Настоящая заявка претендует на приоритет заявки на патент КНР №200910138402.7, под названием "Способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия", поданной 30 апреля 2009 г. в Патентное ведомство КНР, содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к способу получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Цевтриаксон натрия, представляющий собой цефалоспорин третьего поколения, имеет широкий спектр антибактериального действия. Широкое клиническое применение цефалоспориновых антибиотиков привело к тому, что под воздействием антибиотика бактерии подвергаются генетическим изменениям. На протяжении последних двух десятилетий постоянно выявляются все новые штаммы микроорганизмов, резистентные к лекарственным средствам, и, кроме того, были выявлены случаи возникновения тяжелых инфекционных поражений и инфекций, устойчивых к действию лекарственных средств, в особенности, инфекций дыхательных путей, и, таким образом, устойчивость бактерий к лекарственным средствам становится серьезной проблемой в лечебной практике. Для клинического применения была разработана сложная (включающая более одного активного компонента) композиция. Из-за разности в удельном объеме двух стерильных порошков смесь не обладает достаточной гомогенностью, которая является важным показателем качества продукта. Для получения гомогенной смеси наилучшим способом считают приготовление смеси в жидком виде. В нормативном документе Pharmacopoeia of the People's Republic of China, Part II (Фармакопея Китайской Народной Республики, часть II) (2005) отмечена необходимость определения "прозрачности и цвета раствора" цевтриаксона натрия; то есть контроль прозрачности и цвета стерильных цефалоспориновых продуктов представляет собой важный аспект их получения. В традиционной сложной композиции, получаемой смешиванием и распределением по отдельным упаковкам стерильного порошка цевтриаксона натрия и тазобактама натрия, прозрачность и цвет стерильного продукта влияет не только на прозрачность раствора стерильного продукта, но и на концентрацию стерильного продукта и степень окрашивания раствора.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задача настоящего изобретения состоит в предложении способа получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия, включающего смешивание цевтриаксона натрия и тазобактама натрия в жидком виде с образованием гомогенной смеси.
Для решения указанной задачи настоящим изобретением предложено следующее техническое решение, т.е. способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия, который включает следующие стадии:
(1) установление соотношения исходных материалов: взвешивание исходных материалов, т.е. цевтриаксона натрия, тазобактама натрия, стерилизованной воды для инъекций, смешанного раствора этилацетата и изопропилового спирта и безводного этанола, в массовом соотношении, составляющем 3~5:1:2:5:9;
и при этом смешанный раствор этилацетата и изопропилового спирта получают смешиванием до гомогенного состояния этилацетата и изопропилового спирта в объемном соотношении, составляющем 1:2~4;
(2) растворение и фильтрование: добавление стерилизованной воды для инъекций в резервуар для растворения при температуре, составляющей 8°C~12°C, с последующим добавлением цевтриаксона натрия и тазобактама натрия и перемешиванием до полного их растворения; добавление активированного угля в количестве, составляющем 0,2% от общей массы жидкости, находящейся в резервуаре; перемешивание в течение 30 минут и последующее фильтрование, в результате чего получают фильтрат;
(3) кристаллизация и промывка: добавление фильтрата в резервуар для кристаллизации; добавление смешанного раствора этилацетата и изопропилового спирта и тщательное перемешивание смеси; последующее добавление 1~5 г затравочных кристаллов цевтриаксона натрия к смешанному раствору для инициирования кристаллизации, роста и трансформации кристаллов, которые выдерживают в течение по меньшей мере 5 часов; последующая троекратная промывка кристаллов каждый раз трехкратным количеством безводного этанола; и сушка;
(4) лиофилизация:
(4.1) предварительное замораживание: понижение температуры продукта в термостате до -28°C и выдерживание при этой температуре в течение 2,5 часов;
(4.2) сублимация и сушка: включение системы нагрева после достижения степени разрежения в термостате, составляющей менее 30 Па, и поддержание температуры в диапазоне от -15°C до -20°C для выполнения сублимации и сушки продукта;
(4.3) повторная сушка: повышение температуры до 20°C~30°C и выдерживание при этой температуре в течение 3 часов;
(4.4) продувка высокочистым азотом, стерилизованным фильтрованием через фильтровальный картридж с размерами отверстий, составляющими 0,22 мкм;
приведение давления к нормальному значению; и получение сложной композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия.
