H), 8,43 (с, 1H).

ESI-МС:m/z=508(M+H)⁺.

[0215]

(Пример 65) Синтез (R)-1-(2-(1H-имидазол-1-ил)ацетил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 4, за исключением того, что 1-имидазолуксусную кислоту использовали вместо 2-метоксиуксусной кислоты, и соединение ссылочного примера 8 использовали вместо соединения ссылочного примера 3, (R)-1-(2-(1H-имидазол-1-ил)ацетил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 65) (0,635 г, 1,25 ммоль, 63,5%) получали в виде белого амофного вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,44-2,05 (м, 5H), 2,23-2,31 (м, 1H), 3,37-3,47 (м, 1H), 3,67-3,74 (м, 1H), 4,86 (д, J=16,6 Гц, 1H), 4,91 (д, J=16,6 Гц, 1H), 5,16-5,22 (м, 1H), 6,97 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,29-7,37 (м, 4H), 7,40-7,45 (м, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,70-7,87 (м, 1H), 8,41 (шир.с, 1H).

ESI-МС:m/z=507(M+H)⁺.

[0216]

(Пример 66) Синтез (R)-1-(2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)ацетил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 4, за исключением того, что 2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)уксусную кислоту использовали вместо 2-метоксиуксусной кислоты, и соединение ссылочного примера 8 использовали вместо соединения ссылочного примера 3, (R)-1-(2-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)ацетил)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 66) (0,0321 г, 0,0632 ммоль, 50,4%) получали в виде белого амофного вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,47-1,65 (м, 2H), 1,68-1,77 (м, 3H), 2,49-2,52 (м, 1H), 2,98-3,06 (м, 1H), 3,55-3,58 (м, 1H), 5,33 (д, J=15,0 Гц, 1H), 5,42 (д, J=5,0 Гц, 1H), 5,57 (д, J=15,0 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,32-7,37 (м, 3H), 7,41-7,46 (м, 1H), 7,42-7,88 (шир.м, 2H), 7,73 (с, 2H), 8,63 (с, 1H).

ESI-МС:m/z=530(M+Na)⁺.

[0217]

(Ссылочный пример 30) Синтез этил 2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)ацетата:

К дихлорметановому раствору (6,4 мл) этил 2-(1H-тетразол-5-ил)ацетата (0,500 г, 3,20 ммоль) при комнатной температуре добавляли уксусный ангидрид (0,393 мл, 4,16 ммоль), и температуру поднимали до 100°C, с последующим перемешиванием в течение 11 часов. К полученному реакционному раствору добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали 1М водным раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, н-гексан/этилацетат=70/30 до 40/60), с получением этил 2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)ацетата (здесь и далее называемого соединением ссылочного примера 30) (0,0908 г, 0,534 ммоль, 16,7%) в виде бесцветного маслянистого продукта.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,29 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,55 (с, 3H), 3,92 (с, 2H), 4,23 (кв, J=7,2 Гц, 2H).

ESI-МС:m/z=171(M+H)⁺.

[0218]

(Ссылочный пример 31) Синтез 2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)ацетата натрия:

К тетрагидрофурановому раствору (1,0 мл) соединения ссылочного примера 30 (0,0900 г, 0,529 ммоль) при комнатной температуре добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (1,06 мл, 1,06 ммоль) и этанол (1,0 мл), с последующим перемешиванием при этой же температуре в течение 2 часов. Полученный реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, с получением неочищенного 2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)ацетата натрия (здесь и далее называемого соединением ссылочного примера 31) (0,0835 г) в виде белого твердого вещества. Соединение ссылочного примера 31 использовали непосредственно для последующей реакции.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-D₆) δ: 2,41 (с, 3H), 3,38 (с, 2H).

ESI-МС:m/z=143(M+H)⁺.

[0219]

(Пример 67) Синтез (R)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)ацетил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 4, за исключением того, что соединение ссылочного примера 31 использовали вместо 2-метоксиуксусной кислоты, и соединение ссылочного примера 8 использовали вместо соединения ссылочного примера 3, (R)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)ацетил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 67) (0,0524 г, 0,0910 ммоль, 90,8%) получали в виде белого аморфного вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,50-1,66 (м, 3H), 1,74-1,77 (м, 2H), 2,57 (с, 3H), 2,62-2,65 (м, 1H), 3,27-3,34 (м, 1H), 3,61-3,64 (м, 1H), 3,94 (д, J=17,4 Гц, 1H), 4,21 (д, J=17,4 Гц, 1H), 5,54-5,55 (м, 1H), 7,25-7,27 (м, 1H), 7,33-7,36 (м, 3H), 7,40-7,44 (м, 1H), 7,77 (шир.с, 1H), 8,18 (шир.с, 1H), 9,38 (с, 1H).

