Системы доставки для местного нанесения для активных веществ Российский патент 2022 года по МПК A61K9/107 A61K9/06 A61K31/196 A61K47/24 A61K47/14 

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым вязким или гелеобразным системам доставки на основе масляных нанообластей, диспергированных в непрерывной водной фазе с повышенной вязкостью/гелеобразной непрерывной водной фазе, которые подходят для пролонгированной и/или продолженной доставки при местном нанесении различных активных веществ.

Уровень техники

В основе систем доставки при местном нанесении активных веществ часто лежат липофильные носители, которые растворяют в них активное вещество, например, мази на основе вазелина, жидкого парафина или других масляных носителей. Другие системы доставки представляют собой кремы и мази на основе эмульсии, в которых капли масла, в котором растворено активное вещество, диспергированы в водной фазе. Хотя существуют различные коммерческие продукты для доставки при местном нанесении активных веществ, доставка при местном нанесении активных веществ из таких систем оказалась проблематичной с точки зрения смешивания, профиля доставки и эффективности.

В частности, при смешивании таких систем трудно было получить составы для местного нанесения, которые сочетают в себе долговременную стабильность, желательный профиль высвобождения активного вещества, регулируемое проникновение в слои кожи (то есть рассчитанное с учетом ограниченного системного воздействия или предотвращения такого воздействия), а также имеют удовлетворительную текстуру.

Таким образом, в настоящей заявке предложены субмикронные структуры, то есть нанообласти систем доставки, являющиеся самоорганизующимися, в основе которых лежит уникальная многокомпонентная масляная фаза, которая имеет низкое содержание масла и диспергирована в непрерывной водной фазе с повышенной вязкостью или гелеобразной непрерывной водной фазе. Такие системы разработаны для загрузки различных активных веществ и подходят для местного введения активного вещества при регулируемом, обычно пролонгированном, высвобождении. Кроме того, как будет описано в данной заявке, вязкие/гелеобразные составы позволяют получить эффект депонирования в желательном слое кожи для обеспечения увеличения доставки материала активного вещества, а также пролонгированной и по существу постоянной скорости высвобождения активного вещества при введении. Эти системы, хотя состоят из нескольких компонентов, являются изотропными, самоорганизующимися системами (то есть формируются самопроизвольно), термодинамически стабильными, демонстрируют высокую растворяющую способность и имеют улучшенную биодоступность активного вещества. Другие преимущества этих систем станут понятны из нижеследующего описания.

Ссылки

[1] WO 2008/058366

[2] A. Kogan, N, Garti, Advances in Colloid and Interface Science 2006, 123-126, 369-385

[3] A. Spernath, A. Aserin, Advances in Colloid and Interface Science 2006, 128

[4] A. Spernath, A. Aserin, N. Garti, Journal of Colloid and Interface Science 2006, 299, 900-909

[5] A. Spernath, A. Aserin, N. Garti, Journal of Thermal Analysis and Calorimetry 2006, 83

[6] N. Garti, A. Spernath, A. Aserin, R. Lutz, Soft Matter 2005, 1

[7] A. Spernath, A. Aserin, L. Ziserman, D. Danino, N. Garti, Journal of Controlled Release 2007, 119

[8] WO 03/105607

[9] J. Lademann, U. Jacobi, C. Surber, H.J. Weigmann, J.W. Fluhr, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2009, 72, 317-323

[10] WO 2016/038553

[11] WO 2010/045415

[12] WO 2007/065281

[13] WO 1997/042944

[14] WO 1993/000873

[15] WO 2008/065451 A2

[16] WO2005/110370

[17] WO 2007/060177

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к составам для местного нанесения для накожной (то есть местной) доставки активного вещества, которые обеспечивают пролонгированное и улучшенное высвобождение активного вещества посредством эффекта депонирования в желательном слое кожи. Уникальное сочетание компонентов в составе для местного нанесения позволяет получить высокое проникание через роговой слой эпидермиса (но может быть приспособлена для регулируемого проникания для ограничения или предотвращения системных воздействий), с получением при этом регулируемого желательного профиля высвобождения активного вещества в течение пролонгированного периода времени, как описано в данной заявке. Несмотря на то что, как оказалось, существующие препараты с повышенной вязкостью/гелеобразные препараты, которые представляют собой эмульсии или дисперсии, имеют ограниченную термодинамическую стабильность и/или обеспечивают ограниченное проникновение активного вещества (см., например, LUMiFuge™ результаты испытаний коммерческих эмульсий, показанные на Фиг. 1), составы по настоящему изобретению демонстрируют высокую стабильность в течение пролонгированных периодов времени, высокие уровни проникания переносимого ими активного вещества, регулируемое и пролонгированное высвобождение активного вещества, а также улучшенные свойства в отношении чувствительности. Нужно также отметить, что составы по настоящему изобретению предназначены обеспечить полное растворение активного вещества в составе, обеспечивая таким образом долгосрочную стабильность состава и воспроизводимое высвобождение активного вещества из состава при нанесении на кожу.

В одном из аспектов настоящего изобретения предложен состав для местного нанесения, содержащий масляную фазу и гелеобразную водную непрерывную фазу, где масляная фаза находится в виде областей масляных капель, которые диспергированы в гелеобразной водной непрерывной фазе; при этом масляная фаза содержит активное вещество или его фармацевтически приемлемую соль, по меньшей мере одно масло, по меньшей мере два гидрофильных поверхностно-активных вещества, по меньшей мере одно вспомогательное поверхностно-активное вещество (например, липофильное вспомогательное поверхностно-активное вещество), по меньшей мере два полярных растворителя и по меньшей мере два стимулятора проницаемости, а гелеобразная водная непрерывная фаза содержит водный разбавитель и по меньшей мере одно желирующее вещество.

Согласно другим аспектам настоящего изобретения предложен состав для местного нанесения, содержащий масляную фазу и гелеобразную водную непрерывную фазу, где масляная фаза находится в форме масляных нанообластей, которые диспергированы в гелеобразной водной непрерывной фазе; причем масляная фаза содержит активное вещество или его фармацевтически приемлемую соль, по меньшей мере одно масло, по меньшей мере два гидрофильных поверхностно-активных вещества, по меньшей мере два полярных растворителя и по меньшей мере два стимулятора проницаемости и необязательно содержит по меньшей мере одно вспомогательное поверхностно-активное вещество (например, липофильное вспомогательное поверхностно-активное вещество), а гелеобразная водная непрерывная фаза содержит водный разбавитель и по меньшей мере одно желирующее вещество.

Составы для местного нанесения содержат систему доставки с загруженным активным веществом, причем они состоят из масляной фазы в форме отдельных областей (например, капель, которые могут быть сферическими или не быть таковыми), которые диспергированы в непрерывной водной фазе. Непрерывная фаза представляет собой гель, так что состав имеет повышенную вязкостью с точки зрения консистенции, что позволяет получить длительный период времени удерживания на коже при нанесении, а также приятную и гладкую текстуру. Как отмечалось выше, составы являются самоорганизующимися системами (то есть формируются самопроизвольно), и, во-первых, предназначены для растворения и стабилизации активного вещества, а, во-вторых, обеспечивают при этом высокую проницаемость через кожу и пролонгированное высвобождение активного вещества из состава при доставке в желаемый слой кожи. В отличие от обычных эмульсионных или микроэмульсионных составов, эти самоорганизующиеся структуры бедны масляной фазой, и, как будет объяснено ниже, также имеют очень низкое содержание масла в масляной фазе. Масляная фаза образуется с помощью нанокластеров или небольших областей масла и поверхностно-активных веществ, сорастворителей и вспомогательных поверхностно-активных веществ, но отличается от классических обратных мицелл или набухших обратных мицелл. При смешивании более чем 60% (масс.) воды, образуются масляные области, структурированные поверхностно-активными веществами и собственно активным веществом; а именно, в областях масла в составе активное вещество выступает в качестве поверхностно-активного вещества ("структурообразующего агента" или "пространственнотропного агента"), расположенного на границе раздела масляной фазы или включенного в пределы границы раздела, являющегося частью структуры области и обеспечивающего образование масляных областей. Уникальная масляная фаза, используемая в составах по настоящему изобретению, следовательно, отличается от известных систем доставки при местном нанесении, в которых активное вещество представляет собой просто молекулу-гость, то есть обычно растворена в масле или масляной фазе без значительного влияния на структуру состава. При адаптации масляной фазы для обеспечения возможности захвата активного вещества между хвостами поверхностно-активных веществ активное вещество вводят в структуру масляной области, и оно действует для стабилизации структуры областей. Другими словами, в составах по настоящему изобретению, активное вещество растворяется в пределах границы раздела области масла/поверхностно-активного вещества, таким образом не столько формируя структурную часть масляных областей и границу раздела, сколько растворяясь в ядре масляной области.

Составы по изобретению - термодинамически стабильные субмикронные структуры (имеющие субмикронный размер областей), которые можно безопасно хранить в течение пролонгированных периодов времени без расслоения эмульсии, агрегации, коалесценции или разделения фаз, и которые отличаются по существу однородными и стабильными масляными наноразмерными областями, обычно имеющими узкое распределение по размерам в водной фазе. В дополнение к соображениям стабильности составов, однородность размера областей и их распределение по размеру позволяет лучше регулировать скорость высвобождения активного вещества из состава, а также обеспечивает улучшенное перенесение/проникновение в кожу.