Фильтрование на стадии (2) выполняют следующим образом:
последовательно проводят ультрафильтрацию смешанного раствора через фильтр из титановой проволоки с размерами отверстий 0,45 мкм, затем через фильтровальный картридж с размерами отверстий 0,22 мкм и фильтровальный картридж с размерами отверстий 0,01 мкм.
Резервуар для кристаллизации на стадии (3) расположен в асептической (стерильной) зоне класса А.
Сушку на стадии (3) выполняют следующим образом: применяют чистый горячий сжатый воздух, стерилизованный пропусканием через фильтры; скорость потока составляет 2 м/с; температура составляет 45°C~50°C; и продолжительность сушки составляет 4~5 часов.
Объемное соотношение этилацетата к изопропиловому спирту при выполнении стадии (1) составляет 1:3.
Массовое соотношение [цевтриаксон натрия:тазобактам натрия:стерильная вода для инъекций:смешанный раствор этилацетата и изопропилового спирта:безводный этанол] составляет 3:1:2:5:9.
Настоящее изобретение имеет ряд преимуществ: настоящее изобретение может быть применено для получения сложной композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия в соотношении, составляющем 3:1~5:1 (цевтриаксон:тазобактам); смешивание в среде жидкость-жидкость может обеспечивать гомогенность смеси; настоящее изобретение всегда позволяет проводить кристаллизацию цевтриаксона натрия и тазобактама натрия в соотношении 3~5:1, то есть позволяет решить проблему, связанную со сложностью поддержания в готовом продукте соотношения кристаллизации цевтриаксона натрия к тазобактаму натрия, составляющего 3~5:1, которая обусловлена различными скоростями кристаллизации цевтриаксона натрия и тазобактама натрия из-за разности в их растворимостях; в то же время, применение настоящего изобретения может эффективно повысить чистоту композиции и, таким образом, обеспечить высокую безопасность ее клинического использования.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Ниже настоящее изобретение описано более подробно с помощью графических материалов и примеров осуществления, но при этом объем настоящего изобретения не ограничен приведенными примерами.
Пример 1
Способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия, включающий следующие этапы:
А. Выбор рецептуры
Рецептура 1 и соотношение: спецификация 1,0 г
Рецептура 2 и соотношение: спецификация 1,0 г
Рецептура 3 и соотношение: спецификация 1,0 г
Рецептура 4 и соотношение: спецификация 1,0 г
Рецептура 5 и соотношение: спецификация 1,0 г
Рецептура 6 и соотношение: спецификация 1,0 г
Рецептура 7 и соотношение: спецификация 1,0 г
Рецептура 8 и соотношение: спецификация 1,0 г
Рецептура 9 и соотношение: спецификация 1,0 г
В настоящем примере:
1. С помощью рецептур 1, 2 и 3 оценивают прозрачность и цвет смешанных растворов, содержащих различные соотношения этилацетата и изопропилового спирта, и влияние этих различных соотношений на выход кристаллизованных цевтриаксона натрия и тазобактама натрия.
2. С помощью рецептур 4, 5 и 6 оценивают прозрачность и цвет смешанных растворов, содержащих различные соотношения безводного этанола и цевтриаксона натрия и тазобактама натрия, и влияние этих различных соотношений на выход.
3. С помощью рецептур 7, 8 и 9 оценивают прозрачность и цвет смешанных растворов, содержащих различные соотношения смешанного раствора этилацетата и изопропилового спирта (1:3) и цевтриаксона натрия и тазобактама натрия, и влияние этих различных соотношений на выход.
4. Гомогенность и прозрачность приведенных выше рецептур сравнивали с гомогенностью и прозрачностью продукта предшествующего уровня техники (в котором цевтриаксон натрия и тазобактам натрия смешивают в соотношении 3:1, см. рецептуры 10-1,10-2,10-3,10-4, 10-5 и 10-6).