ESI-МС:m/z=545(M+Na)⁺.

[0220]

(Пример 68) Синтез (R)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(3-(диметиламино)пропаноил)пиперидин-2-карбоксамида:

Следуя методике, аналогичной примеру 4, за исключением того, что гидрохлорид 3-(диметиламино)проионовой кислоты использовали вместо 2-метоксиуксусной кислоты, и соединение ссылочного примера 8 использовали вместо соединения ссылочного примера 3, (R)-N-(2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)-1-(3-(диметиламино)пропаноил)пиперидин-2-карбоксамид (здесь и далее называемый соединением примера 68) (0,0826 г, 0,166 ммоль, 66,2%) получали в виде белого аморфного вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,46-1,83 (м, 5H), 2,26 (с, 0,6H), 2,28 (с, 5,4H), 2,40-2,44 (м, 1H), 2,55-2,62 (м, 1H), 2,65-2,81 (м, 3H), 2,99-3,05 (м, 0,1H), 3,13-3,20 (м, 0,9H), 3,88-3,91 (м, 0,9H), 4,69 (д, J=5,0 Гц, 0,1H), 4,73-4,76 (м, 0,1H), 5,43 (д, J=5,0 Гц, 0,9H), 7,21 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,31-7,86 (м, 6H), 8,76 (шир., 0,9H), 9,33 (шир., 0,1H).

ESI-МС:m/z=498(M+H)⁺.

[0221]

(Пример 69) Синтез метил (R)-5-(2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)-5-оксопентаноата:

Следуя методике, аналогичной примеру 3, за исключением того, что метил 4-(хлороформил)бутират использовали вместо пропионилхлорида, и соединение ссылочного примера 8 использовали вместо соединения ссылочного примера 3, метил (R)-5-(2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)-5-оксопентаноат (здесь и далее называемый соединением примера 69) (0,130 г, 0,247 ммоль, 98,4%) получали в виде белого аморфного вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,44-1,79 (м, 4H), 1,84-1,95 (м, 1H), 1,96-2,13 (м, 2H), 2,35 (д, J=13,7 Гц, 1H), 2,40-2,62 (м, 4H), 2,63-2,70 (м, 0,1H), 3,14-3,21 (м, 0,9H), 3,68 (с, 2,7H), 3,69 (с, 0,3H), 3,84-3,88 (м, 0,9H), 4,66-4,69 (м, 0,2H), 5,34 (д, J=5,0 Гц, 0,9H), 7,20 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,29-7,94 (м, 6H), 8,68 (с, 0,9H), 8,90 (с, 0,1H).

[0222]

(Пример 70) Синтез (R)-5-(2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)-5-оксопентановой кислоты:

К метанольному раствору (2,5 мл) соединения примера 69 (0,130 г, 0,247 ммоль) при 0°C добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (2,47 мл, 2,47 ммоль) и тетрагидрофуран (2,5 мл), и температуру поднимали до комнатной температуры, с последующим перемешиванием в течение 5 часов. К полученному реакционному раствору добавляли 1M хлористоводородную кислоту, и полученный раствор экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, хлороформ/метанол=98/2 до 90/10), с получением (R)-5-(2-((2-хлор-2ʽ-(трифторметокси)-[1,1ʽ-бифенил]-4-ил)карбамоил)пиперидин-1-ил)-5-оксопентановой кислоты (здесь и далее называемой соединением примера 70) (0,0592 г, 0,115 ммоль, 46,7%) в виде белого аморфного вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1,49-1,79 (м, 4H), 1,84-1,94 (м, 1H), 2,00-2,10 (м, 2H), 2,32 (д, J=13,6 Гц, 1H), 2,44-2,63 (м, 4H), 3,20 (тд, J=13,3, 2,6 Гц, 1H), 3,81-3,87 (м, 1H), 5,30 (д, J=4,5 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,29-7,36 (м, 3H), 7,40-7,45 (м, 2H), 7,75-7,88 (м, 1H), 8,62 (с, 1H).

ESI-МС:m/z=535(M+Na)⁺.

[0223]

(Пример 71) Ингибирующий эффект на связывание RORγ-коактиватор

Ингибирующий эффект производного циклического амина (I) или его фармацевтически приемлемой соли на связывание между лиганд-связывающим доменом RORγ (здесь и далее называемым RORγ-LBD) и коактиватором оценивали с использованием набора для инвитрогенного анализа LanthaScreen^TM TR-FRET гамма коактиватора ретиноидного орфанного рецептора (ROR), основанного на резонансном переносе энергии флюоресценции с временным разрешением (TR-FRET).

