СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛИОФИЛИЗИРОВАННОГО ПРЕПАРАТА Российский патент 2022 года по МПК A61K9/19 A61K31/4965 

Область техники

[0001]

Настоящее изобретение относится к способу получения лиофилизированного препарата, включающего аморфную натриевую соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида (далее также называемого «соединение А»).

Уровень техники

[0002]

В последнее время существует опасение пандемии высоковирулентного гриппа. Например, осельтамивир, занамивир, ланинамивир и амантадин в настоящее время используются в качестве лекарственных средств от гриппа. Однако эти лекарственные средства имеют недостаток, заключающийся в том, что их нельзя вводить пациентам в случаях затруднения перорального приема.

[0003]

Соединение А или его соль обладает превосходной противовирусной активностью и является полезным в качестве терапевтического лекарственного средства против вирусной инфекции (патентная литература 1). Были сообщения о растворе для инъекций натриевой соли и меглуминовой соли соединения A (патентная литература 2 и 3).

[0004]

В качестве способа получения раствора для инъекций, например, известен способ на основе лиофилизации.

Общий процесс лиофилизации включает стадию замораживания, стадию первичной сушки и стадию вторичной сушки. Стадия замораживания является одной из важных стадий, определяющих качество продукта.

На стадии замораживания вода не замерзает самопроизвольно и сохраняет сверхохлажденное состояние. Когда степень сверхохлаждения увеличивается по определенной причине, температура начала замерзания уменьшается, и размер кристаллов льда, образующихся при быстром замораживании, становится меньше. Небольшой размер кристаллов льда не позволяет эффективно сублимировать водяной пар на стадии первичной сушки, вызывая тем самым плавление и вспенивание замороженного продукта и образование продукта, имеющего ненормальный внешний вид, что приводит к получению продуктов неоднородного качества.

[0005]

Для получения однородности продуктов предпочтительно контролировать стадию замораживания и подавлять сверхохлаждение.

В этом отношении лиофилизация в значительной степени зависит от различия в масштабе между испытательным оборудованием и промышленным оборудованием. Это связано с тем, что испытательное и промышленное оборудование не обязательно идентичны по форме и качеству материала, а эффективность охлаждения и теплопередачи варьируются в зависимости от различий в масштабе (непатентная литература 1). Желательно, чтобы способ подавления сверхохлаждения подходил для промышленного масштаба, который может быть достигнут в производственном оборудовании, аналогично испытательному оборудованию.

[0006]

В качестве существующего способа управления стадией замораживания была изучена такая технология, как предварительное охлаждение, постепенное охлаждение, отжиг или добавление добавок (патентная литература 4, 5 и 6). Однако любой метод не обязательно является удовлетворительным с точки зрения обеспечения в управлении, простоты эксплуатации и пригодности для масштабирования.

Список цитированной литературы

Патентная литература

[0007]

Патентная литература 1: международная публикация No. 00/10569

Патентная литература 2: международная публикация No. 2012/043696

Патентная литература 3: международная публикация No. 2012/043700

Патентная литература 4: выложенная заявка на патент Японии No. 2008/231067

Патентная литература 5: патент Японии No. 4753717

Патентная литература 6: выложенная заявка на патент Японии No. 2012-214525

Непатентная литература

[0008]

Непатентная литература 1: Journal of Japan Society of Pharmaceutical Machinery and Engineering, Vol. 24, No. 2, pp. 39-51, 2015

Сущность изобретения

Техническая задача

[0009]

Существует потребность в способе получения в промышленном масштабе однородного с точки зрения качества лиофилизированного препарата, включающего соединение А или его соль.

Решение задачи

[0010]

При таких обстоятельствах авторы настоящего изобретения провели повторные исследования и, таким образом, обнаружили способ получения в промышленном масштабе однородного с точки зрения качества лиофилизированного препарата, содержащего натриевую соль соединения А (в дальнейшем также называемого "соль А").

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что стадия замораживания влияет на изменение внешнего вида лиофилизированного препарата. Затем авторы настоящего изобретения обнаружили, что весь раствор в состоянии однократного нагрева быстро охлаждают, чтобы облегчить конвективный поток, связанный с разницей температур между частью, расположенной ближе к источнику охлаждения, и другой частью, удаленной от него (большая разница температур приводит к увеличению разницы в плотности воды и, таким образом, легко возникает конвективный поток), тем самым быстро и равномерно охлаждая весь раствор. Другими словами, они обнаружили, что можно заморозить воду с небольшим сверхохлаждением.

Кроме того, авторы настоящего изобретения провели повторные исследования. В результате они обнаружили, что

(1) температуру водного раствора соли А перед охлаждением (далее в настоящем документе также называемая «температурой начала охлаждения») доводят до 20°С или более, охлаждают в течение определенного промежутка времени и лиофилизуют, получая таким образом лиофилизированный препарат, включающий аморфную соль А,

(2) полученный лиофилизированный препарат имеет однородное качество, так что изменение внешнего вида очень мало, и

(3) можно легко масштабировать стадию замораживания; и

завершили настоящее изобретение.

[0011]

В настоящем изобретении предложено следующее.

[1] Способ получения лиофилизированного препарата, содержащего аморфную натриевую соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида, включающий стадии:

(1) регулирование температуры водного раствора, содержащего натриевую соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида, до 20°C или более;

(2) охлаждение водного раствора, полученного на стадии (1), до -40°С или менее в течение 1 часа с получением замороженного продукта; и

(3) лиофилизация замороженного продукта, полученного на стадии (2).