5. Результаты:
риак
сона
бак
тама
ноше
ние
вия Фармако
пеи КНР (2005)
ты внутрен
него контроля
Эксперименты показали:
1. Если соотношение смешанного раствора этилацетата и изопропилового спирта (1:3), к тазобактаму натрия составляет 1:5, и соотношение безводного этанола к тазобактаму натрия составляет 1:9, то выход превышает 93%, и как прозрачность, так и цвет раствора (прозрачный, <6# (желтовато-зеленый)) превосходят параметры прозрачности и цвета, установленные стандартами Фармакопеи КНР (2005);
2. На основании результатов экспериментов была выбрана следующая рецептура для получения композиции:
В. Растворение и фильтрование
1. Стерилизованную воду для инъекций добавляли в резервуар для растворения, который затем охлаждали до 10°C±2, при перемешивании растворяли цевтриаксон натрия и тазобактам натрия в количестве, указанном в рецептуре, добавляли при перемешивании 0,2% активированного угля, затем не позднее чем спустя 30 минут выполняли фильтрование.
2. Фильтрование выполняли следующим образом: смешанный раствор, полученный в резервуаре, в который был добавлен активированный уголь, пропускали через стерилизованный трубопровод с помощью перекачивающего насоса, последовательно пропуская через фильтр из титановой проволоки с размерами отверстий 0,45 мкм, фильтровальный картридж с размерами отверстий 0,22 мкм и фильтровальный картридж с размерами отверстий 0,01 мкм, выполняя ультрафильтрационную стерилизацию; затем раствор направляли в резервуар для кристаллизации, находящийся в сушильной камере, расположенной в стерильной чистой зоне класса А; от фильтрата отбирали образцы, которые направляли в отдел контроля качества для определения таких параметров, как содержание компонентов, содержание эндотоксина, pH и т.д.
С. Кристаллизация и промывка кристаллов
1. Смесь этилацетата и изопропилового спирта (1:3) в количестве, в пять раз превышающем количество смеси в резервуаре для кристаллизации, добавляли к смешанному раствору цевтриаксона натрия и тазобактама натрия в резервуаре для кристаллизации и тщательно перемешивали; затем к смешанному раствору добавляли 5 г затравочных кристаллов цевтриаксона натрия для инициирования кристаллизации и выдерживали в течение по меньшей мере 5 часов для осуществления роста кристаллов; затем продукт перекачивали перекачивающим насосом в стерильное устройство для сушки типа «три в одном», затем продукт три раза промывали трехкратным количеством безводного этанола и затем сушили.
2. Сушка. Для сушки применяли чистый сжатый горячий воздух, нагреваемый испарением и стерилизованный фильтрованием. Температуру на вводе горячего потока устанавливали приблизительно равной 45°C. Очищенную смесь порошков цевтриаксона натрия и тазобактама натрия сушили в течение приблизительно 4 часов для удаления этанола.
D. Лиофилизация
1. Предварительное замораживание: полку охлаждали до -45°C. Температуру продукта понижали до -28°C и выдерживали при этой температуре в течение 2,5 часов.
2. Сублимация и сушка: когда степень разрежения в термостате достигала значения, составляющего менее 30 Па, включали систему нагрева, и для проведения сублимации и сушки поддерживали температуру ниже -20°C.
3. Повторная сушка: на этом этапе температуру продукта поддерживали ниже значения 30°C, и продолжительность повторной сушки составляла 3 часа.
4. После проведения лиофилизации для достижения нормального давления систему вентилировали высокочистым азотом, стерилизованным фильтрованием через фильтр с отверстиями размером 0,22 мкм; продукт извлекали из термостата, получая, таким образом, композицию для инъекций, содержащую цевтриаксон натрия и тазобактам натрия.
Пример 2
Способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия, включающий следующие этапы:
(1) Исходные материалы: соответственно взвешивали исходные материалы, включающие цевтриаксон натрия, тазобактам натрия, стерилизованную воду для инъекций, смешанный раствор этилацетата и изопропилового спирта и безводный этанол в массовом соотношении 5:1:2:5:9.