[0224]

Тестируемое соединение растворяли в ДМСО и разводили TR-FRET корегуляторным буфером D (Invitrogen), содержащим 5 ммоль/л DTT, таким образом, чтобы конечная концентрация ДМСО составляла 1% перед использованием. В каждую лунку 384-луночного черного планшета (Corning Inc.) добавляли 4 нмоль/л GST-слитого RORγ-LBD (Invitrogen) разведенного буфером, приведенным выше, и тестируемое соединение. Получали лунки без добавления тестируемого соединения и без добавления GST-слитого RORγ-LBD (фоновый), и лунки без добавления тестируемого соединения и с добавлением GST-слитого RORγ-LBD (контроль). Затем в каждую лунку добавляли 150 нмоль/л меченного флуоресцеином TRAP220/DRIP-2 (Invitrogen), разведенного буфером, приведенным выше, и в каждую лунку добавляли 32 нмоль/л меченного тербием анти-GST антитела (Invitrogen). После инкубации планшета при комнатной температуре в течение 16-24 часов, измеряли флуоресценцию при 495 нм и 520 нм при возбуждении в 320 нм для каждой лунки, и рассчитывали соотношение (значение флуоресценции при 520 нм/значение флуоресценции при 495 нм).

[0225]

Рассчитывали кратность изменения с добавлением тестируемого соединения (отношение с добавлением тестируемого соединения/отношение фоновое), кратность изменения контроля (отношение контроля/отношение фоновое) и кратность изменения фона (отношение фоновое/отношение фоновое), и затем скорость ингибирования связывания между RORγ-LBD и коактиватором (здесь и далее называемая скоростью ингибирования связывания RORγ-коактиватор) (%) рассчитывали по следующей формуле 1:

[Формула 1]

Скорость ингибирования связывания RORγ-коактиватор (%)=(1-((Кратность изменения с добавлением тестируемого соединения)-(Кратность фонового изменения))/((Кратность изменения контроля)-(Кратность фонового изменения)))×100

[0226]

Скорость ингибирования связывания RORγ-коактиватор (%) при 33 мкмоль/л тестируемого соединения показана в таблицах 2-1 и 2-2.

[0227]

Таблица 2-1 Тестируемое соединение Скорость ингибирования связывания RORγ-коактиватор (%) Соединение примера 1 90,9 Соединение примера 2 91,9 Соединение примера 3 88,2 Соединение примера 4 90,3 Соединение примера 5 96,9 Соединение примера 8 95,2 Соединение примера 10 100,1 Соединение примера 13 101,4 Соединение примера 14 94,0 Соединение примера 15 100,1 Соединение примера 16 99,3 Соединение примера 17 93,8 Соединение примера 18 95,9 Соединение примера 19 93,4 Соединение примера 20 100,7 Соединение примера 21 98,2 Соединение примера 22 92,4 Соединение примера 23 98,4 Соединение примера 25 94,2 Соединение примера 28 100,9 Соединение примера 29 101,3 Соединение примера 32 94,7 Соединение примера 36 97,2 Соединение примера 37 103,5 Соединение примера 39 98,8 Соединение примера 40 98,7 Соединение примера 42 92,8 Соединение примера 43 99,0 Соединение примера 44 97,1 Соединение примера 45 92,0 Соединение примера 46 99,3 Соединение примера 47 98,8 Соединение примера 48 101,6 Соединение примера 49 99,3 Соединение примера 50 101,1 Соединение примера 51 100,4 Соединение примера 52 97,3 Соединение примера 53 104,7 Соединение примера 54 101,5 Соединение примера 55 103,5 Соединение примера 56 103,5 Соединение примера 57 103,0 Соединение примера 58 100,5

[0228]

Таблица 2-2 Тестируемое соединение Скорость ингибирования связывания RORγ-коактиватор (%) Соединение примера 59 95,5 Соединение примера 60 93,6 Соединение примера 61 101,9 Соединение примера 64 97,3 Соединение примера 65 91,7 Соединение примера 66 103,2 Соединение примера 67 99,1 Соединение примера 69 95,9

[0229]

Эти результаты показали, что производное циклического амина (I) или его фармацевтически приемлемая соль заметно тормозят связывание между RORγ-LBD и коактиватором.

[0230]

(Пример 72) Подавляющий эффект на продуцирование IL-17 в мышиных спленоцитах:

Используя мышиные спленоциты, подавляющий эффект производного циклического амина (I) или его фармацевтически приемлемой соли на продуцирование IL-17 при помощи стимуляции IL-23 оценивали частично модифицированным методом, приведенным в The Journal of Biological Chemistry, 2003, Vol. 278, No. 3, p. 1910-1914.