[2] Способ получения согласно [1], где температура на стадии (1) находится в диапазоне от 20°С или более до менее 30°С.

[3] Способ получения согласно [1], где температура на стадии (1) находится в диапазоне от 30°С или более до менее 40°С.

[4] Способ получения согласно [1], где температура на стадии (1) находится в диапазоне от 40°С или более до менее 50°С.

[5] Способ получения согласно [1], где температура на стадии (1) находится в диапазоне от 50°C или более до менее 60°C.

[6] Способ получения согласно [1], где температура на стадии (1) находится в диапазоне от 60°С или более до менее 70°С.

[7] Способ получения лиофилизированного препарата, содержащего аморфную натриевую соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида, включающий стадии:

(1) регулирование температуры водного раствора, содержащего натриевую соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида, до 40°C или более;

(2) охлаждение водного раствора, полученного на стадии (1), до -40°С или менее в течение 3 часов с получением замороженного продукта; и

(3) лиофилизация замороженного продукта, полученного на стадии (2).

[8] Способ получения согласно [7], где температура на стадии (1) находится в диапазоне от 40°С или более до менее 50°С.

[9] Способ получения согласно [7], где температура на стадии (1) находится в диапазоне от 50°С или более до менее 60°C.

[10] Способ получения согласно [7], где температура на стадии (1) находится в диапазоне от 60°С или более до менее 70°С.

[11] Способ получения по любому из [1]-[10], где температура замороженного продукта во время сублимации воды на стадии первичной сушки (3) находится в диапазоне от -30°С или более до менее 0°С, и степень вакуума (абсолютное давление) находится в диапазоне от 15 Па или более до менее 25 Па.

[12] Способ получения по любому из [1] - [10], где температура замороженного продукта во время сублимации воды на стадии первичной сушки (3) находится в диапазоне от -40°C или более до менее -15°C.

Полезный эффект изобретения

[0012]

Способ получения лиофилизированного препарата, включающего аморфную соль А, по настоящему изобретению, позволяет осуществлять масштабирование процесса и является полезным в качестве способа получения однородного качества лиофилизированного препарата.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТА ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0013]

Далее настоящее изобретение будет описано подробно.

[0014]

Соединение А может быть получено, например, способом, описанным в патентной литературе 1. В этой связи, 6-фтор-3-оксо-3,4-дигидро-2-пиразинкарбоксамид (т.е. таутомер) входит в состав соединения А. Настоящее изобретение также включает это соединение.

[0015]

Способ получения лиофилизированного препарата, включающего аморфную соль А по настоящему изобретению, будет описан ниже.

[0016]

Способ получения 1

<Стадия (1)>

Эта стадия представляет собой стадию регулирования температуры водного раствора, включающего соль А, до 20°C или более.

Водный раствор, включающий соль A, может быть получен, например, путем смешивания соединения A, основания и воды.

Количество воды может быть в 10-100 раз больше количества (об./масс.) соединения А и предпочтительно в 10-50 раз больше количества (об./масс.).

Примеры оснований включают гидроксид натрия, гидрокарбонат натрия и карбонат натрия.

Количество основания может представлять собой количество, при котором рН водного раствора составляет от 4 до 10, и предпочтительно представляет собой количество, при котором рН водного раствора составляет от 6,5 до 9.

Водный раствор, содержащий соль A, может быть получен альтернативным способом смешивания водного раствора гидроксида натрия, гидрокарбоната натрия или карбоната натрия с соединением A.

Кроме того, водный раствор, содержащий соль A, может быть получен альтернативным способом растворения соли A в воде.

Предпочтительно получать водный раствор, содержащий соль А, в состоянии, чтобы им был заполнен контейнер, который впоследствии можно будет запечатать. Водный раствор, содержащий соль A, которым заполняли контейнер, который впоследствии может быть герметизирован, может быть получен путем заполнения герметизируемого контейнера отдельно приготовленным водным раствором, содержащим соль А. Он также может быть получен путем растворения соединения А, основания и воды в контейнере, который впоследствии может быть герметизирован.

Примеры контейнеров, герметизируемых позже, включают флаконы, ампулы, шприцы, картриджи и т.д. Предпочтительно, чтобы внутренняя поверхность контейнера была покрыта силиконом. Поскольку внутренняя поверхность контейнера имеет силиконовое покрытие, растрескивание контейнера во время производства лиофилизированного препарата может быть устранено.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения температура начала охлаждения составляет предпочтительно 20°С или более и более предпочтительно диапазон от 20°С или более до менее 30°С.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения температура начала охлаждения составляет предпочтительно 20°С или более и более предпочтительно диапазон от 30°С или более до менее 40°С.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения температура начала охлаждения составляет предпочтительно 20°C или более и более предпочтительно диапазон от 40°C или более до менее 50°C.

Кроме того, в еще одном варианте осуществления настоящего изобретения температура начала охлаждения составляет предпочтительно 20°C или более и более предпочтительно диапазон от 50°C или более до менее 60°C.

Кроме того, в еще одном варианте осуществления настоящего изобретения температура начала охлаждения составляет предпочтительно 20°C или более и более предпочтительно диапазон от 60°C или более до менее 70°C.

[0017]

<Стадия (2)>

Эта стадия представляет собой стадию охлаждения водного раствора, полученного на стадии (1), до -40°С или менее с получением замороженного продукта.