При этом объемное соотношение этилацетата к изопропиловому спирту в смешанном растворе этилацетата и изопропилового спирта составляло 1:2;
(2) Растворение и фильтрование: стерилизованную воду для инъекций добавляли в резервуар для растворения при температуре 8°C~12°C; затем добавляли при перемешивании цевтриаксон натрия и тазобактам натрия и перемешивали до растворения; затем добавляли активированный уголь (0,2% масс. от массы жидкости, находящейся в резервуаре) и перемешивали в течение 30 минут; затем, для проведения ультрафильтрации, смешанный раствор пропускали через фильтр из титановой проволоки с размерами отверстий 0,45 мкм, фильтровальный картридж с размерами отверстий 0,22 мкм и фильтровальный картридж с размерами отверстий 0,01 мкм, получая фильтрат;
(3) Кристаллизация и промывка: фильтрат добавляли в резервуар для кристаллизации, туда же добавляли смешанный раствор этилацетата и изопропилового спирта и тщательно перемешивали; затем к смешанному раствору добавляли 1 г затравочных кристаллов цевтриаксона натрия для инициирования кристаллизации и выдерживали в течение по меньшей мере 5 часов для осуществления роста кристаллов; затем продукт трижды промывали каждый раз трехкратным количеством безводного этанола, и затем сушили следующим образом: для сушки применяли чистый сжатый горячий воздух, стерилизованный фильтрованием, при этом скорость потока составляла 2 м/с, температура составляла 45°С и продолжительность сушки составляла 5 часов;
(4) Лиофилизация:
(4.1) Предварительное замораживание: температуру продукта в термостате понижали до -28°C и выдерживали при этой температуре в течение 2,5 часов;
(4.2) Сублимация и сушка: когда степень разрежения в термостате достигала значения, составляющего менее 30 Па, включали систему нагрева, и, для проведения сублимации и сушки, поддерживали температуру ниже -15°C;
(4.3) Повторная сушка: температуру повышали до 20°С и выдерживали при этой температуре в течение 3 часов;
(4.4) Для достижения нормального давления систему вентилировали высокочистым азотом, стерилизованным фильтрованием через фильтр с отверстиями размером 0,22 мкм, получая, таким образом, композицию для инъекций, содержащую цевтриаксон натрия и тазобактам натрия.
Пример 3
Способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия, включающий следующие этапы:
(1) Исходные материалы: соответственно взвешивали исходные материалы, включающие цевтриаксон натрия, тазобактам натрия, стерилизованную воду для инъекций, смешанный раствор этилацетата и изопропилового спирта и безводный этанол в массовом соотношении 5:1:2:5:9.
При этом объемное соотношение этилацетата к изопропиловому спирту в смешанном растворе этилацетата и изопропилового спирта составляло 1:4;
(2) Растворение и фильтрование: стерилизованную воду для инъекций добавляли в резервуар для растворения при температуре 8°С~12°С; затем добавляли при перемешивании цевтриаксон натрия и тазобактам натрия и перемешивали до растворения; затем добавляли активированный уголь (0,2% масс. от массы жидкости, находящейся в резервуаре) и перемешивали в течение 30 минут; затем, для проведения ультрафильтрации, смешанный раствор пропускали через фильтр из титановой проволоки с размерами отверстий 0,45 мкм, фильтровальный картридж с размерами отверстий 0,22 мкм и фильтровальный картридж с размерами отверстий 0,01 мкм, получая фильтрат;
(3) Кристаллизация и промывка: фильтрат добавляли в резервуар для кристаллизации, туда же добавляли смешанный раствор этилацетата и изопропилового спирта и тщательно перемешивали; затем к смешанному раствору добавляли 3 г затравочных кристаллов цевтриаксона натрия для инициирования кристаллизации и выдерживали в течение по меньшей мере 5 часов для осуществления роста кристаллов; затем продукт трижды промывали каждый раз трехкратным количеством безводного этанола и затем сушили следующим образом: для сушки применяли чистый сжатый горячий воздух, стерилизованный фильтрованием, при этом скорость потока составляла 2 м/с, температура составляла 50°C и продолжительность сушки составляла 5 часов;
(4) Лиофилизация:
(4.1) Предварительное замораживание: температуру продукта в термостате понижали до -28°C и выдерживали при этой температуре в течение 2,5 часов;
(4.2) Сублимация и сушка: когда степень разрежения в термостате достигала значения, составляющего менее 30 Па, включали систему нагрева и, для проведения сублимации и сушки, поддерживали температуру ниже -15°C;
(4.3) Повторная сушка: температуру повышали до 20°C и выдерживали при этой температуре в течение 3 часов;
(4.4) Для достижения нормального давления систему вентилировали высокочистым азотом, стерилизованным фильтрованием через фильтр с отверстиями размером 0,22 мкм, получая, таким образом, композицию для инъекций, содержащую цевтриаксон натрия и тазобактам натрия.