Следует подчеркнуть, что структуры составов по настоящему изобретению образуются самопроизвольно при введении активного вещества в масляную смесь и добавлении водного компонента в необходимом количестве (то есть выше примерно 60%), без необходимости применения высокого сдвига, способов кавитации или гомогенизации при высоком давлении, а скорее при простом смешивании компонентов при низких скоростях смешивания. В некоторых воплощения, масляные области (в гелеобразной системе) имеют размер примерно от 5 до 150 нм (нанометров), или даже от 10 до 100 нм. Размер области относится к арифметическому среднему значению измеренных диаметров областей, причем диаметры изменяются в пределах диапазона ±15% от среднего значения.

В других воплощениях, масляные области (в гелеобразной системе) могут иметь размер примерно от 10 до 75 нм, примерно от 10 до 50 нм или даже от 10 до 25 нм. В некоторых других воплощениях, масляные области (в гелеобразной системе) могут иметь размер примерно от 15 до 75 нм или даже примерно от 20 до 50 нм.

Следует отметить, что необязательно области должны быть сферическими. В некоторых воплощениях, масляные области в составе имеют удлиненную форму, а именно эллипсоидную, продолговатую или червеобразную форму, с по меньшей мере 2 разными измерениями. В таких случаях, средний размер области относится к воображаемой сфере, имеющей диаметр наибольшего размера области.

В некоторых воплощениях, удлиненные масляные области имеют соотношение сторон примерно от 1,1 до 1,5.

Регулирование проницаемости через кожу и скорости высвобождения также получают путем подстройки вязкости составов, то есть желирования водной фазы с образованием состава со степенью вязкости от слабой до средней, обычно в виде геля. Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что система доставки может иметь повышенную вязкость вплоть до желаемой вязкости с регулируемыми реологическими свойствами, что при этом повышает стабильность системы и пролонгирует высвобождение активного вещества из состава при местном введении. Регулируемое увеличение вязкости позволяет также улучшить способность к намазыванию состава на коже, а также обеспечивает более длительное время контакта кожи и состава, как будет объясняться в данной заявке.

Следует отметить, что составы по настоящему изобретению способны сохранять свой наноразмер без взаимодействия с молекулами геля и без флокуляции или слипания и оставаться подвижными внутри гелеобразных фаз. Это уникальное свойство достигается путем подбора желирующих веществ, которые не имеют поверхностной активности и которые не взаимодействуют с активным веществом.

Согласно настоящему изобретению, термин «вязкий» или любая его форма, в отношении водной фазы и/или состава, обозначает вязкость, большую, чем у воды (то есть вязкость выше 1 сП при 25°С). Как правило, гелеобразная водная фаза сама по себе имеет вязкость по меньшей мере 100 сП (сантипуаз или мПа/с), а состав может иметь вязкость по меньшей мере 400 сП (по данным измерений с помощью вискозиметра Brookfield DV-II, 15 об/мин с цапфой LV4 при концентрации желирующего вещества 2,85% (масс.)). Если не указано иное, все значения вязкости, описанные в данной заявке, относятся к вязкости, измеренной при 25°С.

Повышенную вязкость преимущественно получают при использовании желирующего вещества, в частности, желирующего вещества, которое не влияет на структуру нанообластей, описываемых далее в данной заявке. Желирующее вещество образует трехмерную молекулярную сеть в водной фазе, повышая при этом вязкость состава. Кроме того, следует отметить, что, поскольку структуры нанообластей в гелевой фазе не являются Ньютоновыми, реологические свойства могут быть индикатором вязкостных свойств системы. Пустые (то есть не содержащие активного вещества) и загруженные наносистемы имеют более высокие модуль потерь (G') и модуль накопления (G''), чем системы водного геля (то есть гелеобразной водной фазы без нанообластей), демонстрируя реологические свойства, схожие с мягкими вязкоэластичными гелями.

Комплексная вязкость гелеобразных нанообластей выше, чем вязкость водной гелеобразной фазы при низкой скорости сдвига (12 в сравнении с 8 Па⋅с при скорости сдвига 0,1 1/с), но равна вязкости гелеобразной системы при высоких скоростях сдвига примерно 0,6 Па⋅с при 80 1/с.

Вязкость гелеобразного состава не меняется в зависимости от времени хранения и полностью воспроизводится даже после нескольких циклов напряжения сдвига, указывая на то, что нанообласти не присоединены к вязкоэластичной сети. Кроме того, в отличие от составов, которые должны полностью впитываться в кожу, гелеобразный состав формирует тонкую пленку на поверхности кожи при нанесении. Эта пленка имеет более длительное время пребывания на коже, увеличивая при этом время контакта состава с кожей, что обеспечивает диффузию активного вещества из масляных областей и в более глубокие слои кожи (обеспечивая эффект депонирования) в течение более долгого периода времени.

Термин «состав для местного нанесения» относится в данной заявке к составу, предназначенному для нанесения на кожу и обеспечивает дермальную и/или трансдермальную доставку активного вещества. В том смысле, как этот термин используют в данной заявке, он относится к нанесению состава непосредственно на по меньшей мере часть кожи субъекта (кожи человека или не человека) для достижения желаемого эффекта, например, косметического или лечебного эффекта, в месте нанесения и соседних областях или тканях. В некоторых воплощениях желательный эффект достигается в месте нанесения, не вызывая один или несколько системных эффектов. В других воплощениях, состав по настоящему изобретению вызывает по меньшей мере частичный, ограниченный, системный эффект, который вносит вклад в возникновение по меньшей мере одного желаемого эффекта.

Как известно, человеческая кожа ,.состоит из множества слоев, которые могут быть разделены на три основные группы слоев: роговой слой, который расположен на внешней поверхности кожи, эпидермис и дерма. В то время как роговой слой представляет собой заполненный кератином слой клеток во внеклеточной матрице, богатой липидами, которая фактически является основным барьером для доставки лекарственных средств внутрь кожи, слои эпидермиса и дермы являются жизнеспособными тканями. Эпидермис свободен от кровеносных сосудов, но дерма содержит капиллярные петли, которые могут проводить медикаменты для трансэпителиального системного распределения.

В то время как дермальная доставка лекарственных средств может быть лишь предпочтительным способом, только ограниченное число лекарственных средств можно вводить этим способом. Неспособность доставлять при дермальной доставке широкий спектр лекарственных средств зависит, в основном, от требования низкой молекулярной массы (лекарственных средств с молекулярной массой не выше 500 Да) для облегчения проникания через кожу, липофильности и относительно небольших доз лекарственного средства, которое можно загружать в известные носители. Составы по настоящему изобретению обеспечивают перенос активных веществ через по меньшей мере один слой кожи, через роговой слой (PC), слои эпидермиса и дермы. Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, способность системы доставки переносить активное вещество через роговой слой зависит от ряда обстоятельств, включая регулируемую диффузию активного вещества через гидратированный кератиновый слой и в более глубокие слои кожи. Как будет объяснено далее, такую регулируемую диффузию обеспечивают путем сочетания повышенной вязкости с взаимодействием на границе раздела активного вещества и поверхностно-активных веществ из масляной фазы.

В некоторых воплощениях, составы предназначены для эпидермального и/или дермального введения по меньшей мере одного активного вещества. В других воплощениях, состав может предназначаться для доставки активного вещества через слои кожи, и в частности через роговой слой. В некоторых других воплощениях, состав предназначен для дермальной доставки активного вещества, не вызывая заметного системного эффекта. В еще других воплощениях, состав предназначен для доставки активного вещества через роговой слой для возникновения эффекта в желаемой ткани (мышце, синовиальной жидкости, синовиальной оболочке, надколенном сухожилии и т.д.).

В объеме настоящей заявки термин «кожа» относится к любой области кожи млекопитающего (включая кожу человека), включая кожу головы, волосы и ногти. Область кожи, на которую может быть нанесен состав, зависит, помимо прочего, от параметров, обсуждаемых в данной заявке.

В другом аспекте настоящего изобретения предложен состав для местного нанесения для обеспечения пролонгированного высвобождения по меньшей мере одного активного вещества, при этом состав содержит масляную фазу и гелеобразную водную непрерывную фазу, причем масляная фаза находится в форме масляных областей, которые диспергированы в гелеобразной водной непрерывной фазе; масляная фаза содержит указанное активное вещество, по меньшей мере одно масло, по меньшей мере два гидрофильных поверхностно-активных вещества, по меньшей мере одно вспомогательное поверхностно-активное вещество, по меньшей мере два полярных растворителя и по меньшей мере два стимулятора проницаемости, а гелеобразная водная непрерывная фаза содержит водный разбавитель и по меньшей мере одно желирующее вещество; причем указанный состав предназначен для образования пленки на области кожи при нанесении на нее, так что указанное активное вещество высвобождается из указанных масляных каплей в течение периода времени при контакте с областью кожи, тем самым обеспечивая его пролонгированное и повышенное высвобождение.