Время, необходимое для охлаждения водного раствора до -40°С или менее, конкретно не ограничено и предпочтительно находится в пределах 1 часа.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, когда температура начала охлаждения находится в диапазоне от 40°C или более до менее 50°C, когда температура начала охлаждения находится в диапазоне от 50°C или более до менее 60°С, или когда температура начала охлаждения находится в диапазоне от 60°С или более до менее 70°С, время, необходимое для охлаждения водного раствора до -40°С или менее, находится предпочтительно в пределах 3 часов, более предпочтительно в пределах 2 часов и еще более предпочтительно в пределах 1 часа.

Водный раствор может быть охлажден до -40°С или меньше. Конкретные примеры включают -40°C или меньше, -41°C или меньше, -42°C или меньше, -43°C или меньше, -44°C или меньше, -45°C или меньше, -46°C или менее и -47°С или меньше. Предпочтительно охлаждать его до диапазона от -40°C или меньше до -70°C или более, более предпочтительно охлаждать его до диапазона от -45°C или меньше до -70°C или более.

Скорость охлаждения конкретно не ограничена, но предпочтительно составляет 28°С/час или более, более предпочтительно составляет 55°С/час или более, и наиболее предпочтительно составляет 85°С/час или более.

[0018]

<Стадия (3)>

Эта стадия представляет собой стадию лиофилизации замороженного продукта, полученного на стадии (2).

Стадия может быть осуществлена в соответствии со способом лиофилизации, который обычно осуществляют. Например, это может быть выполнено с помощью двух стадий из стадий первичной и вторичной сушки.

Стадию первичной сушки осуществляют путем выдерживания замороженного продукта в эвтектической точке или менее при пониженном давлении. Поскольку снижение температуры сопровождается сублимацией воды из замороженного продукта, заданная температура устройства для лиофилизации может быть установлена на уровне эвтектической точки или более.

Во время сублимации воды температура замороженного продукта поддерживается почти на постоянном уровне (далее в настоящем документе также называемая «температура замороженного продукта во время сублимации воды»).

Температура замороженного продукта во время сублимации воды может составлять -40°С или более и менее 0°С и предпочтительно составляет -30°С или более и менее 0°С.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения температура замороженного продукта во время сублимации воды может составлять -40°C или более и менее 0°C, предпочтительно -40°C или более и менее -15°C, и более предпочтительно -35°С или более и менее -20°С.

Степень вакуума (абсолютное давление) на стадии первичной сушки особо не ограничена, и она может быть 50 Па или менее, и предпочтительно составляет 30 Па или менее, и более предпочтительно диапазон от 15 Па или более до менее 25 Па.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения степень вакуума (абсолютное давление) на стадии первичной сушки особо не ограничена, и она может быть менее 25 Па, и предпочтительно составляет 20 Па или менее и более предпочтительно 15 Па или менее.

Температура постепенно снижается с уменьшением сублимирующейся воды. Это приводит к повышению температуры замороженного продукта, и температура замороженного продукта становится практически идентичной заданной температуре. Обычно этот момент времени определяют как завершение стадии первичной сушки.

[0019]

Затем осуществляют стадию вторичной сушки.

Стадию вторичной сушки осуществляют при 20°С или более, и температура предпочтительно составляет от 30 до 60°С и более предпочтительно от 40 до 50°С.

На стадии вторичной сушки предпочтительно увеличить степень вакуума в целях повышения удаления воды. Степень вакуума (абсолютное давление) может составлять от 0,5 до 50 Па, предпочтительно от 0,5 до 5 Па.

Стадию вторичной сушки можно осуществлять до тех пор, пока температура продукта не станет почти идентичной заданной температуре и никаких изменений температуры продукта не наблюдают.

[0020]

Лиофилизированный препарат, содержащий аморфную соль А, полученный этим способом получения, имеет очень небольшое изменение по внешнему виду. Другими словами, этот способ получения позволяет получать однородное качество лиофилизированного препарата, содержащего аморфную соль A.

[0021]

К лиофилизированному препарату, содержащему аморфную соль А по настоящему изобретению, могут быть добавлены добавки для улучшения растворимости и/или внешнего вида. Примеры добавок включают аминокислоты, полиэфиры, сахариды, сахарные спирты, соли, мочевину, этилмочевину, креатинин, никотинамид, трометамол, очищенный лецитин сои, овальбумин, бычий сывороточный альбумин и полисорбат 80. Один вид или два или более видов этих добавок могут быть смешаны и использованы.

[0022]

Примеры аминокислот включают глицин, L-аланин, L-фенилаланин, L-валин, L-лейцин, L-изолейцин, таурин, DL-метионин, L-треонин, L-глутамин, мононатрий L-глутамат, ацетил триптофан и L-гистидин. Предпочтительными являются L-аланин, L-фенилаланин, L-валин, L-лейцин, L-изолейцин, таурин, DL-метионин, L-глутамин и L-гистидин. Более предпочтительными являются L-лейцин, L-изолейцин и L-валин.

Примеры полиэфиров включают полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 600 и полиэтиленгликоль 4000. Предпочтительным является полиэтиленгликоль 400.

Примеры сахаридов включают трегалозу, мальтозу, глюкозу, лактозу, сахарозу, фруктозу, декстран и циклодекстрин. Предпочтительным является декстран 40.

Примеры сахарных спиртов включают D-сорбит, ксилит, инозит, изомальтозу и D-маннит.

Примеры солей включают ацетат натрия, лактат натрия, L-тартрат динатрия, цитрат натрия, салицилат натрия, бензоат натрия и каприлат натрия.