Исследования стабильности
Выполняли исследования стабильности композиций, полученных способом, описанным выше.
1. Способ
Номера партий образцов: Пример 1 (080501), Пример 2 (080502) и Пример 3 (080503).
Исследуемые параметры: внешний вид, содержание, прозрачность, соответствующие материалы, содержание воды и т.д.
Способ исследования. Способ исследования содержания и соответствующих материалов в образцах в течение 0-18 месяцев был следующим.
Условия проведения хроматографии и испытания применимости системы.
Детектор: детектор SPD-10AVP.
Хроматографическая колонка: в качестве заполнителя применяли октадецилсилан, химически связанный с оксидом кремния.
Подвижная фаза: в качестве подвижной фазы применяли смесь реагент А:
вода (85:15), где реагент А содержал 0,015 моль/л фосфата тетрабутиламмония (добавляли 600 мл воды к 50 мл раствора фосфата тетрабутиламмония концентрацией 0,2 моль/л), метанол и ацетонитрил в соотношении 650:250:100, pH доводили до 7.3±0.1 добавлением 0,5%-ной фосфорной кислоты.
Длина волны для выполнения определений: 230 нм.
Число теоретических тарелок: исходя из расположения пика цевтриаксона, число теоретических тарелок не должно быть меньше 3000.
Определение, Приблизительно 100 мг полученной, как указано выше, композиции точно взвешивали и помещали в мерную колбу емкостью 50 мл, растворяли и разбавляли подвижной фазой, получая нужную степень разведения. Раствор встряхивали до гомогенного состояния и отбирали 10 мкл, которые вводили в жидкостной хроматограф; записывали хроматограмму; отбирали подходящие количества эталонов цевтриаксона и тазобактама, используемых в качестве контроля, точно взвешивали и растворяли в подвижной фазе, получая раствор, содержащий, соответственно, 1,5 мг цевтриаксона и 0,5 мг тазобактама (3:1) в миллилитре; тот же способ применяли для определения содержания C18H18N8O7S3 и C10H12N4O5S в испытуемых образцах, используя для этого величины площадей под пиками и внешний эталон.
Процедура. Отбирали подходящее количество образца и растворяли его в подвижной фазе, получая раствор образца для испытаний, содержащий приблизительно 2 мг образца в миллилитре раствора; из этого раствора отбирали точно отмеренный 1 мл, который помещали в мерную колбу емкостью 100 мл. Раствор, который затем использовали в качестве контрольного раствора, разбавляли подвижной фазой, получая нужную степень разведения, и встряхивали до гомогенного состояния. В соответствии с условиями исследования параметров, для уточнения диапазона измерений таким образом, что высота пика цевтриаксона составляла приблизительно 20% от всего диапазона записывающего устройства, отбирали 10 мкл контрольного раствора и впрыскивали в жидкостной хроматограф; затем точно отбирали по 10 мкл каждого из приготовленных, как указано выше, растворов и, соответственно, впрыскивали в жидкостной хроматограф; хроматограмму записывали в течение времени, в 3,5 превышающего продолжительность удержания цевтриаксона. Если в хроматограмме раствора образца имелись пики примесей, то площадь пика одной примеси не должна была превышать сумму площадей под пиками цевтриаксона и тазобактама в контрольном растворе (1,0%), и сумма площадей под пиками индивидуальных примесей не должна была более чем в 4 раза превышать сумму площадей под двумя основными пиками контрольного раствора (4,0%).