В другом аспекте изобретения предложен состав для местного нанесения для обеспечения пролонгированного высвобождения по меньшей мере одного активного вещества, который содержит масляную фазу и гелеобразную водную непрерывную фазу, где масляная фаза находится в форме масляных областей, которые диспергированы в гелеобразной водной непрерывной фазе; причем масляная фаза содержит указанное активное вещество, по меньшей мере одно масло, по меньшей мере два гидрофильных поверхностно-активных вещества, по меньшей мере одно вспомогательное поверхностно-активное вещество, по меньшей мере два полярных растворителя и по меньшей мере два стимулятора проницаемости, а гелеобразная водная непрерывная фаза содержит водный разбавитель и по меньшей мере одно желирующее вещество; причем указанное активное вещество только физически связано с масляными областями и водной фазой, что позволяет активному веществу высвобождаться из указанных масляных областей при контакте с областью кожи в течение пролонгированного и увеличенного периода времени.

Составы согласно настоящей заявке могут обеспечивать пролонгированное высвобождение активного вещества при местном нанесении; а именно, активное вещество высвобождается из состава в желательную для введения область в течение периода времени по меньшей мере 12 часов с момента введения. В некоторых воплощениях, активное вещество высвобождается из состава в течение периода времени по меньшей мере 24 часа, иногда до 48 часа, при нанесении на кожу субъекта. В некоторых воплощениях, по данным измерений с помощью диффузионной камеры (Franz cell), накопившееся количество прошедшего через барьер активного вещества увеличивается примерно в 2 раза каждые 2 часа в течение периода 0,5-12 часа с момента нанесения и/или примерно в 6 раз в течение периода от 12 до 24 часов и в 2 раза от 24 до 48 часов с момента нанесения.

Примечательно, что, по данным измерений с помощью диффузионной камеры, количество активного вещества в сосуде-приемнике (имитирующем ток крови) минимально, например, от 0,5 до 2% от общего количества нанесенного активного вещества, что демонстрирует минимальное системное воздействие.

В других воплощениях, накопившееся количество активного вещества в поверхностных слоях кожи в течение 24 часов с момента нанесения, составляет по меньшей мере 4-8% от нанесенного на кожу количества.

Составы по настоящему изобретению могут также обеспечивать эффект депонирования, когда, после нанесения на желательный слой кожи, состав действует как резервуар с активным веществом, из которого активное вещество высвобождается регулируемым образом в течение заданного периода времени. А именно, составы по настоящему изобретению разработаны для формирования тонкой пленки гелеобразного состава на участке кожи при нанесении на него. Вследствие уникальности структуры масляных областей и тщательному подбору коэффициентов диффузии компонентов в составе, активное вещество высвобождается регулируемым образом (с постоянной скоростью) в течение пролонгированного периода времени из масляной фазы в кожу, при приведении состава в контакт с кожей (как будет подробно разъяснено в данной заявке).

Таким образом, в другом аспекте предложен состав-депо для доставки при местном нанесении по меньшей мере одного активного вещества, который содержит масляную фазу и гелеобразную водную непрерывную фазу, причем масляная фаза находится в форме масляных областей, которые диспергированы в гелеобразной водной непрерывной фазе; при этом масляная фаза содержит указанное активное вещество, по меньшей мере одно масло, по меньшей мере два гидрофильных поверхностно-активных вещества, по меньшей мере одно вспомогательное поверхностно-активное вещество, по меньшей мере два полярных растворителя и по меньшей мере два стимулятора проницаемости, а гелеобразная водная непрерывная фаза содержит водный разбавитель и по меньшей мере одно желирующее вещество; причем указанное активное вещество имеет коэффициент диффузии в составе, близкий к коэффициенту гидрофильного поверхностно-активного вещества, а указанная водная фаза является гелеобразной, что позволяет активному веществу высвобождаться из указанных масляных областей при контакте с областью кожи в течение пролонгированного периода времени.

Термин «коэффициент обструкции» (КО) означает способность к диффузионному переносу (коэффициент диффузии) каждого компонента в составе, отнесенного к коэффициенту диффузии самого компонента в жидком состоянии или в растворе сравнения [КО=D/D₀]. Коэффициент обструкции говорит об устойчивости компонентов в масляных областях, выделяемых из структуры при заданной концентрации активного вещества. Низкие значения КО указывают на эффекты связывания между компонентами, имеющими близкие значения КО.

Как отмечалось выше, составы по настоящему изобретению состоят из масляных областей, диспергированных в гелеобразной водной непрерывной фазе. Масляная фаза представляет собой уникальную многокомпонентную смесь, которая по существу (иногда полностью) не содержит воды и содержит по меньшей мере одно масло, по меньшей мере два гидрофильных поверхностно-активных вещества, по меньшей мере одно вспомогательное поверхностно-активное вещество (как правило, липофильное вспомогательное поверхностно-активное вещество), по меньшей мере два полярных растворителя и по меньшей мере два стимулятора проницаемости. В отличие от классических эмульсионных и микроэмульсионных систем, которые насыщены маслом, так что активное вещество обычно растворено внутри масляного ядра, в составах по настоящему изобретению масляная фаза бедна маслом. Такое низкое содержание масла недостаточно для солюбилизации активного вещества, что вынуждает активное вещество захватываться хвостами поверхностно-активных веществ, и, следовательно, располагаться на границе раздела между масляными областями и водной фазой. Такая солюбилизация в пределах границы раздела масла и поверхностно-активного вещества приводит к высокой термодинамической стабильности состава, который не подвержен разделению фаз или высвобождению активного вещества из капель в течение пролонгированного периода времени, в то время как при контакте с биологической мембраной активное вещество может высвобождаться из состава. Благодаря сочетанию компонентов масляной фазы, в масляную фазу можно загрузить относительно высокие количества активного вещества, например, вплоть до 20% (масс.) или более, как правило, вплоть до 15% (масс.) масляной фазы (примечательно, однако, что после разбавления водным носителем, концентрацию активного вещества во всем составе следует пересчитать в соответствии с соответствующей степенью разбавления).

После добавления водной фазы в масляную фазу, масляная фаза перестраивается с образованием масляных областей. Благодаря тщательному подбору компонентов, система самопроизвольно структурируется в конечную структуру вследствие структурного соответствия поверхностно-активных веществ, вспомогательного поверхностно-активного вещества и активного вещества (то есть вследствие высокой совместимости этих молекул), а также образования границы раздела, имеющей по существу нулевое поверхностное натяжение. Такое соответствие компонентов обеспечивает то, что система демонстрирует упругость границы раздела, что позволяет изменять кривизну границы раздела, которая самопроизвольно формируется между масляными областями и водной фазой, для накопления активного вещества и облегчения его физических взаимодействий с хвостами поверхностно-активных веществ. Эта система также предназначена для обеспечения эффективного критического коэффициента заполнения (ЕСРР) на границе раздела, а также подходящего коэффициента обструкции (как будет объясняться в данной заявке), таким образом, во-первых, стабилизируя масляные области и, во-вторых, обеспечивая улучшенное высвобождение активного вещества из области после приведения в контакт с кожей.

Таким образом, согласно другому аспекту изобретения, данная заявка относится к вязкому составу для местного нанесения, содержащему масляную фазу в форме масляных областей, которые диспергированы в гелеобразной водной непрерывной фазе, причем масляная фаза содержит по меньшей мере следующие 9 компонентов: указанное активное вещество, по меньшей мере одно масло, по меньшей мере два гидрофильных поверхностно-активных вещества, по меньшей мере одно липофильное вспомогательное поверхностно-активное вещество, по меньшей мере два полярных растворителя и по меньшей мере два стимулятора проницаемости, а гелеобразная водная непрерывная фаза содержит водный разбавитель и по меньшей мере одно желирующее вещество.

Термин «масло» относится к липофильному веществу, которое не смешивается с водой и способно формировать отдельные области при введении в водную жидкость. В некоторых воплощениях, масло выбирают из изопропилмиристата (ИПМ), этилолеата, метилолеата, лауриллактата, олеиллактата, олеиновой кислоты, линолевой кислоты, моноглицеридолеата и моноглицеридлинолеата, коко каприлокапрата, гексиллаурата, олеиламина, олеилового спирта, гексана, гептанов, нонана, декана, додекана, парафиновых соединений с короткой цепью, терпенов, D-лимонена, L-лимонена, DL-лимонена, оливкового масла, соевого масла, рапсового масла, хлопкового масла, пальмолеина, подсолнечного масла, кукурузного масла, эфирных масел, таких как масло перечной мяты, хвойное масло, масло мандарина, масло лимона, масло лайма, апельсиновое масло, масло цитрусовых, масло нима, лавандовое масло, анисовое масло, масло семян граната, масло виноградных косточек, розовое масло, гвоздичное масло, масло шалфея, эвкалиптовое масло, масло жасмина, масло орегано, капсаицина и аналогичных эфирных масел, триглицеридов (например, ненасыщенных и полиненасыщенных токоферолов), триглицеридов со средней длиной цепи (МСТ), масла авокадо, масла виноградных косточек, тыквенного масла, гранатовых (омега 5 жирных) кислот и CLA жирных кислот, омега 3-, 6-, 9-жирных кислот и этиловых эфиров омега жирных кислот и их смесей.

В других воплощениях, масло может быть выбрано из изопропилмиристата (ИПМ), олеиновой кислоты, олеилового спирта, растительных масел, терпенов, масла перечной мяты, эвкалиптового масла и их смесей.

В другом воплощении, масло представляет собой изопропилмиристат (ИПМ).

