КОМПОЗИЦИИ LACTOBACILLUS PLANTARUM И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2022 года по МПК A61K35/747 A61P29/00 

Описание патента на изобретение RU2773847C1

Область техники

Настоящее изобретение относится по меньшей мере к одному пробиотическому штамму Lactobacillus plantarum для использования при лечении и/или профилактике связанного с возрастом системного воспаления у человека. Настоящее изобретение также относится к их фармацевтическим композициям. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам и применениям по меньшей мере одного пробиотического штамма Lactobacillus plantarum и/или его фармацевтических композиций.

Уровень техники

Процесс старения человека затрагивает почти все органы по всему организму с постепенным ухудшением их функций. Старение связано с более высокими уровнями системного воспаления низкой степени, которое не оказывает прямого влияния на повседневную жизнь пожилых людей, однако может увеличивать риск других заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, инсулинорезистентность и диабет, остеопороз, снижение когнитивных функций, деменция и различные виды рака, что приводит к повышению смертности. Связанное с возрастом системное воспаление низкой степени, также известное как «воспаление старения» (Franceschi et al, 2000, Ann NY Acad Sci 908: 244-254), обычно характеризуется повышенным уровнем С-реактивного белка (СРБ) и провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 6 (IL-6) и фактор некроза опухоли альфа (TNFα), а также сниженным уровнем противовоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-10 (IL-10) (Bartlett et al, 2012, Aging Cell 11: 912-915).

Причины вышеуказанных изменений не известны, также в данной области не известно эффективное лечение или профилактика связанного с возрастом системного воспаления.

Как ни удивительно, изобретатель показал, что введение определенного вида пробиотических бактерий, Lactobacillus plantarum, оказывает заметное влияние на связанное с возрастом системное воспаление у в остальном здоровых пожилых людей.

Описание сущности изобретения

Согласно первому аспекту изобретение относится по меньшей мере к одному пробиотическому штамму Lactobacillus plantarum для применения при лечении и/или профилактике связанного с возрастом системного воспаления у человека.

Связанное с возрастом системное воспаление

Под «системным воспалением» мы подразумеваем системное воспаление, которое обычно является результатом высвобождения провоспалительных цитокинов из связанных с иммунитетом клеток и активации врожденной иммунной системы. Мы, в частности, включаем значение хронического системного воспаления, которое обычно возникает, когда активация врожденной иммунной системы сохраняется после начальной острой фазы и становится «хронической».

Под «связанным с возрастом системным воспалением» мы подразумеваем то, что системное воспаление является хроническим и связано с процессом старения. Следовательно, связанное с возрастм системное воспаление не включает острое системное воспаление, вызванное единичной травмой (например, укусом змеи, ожогами, сердечным приступом или инфекциями, такими как пневмония). Как правило, связанное с возрастом системное воспаление может присутствовать у в остальном здоровых людей, в частности, у пожилых людей.

Следовательно, системное воспаление определяется маркерами в крови и отличается от местного воспаления, которое возникает в тканях/органах организма.

Мы считаем, что связанное с возрастом системное воспаление может способствовать развитию или прогрессированию и/или быть фактором риска для других состояний, включая сердечно-сосудистые заболевания, инсулинорезистентность и диабет, остеопороз, снижение когнитивной функции и деменцию, а также различные виды рака. Например, в настоящее время научно признано, что уровни СРБ в сыворотке свыше 3 мг/л связаны с повышенным риском сердечно-сосудистого заболевания.

Как правило, системное воспаление можно классифицировать как «системное воспаление низкой степени», когда маркеры воспаления, в первую очередь СРБ, нельзя отнести к вирусной или бактериальной инфекции.

В приведенных ниже примерах уровни СРБ в сыворотке 2-10 мг/л использовали для определения группы пациентов с системным воспалением низкой степени тяжести, которых следует лечить в соответствии с изобретением.

Лечение и профилактика

Под «использованием в лечении и/или профилактике» мы включаем значение использования, которое вызывает у субъекта эффект предотвращения, отсрочки, защиты, снижения тяжести и/или устранения одного или нескольких симптомов и/или других маркеров, связанных с заболеванием или состоянием.

Под «лечить», «лечение» или «врачевание» мы подразумеваем, что событие или состояние, подвергающееся лечению, улучшается, снижается по степени тяжести, ликвидируется, блокируется от дальнейшего возникновения, защищается от дальнейшего возникновения, задерживается и/или прекращается. Такое лечение обычно проводится после того, как событие (или событие того же типа) произошло, или состояние проявилось. Также будет принято во внимание, что такие термины могут включать в себя значение того, что событие или состояние поддерживается в текущем состоянии без ухудшения или дальнейшего развития.

Под «предотвращать», «профилактика» или «предотвращение» мы подразумеваем то, что предотвращаемое событие или состояние защищено от возникновения, задержано, снижено (например, снижено по степени тяжести), заблокировано или вынуждено прекратиться. Такая профилактика обычно происходит до того, как произойдет событие или проявится состояние, но следует понимать, что это также может означать профилактику дальнейшего возникновения события того же типа. Также будет принято во внимание, что такие термины могут включать в себя значение того, что событие или состояние поддерживается в текущем состоянии без ухудшения или дальнейшего развития.

Например, симптом связанного с возрастом системного воспаления после введения по меньшей мере одного пробиотического штамма Lactobacillus plantarum согласно первому аспекту изобретения может быть улучшен по меньшей мере на 0,5%, 1%, 2%, 3%, 4 %, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или по меньшей мере 99% по сравнению с отсутствием введения по меньшей мере одного пробиотического штамма Lactobacillus plantarum.

Например, лечение и/или профилактика связанного с возрастом системного воспаления может включать снижение и/или предотвращение повышения уровня С-реактивного белка (СРБ) и/или может включать снижение и/или предотвращение повышения уровня кальпротектина.