2. Результаты
2.1 Ускоренные испытания
Отбирали три партии образцов (300 в каждой партии), которые хранили при 40±2°C и относительной влажности 75±5% в течение 6 месяцев. По истечении 1, 2, 3, 6 месяцев отбирали образцы для определения указанных выше параметров с помощью описанных выше способов; результаты представлены в Таблице 1.
мя
ность
2.2 Долговременные испытания
Отбирали три партии образцов (1400 в каждой партии), которые хранили при 25±2°C и относительной влажности 60±14%. По истечении 3, 6, 9, 12, 18 и 24 месяцев отбирали образцы для определения указанных выше параметров с помощью описанных выше способов и сравнивали с результатами, полученными в момент времени 0 (0 месяц), делая выводы о возможности последующего проведения клинических исследований. Результаты представлены в Таблице 2.
3. Заключение
Приведенные выше результаты показывают, что параметры всех трех партий образцов (спецификация 1,0 г) после хранения в течение 24 месяцев соответствуют требованиям; при этом не наблюдали значительных изменений всех параметров, за исключением параметра «Соответствующие материалы», который до некоторой степени возрастал по сравнению со значением, полученным в момент времени 0 (0 месяц).
Испытания на гиперчувствительность, гемолиз и стимуляцию сосудистой реакции при системном введении
1. Композиция для инъекций концентрацией 150 мг/мл, содержащая цевтриаксон натрия и тазобактам натрия (3:1 и 5:1), не вызывала заметного гемолиза; все результаты согласуются с требованиями безопасности для введения посредством внутривенных инъекций.
Композицию для инъекций концентрацией 150 мг/мл, содержащую цевтриаксон натрия и тазобактам натрия (3:1 и 5:1), три раза вводили с помощью внутривенной инъекции в ушную вену кролика, но при этом не наблюдали явной ответной реакции; композицию для инъекций концентрацией 150 мг/мл, содержащую цевтриаксон натрия и тазобактам натрия (3:1 и 5:1), вводили с помощью инъекции в четырехглавую бедренную мышцу и также не наблюдали явной ответной реакции. Таким образом, результаты испытания тестируемого лекарственного средства на местную (топическую) стимуляцию согласуются с установленными требованиями.
Композицию для инъекций концентрацией 150 мг/мл, содержащую цевтриаксон натрия и тазобактам натрия (3:1 и 5:1), вводили каждые вторые сутки с помощью внутримышечных инъекций морским свинкам, получившим в общей сложности по 3 инъекции каждая. Экспериментальную группу подвергали освидетельствованию на 14-е и 21-е сутки после первой инъекции, но не обнаружили симптомов гиперчувствительности; таким образом, результаты испытания тестируемого лекарственного средства согласуются с требованиями, установленными для испытаний на гиперчувствительность.
2. Задача: определение наличия гемолитического и агглютинирующего действия у композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия в соотношении 3:1 или 5:1, то есть определение безопасности лекарственного средства при внутривенном введении.
Наблюдали ответную реакцию кровеносных сосудов и мышц после введения композиции, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия (3:1 и 5:1), в ушную вену и четырехглавую бедренную мышцу кролика.
3. Определение вероятности возникновения системной аллергической реакции после введения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия (3:1 и 5:1).
1. Гемолитические испытания
1.1 Материалы
(1) Животное: один самец большеухого японского кролика массой 2,3 кг был предоставлен Центром подопытных животных Медицинского университета Xi′an (Xi′an Medical University), номер сертификата: ShanxiYi Dong Zi №08-018.