Как отмечалось выше, масляная фаза бедна маслом, чтобы продвигать активное вещество в направлении границы раздела, а не вызывать солюбилизацию активного вещества в масле. Таким образом, согласно одному из воплощений, масло может присутствовать в составе в количестве не более 3% (масс). Согласно другим воплощениям, масло может присутствовать в составе в количестве примерно от 0,5 до 3% от массы состава. Согласно некоторым другим воплощениям, масло может присутствовать в составе в количестве примерно 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9 или даже 3% от массы состава. Согласно еще другим воплощениям, масло может присутствовать в составе в количестве примерно от 0,5 до 1% от массы состава.

Гидрофильные поверхностно-активные вещества - это поверхностно-активные вещества, которые имеют гидрофильную головную группу и липофильные хвосты, которые способны солюбилизировать активное вещество. Головные группы способны взаимодействовать с активным веществом и стимуляторами проницаемости, обеспечивая при этом формирование масляных областей. В зависимости от природы активного вещества, загружаемого в состав, гидрофильные поверхностно-активные вещества могут включать ионные, катионные цвиттер-ионные или неионные поверхностно-активные вещества, имеющие гидрофильную природу (то есть имеющие большие головные группы), тем самым обеспечивая поверхностно-активному веществу сродство с водой. Типичные поверхностно-активные вещества представляют собой монолаурат полиоксиэтилена сорбитана (полисорбат 20 или Т20), монопальмитат полиоксиэтилена сорбитана (Т40), моноолеат полиоксиэтилена сорбитана (Т80), моностеарат полиоксиэтилена сорбитана (Т60) и полиоксиэтиленовые сложные эфиры насыщенного (гидрированного) и ненасыщенного касторового масла (например, HECO25, НЕСО40, НЕСО60, ЕСО35, ЕСО40, ЕСО60, PEG 25, PEG40, PEG45, PEG60 этиленгликоли, PEG45 копра и другие, этоксилированные моноглицериновые сложные эфиры (такие как PEG 5, 6, 7, 20, 40 - глицериды каприловой/каприновой, лауриновой и олеиновой кислоты), гидроксистеарат, этоксилированные жирные кислоты и этоксилированные жирные спирты жирных кислот с короткой, средней и длинной цепью, сложные эфиры сахаров и насыщенных и ненасыщенных жирных кислот, моно- и полисложные эфиры сахарозы, полиглицериновые сложные эфиры (3, 6, 8, 10 глицерины) жирных кислот, этоксилированные моноглицериды (8, 10, 12, 20, 40 ЕО) и этоксилированные диглицериды, этоксилированные жирные кислоты и этоксилированные жирные спирты.

Масляная фаза содержит по меньшей мере два гидрофильных поверхностно-активных вещества. Гидрофильные поверхностно-активные вещества выбирают и подбирают так, чтобы их комбинация образовывала "комплекс Шермана (Sherman complex)". Комплекс Шермана относится к сочетанию двух или более поверхностно-активных веществ, которые образуют плотный, хорошо упакованный и компактный слой на границе раздела, образующийся в результате сочетания двух поверхностно-активных веществ с двумя липофильными хвостами: а именно, одним, имеющим более длинный хвост, и другим, имеющим более короткий хвост, которые интегрированы один в другой в ядре области. В комплексе Шермана два поверхностно-активных вещества имеют гидрофильные головные группы, одно с большей головной группой и другое с меньшей головной группой, образуя прочную водородную связь между головными группами. Такие комплексы обеспечивают повышенную солюбилизацию биологически активных веществ (активного вещества) в нанообластях и более хорошую химическую стабилизацию активного вещества в хвостах поверхностно-активных веществ.

Другими словами, состав содержит первое гидрофильное поверхностно-активное вещество и второе гидрофильное поверхностно-активное вещество, причем первое гидрофильное поверхностно-активное вещество отличается от второго гидрофильного поверхностно-активного вещества.

В некоторых воплощениях, каждое из гидрофильных поверхностно-активных веществ можно выбрать из полиоксиэтиленов, этоксилированного (20ЕО) сорбитана монолаурата (Т20), этоксилированного (20ЕО) сорбитана моностеарата/пальмитата (Т60), этоксилированного (20ЕО) сорбитана моноолеата/линолеата (Т80), этоксилированного (20ЕО) сорбитана триолеата (Т85), этоксилированного касторового масла (от 20ЕО до 60ЕО); этоксилированного гидрированного касторового масла (от 20 до 60ЕО), этоксилированного (5-40 ЕО) моноглицерида стеарата/пальмитата, полиоксил 35 и 40 ЕО касторового масла. Согласно другим воплощениям, каждое из гидрофильных поверхностно-активных веществ может быть независимо выбрано из полиоксил 35 касторового масла, полисорбата 20 (Tween 20), полисорбата 40 (Tween 40), полисорбата 60 (Tween 60), полисорбата 80 (Tween 80), Mirj S40, Mirj S20, олеоилмакроголглицеридов, оолиглицерил-3-диолеата, этоксилированной гидроксилстеариновой кислоты (Solutol HS15), сложных эфиров сахаров, таких как моноолеат сахарозы, монолаурат сахарозы, моностеарат сахарозы, сложные эфиры полиглицерина, такие как декаглицерина моноолеат или монолаурат, гексаглицерина монолаурат или моноолеат.

В некоторых воплощениях первое гидрофильное поверхностно-активное вещество может быть выбрано из полисорбата 40 (Т40), полисорбата 60 (Т60), полисорбата 80 (Т80), Mirj S40, олеоилмакроголглицеридов, полиглицерил-3-диолеата, этоксилированной гидроксилстеариновой кислоты (Solutol HS15) или сложных эфиров сахаров, в то время как второе поверхностно-активное вещество может быть выбрано из этоксилированного касторового масла (от 20ЕО до 40ЕО); этоксилированного гидрированного касторового масла (от 20 до 40ЕО).

Согласно одному из воплощений, первое гидрофильное поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 60 (Tween 60), а второе гидрофильное поверхностно-активное вещество представляет собой гидрированное касторовое масло (40ЕО, НЕСО 40).

В некоторых воплощениях отношение первого гидрофильного поверхностно-активного вещества ко второму составляет примерно от 5:1 до 2:1 (масс./масс.).

В некоторых воплощениях, первое гидрофильное поверхностно-активное вещество может присутствовать в составе в количестве примерно от 1,75 до 8,0% (масс.), в то время как второе гидрофильное поверхностно-активное вещество может присутствовать в количестве примерно от 0,45 до 3,8% (масс.). В других воплощениях, первое гидрофильное поверхностно-активное вещество может присутствовать в составе в количестве примерно от 2,5 до 4,5% (масс.), в то время как второе гидрофильное поверхностно-активное вещество может присутствовать в количестве примерно от 0,5 до 1,8% (масс.). Согласно некоторым другим воплощениям, общее количество гидрофильных поверхностно-активных веществ в составе составляет от 2 до 12% (масс.).

Состав содержит по меньшей мере два полярных растворителя. Согласно настоящему изобретению, термин «растворитель» относится к любому полярному органическому растворителю, который смешивается с водой и подходит для помощи в солюбилизации активного вещества. Сочетание двух полярных растворителей используют для облегчения полного покрытия границы раздела с помощью гидрофильного поверхностно-активного вещества при любой степени разбавления состава водой. Растворители обеспечивают условия солюбилизации постепенной миграции поверхностно-активных веществ к границе раздела при разбавлении. При низких содержаниях воды растворители являются существенными компонентами, придающими гидрофильному поверхностно-активному веществу свойства подобные липофильному, регулируя его параметр эффективной критической упаковки (ЕСРР) до >1,3, а при высоких уровнях воды (>50%) растворители «толкают» поверхностно-активные вещества к границе раздела и вызывают значительные изменения ЕСРР до <0,5. Другими словами, гидрофильные поверхностно-активные вещества регулируют и подстраивают гидрофильность/липофильность поверхностно-активных веществ при любом содержании воды. Таким образом, сочетание растворителей необходимо для обеспечения полной геометрической упаковки двух растворителей для заполнения пространства (пустот) между поверхностно-активными веществами на границе раздела.

Таким образом, в некоторых воплощениях, состав содержит по меньшей мере первый растворитель и второй растворитель, причем первый растворитель отличается от второго растворителя.

Согласно одному из воплощений, первый полярный растворитель может быть выбран из спиртов с короткой цепью (например, этанола, пропанола, изопропанола, бутанола и т.д.), в то время как второй полярный растворитель может быть выбран из полиолов (например, пропиленгликоля (ПГ), глицерина, ксилитола и других мономерных или димерных звеньев сахаров, и полиэтиленгликоля (PEG), такого как PEG 200, PEG 400, и т.д.).

В некоторых воплощениях, состав может содержать изопропанол (ИПС) в качестве первого полярного растворителя и пропиленгликоль (ПГ) в качестве второго полярного растворителя. В других воплощениях, состав может содержать этанол в качестве первого полярного растворителя и пропиленгликоль в качестве второго полярного растворителя.

Согласно другим воплощениям, состав содержит по меньшей мере три растворителя. В таких воплощениях, состав может содержать ИПС, этанол и ПГ в качестве полярных растворителей.