[0231]

Одноклеточную суспензию получали из селезенки мышей C57BL/6J (самцы, 7-23 недельного возраста) (Charles River Laboratories Japan, Inc.), и спленоциты получали, используя Histopaque-1083 (Sigma-Aldrich Japan). Использовали культуральную среду при добавлении 10% FBS (Gibco), 50 Ед/мл пенициллина, 50 мкг/мл стрептомицина (Gibco), 50 мкмоль/л 2-меркаптоэтанола (Gibco) и 100 Ед/мл IL-2 человека (Cell Science & Technology Institute, Inc.) к среде RPMI1640 (Gibco). Тестируемое соединение растворяли в ДМСО и затем разводили полученной культуральной средой таким образом, чтобы конечная концентрация ДМСО перед использованием составляла 0,1%. Спленоциты (3×10⁵ клеток/лунка), полученные в культуральной среде, высевали в лунки 96-луночного планшета с плоским дном (Corning Incorporated), туда добавляли тестируемое соединение и 10 нг/мл IL-23 человека (R & D systems, Inc.), и клетки культивировали при 37°C в атмосфере 5% CO₂ в течение 3 дней. Получали лунки без добавления IL-23 человека и без добавления тестируемого соединения, и лунки с добавлением IL-23 человека и без добавления тестируемого соединения. После завершения культивирования, культуральный супернатант собирали, и определяли количество продуцированного IL-17 в супернатанте методом ELISA (R & D systems, Inc.).

[0232]

Ингибирование скорости продуцирования IL-17 (%) рассчитывали по формуле 2.

[Формула 2]

Ингибирование скорости продуцирования IL-17 (%)=(1-((количество продуцированного IL-17 с добавлением IL-23 и с добавлением тестируемого соединения)-(количество продуцированного IL-17 без добавления IL-23 и без добавления тестируемого соединения))/((количество продуцированного IL-17 с добавлением IL-23 и без добавления тестируемого соединения)-(количество продуцированного IL-17 без добавления IL-23 и без добавления тестируемого соединения)))×100

[0233]

Ингибирование скорости продуцирования IL-17 (%) при 5 мкмоль/л тестируемого соединения показано в таблицах 3-1 и 3-2.

[0234]

Таблица 3-1 Тестируемое соединение Ингибирование скорости продуцирования IL-17 (%) Соединение примера 1 94,0 Соединение примера 2 96,2 Соединение примера 3 98,6 Соединение примера 4 99,7 Соединение примера 5 99,5 Соединение примера 6 91,6 Соединение примера 7 99,0 Соединение примера 8 99,2 Соединение примера 9 94,6 Соединение примера 10 98,6 Соединение примера 11 94,1 Соединение примера 12 96,1 Соединение примера 13 98,2 Соединение примера 14 90,5 Соединение примера 15 99,4 Соединение примера 16 98,0 Соединение примера 17 91,8 Соединение примера 18 90,8 Соединение примера 19 99,8 Соединение примера 20 99,7 Соединение примера 21 99,8 Соединение примера 22 98,1 Соединение примера 23 99,4 Соединение примера 24 95,7 Соединение примера 25 99,4 Соединение примера 26 96,4 Соединение примера 27 97,4 Соединение примера 28 98,6 Соединение примера 29 100,1 Соединение примера 30 99,8 Соединение примера 31 99,1 Соединение примера 32 98,8 Соединение примера 33 98,3 Соединение примера 34 100,3 Соединение примера 35 94,9 Соединение примера 36 96,9 Соединение примера 37 99,1 Соединение примера 38 99,0 Соединение примера 39 99,2 Соединение примера 40 98,2 Соединение примера 41 99,1 Соединение примера 42 99,8 Соединение примера 43 92,4

[0235]

Таблица 3-2 Тестируемое соединение Ингибирование скорости продуцирования IL-17 (%) Соединение примера 44 91,5 Соединение примера 45 99,9 Соединение примера 46 99,2 Соединение примера 47 96,3 Соединение примера 48 99,4 Соединение примера 49 98,3 Соединение примера 50 94,5 Соединение примера 51 98,6 Соединение примера 52 99,3 Соединение примера 53 101,6 Соединение примера 54 98,7 Соединение примера 55 99,7 Соединение примера 56 107,4 Соединение примера 57 101,2 Соединение примера 58 99,7 Соединение примера 59 99,8 Соединение примера 60 99,7 Соединение примера 61 98,8 Соединение примера 62 100,2 Соединение примера 63 99,9 Соединение примера 64 99,4 Соединение примера 65 99,6 Соединение примера 66 99,5 Соединение примера 67 98,7 Соединение примера 68 99,4 Соединение примера 69 99,5 Соединение примера 70 99,7

[0236]

Эти результаты показали, что производное циклического амина (I) или его фармацевтически приемлемая соль подавляют продуцирование IL-17.