С-реактивный белок и кальпротектин

С-реактивный белок (СРБ) - это белок острой фазы, продуцируемый печенью, количество которого увеличивается после секреции интерлейкина-6 макрофагами и Т-клетками. Следовательно, уровень СРБ в плазме крови повышается в ответ на наличие воспаления в организме. Физиологическая роль СРБ заключается в связывании с лизофосфатидилхолином, экспрессируемым на поверхности мертвых или умирающих клеток (и некоторых типов бактерий) с тем, чтобы активировать систему комплемента через C1q.

Уровень СРБ можно измерить любым подходящим способом, известным в данной области. СРБ обычно измеряется с помощью обычного анализа крови для определения концентрации СРБ в плазме крови, например, с использованием антител, специфичных к СРБ. Примеры тестов для измерения СРБ включают те, которые описаны в Dominici et al (2004) J Clin Lab Anal 18 (5): 280-284, иммунохроматографические анализы и тесты ELISA, например, анализ Eurolyser CRP assay с использованием фотометрического кинетического определения реакции между плазматическим СРБ и иммобилизованным антителом против СРБ. Также можно использовать высокочувствительный анализ C-реактивного белка (hs-CRP) (Pearson et al, 2003, Circulation 107 (3): 499-511), что является обычным анализом для определения риска сердечного заболевания.

У здоровых взрослых обычно уровень СРБ в сыворотке крови составляет до 10 мг/л (Shine et al, 1981, Clin Chim Acta 117 (1): 13-23), и в одном исследовании 90% из 468 здоровых взрослых добровольцев имели уровень СРБ в сыворотке менее 3 мг/л (Shine et al, 1981, Clin Chim Acta 117 (1): 13-23). Уровень СРБ выше 10 мг/л, часто намного выше, обычно является признаком серьезной инфекции, травмы или хронического заболевания.

Лица со связанным с возрастом системным воспалением обычно имеют уровень СРБ в сыворотке от 2 до 10 мг/л, например от 2 до 10 мг/л, от 3 до 10 мг/л, от 4 до 10 мг/л, от 5 до 10 мг/л, от 6 до 10 мг/л, от 7 до 10 мг/л, от 8 до 10 мг/л, от 9 до 10 мг/л, от 2 до 3 мг/л, от 2 до 4 мг/л, от 2 до 5 мг/л, от 2 до 6 мг/л, от 2 до 7 мг/л, от 2 до 8 мг/л или от 2 до 9 мг/л. Лица с уровнем СРБ в сыворотке менее 2 мг/л могут считаться как таковые, которые не имеют системного воспаления. 

Следовательно, следует принимать во внимание, что уровень СРБ в сыворотке субъекта/пациента после введения по меньшей мере одного пробиотического штамма Lactobacillus plantarum согласно первому аспекту изобретения может быть улучшен по меньшей мере на 0,5%, 1%. 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50 %, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или по меньшей мере 99% по сравнению с уровнем СРБ без введения по меньшей мере одного пробиотического штамма Lactobacillus plantarum.

Кальпротектин - это белок, который выделяется нейтрофилами в просвет кишечника в ответ на воспаление желудочно-кишечного тракта. Нейтрофилы мигрируют в слизистую оболочку кишечника во время воспаления кишечника. Уровень кальпротектина в образцах фекалий повышается в ответ на наличие воспаления в желудочно-кишечном тракте, в том числе у лиц с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) (например, язвенный колит или болезнь Крона) или некоторыми бактериальными инфекциями желудочно-кишечного тракта. В частности, кальпротектин можно использовать для того, чтобы отличить воспалительные состояния кишечника (например, ВЗК) от невоспалительных состояний кишечника (например, синдром раздраженного кишечника).

Уровень кальпротектина можно измерить любым подходящим способом, известным в данной области. Кальпротектин обычно измеряется в образцах фекалий с целью определения концентрации кальпротектина, например, с использованием антител, специфичных к кальпротектину. Примеры тестов для измерения кальпротектина включают те, которые описаны в Acevedo et al (2018) J. Clin Med Res 10 (5): 396-404, иммунохроматографические анализы и анализы ELISA, например, BÜHLMANN fCAL® ELISA (Bühlmann), Quantum Blue® fCAL (Bühlmann) или CalFast® (Eurospital).

Уровень фекального кальпротектина до 110 мкг/г фекалий обычно считается нормальным. Уровень кальпротектина в фекалиях от 110 до 1800 мкг/г обычно считается «повышенным» и свидетельствует о воспалении. Тем не менее, слегка повышенный уровень кальпротектина в фекалиях, превышающий 110 мкг/г фекалий, все еще может оставаться нормальным.

Следовательно, следует понимать, что уровень кальпротектина после введения по меньшей мере одного пробиотического штамма Lactobacillus plantarum согласно первому аспекту изобретения может быть улучшен по меньшей мере на 0,5%, 1%, 2%, 3%, 4 %, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или по меньшей мере 99% по сравнению с уровнем кальпротектина без введения хотя бы одного пробиотического штамма Lactobacillus plantarum.

Пробиотические штаммы

Пробиотические бактерии определяются как «живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью хозяина» (Hill et alNat Rev Gastroenterol Hepatol, 2014, 11 (8): 506-514). Бактерии родов Lactobacillus и Bifidobacterium являются бактериями, наиболее часто используемыми в пробиотических продуктах. Эти бактерии в целом безопасны, как и пробиотические продукты на их основе. Чтобы бактерия соответствовала определению пробиотика, она, как правило, должна быть способной выжить в кишечнике и колонизировать его, выжить в процессах производства и хранения и иметь доказательства того, что она оказывает положительное влияние на здоровье потребителей.

По меньшей мере один пробиотический штамм Lactobacillus plantarum согласно первому аспекту изобретения может быть любым пробиотическим штаммом Lactobacillus plantarum.