Согласно другим воплощениям, первый полярный растворитель выбирают из этанола, ИПС и их сочетаний.

Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, первый полярный растворитель(и) расположен глубже внутри границы раздела (то есть этанол и/или ИПС). Первый полярный растворитель(и) действует для обеспечения упругости кривизны (R^e) и самопроизвольной кривизны (R^s или R⁰) границы раздела масляной области с водной фазой. Второй полярный растворитель (то есть полиол) расположен ближе к головным группам поверхностно-активного вещества, при этом дегидратируя их и солюбилизируя активное вещество.

В некоторых воплощениях, соотношение между первым растворителем(ями) и вторым растворителем составляет примерно от 1:1,5 до 1:3.

В некоторых воплощениях, общее количество растворителей в составе составляет примерно от 2,5 до 25% (масс.). В других воплощениях, общее количество растворителей в составе может составлять примерно от 3 до 20% (масс.), примерно от 3,5 до 18% (масс.), примерно от 4 до 16% (масс.) или даже примерно от 5 до 15% (масс.).

Как отмечалось выше, система активное вещество-поверхностно-активные вещества-растворители образует сильные молекулярные взаимодействия, тем самым обеспечивая солюбилизацию и стабилизацию активного вещества в пределах границы раздела масляных областей. Сочетание поверхностно-активных веществ и активного вещества в присутствии растворителей обеспечивают для взаимодействий между поверхностно-активными веществами и активным веществом (то есть физического связывания активного вещества с молекулами поверхностно-активных веществ), при замедляя миграцию активного вещества из масляной области в водную фазу, тем самым повышая срок годности состава.

Другим компонентом масляной фазы является по меньшей мере одно вспомогательное поверхностно-активное вещество, как правило, липофильное или амфифильное вспомогательное поверхностно-активное вещество, которое в некоторых воплощениях, может присутствовать в составе в количестве примерно от 0,4 и 2,0% (масс.). В других воплощениях, вспомогательное поверхностно-активное вещество может присутствовать в составе в количестве примерно от 0,45 и 1,8% (масс.), или даже примерно от 0,5 и 1,5% (масс.). Термин «вспомогательное поверхностно-активное вещество» следует понимать как включающее любое липофильное или амфифильное вещество, отличающееся от поверхностно-активных веществ, которое вносит вклад (вместе с поверхностно-активными веществами) в снижение поверхностного натяжения между масляной фазой и водной фазой практически до нуля (или нуля), что обеспечивает образование термодинамически стабильных масляных областей.

Согласно одному из воплощений, вспомогательное поверхностно-активное вещество может представлять собой фосфолипид.

Фосфолипид, образующий компонент масляной фазы, как правило, является липофильным или амфифильным, чтобы вызывать структурное изменение или временное нарушение в биологической липидной мембране при контакте (слиянии); структурное изменение может представлять собой одно или более из изменения кривизны мембраны, изменения поверхностного заряда, продвижения липидных фаз, не относящихся к бислою, прилипания к мембране и изменения расстояния между фосфолипидными головными группами внутри бислоя.

В некоторых воплощениях, фосфолипид может представлять собой глицерофосфолипид, выбранный из моно-фосфатидилглицеринов, бис-фосфатидилглицеринов и трис-фосфатидилглицеринов. Неограничивающие примеры таких фосфолипидов представляют фосфатидилхолин (PC), дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), дистреароилфосфатидил холин (DSPC), пальмитоилстреароилфосфатидилхолин (DSDC), пальмитоилолеилхолин (PODC) и любые другие глицеринфосфатидилхолины смешанных жирных кислот, любой фосфатидилэтаноламин (РЕ) (Cephalin), любой фосфатидилинозитол (PI), любой фосфатидилсерин (PS), кардиолипин, плазмалоген, лизофосфатидилхолин (LPC), лизофосфатидиловую кислоту, фосфатидилинозитола (3,4)-бифосфат, фосфатидилинозитола (3,5)-бифосфат, фосфатидилинозитола (4,5)-бифосфат, фосфатидилинозитола 4-фосфат, фосфатидилинозитола (3,4,5)-трифосфат, фосфатидилинозитола 3-фосфат, соевый лецитин, лецитин семян рапса, лецитины кукурузы или подсолнечника, яичный лецитин, Epicorn 200, Epicorn 100, фосфалипон 90G, LIPOID R-100 (семена рапса), LIPOID Н-100 (подсолнечник), LIPOID-S100 (соевые бобы), LIPOID-S75, фосаль 50ПГ, диолеилфосфатидилхолин (DOPC), олеилпальмитоилфосфатидилхолин (РОРС) и их соответствующие серины, этаноламины, глицерин и другие.

В других воплощениях, вспомогательное поверхностно-активное вещество можно выбрать из лецитинов, яичных лецитинов, лецитинов соевых бобов, лецитинов канолы или подсолнечника, фосфолипидов, таких как фосфатидилхолин (PC) (ГМО - генетически модифицированного организма и без ГМО), фозаля, фосфолипонов, Epicorn 200, LIPOID Н100, LIPOID R100, LIPOID S100, LIPOID S75, POPC, SOPC, PHOSPHOLIPON 90G или PHOSPHOLIPON 90H и других, а также их сочетаний.

Фосфолипид может, в некоторых воплощениях, присутствовать в составе в количестве примерно от 0,4 и 2,0% (масс.).

Повышенное проникание состава в кожу может быть, по меньшей мере, частично получено при использовании стимуляторов проницаемости, которые представляют собой соединения, способные изменять полярность рогового слоя, улучшая при этом проникание состава через него. Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, стимуляторы проницаемости действуют, чтобы локально и временно искривлять фосфолипидную структуру фосфолипидной мембраны рогового слоя, повышая при этом подвижность молекулярных компонентов рогового слоя (и липидов, и протеинов), тем самым делая роговой слой более проницаемым для активного вещества, которое обычно является липофильным.

В некоторых воплощениях, общее количество стимулятора проницаемости в составе составляет примерно от 2 и 10% (масс.). В других воплощениях, общее количество стимулятора проницаемости в составе может составлять примерно от 2,2 и 10% (масс.), примерно от 2,5 и 8% (масс.) или даже от 2,5 и 6% (масс.).

Состав содержит по меньшей мере два стимулятора проницаемости, сочетание которых регулирует проникновение активного вещества в желаемый слой кожи. Следовательно, путем выбора специфических сочетаний стимуляторов проницаемости, активное вещество может быть доставлено в дерму или эпидермис лишь при небольшом системном воздействии. В некоторых воплощениях, сочетание указанных двух или более стимуляторов проницаемости обеспечивает синергидное проникание и синергидный эффект проникновения активного вещества.

Согласно одному из воплощений, стимуляторы проницаемости можно выбрать из производных сульфоксида, таких как диметилсульфоксид (DMSO), диметилизосорбид (DMI), изопропилмиристат (ИПМ), 2-(2-этоксиэтокси)этанол (Транскутол), фосфатидилхолин (PC), этанол, изопропиловый спирт (ИПС), этилацетат, олеиловый спирт, олеиновая кислота, олеиловые сложные эфиры, бета- циклодекстрины, мочевина и ее производные, такие как диметил- или дифенилмочевина, глицерин и пропиленгликоль (ПГ), пирролидон и производные, масло перечной мяты или масла терпенов и терпеноидов (эфирные масла), а также их сочетаний. Согласно одному из воплощений, состав может содержать по меньшей мере два стимулятора проницаемости, выбранных из DMI, PC, терпенов и Транскутола.

Согласно другим воплощениям, состав может содержать по меньшей мере два стимулятора проницаемости, выбранных из DMI, PC и Транскутола.

В некоторых воплощениях, состав может содержать (i) DMI и Транскутол, (ii) DMI и PC, (iii) DMI и терпены, (iv) PC и терпены, (v) Транскутол и терпены или (vi) PC и Транскутол, в качестве стимуляторов проницаемости.

Согласно другим воплощениям, состав может содержать три стимулятора проницаемости, которые в некоторых воплощениях представляют собой DMI, Транскутол и терпены.

В некоторых других воплощениях, состав может содержать три стимулятора проницаемости, которые в некоторых воплощениях представляют собой DMI, Транскутол и PC.

Как отмечалось выше, активное вещество или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, производное или аналог солюбилизируется в пределах границы раздела масляной фазы (то есть между хвостами поверхностно-активных веществ, которые образуют масляные нанообласти).

Термин «фармацевтически приемлемая соль(и)», как его используют в данной заявке, обозначает те органические соли активного вещества, которые безопасны и эффективны для фармацевтического применения у млекопитающих и которые обладают желаемой биологической активностью. Фармацевтически приемлемые соли включают соли кислотных групп, имеющихся в соединениях согласно изобретению.

В некоторых воплощениях, активное вещество можно выбрать из диклофенака, диклофенака натрия (DCF-Na), диклофенака калия (DCF-K), DCF-аммония, диклофенака диэтиламина (DCF-DEA) и их смесей, или любой другой фармацевтически приемлемой соли диклофенака.

В некоторых воплощениях, состав содержит указанное активное вещество в количестве примерно от 1 до 6% (масс.). В других воплощениях, состав содержит указанное активное вещество в количестве примерно от 1,5 до 5% (масс.) или даже примерно от 2 до 4,5% (масс.).