[0023]

Примеры предпочтительных добавок включают аминокислоты, полиэфиры, сахариды, мочевину и полисорбат 80.

[0024]

К препарату настоящего изобретения могут быть добавлены, при необходимости, осмо-регулятор, регулятор рН, буфер, солюбилизатор, стабилизатор, поверхностно-активное вещество, успокаивающий агент и/или консервант, которые обычно используются.

Примеры осмо-регуляторов включают хлорид натрия, глицерин и пропиленгликоль.

Примеры регуляторов рН и/или буферов включают кислоты, такие как хлористоводродная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, аскорбиновая кислота и бензойная кислота; соли, такие как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, натрия дигидрофосфат, калия дигидрофосфат, динатрия гидрофосфат, дикалия гидрофосфат, тринатрийфосфат, цитрат динатрия, дезоксихолат натрия и сульфит натрия; и основания, такие как гидроксид натрия, трометамол, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, L-аргинин и L-лизин.

Примеры солюбилизаторов включают макрогол и очищенный соевый лецитин.

[0025]

Примеры стабилизаторов включают бисульфит натрия, пиросульфит натрия, пиросульфит калия, пирофосфат натрия, тиосульфат натрия, метасульфобензоат натрия, натрия формальдегидсульфоксилат, этилендиамин, эдетат натрия, тиогликолевую кислоту, глюконат натрия, монокалий L-глутамат, L-лизин-L-глутамат, хондроитин сульфат натрия, альбумин, L-аспарагиновая кислота, L-цистеин и дибутилгидрокситолуол.

Примеры поверхностно-активных веществ включают сложный эфир сорбитана и жирной кислоты, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло, полиоксиэтилен сорбитан монолаурат, полиоксиэтилен полиоксипропиленгликоль и полисорбат.

Примеры успокаивающих агентов включают лидокаин, прокаин, меприлкаин и бензиловый спирт.

Примеры консервантов включают крезол, фенол, метилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензоат, хлорид бензалкония и бензетония хлорид.

[0026]

Количество дозы активного вещества в лиофилизированном препарате, полученном способом получения по настоящему изобретению, может быть соответствующим образом определено в зависимости от режима дозирования, возраста и пола пациентов, формы заболевания, других состояний или тому подобного. Обычно активное вещество можно вводить взрослому человеку в количестве 0,1-200 мг/кг в сутки.

Содержание соединения А в лиофилизированном препарате, полученном способом по настоящему изобретению, составляет от 10 до 6000 мг, и предпочтительно от 100 до 2000 мг.

Количество добавок для улучшения растворимости и/или внешнего вида, которые смешивают с лиофилизированным препаратом, полученным способом получения по настоящему изобретению, составляет от 0 до 100% (масс./масс.) и предпочтительно от 0 до 50% (масс./масс.) относительно соединения А.

Примеры

[0027]

Далее настоящее изобретение будет описано со ссылкой на примеры и тестовые примеры, однако настоящее изобретение не ограничивается ими.

[0028]

<Способ подтверждения качества (внешнего вида) лиофилизированного препарата>

Внешний вид всех лиофилизированных препаратов (за исключением флакона после измерения температуры продукта) визуально наблюдали и определяли согласно следующим двум стадиям:

продукт хорошего внешнего вида: лиофилизированный препарат, имеющий внешний вид от желтого до светло-желтого и не имеющий белой части; и

продукт плохого внешнего вида: лиофилизированный препарат, имеющий белую часть.

Коэффициент выхода рассчитывали по следующему уравнению:

Коэффициент выхода (%) = (количество продуктов хорошего внешнего вида/(количество продуктов хорошего внешнего вида+количество продуктов плохого внешнего вида)) × 100

[0029]

Пример 1

В 350 мл воды для инъекций при перемешивании суспендировали 42,19 г соединения А. Отдельно, 10,66 г гидроксида натрия растворяли в 250 мл воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 8,0. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 700 мл, и полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.

Флакон (V-K 20ML, Fuji Glass Co., Ltd.) наполняли 10 мл полученного раствора. Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (F10-91-3, Sumitomo Rubber Industries, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.

Коэффициент выхода: 100%

Метод лиофилизации

1. Температуру полки доводили до 50°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 180 минут.

2. Температуру полки понижали до -47°C в течение 53 минут для замораживания содержимого.

3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 20 Па и температуру полки повышали до 25°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 35 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла от -13,2 до -3,3°С.

4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 1,1 Па в течение 24 часов.

В примерах температура полки означает температуру полки лиофилизатора.

[0030]

Пример 2

В 1450 г воды для инъекций при перемешивании суспендировали 181 г соединения А. Отдельно, 46 г гидроксида натрия растворяли в 1100 г воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 7,6. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 3 л, и затем 750 мл полученной смеси фракционировали. К этому добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения значения рН до 8,0. Полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.

Флакон (V-K 20ML, Fuji Glass Co., Ltd.) наполняли 10 мл полученного раствора. Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (F10-91-3, Sumitomo Rubber Industries, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.

Коэффициент выхода: 100%

Метод лиофилизации

1. Температуру полки доводили до 40°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 180 минут.

2. Температуру полки понижали до -47°C в течение 53 минут для замораживания содержимого.

3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 20 Па и температуру полки повышали до 25°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 15 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла от -13,7 до -6,0°С.

4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 1,1 Па в течение 22 часов.