Предпочтительно, по меньшей мере один пробиотический штамм Lactobacillus plantarum согласно первому аспекту изобретения выбран из Lactobacillus plantarum 299 (DSM 6595), Lactobacillus plantarum 299v (DSM 9843), Lactobacillus plantarum HEAL 9 (DSM 15312), Lactobacillus plantarum 19 (DSM 15313), Lactobacillus plantarum HEAL 99 (DSM 15316) или Lactobacillus plantarum GOS42 (DSM 32131).

Наиболее предпочтительно по меньшей мере один пробиотический штамм Lactobacillus plantarum согласно первому аспекту изобретения представляет собой Lactobacillus plantarum HEAL 9 (DSM 15312).

Lactobacillus plantarum 299 (DSM 6595) был депонирован 2 июля 1991 года в DSM-DEUTSCHE SAMMLUNG VON MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH под названием Probi.

Lactobacillus plantarum 299v (DSM 9843) был депонирован 16 марта 1995 года в DSM-DEUTSCHE SAMMLUNG VON MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH по адресу Mascheroder Weg 1b, D-38124 Брауншвейг, Германия, компанией Probi AB.

Lactobacillus plantarum HEAL 9, DSM 15312, Lactobacillus plantarum HEAL 19, DSM 15313 и Lactobacillus plantarum HEAL 99, DSM 15316 были депонированы Probi AB 27 ноября 2002 г. в DSMZ-DEUTSCHE SAMMLUNG VON MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH, Mascheroder Weg 1b, D-38124 Брауншвейг, Германия.

Lactobacillus plantarum GOS42 (DSM 32131) был депонирован компанией Probi AB 2 сентября 2015 г. в Немецкой коллекции микроорганизмов и клеточных культур DSMZ Института Лейбница по адресу Inhoffenstr. 7 B, D-38124 Брауншвейг, Германия.

Композиции по настоящему изобретению могут включать указанный один или большее количество пробиотических штаммов Lactobacillus plantarum, но предпочтительно они состоят из указанных одного или большего количества пробиотических штаммов без другого эффективного количества любого другого пробиотического штамма Lactobacillus и/или Bifidobacterium или других микроорганизмов.

Штаммы пробиотиков согласно первому аспекту изобретения могут быть жизнеспособными, ослабленными, инактивированными или убитыми. Предпочтительно, чтобы пробиотические штаммы были жизнеспособными. Например, предпочтительно, чтобы штаммы пробиотиков были лиофилизированы.

Группа пациентов

По меньшей мере один пробиотический штамм Lactobacillus plantarum согласно первому аспекту изобретения должен подходить для использования у человека. Например, возраст человека может превышать 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 или 90 лет.

Предпочтительно по меньшей мере один пробиотический штамм Lactobacillus plantarum предназначен для использования у пожилых людей, например, у человека в возрасте более 70, 75, 80, 85 или 90 лет.

По меньшей мере один пробиотический штамм Lactobacillus plantarum может использоваться мужчиной.

По меньшей мере один пробиотический штамм Lactobacillus plantarum может использоваться женщиной, в том числе женщиной, находящейся в периоде постменопаузы. По меньшей мере один пробиотический штамм Lactobacillus plantarum может использоваться женщиной с начала периода менопаузы. По меньшей мере один пробиотический штамм Lactobacillus plantarum может использоваться женщиной до 10 лет после начала периода менопаузы, например, до 6 лет, 7 лет, 8 лет, 9 лет или 10 лет после начала периода менопаузы.

Менопауза - это время в жизни у большинства женщин, когда менструация прекращается навсегда, и они больше не могут иметь детей. Менопауза обычно наступает в возрасте от 49 до 52 лет. Медицинские работники часто определяют менопаузу как наступившую тогда, когда у женщины не было какого-либо вагинального кровотечения в течение года. Следовательно, дата самой менопаузы обычно определяется задним числом, по прошествии 12 месяцев после последнего появления менструальной крови.

Композиции

По меньшей мере один пробиотический штамм согласно первому аспекту изобретения может присутствовать в композиции, содержащей по меньшей мере один подходящий носитель. Например, носитель может быть разбавителем или вспомогательным веществом. Композиция может быть в виде твердого или жидкого состава, и, следовательно, по меньшей мере один носитель может быть твердым или жидким или может содержать по меньшей мере один твердый компонент и по меньшей мере один жидкий компонент.

Примеры подходящего жидкого носителя включают воду, молоко, кокосовую воду, фруктовые напитки и соки, заменители молока (соевый напиток, овсяный напиток, орехи и другие напитки на растительной основе), газированные напитки, глицерин, пропиленгликоль и другие водные растворители.

Примеры подходящего твердого носителя или вспомогательного вещества включают мальтодекстрин, инулин, целлюлозу, такую как микрокристаллическая целлюлоза (MКЦ), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) или гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), сахарные спирты, высокомолекулярные полиэтиленгликоли, лактозу, цитрат натрия, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция и глицин, разрыхлители, такие как крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный, из тапиоки или другой растительный крахмал), натрия гликолят крахмала, натрия кроскармеллозу и некоторые сложные силикаты, и связующие для гранулирования, такие как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и гуммиарабик. Дополнительно могут быть включены смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, глицерил бегенат и тальк.

В варианте осуществления согласно первому аспекту изобретения носитель может быть выбран из фармацевтически приемлемого носителя, фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, разбавителя и пищевого продукта.

Примеры подходящих фармацевтически приемлемых носителей, вспомогательных веществ и разбавителей включают те, которые хорошо известны квалифицированному специалисту в данной области, например, приведенные в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 th ed., vol. 1 & 2 (ed. Gennaro, 1995, Mack Publishing Company).