[0237]

(Пример 73) Эффект подавления симптомов на мышиной модели гнездной алопеции (профилактический способ):

эффект производного циклического амина (I) или его фармацевтически приемлемой соли оценивали на мышиной модели гнездной алопеции с использованием увеличения баллов выпадения волос в качестве показателя ухудшения симптомов. Мышиную модель гнездной алопеции получали частично модифицированным способом, описанным Wang et al. (Journal of Investigative Dermatology, 2015, Vol.135, p.2530-2532).

[0238]

В качестве мышей-доноров использовали самок мышей C3H/HeJ (CLEA Japan, Inc.) со спонтанным выпадением волос на 70% поверхности тела или более. Мышей-доноров умерщвляли посредством смещения шейных позвонков, а затем асептически удаляли паховые, подмышечные и ушные лимфатические узлы. Лимфатические узлы фильтровали через сито 70 мкм для выделения лимфоцитов. Лимфоциты промывали продвинутыми средами RPMI (содержащими 10% эмбриональной бычьей сыворотки, 2 мМ глутамакс и 100 ед./мл пенициллина-стрептомицина), а затем суспендировали в продвинутых средах RPMI, к которым добавляли rIL-2 человека (Roche; конечная концентрация 30 ед./мл), rIL-7 мыши (R&D systems, Inc.; конечная концентрация 25 нг/мл) и rIL-15 мыши (R&D systems, Inc.; конечная концентрация 50 нг/мл) таким образом, что концентрация составляла 2×10⁶ клеток/мл. Лимфоциты высевали по 1 мл в 24-луночные планшеты и добавляли 500 мкл T-активатора CD3/CD28 мыши Dynabead (Life Technologies), а затем культивировали в инкубаторе с CO₂. Культивирование осуществляли в течение 6 дней таким образом, что во время культивирования плотность клеток составляла от 1,5 дл 2,0×10⁶ клеток/мл.

[0239]

День трансплантации лимфоцитов, полученных от мышей-доноров, считали днем 0. За два дня до дня трансплантации (в день -2) у самок мыши C3H/HeJ возрастом 10 недель без выпадения волос (CLEA Japan, Inc.) под анестезией изофлураном с помощью электрической машинки для стрижки волос удаляли шерсть на спине, где будет участок трансплантации (1,5 см × 1,5 см). Кроме того, осуществляли распределение по группам, используя массу тела в день -1 в качестве показателя.

[0240]

В день 0 лимфоциты, магнитные частицы из которых удаляли с помощью магнита EasySep (Stemcell Technologies Inc.), собирали в новые пробирки. Собранные лимфоциты суспендировали в PBS(-) таким образом, чтобы концентрация составляла 10×10⁷ клеток/мл, наполняя ими шприц 1 мл с инъекционной иглой 26G, и хранили на льду до трансплантации. Под анестезией изофлураном суспензию лимфоцитов инъецировали внутрикожно в участок с удаленной шерстью по 100 мкл/организм. PBS(-) внутрикожно вводили мышам без трансплантации лимфоцитов по 100 мкл/организм. Мышей без трансплантации лимфоцитом считали нормальной группой. Мышей с трансплантацией лимфоцитов и без нее после дня 0 держали на диете с низким содержанием жира (CR-LPF; Oriental Yeast Co., Ltd.).

[0241]

Тестируемые соединения вводили мышам с трансплантацией лимфоцитов в дозе 10 мг/кг раз в стуки в течение 63 дней со дня 0 по день 62. В качестве тестируемых соединений использовали соединение примера 29 и соединение примера 57. Соединение примера 29 и соединение примера 57 вводили перорально после суспендирования в 0,5% масс./об. метилцеллюлозном растворе. Группу мышей, которым вводили соединение примера 29, определяли как группу введения соединения примера-29, и группу мышей, которым вводили соединение примера 57, определяли как группу введения соединения примера 57. Носитель каждого из тестируемых соединений (0,5% масс./об. метилцеллюлозный раствор) вводили нормальной группе и группе заболевания (группе введения носителя) аналогичным образом.

[0242]

В день 63 получали фотографии спины и живота мышей под анестезией изофлураном. Статус выпадения волос оценивали с помощью частично модифицированного способа Alli et al. (Journal of Immunology, 2012, Vol.188, p.477-486). Другими словами, соотношение площади очага выпадения волос и площади поверхности тела вычисляли по критериям, приведенным в таблице 4, и определяли его как баллы выпадения волос. В частности, баллы выпадения волос определяли с учетом числовых значений соотношения, вычисленного по следующей формуле 3.