[0031]

Пример 3

В 350 мл воды для инъекций при перемешивании суспендировали 42,16 г соединения А. Отдельно, 10,65 г гидроксида натрия растворяли в 250 мл воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 8,0. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 700 мл, и полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.

Флакон (V-K 20ML, Fuji Glass Co., Ltd.) наполняли 10 мл полученного раствора. Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (F10-91-3, Sumitomo Rubber Industries, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.

Коэффициент выхода: 100%

Метод лиофилизации

1. Температуру полки доводили до 30°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 180 минут.

2. Температуру полки понижали до -47°C в течение 53 минут для замораживания содержимого.

3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 20 Па и температуру полки повышали до 25°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 35 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла -6,1°С.

4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 1,1 Па в течение 24 часов.

[0032]

Пример 4

В 800 мл воды для инъекций при перемешивании суспендировали 120,41 г соединения А. Отдельно, 30,73 г гидроксида натрия растворяли в 300 мл воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 8,0. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 2000 мл, и полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.

Флакон (V-K 20ML, Fuji Glass Co., Ltd.) наполняли 10 мл полученного раствора. Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (F10-91-3, Sumitomo Rubber Industries, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.

Коэффициент выхода: 100%

Метод лиофилизации

1. Температуру полки доводили до 20°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 180 минут.

2. Температуру полки понижали до -47°C в течение 41 минут для замораживания содержимого.

3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 20 Па и температуру полки повышали до 25°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 35 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла от -11,9 до -3,0°С.

4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 1,1 Па в течение 24 часов.

[0033]

Пример 5

В 300 г воды для инъекций при перемешивании суспендировали 42,19 г соединения А. Отдельно, 10,86 г гидроксида натрия растворяли в 299 г воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 8,0. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 700 мл, и полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.

Флакон (V-K 20ML, Fuji Glass Co., Ltd.) наполняли 10 мл полученного раствора. Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (F10-91-3, Sumitomo Rubber Industries, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.

Коэффициент выхода: 100%

Метод лиофилизации

1. Температуру полки доводили до 40°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 180 минут.

2. Температуру полки понижали до -47°C в течение 53 минут для замораживания содержимого.

3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 20 Па и температуру полки повышали до 0°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 66 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла -5,5°С.

4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 1,1 Па в течение 20 часов.

[0034]

Пример 6

В 3001 г воды для инъекций при перемешивании суспендировали 422 г соединения А. Отдельно, 107 г гидроксида натрия растворяли в 2501 г воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 8,5. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 7 л, и полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.

Флакон (V-K 20ML, Fuji Glass Co., Ltd.) наполняли 10 мл полученного раствора. Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (F10-91-3, Sumitomo Rubber Industries, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.

В результате рентгеновской порошковой дифрактометрии полученного лиофилизированного препарата (продукта хорошего внешнего вида) в области малого угла (20° - 30°) наблюдалась широкая структура гало, характерная для аморфных материалов. Было подтверждено, что лиофилизированный препарат (продукт хорошего внешнего вида) был аморфным.

Коэффициент выхода: 99%

Метод лиофилизации

1. Температуру полки доводили до 40°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 180 минут.

2. Температуру полки понижали до -47°C в течение 53 минут для замораживания содержимого.

3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 20 Па и температуру полки повышали до 30°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 27 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла от -15,0 до -7,4°С.

4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 1,2 Па в течение 23 часов.

[0035]

Пример 7

В 1450 г воды для инъекций при перемешивании суспендировали 181 г соединения А. Отдельно, 46 г гидроксида натрия растворяли в 1100 г воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 7,6. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 3 л, и затем 750 мл полученной смеси фракционировали. К этому добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения значения рН до 8,5. Полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.

Флакон (V-K 20ML, Fuji Glass Co., Ltd.) наполняли 10 мл полученного раствора. Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (F10-91-3, Sumitomo Rubber Industries, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.

Коэффициент выхода: 100%

Метод лиофилизации

1. Температуру полки доводили до 40°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 180 минут.

2. Температуру полки понижали до -47°C в течение 53 минут для замораживания содержимого.

3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 20 Па и температуру полки повышали до 25°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 15 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла от -13,7 до -6,0°С.

4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 1,1 Па в течение 22 часов.

[0036]

Пример 8

В 36 кг воды для инъекций при перемешивании суспендировали 4,518 кг соединения А. Отдельно, 1,151 кг гидроксида натрия растворяли в 10 кг воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 8,0. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 77,7 кг, и полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (OpticapXL4 Capsule, Merck Ltd.) с получением готового раствора.

Флакон (V-K 20ML, Fuji Glass Co., Ltd.) наполняли 10 мл полученного раствора. Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (V10-F8W, материал D713, покрытие RB2-40, Daikyo Seiko, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFB2000-2MS-ST/CIP, объем камеры: 3,9 м³, технические характеристики полки с пятью рядами, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.

Коэффициент выхода: 98%

Метод лиофилизации

1. Температуру полки доводили до 40°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 180 минут.

2. Температуру полки понижали до -50°C в течение 3 часов для замораживания содержимого.

3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 20 Па и температуру полки повышали до 25°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 58 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла -6,0°С.

4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 0,5 Па в течение 26,5 часов.

[0037]

Пример 9

В 350 мл воды для инъекций при перемешивании суспендировали 42,17 г соединения А. Отдельно, 10,65 г гидроксида натрия растворяли в 250 мл воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 8,5. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 700 мл, и полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.