Непрерывная фаза состава является гелеобразной, вязкой водной фазой, в которой диспергированы области масляной фазы. Как отмечалось выше, водная фаза получает повышенную вязкость/гелеобразность с помощью желирующего вещества. Желирующее вещество представляет собой вещество, способное вносить вклад в упругость и повышать вязкость водной фазы до желаемой вязкости, а также в образование тонкой пленки при контакте со слоем кожи, и, следовательно, повышать вязкость состава, как описано в данной заявке.

Желирующие вещества представляют собой вещества, которые способны формировать 3-мерную сеть из макромолекул, например, вязкоэластичную сеть из полимерных цепей, в которые внедрены и равномерно распределены масляные области, тем самым повышая вязкость и модифицируя реологические свойства водной фазы. Например, желирующее вещество можно выбрать из водорастворимых или коллоидных водорастворимых полимеров (гидроколллоидов), таких как простые эфиры целлюлозы (например, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза), поливинилового спирта, поликватерния-10, гуаровой смолы, гидроксипропильной гуаровой смолы, ксантановой камеди (например, келтралей (Keltral), ксантуралей (Xantural), таких как Xantural 11K, Xantural 180K, Xantural 75 (CP Kelco US) и другие), гелланов (келогели (Kelogel)), геля Aloe vera, амлы, каррагенана, овсяной муки, крахмала и модифицированного крахмала (из кукурузы, риса и других растений), желатина (из свиной и рыбьей кожи), гхатти камеди, гуммиарабика, инулина (из цикория), конжаковой камеди, камеди рожкового дерева (LBG), пажитника, корня алтея, пектина (высоко и низко метоксилированного) и модифицированных пектинов, экстракта киноа (лебеды), красных водорослей, пробковой камеди (solagum), трагакантовой камеди (TG) и любых их смесей.

В других воплощениях, желирующее вещество может быть выбрано из сополимеров акриловой кислоты/этилакрилата и карбоксивиниловых полимеров под торговым наименованием Carbopol. Примеры включают Carbopol 934, Carbopol 940, Carbopol 950, Carbopol 980, Carbopol 951 и Carbopol 981. Carbopol 934 является водорастворимым полимером акриловой кислоты, сшитой с примерно 1 полиаллиловым простым эфиром сахарозы, имеющим в среднем примерно 5,8 аллильных групп на каждую молекулу сахарозы. Для применения согласно данной заявке подходят также гидрофобно-модифицированные сшитые полимеры акриловой кислоты, имеющие амфифильные свойства, доступные по торговым наименованием Carbopol 1382, Carbopol 1342 и Pemulen TR-1. Сочетание полимера полиалкенильного полиэфира, сшитого акриловой кислотой, и гидрофобно-модифицированного сшитого полимера акриловой кислоты также может быть подходящим.

Другие желирующие вещества могут быть веществами, которые сшиваемы с помощью подходящего линкерного соединения, чтобы сформировать 3-мерную взаимосвязанную сеть из молекул. Типичные желирующие вещества этого типа представляют собой сшитые алкилметилвиниловые эфиры малеинового ангидрида и сополимеры, коммерчески доступные как Stabilizes QM (производства International Specialty Products (ISP)), карбомер, сшитый полиметакрилатный сополимер.

Согласно одному из воплощений, желирующее вещество можно выбрать из ксантановой камеди, геллана, натрия альгината, пектина, низко- и высокомолекулярных метоксипектинрв и карбомеров.

Согласно другим воплощениям, желирующее вещество представляет собой ксантановую камедь или геллан.

В некоторых воплощениях, состав содержит указанное по меньшей мере одно желирующее вещество в количестве примерно от 0,75 до 3,5% (масс.).

Водным разбавителем, который получает повышенную вязкость/является гелеобразным с помощью желирующего вещества, может быть любая водная жидкость, например, вода, очищенная вода, дистиллированная (DW), дважды дистиллированная (DDW) и трижды дистиллированная вода (TDW), деионизированная вода, вода для инъекций, солевой раствор, раствор декстрозы или буфер с рН от 4 до 8.

В некоторых воплощениях, состав содержит примерно от 50 до примерно 90% (масс.) разбавителя, как правило, примерно 65-80% (масс.).

Как понятно специалисту в данной области техники, соотношение между различными компонентами составов можно регулировать в соответствии с типом активного вещества и его желательной загрузкой в состав, и можно также подобрать для обеспечения некоторых характеристик состава (таких как желательный размер области и электрический заряд).

В некоторых воплощениях, составы могут дополнительно содержать различные добавки, такие как отдушка (например, хвойное масло, лавандовое масло, масло перечной мяты, апельсиновое масло, масло лимона, эвкалиптовое масло и составные отдушки, уколы эвкалиптола и т.д.), модификаторы рН и буферы (такие как лимонная кислота, фосфорная кислота, гидроксид натрия, моноосновный фосфат натрия, концентрированный аммиак, моно-, ди- и триметиламин, моно-, ди- и триэтаноламин и т.д.), нейтрализующие агенты, эмульгаторы, увлажнители, консерванты (такие как хлорид бензалкония или парабены (С₁-С7-алкиловые эфиры 4-гидроксибензойной кислоты, например, метил-4-гидроксибензоат), цетримония бромид, бензетония хлорид, алкилтриметиламмония бромид, EDTA, бензиловый спирт, цетиловый спирт, стеариловый спирт, бензойная кислота, сорбиновая кислота, калия сорбат тимеросал, имидомочевина, бронопол, хлоргексидин, хлорактамид, трихлорокарабан, пропилпарабен, метилпарабен, ацетат фенилртути, хлорбутанол, феноксиэтанол и их сочетания и их смеси) и антиокислитель (такой как бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), аскорбилпальмитат, аскорбиновая кислота, TBHQ, токоферол, токоферол ацетат и их сочетания).

В отличие от молочно-белых доступных коммерчески составов для местного применения на основе эмульсии, раскрытые в настоящем изобретении составы, как правило, прозрачны (или по существу прозрачны) вследствие размера своих моно-диспергированных субмикронных масляных областей (имеющих размер области до 100 нм) и высокой стабильности, сохраняющей их прозрачность в течение пролонгированного периода времени. Небольшие размеры области, которые меньше одной четвертой средней длины волны видимого света (0,560 микрометров), воспринимаются невооруженным глазом как прозрачный и гомогенный состав, не имеющий каких-либо видимых замутнений или областей раздела фаз. Это обеспечивает простое обнаружение изменений в стабильности состава (например, разделение фаз, осаждение биологически активного вещества и/или коалесценция масляных капель вызовет обнаруживаемое замутнение). Кроме того, рост бактерий также вызовет изменения прозрачности и мутности, обеспечивая тем самым прямое обнаружение загрязнения.

Согласно другому аспекту изобретения, предложен состав для местного нанесения для доставки диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли, содержащий масляную фазу и гелеобразную водную непрерывную фазу, причем масляная фаза находится в форме масляных областей, которые диспергированы в гелеобразной водной непрерывной фазе; при этом масляная фаза содержит диклофенак или его фармацевтически приемлемую соль, по меньшей мере одно масло, по меньшей мере два гидрофильных поверхностно-активных вещества, по меньшей мере одно вспомогательное поверхностно-активное вещество, по меньшей мере два полярных растворителя и по меньшей мере два стимулятора проницаемости; а гелеобразная водная непрерывная фаза содержит водный разбавитель и по меньшей мере одно желирующее вещество.

Диклофенак является нестероидным противовоспалительным лекарственным средством (NSAID), вводимым в различных лекарственных формах. Согласно настоящему изобретению, термин Диклофенак обозначает 2-(2,6-дихлоранилино)фенилуксусную кислоту, имеющую структуру, показанную формулой (I), или ее любую фармацевтически приемлемую соль, включая, но не ограничиваясь указанным, диклофенак натрия, диклофенак калия и диклофенак диэтиламин.

Согласно некоторым воплощениям, состав с загруженным диклофенаком, содержит в качестве желирующего вещества ксантановую камедь (такую как Xantural 11K, Xantural 180K, Xantural 75 (CP Kelco US) и другие (Kelogel или Keltral).

Согласно другим воплощениям, масляная фаза состава с загруженным диклофенаком содержит ИПМ в качестве масла; Tween 60 и НЕСО 40 в качестве гидрофильных поверхностно-активных веществ; ИПС, этанол и ПГ в качестве полярных растворителей; фосфолипид в качестве вспомогательного поверхностно-активного вещества; DMI и Транскутол в качестве стимуляторов проницаемости, и необязательно одно или более из отдушек, буферов, антиокислителей (например, ВНТ) и консервантов.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предложен состав для местного нанесения, содержащий масляную фазу, интегрированную в гелеобразную водную непрерывную фазу, где масляная фаза находится в форме масляных областей, диспергированных в непрерывной гелеобразной водной фазе, причем масляная фаза содержит активное вещество, по меньшей мере одно масло, по меньшей мере два гидрофильных поверхностно-активных вещества, по меньшей мере одно липофильное вспомогательное поверхностно-активное вещество, по меньшей мере два полярных растворителя и по меньшей мере два стимулятора проницаемости, и при этом гелеобразная водная непрерывная фаза содержит водный разбавитель и по меньшей мере одно желирующее вещество; причем в качестве активного вещества состав содержит по меньшей мере 2% (масс.) диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли.