[Формула 3]

Соотношение очага выпадения волос (%) = (площадь очага выпадения волос/площадь поверхности тела)×100

[0243]

[Таблица 4]

Баллы выпадения волос Соотношение очага выпадения волос (%)
(площадь очага выпадения волос/площадь поверхности тела)×100 0 ≤5 1 от >5 до ≤10 2 от >10 до ≤15 3 от >15 до ≤20 4 от >20 до ≤25 5 от >25 до ≤30 6 от >30 до ≤35 7 от >35 до ≤40 8 от >40 до ≤45 9 от >45 до ≤50 10 >50%

[0244]

Результаты показаны на фиг. 1 и фиг. 2. Фиг. 1 является фотографией, на которой показаны животы мышей в день 63, где термином “норма” обозначен типичный пример из нормальной группы, термином “носитель” обозначен типичный пример из группы заболевания (группа введения носителя), термином “соединение примера 29” обозначен типичный пример из группы лечения соединением примера 29 и термином “соединение примера 57” обозначен типичный пример из группы лечения соединением примера 57. Трансплантация лимфоцитов мышей-доноров приводила к более широкому диапазону выпадения волос в группе заболевания (группа введения носителя) по сравнению с нормальной группой. При этом, диапазон выпадения волос был очень небольшим в группе лечения соединением примера 29 и группу лечения соединением примера 57 по сравнению с группой заболевания (группой введения носителя).

[0245]

По вертикальной оси на фиг. 2 отложены баллы выпадения волос (среднее значение ± стандартная ошибка) для каждой группы. На горизонтальной оси термином “норма” обозначена нормальная группа (количество индивидуумов: n=3), термином “носитель” обозначена группа заболевания (группа введения носителя) (n=10), термином “соединение примера 29” обозначена группа лечения соединением примера 29 (n=10) и термином “соединение примера 57” обозначена группа лечения соединением примера 57 (n=10). Трансплантация лимфоцитов мышей-доноров приводила к значительному повышению баллов выпадения волос в группе заболевания (группе введения носителя) по сравнению с нормальной группой (баллы выпадения волос: 3,2±1,13). Это повышение баллов выпадения волос подавляли посредством введения соединения примера 29 или соединения примера 57 (баллы выпадения волос в группе лечения соединением примера 29: 1,3±0,67, баллы выпадения волос в группе лечения соединением примера 57: 1,8±0,88).

[0246]

Этот результат свидетельствует о том, что производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемая соль демонстрирует значительный подавляющий эффект в отношении симптомов выпадения волос в профилактическом способе.

[0247]

(Пример 74) Подавляющий эффект в мышиной модели гнездной алопеции (терапевтический способ):

Эффект производного циклического амина (I) или его фармакологически приемлемой соли в мышиной модели гнездной алопеции оценивали с использованием повышения баллов выпадения волос как показателя ухудшения симптомов. Мышиную модель гнездной алопеции получали тем же способом, что и в примере 73.

[0248]

Другими словами, самок мышей C3H/HeJ (CLEA Japan, Inc.) со спонтанным выпадением волом на 70% поверхности тела или более использовали в качестве мышей-доноров. Мышей-доноров умерщвляли посредством смещения шейных позвонков, а затем асептически удаляли паховые, подмышечные и ушные лимфатические узлы. Лимфоузлы фильтровали через сито 70 мкм для выделения лимфоцитов. Лимфоциты промывали продвинутыми средами RPMI (содержащими 10% эмбриональной бычьей сыворотки, 2 мМ глутамакс и 100 ед./мл пенициллина-стрептомицина), а затем суспендировали в продвинутых средах RPMI, в которые добавляли rIL-2 человека (Roche; конечная концентрация 30 ед./мл), rIL-7 мыши (R&D systems, Inc.; конечная концентрация 25 нг/мл) и rIL-15 мыши (R&D systems, Inc.; конечная концентрация 50 нг/мл) таким образом, что концентрация составляла 2×10⁶ клеток/мл. Лимфоциты высевали по 1 мл в 24-луночные планшеты и добавляли 500 мкл T-активатора CD3/CD28 мыши Dynabead (Life Technologies), а затем культивировали в инкубаторе с CO₂. Культивирование осуществляли в течение 6 дней таким образом, что во время культивирования плотность клеток составляла от 1,5 до 2,0 × 10⁶ клеток/мл.

[0249]

День трансплантации лимфоцитов, полученных от мышей-доноров, считали днем 0. За два дня до дня трансплантации (день -2) у самок мышей C3H/HeJ возрастом 10 недель без выпадения волос (CLEA Japan, Inc.) под анестезией изофлураном с помощью электрической машинки для стрижки волос удаляли шерсть на спине, где будет участок трансплантации (1,5 см × 1,5 см). Кроме того, осуществляли распределение по группам, используя массу тела в день -1 в качестве показателя.