Флакон (V-K 20ML, Fuji Glass Co., Ltd.) наполняли 10 мл полученного раствора. Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (F10-91-3, Sumitomo Rubber Industries, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.

Коэффициент выхода: 93%

Метод лиофилизации

1. Температуру полки доводили до 40°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 180 минут.

2. Температуру полки понижали до -47°C в течение 3 часов для замораживания содержимого.

3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 20 Па и температуру полки повышали до 25°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 35 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла от -5,1 до -4,3°С.

4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 1,1 Па в течение 24 часов.

[0038]

Пример 10

В 1450 г воды для инъекций при перемешивании суспендировали 181 г соединения А. Отдельно, 46 г гидроксида натрия растворяли в 1100 г воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 7,6. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 3 л, и затем 750 мл полученной смеси фракционировали. К этому добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения значения рН до 9,0. Полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.

Флакон (V-K 20ML, Fuji Glass Co., Ltd.) наполняли 10 мл полученного раствора. Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (F10-91-3, Sumitomo Rubber Industries, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.

Коэффициент выхода: 100%

Метод лиофилизации

1. Температуру полки доводили до 40°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 180 минут.

2. Температуру полки понижали до -47°C в течение 53 минут для замораживания содержимого.

3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 20 Па и температуру полки повышали до 25°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 15 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла от -13,7 до -6,0°С.

4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 1,1 Па в течение 22 часов.

[0039]

Пример 11

В 900 г воды для инъекций при перемешивании суспендировали 120,48 г соединения А. Отдельно, 30,68 г гидроксида натрия растворяли в 700 г воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 8,0. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 2 л. Полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.

Пример 11 (1)

Флакон с силиконовым покрытием (C0036, TokyoKobunshi Co., Ltd.) наполняли 10 мл приготовленного раствора, полученного в Примере 11. Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (F10-91-3, Sumitomo Rubber Industries, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.

Пример 11 (2)

Флакон с силиконовым покрытием (271116, Namicos Corporation) наполняли 10 мл приготовленного раствора, полученного в Примере 11. Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (F10-91-3, Sumitomo Rubber Industries, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.

Метод лиофилизации в примерах 11 (1) и (2).

1. Температуру полки доводили до 40°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 180 минут.

2. Температуру полки понижали до -47°C в течение 53 минут для замораживания содержимого.

3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 20 Па и температуру полки повышали до 25°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 33 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла от -15,1 до -8,5°С.

4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 1,1 Па в течение 23 часов.

Было подтверждено, что флаконы с силиконовым покрытием (примеры 11 (1) и (2)) имели такой же коэффициент выхода, что и флаконы без силиконового покрытия (пример 8). Кроме того, флаконы с силиконовым покрытием не имели признаков нарушения.

[0040]

Пример 12

В 1700 г воды для инъекций при перемешивании суспендировали 150,45 г соединения А. Отдельно, 38,11 г гидроксида натрия растворяли в 500 г воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 8,0. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 2,5 л. Полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.

10 мл полученного раствора заливали во флакон (Clear vial 20 ML, SCHOTT AG). Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (V10-F8W, Daikyo Seiko, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.

Коэффициент выхода: 97%

Метод лиофилизации

1. Температуру полки доводили до 60°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 180 минут.

2. Температуру полки понижали до -47°C в течение 45 минут для замораживания содержимого.

3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 20 Па и температуру полки повышали до 25°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 50 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла от -25,6 до -20,1°С.

4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 1,0 Па в течение 10 часов.

[0041]

Пример 13

В 2500 г воды для инъекций при перемешивании суспендировали 282,07 г соединения А. Отдельно, 72,08 г гидроксида натрия растворяли в 2000 г воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 8,0. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 4,7 л. Полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.

10 мл полученного раствора заливали во флакон (Clear vial 20 ML, SCHOTT AG). Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (V10-F8W, Daikyo Seiko, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.

Коэффициент выхода: 97%

Метод лиофилизации

1. Температуру полки доводили до 60°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 240 минут.

2. Температуру полки понижали до -47°C в течение 65 минут для замораживания содержимого.

3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 20 Па и температуру полки повышали до 0°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 100 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла от -25,6 до -16,7°С.

4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 1,0 Па в течение 6 часов.

[0042]

Пример 14

В 2000 г воды для инъекций при перемешивании суспендировали 270,02 г соединения А. Отдельно, 68,94 г гидроксида натрия растворяли в 2000 г воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 8,0. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 4,5 л. Полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.

10 мл полученного раствора заливали во флакон (Clear vial 20 ML, SCHOTT AG). Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (V10-F8W, Daikyo Seiko, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.

Коэффициент выхода: 94%

Метод лиофилизации

1. Температуру полки доводили до 60°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 180 минут.

2. Температуру полки понижали до -47°C в течение 65 минут для замораживания содержимого.

3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 1,0 Па и температуру полки повышали до 25°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 100 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла от -32,5 до -20,6°С.

4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 1,0 Па в течение 8 часов.

[0043]

Пример 15

В 2000 г воды для инъекций при перемешивании суспендировали 270,02 г соединения А. Отдельно, 68,94 г гидроксида натрия растворяли в 2000 г воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 8,0. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 4,5 л. Полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.

25 мл полученного раствора заливали во флакон (Clear vial 50 ML, SCHOTT AG). Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (V10-F8W, Daikyo Seiko, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.

Коэффициент выхода: 96%

Метод лиофилизации

1. Температуру полки доводили до 60°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 180 минут.