Под «пищевым продуктом» мы подразумеваем любое вещество, которое необходимо употреблять для обеспечения питательной ценности или поддержки организма. Примеры подходящих пищевых носителей включают напитки (например, соки), молочные продукты (например, йогурты, сыр, мороженое, детское питание и спреды, такие как маргарин), заменители молочных продуктов (например, соя, орехи или другие напитки на растительной основе, йогурты и спреды), продукты на основе злаков (например, хлеб, печенье, сухие завтраки, макаронные изделия и сухие пищевые батончики, такие как батончики для здоровья) и детское питание (например, фруктовые и/или овощные пюре).

Композиция согласно первому аспекту изобретения может быть сухой неферментированной композицией, ферментированной композицией или сухой ферментированной композицией. Ферментация в этом контексте, в частности, включает ферментацию молочной кислоты молочнокислыми бактериями в анаэробных условиях. В случае сухой неферментированной композиции по существу не происходит ферментации до приема внутрь субъектом, так что ферментация происходит только в желудочно-кишечном тракте после приема композиции субъектом.

Следовательно, в некоторых вариантах осуществления согласно первому аспекту изобретения композиция находится в форме пищевого продукта, где пища представляет собой продукт на основе злаков, молочный продукт, сокосодержащий напиток или ферментированный пищевой продукт.

Примеры ферментированных продуктов включают кисломолочные продукты (такие как йогурт, кефир или ласси), альтернативы ферментированному безмолочному молоку (например, кефир из кокосового молока), ферментированные продукты на основе злаков (например, овес, овсянка, кукуруза, сорго, пшеница), ферментированные овощи (например, квашеная капуста, кимчи или соленые огурцы), ферментированные бобовые или соевые бобы (например, натто или темпе) и ферментированный чай (например, чайный гриб).

В некоторых вариантах осуществления согласно первому аспекту изобретения по меньшей мере один пробиотический штамм присутствует в композиции, которая не встречается в природе, например, композиция содержит больше, чем пробиотический штамм(-ы) и воду.

При использовании по меньшей мере один пробиотический штамм или композиция, содержащая по меньшей мере один пробиотический штамм согласно первому аспекту изобретения, может быть смешана с жидким или твердым носителем перед введением млекопитающему. Например, субъект может смешивать перед употреблением по меньшей мере один пробиотический штамм или его композицию с носителем, содержащим одну или несколько жидкостей, выбранных из воды, молока, кокосовой воды, фруктовых напитков и соков, заменителей молока (соевый напиток, овсяный напиток, орехи и другие напитки на растительной основе), газированных напитков или какого-либо другого водного растворителя или напитка. Точно так же по меньшей мере один пробиотический штамм или его композиция могут быть смешаны с носителем, состоящим из одного или нескольких пищевых продуктов. Подходящие пищевые носители включают носитель овсянки, носитель ячменя, ферментированные или неферментированные молочные продукты, такие как йогурты, мороженое, молочные коктейли, фруктовые соки, напитки, супы, хлеб, печенье, макаронные изделия, сухие завтраки, батончики из сухих продуктов, включая батончики для здоровья, продукты на растительной основе, такие как соевые продукты, спреды, детское питание, детское питание, детские смеси или заменители грудного молока с рождения.

Предпочтительно состав представляет собой однократную дозу композиции, включающей пробиотические штаммы, содержащую дневную дозу или единицу, суточную субдозу или ее соответствующую фракцию.

Композиция согласно первому аспекту изобретения может быть диетической добавкой. Под «диетической добавкой» мы подразумеваем промышленный продукт, предназначенный для дополнения диеты при приеме внутрь, например, в виде пилюли, капсулы, таблетки или жидкости. Пищевые добавки могут содержать вещества, которые необходимы для жизни, и/или те, которые не были подтверждены как жизненно необходимые, но могут иметь полезный биологический эффект. Когда композиция согласно первому аспекту изобретения находится в форме диетической добавки, добавляемый носитель(и) включает носители, хорошо известные квалифицированному специалисту в данной области, например, те, которые приведены в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., vol. 1 & 2 (ed. Gennaro, 1995, Mack Publishing Company). Любые другие ингредиенты, которые обычно используются в пищевых добавках, известны специалисту и также могут быть добавлены обычным образом вместе с по меньшей мере одним пробиотическим штаммом.

Композиция согласно первому аспекту изобретения может быть предоставлена в форме раствора, суспензии, эмульсии, таблетки, гранулы, порошка, капсулы, пастилки, жевательной резинки или суппозитория.

В варианте осуществления согласно первому аспекту изобретения по меньшей мере один пробиотический штамм присутствует (например, в композиции) в количестве от около 1x106 до около 1x1014 КОЕ/дозу, предпочтительно от около 1x108 до около 1x1012 КОЕ/дозу, более предпочтительно от около 1х109 до около 1х1011 КОЕ/дозу и наиболее предпочтительно около 1х1010 КОЕ/дозу. Если по меньшей мере один пробиотический штамм состоит из более чем одного пробиотического штамма, такие количества представляют собой общее число КОЕ/дозу комбинации пробиотических штаммов. Например, по меньшей мере один пробиотический штамм может присутствовать в количестве от около 1x106, 1x107, 1x108, 1x109, 1x1010, 1x1011, 1x1012 или около 1x1013 КОЕ/дозу. По меньшей мере, один пробиотический штамм может присутствовать в количестве около 1x1014, 1x1013, 1x1012, 1x1011, 1x1010, 1x109, 1x108 или около 1x107 КОЕ/дозу. По меньшей мере, один пробиотический штамм согласно первому аспекту изобретения можно также использовать отдельно в воде или любом другом водном носителе, в который перед приемом внутрь добавлен или введен в смесь по меньшей мере один пробиотический штамм.