[0250]

В день 0 лимфоциты, магнитные частицы из которых удаляли с помощью магнита EasySep (Stemcell Technologies Inc.), собирали в новые пробирки. Собранные лимфоциты суспендировали в PBS(-) таким образом, чтобы концентрация составляла 10×10⁷ клеток/мл, наполняя ими шприц 1 мл с инъекционной иглой 26G, и хранили на льду до трансплантации. Под анестезией изофлураном суспензию лимфоцитов инъецировали внутрикожно в участок с удаленной шерстью по 100 мкл/организм. PBS(-) внутрикожно вводили мышам без трансплантации лимфоцитов по 100 мкл/организм. Мышей без трансплантации лимфоцитом считали нормальной группой. Мышей с трансплантацией лимфоцитов и без нее держали на диете с низким содержанием жира (CR-LPF; Oriental Yeast Co., Ltd.) со дня 0 до дня 49.

[0251]

В день 49 осуществляли распределение по группам с использованием баллов выпадения волос у мышей, вычисленных так же, как в примере 73, в качестве показателя (баллов выпадения волос в день 49 (среднее значение ± стандартная ошибка): 3,6 ± 0,66). Тестируемые соединения вводили мышам с симптомами выпадения волос в дозе 10 мг/кг раз в сутки в течение 42 дней со дня 49 по день 90. В качестве тестируемых соединений использовали соединение примера 29 и соединение примера 57. Соединение примера 29 и соединение примера 57 вводили перорально после суспендирования в 0,5% масс./об. метилцеллюлозном растворе. Группу, которой вводили соединение примера 29, определяли как группу лечения соединением примера 29, и группу, которой вводили соединение примера 57, определяли как группу лечения соединением примера 57. Носитель (0,5% масс./об. метилцеллюлозный раствор) каждого из тестируемых соединений вводили нормальной группе и группе заболевания (группе введения носителя) аналогичным образом.

[0252]

В день 91 баллы выпадения волос вычисляли так же, как в примере 73. Результаты показаны на фиг. 3. На вертикальной оси на фиг. 3 отложены баллы выпадения волос (среднее значение ± стандартная ошибка) для каждой группы. На горизонтальной оси термином “норма” обозначена нормальная группа (количество индивидуумов: n=3), термином “носитель” обозначена группа заболевания (группа введения носителя) (n=6), термином “соединение примера 29” обозначена группа лечения соединением примера 29 (n=6) и термином “соединение примера 57” обозначена группа лечения соединением примера 57 (n=6). В день 91 баллы выпадения волос значимо повышались в группе заболевания (группе введения носителя) (баллы выпадения волос: 9,2 ± 0,83) по сравнению со средними баллами выпадения волос (3,6 ± 0,66) в день 49. Это повышение баллов выпадения волос подавляли введением соединения примера 29 или соединения примера 57 (баллы выпадения волос в группе лечения соединением примера 29: 4,3 ± 1,41, баллы выпадения волос в группе лечения соединением примера 57: 5,5 ± 1,43).

[0253]

Этот результат свидетельствует о том, что производное циклического амина (I) или его фармакологически приемлемая соль демонстрирует значительный подавляющий эффект в отношении симптомов выпадения волос в терапевтическом способе.

[Промышленная применимость]

[0254]

Производное циклического амина настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемая соль значительно подавляют ухудшение симптомов выпадения волос в профилактическом способе и терапевтическом способе в модели гнездной алопеции, и, таким образом, они могут быть использованы в качестве терапевтического средства или профилактического средства против гнездной алопеции.

Изобретение относится к лечению или профилактике гнездной алопеции. Средство для лечения или профилактики гнездной алопеции содержит производное циклического амина, представленное следующей общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента:

, где R¹ представляет собой алкоксигруппу, имеющую 1-3 атомов углерода, любые 1-3 атома водорода которой необязательно заменены атомом(ами) галогена; R² представляет собой атом галогена; R³ представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксигруппу; R⁴ представляет собой атом водорода или атом галогена; X представляет собой -C(=O)-(CH₂)_n-R⁵ или -S(=O)₂-R⁶; n равен целому числу от 0 до 5; R⁵ представляет собой атом водорода, -OR⁷, -SR⁷, -S(=O)₂-R⁷, -C(=O)-OR⁷, -N(R⁷)R⁸, алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, любые 1-3 атома водорода которой необязательно заменены атомом(ами) галогена, или гетероарильную группу, любой атом(ы) водорода которой необязательно заменен(ы) алкильной группой(ами), имеющей(ими) 1-3 атома углерода; R⁶ представляет собой алкильную группу, имеющую 1-5 атомов углерода; R⁷ представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, любые 1-3 атома водорода которой необязательно заменены атомом(ами) галогена; R⁸ представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, ацильную группу, имеющую 2-4 атома углерода, или алкилсульфонильную группу, имеющую 1-3 атома углерода. Изобретение обеспечивает новое средство против гнездной алопеции, обладающее RORγ-антагонистической активностью. 4 з.п. ф-лы, 3 ил., 8 табл., 74 пр.