2. Температуру полки понижали до -47°C в течение 65 минут для замораживания содержимого.

3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 1,0 Па и температуру полки повышали до 25°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 100 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла от -31,4 до -22,0°С.

4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 1,0 Па в течение 8 часов.

[0044]

Сравнительный пример 1

В 299 г воды для инъекций при перемешивании суспендировали 42,18 г соединения А. Отдельно, 10,59 г гидроксида натрия растворяли в 293 г воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 8,0. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 700 мл, и полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.

Флакон (V-K 20ML, Fuji Glass Co., Ltd.) наполняли 10 мл полученного раствора. Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (F10-91-3, Sumitomo Rubber Industries, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.

Коэффициент выхода: 82%

Метод лиофилизации

1. Температуру полки доводили до 5°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 180 минут.

2. Температуру полки понижали до -47°C в течение 53 минут для замораживания содержимого.

3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 20 Па и температуру полки повышали до 25°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 35 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла -6,1°С.

4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 1,1 Па в течение 24 часов.

[0045]

Сравнительный пример 2

В 300 мл воды для инъекций при перемешивании суспендировали 42,25 г соединения А. Отдельно, 10,47 г гидроксида натрия растворяли в 300 мл воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 8,0. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 700 мл, и полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.

Флакон (V-K 20ML, Fuji Glass Co., Ltd.) наполняли 10 мл полученного раствора. Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (F10-91-3, Sumitomo Rubber Industries, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.

Коэффициент выхода: 53%

Метод лиофилизации

1. Температуру полки доводили до 30°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 180 минут.

2. Температуру полки понижали до -47°C в течение 3 часов для замораживания содержимого.

3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 20 Па и температуру полки повышали до 25°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 34 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла от -9,9 до -6,3°С.

4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 1,1 Па в течение 4 часов.

[0046]

Сравнительный пример 3

В 350 мл воды для инъекций при перемешивании суспендировали 42,20 г соединения А. Отдельно, 10,73 г гидроксида натрия растворяли в 250 мл воды для инъекций при перемешивании. Раствор гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 8,0. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 700 мл, и полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.

Флакон (V-K 20ML, Fuji Glass Co., Ltd.) наполняли 10 мл полученного раствора. Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (F10-91-3, Sumitomo Rubber Industries, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.

Коэффициент выхода: 73%

Метод лиофилизации

1. Температуру полки доводили до 20°C и флакон выдерживали при этой температуре в течение 180 минут.

2. Температуру полки понижали до -47°C в течение 3 часов для замораживания содержимого.

3. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 20 Па и температуру полки повышали до 25°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 35 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла от -16,7 до -6,0°С.

4. Температуру полки повышали до 50°C. Флакон выдерживали при этой температуре и степени вакуума (абсолютное давление) 1,2 Па в течение 24 часов.

[0047]

Сравнительный пример 4

В 346 г воды для инъекций при перемешивании суспендировали 60 г соединения А. 198 г 2 моль/л раствора гидроксида натрия добавляли в суспензию соединения А. После подтверждения растворения при перемешивании добавляли 0,2 моль/кг раствора гидроксида натрия для доведения рН до 8,1. Воду для инъекций добавляли для увеличения общего объема до 800 мл, и полученную смесь фильтровали через мембранный фильтр 0,22 мкм (Millex-GV, Merck Ltd.) с получением готового раствора.

Флакон (V-K 20ML, Fuji Glass Co., Ltd.) наполняли 8 мл полученного раствора. Наполненный флакон наполовину закрывали резиновой пробкой (F10-91-3, Sumitomo Rubber Industries, Ltd.) и подвергали лиофилизации с использованием лиофилизатора (DFM-05B-S, Ulvac, Inc.), с последующей герметизацией флакона для получения лиофилизированного препарата.

В результате рентгеновской порошковой дифрактометрии полученного лиофилизированного препарата (продукта хорошего внешнего вида) в области малого угла (20° - 30°) наблюдалась широкая структура гало, характерная для аморфных материалов. Было подтверждено, что лиофилизированный препарат (продукт хорошего внешнего вида) был аморфным.

Коэффициент выхода: 72%

Метод лиофилизации

1. Температуру полки снижали с 25°С до -45°С на период 2 часа для заморозки содержимого.

2. Степень вакуума (абсолютное давление) устанавливали до 1,1 Па и температуру полки повышали до 40°C. Флакон выдерживали при этом давлении и температуре в течение 53 часов. Температура замороженного продукта при сублимации воды составляла от -13,1 до -2,2°С.

[0048]

Условия производства и коэффициенты выхода примеров и сравнительных примеров показаны в таблице 1. На фиг. 1 показана фотография продукта с хорошим внешним видом, а на фиг. 2 показана фотография продукта с плохим внешним видом.