Композиция согласно первому аспекту изобретения может вводиться перорально, трансбуккально или сублингвально в форме таблеток, капсул, порошков, яйцеобразных капсул, эликсиров, растворов или суспензий, которые могут содержать ароматизаторы или красители, для немедленного или замедленного действия, или применений с контролируемым высвобождением. Композиция может вводиться в форме порошкообразной композиции, такой как легкоплавкая микробная композиция, например, описанная в WO 2017/060477 и заявке на патент Великобритании 1708932.7, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

Композиция согласно первому аспекту изобретения может быть составлена в виде твердой лекарственной формы с контролируемым высвобождением, например, любой из тех, что описаны в WO 03/026687 и патентах США №№ 8,007,777 и 8,540,980, полное содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Композиция может быть приготовлена в виде слоистой лекарственной формы, например, любой из описанных в WO 2016/003870, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Таблетка может быть изготовлена прессованием или формованием, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Спрессованные таблетки могут быть приготовлены путем прессования в подходящем устройстве по меньшей мере одного пробиотического штамма (например, лиофилизированного) в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно в смеси со связующим веществом (например, повидон, желатин, гидроксипропилметилцеллюлоза), смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, разрыхлителем (например, натрия гликолят крахмала, сшитый повидон, сшитая натрий карбоксиметилцеллюлоза), поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть получены формованием в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем. Таблетки необязательно могут быть покрыты оболочкой или быть с насечками и могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечивать медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента, используя, например, гидроксипропилметилцеллюлозу в различных пропорциях для обеспечения желаемого профиля высвобождения.

Фармацевтические композиции

Второй аспект изобретения предлагает фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере один пробиотический штамм согласно первому аспекту изобретения и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, для использования при лечении и/или профилактике связанного с возрастом системного воспаления у человека.

Фармацевтическая композиция согласно второму аспекту изобретения может быть композицией, описанной выше в отношении первого аспекта изобретения. Термин «фармацевтически приемлемый» включает в себя то, что один или несколько вспомогательных веществ не должны быть вредными для их реципиентов и должны быть совместимы по меньшей мере с одним пробиотическим штаммом в соответствии с первым аспектом изобретения. Примеры таких фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ хорошо известны в данной области и включают те, которые описаны выше в отношении первого аспекта изобретения, например, описанные в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., vol. 1 & 2 (ed. Gennaro, 1995, Mack Publishing Company).

Например, фармацевтическая композиция может быть составлена в виде твердой лекарственной формы с контролируемым высвобождением, например, любой из форм, описанных в WO 03/026687 и патентах США №№ 8,007,777 и 8,540,980, или фармацевтическая композиция может быть составлена в виде слоистой лекарственной формы. например, любой из описанных в WO 2016/003870.

Одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ могут представлять собой воду или физиологический раствор, которые будут стерильными и апирогенными.

Предпочтительно фармацевтическая композиция согласно второму аспекту изобретения может вводиться любым традиционным способом, включая пероральное кормление и кормление через зонд. Введение может состоять из разовой дозы или множества доз в течение периода времени.

Способы лечения

Третий аспект изобретения обеспечивает способ лечения и/или предотвращения связанного с возрастом системного воспаления у человека, включающий введение человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного пробиотического штамма согласно первому аспекту изобретения. или фармацевтической композиции согласно второму аспекту изобретения.

В частности, способы согласно третьему аспекту изобретения включают те, в которых профилактика связанного с возрастом системного воспаления у человека определяется по снижению уровней в сыворотке одного или нескольких маркеров связанного с возрастом системного воспаления по сравнению с отсутствием введения указанных пробиотических штаммов.

Способы согласно третьему аспекту изобретения могут быть реализованы у любого человека, определенном выше в отношении первого аспекта изобретения. Например, возраст человека может превышать 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 или 90 лет.

Предпочтительно, способы согласно третьему аспекту изобретения применяются у пожилых людей, например, у людей в возрасте более 70, 75, 80, 85 или 90 лет.

Способы согласно третьему аспекту изобретения могут быть применены у мужчины.

Способы согласно третьему аспекту изобретения могут быть применены у женщины, включая женщину, находящуюся в периоде постменопаузы. Способы согласно третьему аспекту изобретения могут быть применены у женщины с наступлением периода менопаузы. Способы согласно третьему аспекту изобретения могут быть применены у женщины в течение 10 лет после начала периода менопаузы, например, до 6 лет, 7 лет, 8 лет, 9 лет или 10 лет после начала периода менопаузы.

Предпочтительно уровень СРБ в сыворотке снижается до менее 3 мг/л, более предпочтительно менее 2 мг/л.

Введение согласно способам третьего аспекта изобретения может включать введение перорально, буккально или сублингвально, как описано выше в отношении первого аспекта изобретения.

Введение согласно способам третьего аспекта изобретения предпочтительно происходит по меньшей мере один раз в день.

Введение в соответствии со способами третьего аспекта изобретения может включать введение, которое повторяется до одной, двух, трех, четырех или пяти недель, до одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми. девяти, десяти, одиннадцати или двенадцати месяцев или более одного, двух или трех лет или дольше. Предпочтительно введение повторяют в течение по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, более предпочтительно, по меньшей мере, четырех недель, одного месяца, двух месяцев или трех месяцев и даже более предпочтительно, по меньшей мере, в течение шести, девяти месяцев или одного года.

Введение согласно способам третьего аспекта изобретения предпочтительно представляет собой однократную дозировку от около 1×106 до около 1×1014 КОЕ/стандартную дозу, предпочтительно от около 1×108 до 1×1012 КОЕ/стандартную дозу и более предпочтительно от около 1х109 до около 1х1011 КОЕ/стандартную дозу и наиболее предпочтительно около 1х1010 КОЕ/стандартную дозу в соответствии с первым аспектом изобретения. Введение в соответствии со способами третьего аспекта изобретения предпочтительно приводит к эффективной дозе от около 1x106 до около 1x1014 КОЕ/стандартную дозу, предпочтительно от около 1x108 до около 1x1012 КОЕ/стандартную дозу, более предпочтительно от около 1х109 до около 1х1011 КОЕ/стандартную дозу и наиболее предпочтительно около 1х1010 КОЕ/стандартную дозу. Предпочтительно каждому субъекту вводят одну стандартную дозу в день. Следовательно, введение в соответствии со способами третьего аспекта изобретения предпочтительно приводит к суточной дозе от около 1x106 до около 1x1014 КОЕ/день, предпочтительно от около 1x108 до около 1x1012 КОЕ/день, более предпочтительно от около 1x109 до около 1x1011 КОЕ/день и наиболее предпочтительно около 1x1010 КОЕ/день.