В состав, описанный в данной заявке, могут быть загружены другие активные вещества, имеющие структуру, похожую на структуру диклофенака. Такие активные вещества, как правило, имеют основное ароматическое кольцо, замещенное аминогруппой. Таким образом, в некоторых воплощениях, активное вещество можно выбрать из соединений, имеющих основное ароматическое кольцо, замещенное вторичной аминогруппой.

Одно такое активное вещество представляет собой лидокаин, имеющий структуру, показанную формулой (II):

Другое такое активное вещество представляет собой клонидин, имеющий структуру, показанную формулой (III):

Еще одно такое активное вещество представляет собой фентанил, имеющий структуру, показанную формулой (IV), или его аналоги (такие как суфентанил, алфентанил, ремифентанил, лофентанил и т.д.):

Другое активное вещество представляет собой требенифин, имеющий структуру, показанную формулой (V), или его аналоги:

Еще одно активное вещество представляет собой антибиотик цефалексин, который можно показать формулой VI.

Еще одно активное вещество может представлять собой сульфаметоксазол, показанный формулой VII:

Другие активные вещества могут представлять собой ванкомицин, даптомицин, оритаванцин и тазабактам.

Другое активное вещество, не обязательно состоящее из ароматической и вторичной аминной групп, но которые можно включить в область границы раздела нанообластей, представляет собой алпростадил (простагландин Е1), имеющий структуру, показанную формулой (VIII), или его аналоги:

Другое активное вещество представляет собой миноциклин, имеющий структуру, показанную формулой (IX), или его аналоги:

Другое активное вещество представляет собой доксициклин, имеющий структуру, показанную формулой (X), или его аналоги:

Другое активное вещество может быть одним из группы анестетика бензокаина или его производных формулы XI

Таким образом, согласно некоторым воплощениям, активное вещество можно выбрать из диклофенака, лидокаина, клонидина, фентанила, требенифина, алпростадила, сульфаметоксазола, цефалексина, ванкомицина, даптомицина, оритаванцина, тазабактама, бензокаина, миноциклина, доксоциклина или молекул с аналогичной тенденцией к включению в границу раздела областей.

В данной заявке также предложен, согласно другому аспекту изобретения, способ получения гелеобразного состава для местного нанесения, описанного в данной заявке, включающий:

(а) обеспечение масляной композиции с загруженным активным веществом, содержащей по меньшей мере одно активное вещество, по меньшей мере одно масло, по меньшей мере два гидрофильных поверхностно-активных вещества, по меньшей мере одно вспомогательное поверхностно-активное вещество, по меньшей мере два полярных растворителя и по меньшей мере два стимулятора проницаемости, причем указанная масляная композиция по существу (иногда полностью) не содержит воды;

(b) обеспечение водной смеси из водного разбавителя и по меньшей мере одного желирующего вещества; и

(c) смешивание масляной композиции с загруженным активным веществом и водной смеси с получением указанного гелеобразного состава для местного нанесения.

В составах, полученных способами, описанными в данной заявке, масляная композиция с загруженным активным веществом составляет масляную фазу состава, в то время как водная смесь или гелеобразный водный разбавитель составляют гелеобразную водную непрерывную фазу.

В некоторых воплощениях, смешивание на стадии (с) проводят в течение периода примерно от 5 до 60 минут и/или при температуре примерно от 25 до 50°С.

В других воплощениях, желирующее вещество находится в водной смеси в количестве примерно от 0,75 до 3,5% (масс.).

Примечательно, что в некоторых воплощениях одну или более из стадий способа можно проводить в атмосфере азота. В других воплощениях, весь способ проводят под атмосферой азота.

Согласно одному из воплощений, способ может включать регулирование рН состава либо как отдельную стадию способа, либо путем добавления рН модификатора (например, буфера) в водную смесь.

Согласно другим воплощениям, способ может содержать добавление антиокислителя в состав либо как отдельную стадию способа, либо путем добавления антиокислителя в масляную композицию с загруженным активным веществом.

Согласно другому аспекту изобретения, предложен способ получения гелеобразного состава для местного нанесения, описанного в данной заявке, включающий:

(a) обеспечение масляной композиции с загруженным активным веществом, содержащей по меньшей мере одно активное вещество, по меньшей мере одно масло, по меньшей мере два гидрофильных поверхностно-активных вещества, по меньшей мере одно вспомогательное поверхностно-активное вещество, по меньшей мере два полярных растворителя и по меньшей мере два стимулятора проницаемости, причем указанная масляная композиция по существу (иногда полностью) не содержит воды;

(b) смешивание масляной композиции с загруженным активным веществом и водного разбавителя с получением смеси;

(c) добавление по меньшей мере одного желирующего вещества в эту смесь; и

(d) обеспечение желирования водного разбавителя с получением таким образом указанного гелеобразного состава для местного нанесения.

Согласно некоторым воплощениям, способ может включать регулирование рН состава либо как отдельную стадию способа, либо путем добавления рН модификатора (например, буфера) в водный разбавитель.

Согласно другим воплощениям, способ может включать добавление антиокислителя в состав либо как отдельную стадию способа, либо путем добавления антиокислителя и/или консерванта в масляную композицию с загруженным активным веществом.

Согласно некоторым воплощениям способов, описанных в данной заявке, стадия (а) способа включает по меньшей мере две отдельные стадии: (a1) обеспечение масляной композиции, которая содержит по меньшей мере одно масло, по меньшей мере два гидрофильных поверхностно-активных вещества, по меньшей мере одно вспомогательное поверхностно-активное вещество, по меньшей мере два полярных растворителя и по меньшей мере один стимулятор проницаемости; и (а2) солюбилизацию указанного по меньшей мере одного активного вещества в масляной композиции с получением указанной масляной композиции с загруженным активным веществом.

Следовательно, согласно другому аспекту изобретения, предложена масляная композиция, предназначенная для солюбилизации по меньшей мере одного активного вещества, причем масляная композиция содержит по меньшей мере одно масло, по меньшей мере два гидрофильных поверхностно-активных вещества, по меньшей мере одно вспомогательное поверхностно-активное вещество, по меньшей мере два полярных растворителя и по меньшей мере один стимулятор проницаемости, причем масляная композиция по существу не содержит воды.

Таким образом, в одном из аспектов настоящего изобретения предложен состав носителя, по существу не содержащий воды, предназначенный для солюбилизации по меньшей мере одного активного вещества, при этом состав носителя содержит по меньшей мере одно масло, по меньшей мере два гидрофильных поверхностно-активных вещества, по меньшей мере одно вспомогательное поверхностно-активное вещество, по меньшей мере два полярных растворителя и по меньшей мере один стимулятор проницаемости.

В другом аспекте, предложена масляная композиция с загруженным активным веществом, содержащая по меньшей мере одно активное вещество, по меньшей мере одно масло, по меньшей мере два гидрофильных поверхностно-активных вещества, по меньшей мере одно вспомогательное поверхностно-активное вещество, по меньшей мере два полярных растворителя и по меньшей мере два стимулятора проницаемости, причем указанная масляная композиция с загруженным активным веществом по существу (иногда полностью) не содержит воды.

Термин «масляная композиция с загруженным активным веществом», который взаимозаменяемо обозначается в данной заявке как «концентрат», обозначает по существу (иногда полностью) свободную от воды структурированную систему липид/поверхностно-активное вещество на основе масла, в которой хвосты поверхностно-активного вещества солюбилизируют и стабилизируют активное вещество, а растворитель вместе с поверхностно-активными веществами способствует, при необходимости, полному растворению с помощью водной фазы (делает растворяемыми), с образованием состава согласно настоящему изобретению. Другими словами, концентрат разработан для быстрого и полного растворения в подходящей водной среде, которая в способе по настоящему изобретению обладает повышенной вязкостью/является гелеобразной.

Другими словами, нанообласти могут формироваться в виде концентрата (то есть свободного от воды концентрата масляной фазы), который может, по желанию, быть разбавлен водной фазой. Таким образом, в некоторых воплощениях, концентраты по существу, иногда полностью не содержат воды (то есть свободны от воды).

Согласно одному из воплощений, указанное масло присутствует в масляной композиции с загруженным активным веществом в количестве не более 8% (масс.) (например, ИПМ и отдушка). Масло может быть выбрано из масел, раскрытых в данной заявке.

Согласно другим воплощениям, указанные по меньшей мере два гидрофильных поверхностно-активных вещества присутствуют в масляной композиции с загруженным активным веществом в общем количестве по меньшей мере 22% (масс.) (например, НЕСО40 и Т60). Гидрофильные поверхностно-активные вещества могут содержать по меньшей мере первое гидрофильное поверхностно-активное вещество в количестве по меньшей мере 17,5% (масс.) (например, Т60) и второе гидрофильное поверхностно-активное вещество в количестве по меньшей мере 4,5% (масс.) (например, НЕСО40); соотношение первого гидрофильного поверхностно-активного вещества ко второму может, в некоторых воплощениях, составлять примерно от 5:1 до 2:1 (масс./масс.). Каждое из гидрофильных поверхностно-активных веществ может быть выбрано из поверхностно-активных веществ, раскрытых в данной заявке, причем первое поверхностно-активное вещество отличается от второго поверхностно-активного вещества.