[0049]

[Таблица 1]

Условия замораживания
температура начала охлаждения- время охлаждения Основные условия сушки
Температура полки-Степень вакуума температура замороженного продукта при сублимации влаги коэффициент выхода (%) Пример 1 50°С-53 мин 25°С-20 Па -13,2-3,3°С 100 Пример 2 40°С-53 мин 25°С-20 Па -13,7-6,0°С 100 Пример 3 30°С-53 мин 25°С-20 Па -6,1°С 100 Пример 4 20°С-41 мин 25°С-20 Па -11,9-3,0°С 100 Пример 5 40°С-53 мин 0°С-20 Па -5,5°С 100 Пример 6 40°С-53 мин 30°С-20 Па -15,0-7,4°С 99 Пример 7 40°С-53 мин 25°С-20 Па -13,7-6,0°С 100 Пример 8 40°С-3 часа 25°С-20 Па -6,0°С 98 Пример 9 40°С-3 часа 25°С-20 Па -5,1-4,3°С 93 Пример 10 40°С-53 мин 25°С-20 Па -13,7-6,0°С 100 Пример 11(1) 40°С-53 мин 25°С-20 Па -15,1-8,5°С 99 Пример 11(2) 40°С-53 мин 25°С-20 Па -15,1-8,5°С 99 Пример 12 60°С-45 мин 25°С-20 Па -25,6-20,1°С 97 Пример 13 60°С-65 мин 0°С-20 Па -25,6-16,7°С 97 Пример 14 60°С-65 мин 25°С-1,0 Па -32,5-20,6°С 94 Пример 15 60°С-65 мин 25°С-1,0 Па -31,4-22,0°С 96 Сравнительный пример 1 5°С-53 мин 25°С-20 Па -6,1°С 82 Сравнительный пример 2 30°С-3 часа 25°С-20 Па -9,9-6,3°С 53 Сравнительный пример 3 20°С-3 часа 25°С-20 Па -16,7-6,0°С 73 Сравнительный пример 4 25°С-2 часа 40°С-1,1 Па -13,1-2,2°С 72

[0050]

Тестовый пример 1

Лиофилизированные препараты, с которыми обычный флакон, полученный в Примере 8, и флаконы с силиконовым покрытием, полученные в Примерах 11 (1) и (2), были подвергнуты испытанию на стабильность. Испытание на стабильность проводили для следующих параметров оценки при следующих условиях оценки:

Параметры оценки: аналоговые вещества, pH, повторная растворимость и влажность

Условие оценки: Температура: 40°C; Продолжительность: максимум 6 месяцев

Результаты испытаний: Результаты испытаний на стабильность приведены в таблице 2.

Независимо от наличия или отсутствия силиконового покрытия, каждый параметр оценки находился в пределах целевого значения. Было подтверждено, что флаконы с силиконовым покрытием обладают такой же степенью стабильности, как и флаконы без силиконового покрытия.

[Таблица 2]

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0051]

Фиг.1 представляет собой фотографию продукта хорошего внешнего вида (лиофилизированный препарат, имеющий внешний вид от желтого до светло-желтого и не имеющий белой части).

Фиг.2 представляет собой фотографию продукта с плохим внешним видом (лиофилизированный препарат с белой частью).

Промышленная применимость

[0052]

Способ получения лиофилизированного препарата, включающего аморфную соль А, по настоящему изобретению, позволяет осуществлять масштабирование процесса и является полезным в качестве способа получения однородного качества лиофилизированного препарата.

Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к способам получения лиофилизированного препарата, содержащего аморфную натриевую соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида, включающим стадии: (1) регулирование температуры водного раствора, содержащего натриевую соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида, до значения 30°C или более либо 40°C или более; (2) охлаждение водного раствора, полученного на стадии (1), до -40°С или менее в течение 1 ч либо 3 ч с получением замороженного продукта; и лиофилизация замороженного продукта, полученного на стадии (2). Группа изобретений позволяет осуществлять масштабирование процесса и обеспечивает получение однородного качества лиофилизированного препарата. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 15 пр.

1. Способ получения лиофилизированного препарата, содержащего аморфную натриевую соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида, включающий стадии:

(1) регулирование температуры водного раствора, содержащего натриевую соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида, до значения 30°C или более;

(2) охлаждение водного раствора, полученного на стадии (1), до -40°С или менее в течение 1 ч с получением замороженного продукта; и

(3) лиофилизация замороженного продукта, полученного на стадии (2).

2. Способ получения по п. 1, где температура на стадии (1) находится в диапазоне от 30°С или более до менее 40°С.

3. Способ получения по п. 1, где температура на стадии (1) находится в диапазоне от 40°С или более до менее 50°С.

4. Способ получения по п. 1, где температура на стадии (1) находится в диапазоне от 50°С или более до менее 60°С.

5. Способ получения по п. 1, где температура на стадии (1) находится в диапазоне от 60°С или более до менее 70°С.

6. Способ получения лиофилизированного препарата, содержащего аморфную натриевую соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида, включающий стадии:

(1) регулирование температуры водного раствора, содержащего натриевую соль 6-фтор-3-гидрокси-2-пиразинкарбоксамида, до значения 40°C или более;

(2) охлаждение водного раствора, полученного на стадии (1), до -40°С или менее в течение 3 ч с получением замороженного продукта; и

(3) лиофилизация замороженного продукта, полученного на стадии (2).

7. Способ получения по п. 6, где температура на стадии (1) находится в диапазоне от 40°С или более до менее 50°С.

8. Способ получения по п. 6, где температура на стадии (1) находится в диапазоне от 50°С или более до менее 60°С.

9. Способ получения по п. 6, где температура на стадии (1) находится в диапазоне от 60°С или более до менее 70°С.

10. Способ получения по любому из пп. 1-9, где температура замороженного продукта во время сублимации воды на стадии первичной сушки (3) находится в диапазоне от -30°С или более до менее 0°С, и степень вакуума (абсолютное давление) находится в диапазоне от 15 Па или более до менее 25 Па.

11. Способ получения по любому из пп. 1-9, где температура замороженного продукта во время сублимации воды на стадии первичной сушки (3) находится в диапазоне от -40°С или более до менее 15°С.