1. Средство для лечения или профилактики гнездной алопеции, содержащее производное циклического амина, представленное следующей общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента:

где

R¹ представляет собой алкоксигруппу, имеющую 1-3 атома углерода, любые 1-3 атома водорода которой необязательно заменены атомом(ами) галогена;

R² представляет собой атом галогена;

R³ представляет собой атом водорода, атом галогена или гидроксигруппу;

R⁴ представляет собой атом водорода или атом галогена;

X представляет собой -C(=O)-(CH₂)_n-R⁵ или -S(=O)₂-R⁶;

n равен целому числу от 0 до 5;

R⁵ представляет собой атом водорода, -OR⁷, -SR⁷, -S(=O)₂-R⁷, -C(=O)-OR⁷, -N(R⁷)R⁸, алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, любые 1-3 атома водорода которой необязательно заменены атомом(ами) галогена, или гетероарильную группу, любой атом(ы) водорода которой необязательно заменен(ы) алкильной группой(ами), имеющей(ими) 1-3 атома углерода;

R⁶ представляет собой алкильную группу, имеющую 1-5 атомов углерода;

R⁷ представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, любые 1-3 атома водорода которой необязательно заменены атомом(ами) галогена; и

R⁸ представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, ацильную группу, имеющую 2-4 атома углерода, или алкилсульфонильную группу, имеющую 1-3 атома углерода.

2. Средство по п.1, где:

R¹ представляет собой алкоксигруппу, имеющую 1-3 атома углерода, любые 1-3 атома водорода которой необязательно заменены атомом(ами) фтора или атом(ами) хлора;

R² представляет собой атом фтора или атом хлора;

R³ представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора или гидроксигруппу;

R⁴ представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора;

R⁵ представляет собой атом водорода, -OR⁷, -SR⁷, -S(=O)₂-R⁷, -C(=O)-OR⁷, -N(R⁷)R⁸, алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, любые 1-3 атома водорода которой необязательно заменены атомом(ами) фтора или атомом(ами) хлора, или гетероарильную группу, любой атом(ы) водорода которой необязательно заменен(ы) метильной группой(ами);

R⁶ представляет собой алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода; и

R⁷ представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, любые 1-3 атома водорода которой необязательно заменены атомом(ами) фтора или атомом(ами) хлора.

3. Средство по п.1, где:

R¹ представляет собой метоксигруппу, любые 1-3 атома водорода которой необязательно заменены атомом(ами) фтора;

R² представляет собой атом фтора или атом хлора;

R³ представляет собой атом водорода, атом фтора или гидроксигруппу;

R⁴ представляет собой атом водорода или атом фтора;

n равен целому числу от 0 до 4;

R⁵ представляет собой атом водорода, -OR⁷, -N(R⁷)R⁸, алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, любые 1-3 атома водорода которой необязательно заменены атомом(ами) фтора, или 5-членную гетероарильную группу, любой атом(ы) водорода которой необязательно заменен метильной группой(ами);

R⁶ представляет собой метильную группу или этильную группу;

R⁷ представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, любые 1-3 атома водорода которой необязательно заменены атомом(ами) фтора; и

R⁸ представляет собой атом водорода, метильную группу, ацильную группу, имеющую 2-4 атома углерода, или алкилсульфонильную группу, имеющую 1-3 атома углерода.

4. Средство по п.1, где:

R¹ представляет собой трифторметоксигруппу;

R² представляет собой атом хлора;

R³ представляет собой атом водорода;

R⁴ представляет собой атом водорода;

X представляет собой -C(=O)-(CH₂)_n-R⁵;

n равен целому числу от 0 до 3;

R⁵ представляет собой метильную группу, трифторметильную группу, -N(R⁷)R⁸, имидазолильную, триазольную или тетразольную группу, любой атом(ы) водорода которых необязательно заменен метильной группой(ами);

R⁷ представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу; и

R⁸ представляет собой атом водорода, метильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу, метилсульфонильную группу или этилсульфонильную группу.

5. Средство по любому из пп.1-4, являющееся антагонистом ретиноидного орфанного рецептора γ.