(2) Испытуемые лекарственные средства: композиция для инъекций, содержащая цевтриаксон натрия и тазобактам натрия, белый порошок, соотношения активных компонентов 3:1 и 5:1. Композиция (1,0 г/флакон), включающая соотношение 3:1, содержала 0,75 г цевтриаксона и 0,25 г тазобактама, номер партии 010105; композиция (1,2 г/флакон), включающая соотношение 5:1, содержала 1,0 г цевтриаксона и 0,2 г тазобактама, номер партии 010106. Лекарственные средства были предоставлены HaiKou QILI Pharmaceutical Co., LTD. Лекарственные средства хранили в холодильнике и перед использованием растворяли в стерилизованной воде для инъекций, а затем разбавляли до получения содержания цевтриаксона натрия и тазобактама натрия, равного 150 мг в миллилитре.
1.2 Способы
(1) Получение 2%-ной суспензии клеток крови кролика: кровь отбирали из сердечных тканей кролика, и отделяли фибрин с помощью стеклянных шариков, получая дефибринированную кровь; кровь помещали в градуированную центрифужную пробирку, в которую добавляли физиологический солевой раствор, смешивали и центрифугировали; жидкость над осадком отделяли, и жидкость над осадком промывали физиологическим солевым раствором до получения бесцветного и прозрачного вещества; затем красные кровяные клетки разбавляли физиологическим солевым раствором до получения 2%-ной суспензии.
(2) Гемолитические испытания. В 14 пробирок, содержащих композицию для инъекций, включающую цевтриаксон натрия и тазобактам натрия, где в 7 пробирках находилась композиция с соотношением цевтриаксон натрия:тазобактам натрия = 3:1, и в 7 пробирках находилась композиция с соотношением цевтриаксон натрия: тазобактам натрия = 5:1, добавляли различные жидкости (представленные в Таблицах 1 и 2). В шестую пробирку раствор образца не добавляли (холостой контроль). В седьмую пробирку раствор образца не добавляли, и вместо физиологического солевого раствора добавляли дистиллированную воду (положительный гемолитический контроль). Содержимое всех пробирок осторожно и равномерно перемешивали и инкубировали в инкубаторе, представляющем собой водяную баню, при температуре 37°C, проводя наблюдения каждый час в течение 4 часов. Если раствор становился красным и прозрачным, это свидетельствовало о протекании гемолиза; если в растворе появлялся коричневато-красный или красно-коричневый хлопьевидный осадок, это свидетельствовало о протекании агглютинации красных кровяных клеток; если все красные кровяные клетки оседали на дно, и жидкость над осадком становилась бесцветной и прозрачной, это свидетельствовало об отсутствии гемолиза.
1.3 Результаты
Данные, представленные в Таблицах 1 и 2, показывают отсутствие гемолиза и агглютинации в пробирках, содержащих 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 и 0,5 мл композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия (150 мг/мл, 37°С в течение 4 часов) как в соотношении 3:1, так и в соотношении 5:1. Жидкости над осадком были прозрачными и бесцветными, и все красные кровяные клетки оседали на дно - это показывает, что композиция для инъекций, содержащая цевтриаксон натрия и тазобактам натрия (150 мг/мл как в соотношении 3:1, так и в соотношении 5: 1), не оказывает гемолитического воздействия, что согласуется с требованиями безопасности для внутривенного введения.
Представленное описание представляет собой предпочтительные примеры осуществления настоящего изобретения. Очевидно, что специалистом в данной области техники могут быть произведены различные усовершенствования и модификации, не выходящие за рамки принципов настоящего изобретения, и такие усовершенствования и модификации включены в область настоящего изобретения.
Способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия, включает следующие стадии: (а) взвешивание исходных материалов, т.е. цевтриаксона натрия, тазобактама натрия, стерилизованной воды для инъекций, смешанного раствора этилацетата и изопропилового спирта и безводного этанола, в массовом соотношении, составляющем 3-5:1:2:5:9, и при этом объемное соотношение этилацетата к изопропиловому спирту составляет 1:2-4; (b) растворение цевтриаксона натрия и тазобактама натрия в стерилизованной воде для инъекций, последующее добавление активированного угля и выполнение фильтрования; (с) добавление смешанного раствора этилацетата и изопропилового спирта к фильтрату и тщательное перемешивание смеси; последующее добавление к раствору затравочного кристалла цевтриаксона натрия для инициирования кристаллизации; и, наконец, промывку кристаллов безводным этанолом и сушку кристаллов; и (d) лиофилизацию с образованием композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия. Композиция характеризуется высокой однородностью, высокой степенью чистоты и безопасностью ее использования. 5 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.