Следует понимать, что предпочтительная суточная доза также может быть достигнута путем введения более чем одной субдозы, например, путем введения дважды в день разовой дозы, содержащей половину предпочтительной суточной дозы. Следовательно, предпочтительные диапазоны для эффективной дозы могут также представлять собой предпочтительную суточную дозу, которая должна быть достигнута при любом количестве разовых доз, которое окажется практичным.

Субъект может быть проинструктирован потреблять терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного пробиотического штамма согласно первому аспекту изобретения или фармацевтической композиции согласно второму аспекту изобретения в комбинации с водой, другим водным растворителем или пищевым продуктом, например, йогуртом.

Использование в лечении и/или профилактике

Четвертый аспект изобретения обеспечивает применение композиции, содержащей по меньшей мере один пробиотический штамм согласно первому аспекту изобретения, или фармацевтической композиции согласно второму аспекту изобретения, для лечения и/или профилактики возрастного системного воспаления у человека.

Перечисление или обсуждение в данной заявке очевидно опубликованного ранее документа не должно обязательно восприниматься как подтверждение того, что документ является частью уровня техники или является общеизвестным.

Теперь изобретение будет описано более подробно со ссылкой на следующие Примеры и Фигуру.

Краткое описание фигур

На Фигуре 1 показано среднее изменение фактических/абсолютных значений концентрации С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем после четырех недель лечения для каждой из трех групп лечения.

Примерные лекарственные формы

В дополнение к составам, упомянутым выше (и включенным сюда в качестве ссылки), следующие примеры иллюстрируют фармацевтические составы согласно изобретению.

Пример A: Таблетка

Пробиотический штамм(ы) 1x109 КОЕ

Лактоза 200 мг

Крахмал 50 мг

Поливинилпирролидон 5 мг

Стеарат магния 4 мг

Таблетки получают из вышеуказанных ингредиентов путем влажного гранулирования с последующим прессованием.

Пример B: Составы таблеток

Следующие ниже составы A и B получают путем влажного гранулирования ингредиентов с раствором повидона с последующим добавлением стеарата магния и прессованием.

Состав А

(а) Пробиотический штамм(ы) 1x109 КОЕ 1x109 КОЕ

(b) Лактоза Бр.Ф. 210 мг 26 мг

(c) Повидон Бр.Ф. 15 мг 9 мг

(d) Натрия гликолят крахмала 20 мг 12 мг

(e) Стеарат магния 5 мг 3 мг

Состав B

(а) Пробиотический штамм(ы) 1x109 КОЕ 1x109 КОЕ

(b) Лактоза 150 мг -

(c) Avicel PH 101® 60 мг 26 мг

(d) Повидон Бр.Ф. 15 мг 9 мг

(e) Натрия гликолят крахмала 20 мг 12 мг

(f) Стеарат магния 5 мг 3 мг

Состав C

Пробиотический штамм(ы) 1x109 КОЕ

Лактоза 200 мг

Крахмал 50 мг

Повидон 5 мг

Стеарат магния 4 мг

Следующие композиции D и E получают прямым прессованием смешанных ингредиентов. Лактоза, используемая в составе Е, относится к типу направленного сжатия.

Состав D

Пробиотический штамм(ы) 1x109 КОЕ

Прежелатинизированный крахмал NF15 150 мг

Состав E

Пробиотический штамм(ы) 1x109 КОЕ

Лактоза 150 мг

Avicel® 100 мг

Состав F (Состав с контролируемым высвобождением)

Состав готовят путем влажного гранулирования ингредиентов (см. ниже) с раствором повидона с последующим добавлением стеарата магния и прессованием.

(а) Пробиотический штамм(ы) 1x109 КОЕ

(b) Гидроксипропилметилцеллюлоза 112 мг

(Methocel K4M Premium)®

(c) Лактоза Бр.Ф. 53 мг

(d) Повидон Бр.Ф.К. 28 мг

(e) Стеарат магния 7 мг

Высвобождение происходит в течение около 6-8 часов и завершается через 12 часов.

Пример C: Составы в капсулах

Состав А

Состав в капсулах получают путем смешивания ингредиентов состава D в примере B выше и заполнения твердой желатиновой капсулы, состоящей из двух частей. Состав B (ниже) готовят аналогичным образом.

Состав B

(а) Пробиотический штамм(ы) 1x109 КОЕ

(b) Лактоза Бр.Ф. 143 мг

(c) Натрия гликолят крахмала 25 мг

(d) Стеарат магния 2 мг

Состав C

(а) Пробиотический штамм(ы) 1x109 КОЕ

(b) Макрогол 4000 Бр.Ф. 350 мг

Капсулы получают путем плавления Macrogol 4000 Бр.Ф. диспергирования пробиотического штамма(ов) в расплаве и заполнения расплавом твердой желатиновой капсулы, состоящей из двух частей.

Состав D (капсула с контролируемым высвобождением)

Следующий состав капсулы с контролируемым высвобождением готовят путем экструдирования ингредиентов a, b и c с использованием экструдера с последующей сферонизацией экструдата и сушкой. Высушенные гранулы затем покрывают мембраной, контролирующей высвобождение (d), и заполняют в состоящую из двух частей твердую желатиновую капсулу.

(а) Пробиотический штамм(ы) 1x109 КОЕ

(b) Микрокристаллическая целлюлоза 125 мг

(c) Лактоза Бр.Ф. 125 мг

(d) Этилцеллюлоза 13 мг

Экспериментальный пример 1

Материалы и методики 

Возможная противовоспалительная активность пробиотического продукта оценивалась в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 66 здоровых участников старше 70 лет с системным воспалением слабой степени (определяемом по С-реактивному белку; уровень в сыворотке 2-10 мг/л).

Критериями исключения из исследования были следующие:

• Прием антибиотиков за последние четыре недели перед включением в исследование;

• Лечение кортикостероидами в настоящее время;

• Наличие хронического воспалительного заболевания.

Испытуемые были случайным образом были распределены в одну из трех групп:

1.  Lactobacillus plantarum Heal 9 (Lp Heal 9)

2. Lactobacillus plantarum Heal 9 + ягоды (Bȁr + Lp Heal 9)

3. Плацебо

Каждый исследуемый продукт был приготовлен в виде порошка из расчета 10 г на дозу, который нужно было смешивать с кислым молоком/йогуртом и употреблять один раз в день в течение четырех недель. Тестируемый продукт А (для группы 2) состоял из суточной дозы в 1 миллиард колониеобразующих единиц (109 КОЕ/дозу) лиофилизированных пробиотических бактерий Lactobacillus plantarum HEAL 9, лиофилизированных ягод (ежевики и черной смородины) и мальтодекстрина. Тестируемый продукт B (для группы 1) состоял из суточной дозы в 1 миллиард колониеобразующих единиц (109 КОЕ/дозу) лиофилизированных пробиотических бактерий Lactobacillus plantarum HEAL 9 и мальтодекстрина, обработанных таким образом, чтобы они напоминали тестируемый продукт A по внешнему виду и вкусу. Продукт плацебо состоял из мальтодекстрина, обработанного красителями и ароматизаторами/ароматическими агентами, чтобы он напоминал тестируемый продукт А по внешнему виду и вкусу.

Участников также попросили вести дневник исследования на протяжении всего периода исследования для документирования состояния кишечника и в качестве средства проверки соблюдения приема и воздержания от приема других продуктов, содержащих пробиотические бактерии.

В начале и в конце исследования были взяты образцы крови и фекалий для анализа следующих параметров:

1. Образцы фекалий использовали для анализа на кальпротектин (маркер воспаления кишечника) и зонулин (белок, модулирующий проницаемость плотных контактов между клетками стенки кишечника и используемый как маркер повышенной проницаемости кишечника);

2. Образцы крови использовали для анализа маркеров системного воспаления СРБ и фибриногена.

Уровни СРБ в крови, сыворотке и плазме можно определить с использованием коммерчески доступных способов и устройств, таких как анализ СРБ Alere AfinionTM CRP assay с использованием анализатора AfinionTM AS100 от Alere/Abbott (см. www.alere.com).

Этот тест представляет собой метод in vitro с использованием твердофазного иммунохимического анализа на основе мембраны, покрытой антителами против человеческого СРБ, которые реагируют с СРБ в образце. Анализатор измеряет интенсивность окраски мембраны, которая пропорциональна количеству СРБ в образце.

Уровни CRP в сыворотке могут быть проверены с помощью различных методов (см. Pearson TA et al (2003) Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation. 107; 499-511

Результаты

Для статистического анализа в исследовании использовался критерий суммы рангов Вилкоксона.

Не было обнаружено различий в уровнях зонулина и фибриногена между группами пробиотиков и плацебо.

Однако уровень воспалительного маркера СРБ со временем увеличивался в группе плацебо (группа 3) и снижался в группе, получавшей Lp HEAL 9 и ягоды - Bȁr + Lp Heal 9 (группа 2) (фиг. 1). Эффект был еще более выражен в группе, потреблявшей только пробиотики, без добавления ягод (группа 1) (фиг. 1). 

Уровень кальпротектина, выраженный как среднее изменение во времени, не отличался между группами пробиотиков и плацебо. Однако в группе Lactobacillus plantarum (группа только Lp HEAL 9 (группа 1) было значительно меньше участников, которые продемонстрировали повышенные уровни кальпротектина с течением времени по сравнению с плацебо (группа 3) (p = 0,028) (таблица 1).

Таблица 1: Анализ количества участников со стабильным или пониженным уровнем кальпротектина по сравнению с повышенным уровнем кальпротектина

  Участники со стабильным или пониженным уровнем кальпротектина (% от группы) Участники с повышенным уровнем кальпротектина (% от группы) значение p Группа 1: Lp HEAL 9 15 (83,3) 3 (16,6) 0,028 Группа 3: Плацебо 11 (50) 11 (50)

Вывод

Результаты, полученные с помощью СТБ и кальпротектина, показывают, что Lactobacillus plantarum, в частности Lactobacillus plantarum HEAL 9, эффективен при лечении и/или предотвращении связанного с возрастом системного воспаления у в остальном здоровых пожилых людей.