1. Способ получения композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия, включающий следующие стадии:
(1) получение соотношения исходных материалов путем взвешивания исходных цевтриаксона натрия, тазобактама натрия, стерилизованной воды для инъекций, смешанного раствора этилацетата и изопропилового спирта и безводного этанола в массовом соотношении, составляющем 3-5:1:2:5:9;
и при этом смешанный раствор этилацетата и изопропилового спирта получают смешиванием до гомогенного состояния этилацетата и изопропилового спирта в объемном соотношении, составляющем 1:2-4;
(2) растворение и фильтрование: добавление стерилизованной воды для инъекций в резервуар для растворения при температуре, составляющей 8-12°С, с последующим добавлением цевтриаксона натрия и тазобактама натрия и перемешиванием до полного их растворения; добавление активированного угля в количестве, составляющем 0,2% от общей массы жидкости, находящейся в резервуаре; перемешивание в течение 30 мин и последующее фильтрование, в результате чего получают фильтрат;
(3) кристаллизация и промывка: добавление фильтрата в резервуар для кристаллизации; добавление смешанного раствора этилацетата и изопропилового спирта и тщательное перемешивание смеси; последующее добавление 1-5 г затравочных кристаллов цевтриаксона натрия к смешанному раствору для инициирования кристаллизации, роста и трансформации кристаллов, которые выдерживают в течение по меньшей мере 5 ч; последующая троекратная промывка кристаллов каждый раз трехкратным количеством безводного этанола, и сушка;
(4) лиофилизация:
(4.1) предварительное замораживание: понижение температуры продукта в термостате до -28°С и выдерживание при этой температуре в течение 2,5 ч;
(4.2) сублимация и сушка: включение системы нагрева после достижения степени разрежения в термостате, составляющей менее 30 Па, и поддержание температуры в диапазоне от -15°С до -20°С для выполнения сублимации и сушки продукта;
(4.3) повторная сушка: повышение температуры до 20-30°С и выдерживание при этой температуре в течение 3 ч;
(4.4) продувка высокочистым азотом, стерилизованным фильтрованием через фильтровальный картридж с размерами отверстий, составляющими 0,22 мкм, приведение давления к нормальному значению и получение композиции для инъекций, содержащей цевтриаксон натрия и тазобактам натрия.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что фильтрование на стадии (2) выполняют следующим образом: последовательно выполняют ультрафильтрацию смешанного раствора через фильтр из титановой проволоки с размерами отверстий 0,45 мкм, фильтровальный картридж с размерами отверстий 0,22 мкм и фильтровальный картридж с размерами отверстий 0,01 мкм.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что резервуар для кристаллизации на стадии (3) находится в чистой зоне класса 10000.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что сушку на стадии (3) выполняют следующим образом: применяют чистый горячий сжатый воздух, стерилизованный пропусканием через фильтры; при этом скорость потока составляет 2 м/с, температура составляет 45-50°С, и продолжительность сушки составляет 4-5 ч.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что объемное соотношение этилацетата к изопропиловому спирту на стадии (1) составляет 1:3.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что массовое соотношение [цевтриаксон натрия:тазобактам натрия:стерильная вода для инъекций:смешанный раствор этилацетата и изопропилового спирта:безводный этанол] составляет 3:1:2:5:9.
| Способ эндопротезирования метадиафизарной части трубчатой кости | 1989 |
|
SU1732951A1 |
| Цифровое устройство для управления стабилизированным конвертером | 1989 |
|
SU1679585A1 |
| Устройство для суммирования чисел | 1984 |
|
SU1183959A1 |
| RU 2007124325 А, 10.01.2009 | |||
| Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок | 1923 |
|
SU2008A1 |