Похожие патенты RU2773847C1

название год авторы номер документа
ПРИМЕНЕНИЯ LACTOBACILLUS ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПОЗИЦИИ, УВЕЛИЧИВАЮЩЕЙ АДСОРБЦИЮ ЖЕЛЕЗА ИЛИ ЕГО ИОНОВ, И ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АНЕМИИ И СПОСОБ УВЕЛИЧЕНИЯ АДСОРБЦИИ ЖЕЛЕЗА ИЛИ ЕГО ИОНОВ МЛЕКОПИТАЮЩИМ 2006
  • Аленфалль Ян
  • Берггрен Анна
RU2402341C2
ПРИМЕНЕНИЕ LACTOBACILLUS ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2006
  • Аленфалль Ян
  • Берген Анна
  • Раск Кароле
  • Волд Агнес
  • Агхаибейк-Лавасани Шахрам
RU2417092C2
ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ Lactobacillus plantarum 2018
  • Робертсон, Анна-Карин
RU2772025C2
ПРОБИОТИЧЕСКИЕ ШТАММЫ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКЕ ОСТЕОПОРОЗА 2014
  • Берггрен, Анна
  • Ларссон, Никлас
  • Эннинг, Гунилла
  • Лазоу Арен, Ирини
  • Сьёгрен, Клара
  • Олссон, Клаэс
RU2636027C2
ПРИМЕНЕНИЕ LACTOBACILLUS ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ 2006
  • Аленфалль Ян
  • Берггрен Анна
  • Раск Карола
  • Волд Агнес
RU2440123C2
ПРОБИОТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ 2018
  • Агард, Даниэль
  • Лазу Арен, Ирини
  • Ларссон, Ларс Никлас
RU2763311C2
КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ СВОЙСТВАМИ, ШТАММ LACTOBACILLUS PLANTARUM - ПРОДУЦЕНТ ТАННАЗЫ (ВАРИАНТЫ) И ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ 2004
  • Молин Геран
  • Ахрне Сив
  • Йеппссон Бенгт
RU2356942C2
ПРИМЕНЕНИЕ LACTOBACILLUS PLANTARUM ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ БАКТЕРИАЛЬНОГО РАЗНООБРАЗИЯ 2008
  • Молин Геран
  • Ахрне Сив
  • Карлссон Каролин
  • Йеппссон Бенгт
RU2521364C2
ПРОБИОТИЧЕСКИЙ СОКОСОДЕРЖАЩИЙ НАПИТОК 2010
  • Хольмгрен Керстин
  • Линдгрен Мари
RU2525927C2
СПОСОБ МОДИФИКАЦИИ ПОЛИФЕНОЛСОДЕРЖАЩИХ РАСТИТЕЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ И ПРИМЕНЕНИЯ В МЕДИЦИНЕ МОДИФИЦИРОВАННЫХ ПОЛИФЕНОЛСОДЕРЖАЩИХ РАСТИТЕЛЬНЫХ МАТЕРИАЛОВ 2008
  • Берггрен Анна
  • Аленфалль Ян
  • Нильссон Микаэль
  • Бьерк Ингер
  • Грендфельдт Ивонне
RU2463067C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 773 847 C1

Реферат патента 2022 года КОМПОЗИЦИИ LACTOBACILLUS PLANTARUM И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

Группа изобретений относится к области медицины и может быть использована для лечения и/или профилактики связанного с возрастом системного воспаления у человека. Для этого предложено применение штамма Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL 9) или фармацевтической композиции, содержащей штамм Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL 9) и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Обеспечивается заметное влияние на связанное с возрастом системное воспаление у в остальном здоровых пожилых людей посредством снижения и/или предотвращения повышения уровня С-реактивного белка (СРБ) и уровня кальпротектина. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 1 пр.

Формула изобретения RU 2 773 847 C1

1. Применение штамма Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL 9) для лечения и/или профилактики связанного с возрастом системного воспаления у человека.

2. Применение штамма Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL 9) по п. 1, отличающееся тем, что возраст указанного человека превышает 60, 65, 70, 75, 80, 85 или 90 лет.

3. Применение штамма Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL 9) по п. 1 или 2, отличающееся тем, что указанным человеком является мужчина.

4. Применение штамма Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL 9) по п. 1 или 2, отличающееся тем, что указанным человеком является женщина.

5. Применение штамма Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL 9) по п. 4, отличающееся тем, что указанная женщина является женщиной в период постменопаузы.

6. Применение штамма Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL 9) по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что эффективную дозу указанного штамма вводят один раз в день.

7. Применение штамма Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL 9) по любому из пп. 1-6, отличающееся тем, что эффективная доза указанного штамма составляет от около 106 до около 1014 колониеобразующих единиц (КОЕ) на дозу, предпочтительно от около 108 до около 1012 КОЕ на дозу или более предпочтительно от около 109 до около 1011 КОЕ на дозу.

8. Применение штамма Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL 9) по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что одну эффективную дозу указанного штамма вводят в течение дня.

9. Применение штамма Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL 9) по любому из пп. 1-8, отличающееся тем, что лечение и/или профилактика связанного с возрастом системного воспаления включает снижение и/или предотвращение повышения уровня С-реактивного белка (СРБ) и/или снижение и/или предотвращение повышения уровня кальпротектина.

10. Применение штамма Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL 9) по любому из пп. 1-9, отличающееся тем, что указанный штамм вводят в композицию, содержащую по меньшей мере один носитель, выбранный из фармацевтически приемлемого носителя, фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества, разбавителя и пищевого продукта.

11. Применение штамма Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL 9) по п. 10, отличающееся тем, что указанная композиция представлена в форме раствора, суспензии, эмульсии, таблетки, гранулы, порошка, капсулы, пастилки, жевательной резинки или суппозитория.

12. Применение штамма Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL 9) по п. 10, отличающееся тем, что указанный пищевой продукт представляет собой продукт на основе злаков, молочный продукт, сокосодержащий напиток или ферментированный пищевой продукт.

13. Применение штамма Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL 9) по любому из пп. 1-12, отличающееся тем, что у человека имеется системное воспаление, на которое указывает уровень СРБ в сыворотке от 2-10 мг/л или 3-10 мг/л.

14. Применение фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики связанного с возрастом системного воспаления у человека, причем указанная композиция содержит штамм Lactobacillus plantarum DSM 15312 (HEAL 9) по п. 1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2022 года RU2773847C1

WO 2017125446 A1, 27.07.2017
WO 2004087893 A1, 14.10.2004
JIN-JU JEONG ET AL
Orally administrated Lactobacillus pentosus var
Солесос 1922
  • Макаров Ю.А.
SU29A1
PLoS One
Устройство для закрепления лыж на раме мотоциклов и велосипедов взамен переднего колеса 1924
  • Шапошников Н.П.
SU2015A1

RU 2 773 847 C1

Авторы

Джеппссон, Бенгт

Даты

2022-06-14Публикация

2018-06-18Подача