Согласно некоторым другим воплощениям, указанные по меньшей мере два полярных растворителя включают по меньшей мере первый растворитель в количестве по меньшей мере 13% (масс.) (например, EtOH и/или ИПС) и второй растворитель в количестве по меньшей мере 22,5% (масс.) (например, ПГ). Первый и второй полярные растворители могут быть независимо выбраны из растворителей, раскрытых в данной заявке, причем первый растворитель отличается от второго растворителя. Соотношение первого и второго растворителей может, в некоторых воплощениях, составлять примерно от 1:1,5 до 1:3 (масс./масс.).

В некоторых воплощениях, указанное по меньшей мере одно вспомогательное поверхностно-активное вещество присутствует в масляной композиции с загруженным активным веществом в количестве по меньшей мере 4,5% (масс.) (например, PC). Указанное по меньшей мере одно вспомогательное поверхностно-активное вещество можно выбрать из вспомогательных поверхностно-активных веществ, раскрытых в данной заявке.

В некоторых других воплощениях, указанные по меньшей мере два стимулятора проницаемости присутствуют в масляной композиции с загруженным активным веществом в общем количестве по меньшей мере 20% (масс.) (например, DMI и Транскутол). Каждый из этих стимуляторов проницаемости может быть выбран из стимуляторов проницаемости, раскрытых в данной заявке.

Согласно некоторым воплощениям, указанное активное вещество присутствует в масляной композиции с загруженным активным веществом в количестве от 5 до 20% (масс.), обычно примерно 10% (масс.), 15% (масс.) или даже 20% (масс.), и может быть выбрано из диклофенака, лидокаина, клонидина, фентанила, требенифина, алпростадила, миноциклина, доксоциклина или их любой фармацевтически приемлемой соли, производного или аналога.

В некоторых воплощениях, активное вещество в концентрате представляет собой диклофенак, диклофенак натрия (DCF-Na), диклофенак калия (DCF-K), диклофенак аммония, диклофенак диэтиламин (DCF-DEA) и их смеси, или любую другую фармацевтически приемлемую соль диклофенака.

В данной заявке также предложен, согласно другому аспекту изобретения, способ получения гелеобразного состава для местного нанесения для доставки при местном нанесении диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли, включающий:

(a) обеспечение масляной композиции с загруженным диклофенаком, содержащей диклофенак или его фармацевтически приемлемую соль, по меньшей мере одно масло, по меньшей мере два гидрофильных поверхностно-активных вещества, по меньшей мере одно вспомогательное поверхностно-активное вещество, по меньшей мере два полярных растворителя и по меньшей мере два стимулятора проницаемости, причем указанная масляная композиция по существу (иногда полностью) не содержит воды;

(b) обеспечение водной смеси из водного разбавителя и по меньшей мере одного желирующего вещества, где желирующее вещество предпочтительно представляет собой ксантановую камедь; и

(c) смешивание масляной композиции с загруженным диклофенаком и водной смеси с получением указанного гелеобразного состава для местного нанесения.

Согласно другому аспекту изобретения, предложен способ получения гелеобразного состава диклофенака для местного нанесения, описанного в данной заявке, включающий:

(a) обеспечение масляной композиции с загруженным диклофенаком, содержащей диклофенак или его фармацевтически приемлемую соль, по меньшей мере одно масло, по меньшей мере два гидрофильных поверхностно-активных вещества, по меньшей мере одно вспомогательное поверхностно-активное вещество, по меньшей мере два полярных растворителя и по меньшей мере два стимулятора проницаемости, причем указанная масляная композиция по существу (иногда полностью) не содержит воды;

(b) смешивание масляной композиции с загруженным диклофенаком с водным разбавителем с получением смеси;

(c) добавление по меньшей мере одного желирующего вещества в эту смесь; и

(d) обеспечение желирования водного разбавителя с получением при этом указанного гелеобразного состава для местного нанесения.

В некоторых воплощениях способов, описанных в данной заявке, состав может содержать по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из по меньшей мере одного буфера и по меньшей мере одного модификатора рН, антиокислителя и консерванта.

Согласно другому аспекту изобретения, предложен способ доставки активного вещества при местном нанесении нуждающемуся в этом субъекту, включающий местное введение субъекту эффективного количества состава, описанного в данной заявке.

Согласно другому аспекту изобретения, предложен способ доставки диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли при местном нанесении нуждающемуся в этом субъекту, включающий местное введение субъекту эффективного количества состава, описанного в данной заявке.

Как известно, «эффективное количество» для целей данной заявки можно определить в терминах, известных в уровне техники. Эффективное количество обычно определяют в процессе соответствующих клинических испытаний (исследования в диапазоне доз), и специалисту в данной области техники известно, как правильно проводить такие испытания для определения эффективного количества. Как хорошо известно, эффективное количество зависит от ряда факторов, включая профиль распределения в организме, ряд фармакологических параметров, таких как полупериод выведения из организма, от нежелательных побочных эффектов, если такие имеются, от факторов, таких как возраст и пол, и т.д..

Термин «субъект» относится к млекопитающему, человеку или не человеку.

Согласно другому аспекту изобретения, предложен состав, описанный в данной заявке, для применения для лечения заболевания или состояния пациента или индивидуума, нуждающегося в этом.

Составы согласно настоящему изобретению можно использовать, чтобы вызвать по меньшей мере один терапевтический эффект, то есть для возникновения, повышения, закрепления или снижения по меньшей мере одного эффекта путем лечения или предотвращения нежелательных состояний или заболеваний субъекта. Термин «лечение» или его любая лингвистическая форма, согласно данной заявке, относится к введению терапевтического количества состава, раскрытого в данной заявке, которое эффективно для ослабления нежелательных симптомов, связанных с заболеванием или состоянием, с целью предотвращения проявления таких симптомов до их возникновения, замедления прогрессирования заболевания или состояния, замедления ухудшения симптомов, ускорения начала периода ремиссии, замедления необратимых разрушений, вызванных прогрессирующей хронической стадией заболевания, задержки начала указанной прогрессирующей стадии, уменьшения тяжести заболевания или излечения от заболевания, улучшения степени выживаемости или более быстрого выздоровления или предотвращения возникновения заболевания или сочетания двух или более указанных выше.

В некоторых воплощениях, указанное заболевание или состояние выбирают из воспалительного заболевания, боли от легкой до средней степени, отека, нарушений двигательного аппарата или признаков и симптомов остеоартрита, тугоподвижности суставов или ревматоидного артрита, а также воспалительных заболеваний кожи.

Согласно другому аспекту изобретения, предложен набор, включающий состав, описанный в данной заявке, в лекарственной форме и инструкции для применения.

Термин «лекарственная форма» относится к отделению, или контейнеру, или отдельной секции сосуда для хранения или вмещения состава. Согласно настоящему изобретению, термин также относится к отдельным контейнерам или сосудам, помещенным в один корпус.

Каждый из контейнеров может содержать одну или несколько доз содержимого. Контейнеры могут быть представлены в любой известной в данной области техники форме, такой как флакон, ампулы, складные пакеты, туба, спрей, шариковый аппликатор, контейнер со средством нагнетания и/или распыления, тампоны, прокладки с нанесенным составом и т.д., обеспечивающей нанесение состава на желательный участок кожи.

В некоторых воплощениях, набор может содержать по меньшей мере одно средство измерения для измерения массы, объема или концентрации каждого компонента.

Выражения «диапазон/в диапазоне от» первого указанного числового значения до второго указанного числового значения используют в данной заявке взаимозаменяемо и для включения первого и второго указанных числовых значений и всех дробных и целых чисел между ними. Следует отметить, что если различные воплощения описаны при использовании заданного диапазона, диапазон задается скорее для удобства и краткости и не должен рассматриваться как жесткое ограничение объема настоящего изобретения. Соответственно, следует считать, что описание диапазона должно, в частности, раскрывать все возможные диапазоны, а также отдельные числовые значения в пределах этого диапазона.

Согласно данной заявке, термин «примерно» используют для включения отклонения ±10% от конкретного указанного значения параметра, такого как температура, давление, концентрация и т.д..

Краткое описание чертежей

Что бы лучше понять предмет раскрытого в данной заявке изобретения и продемонстрировать, как можно осуществить его на практике, далее будут приведены конкретные примеры воплощений в качестве неограничивающих примеров со ссылкой на прилагаемые чертежи.

На Фиг. 1 приведены результаты LUMiFuge™ испытаний коммерческой эмульсии в течение 17 часов при 3000 об/мин, показывающие, что коммерческая эмульсия не сохраняет ни прозрачность, ни стабильность в течение длительных периодов времени.

На Фиг. 2 показан эффект изменения фосфолипидного компонента на прозрачность гелеобразного состава с загрузкой 2% (масс.) DCF-Na.

На Фиг. 3 показан эффект увеличения содержания желирующего вещества на прозрачность гелеобразного состава с загрузкой 2% (масс.) DCF-Na.

На Фиг. 4 показан эффект изменения душистого вещества на прозрачность гелеобразного состава с загрузкой 2% (масс.) DCF-Na.

На Фиг. 5А-5В показан эффект разбавления пустого состава и состава с загрузкой 2% (масс.) DCF-Na по данным измерений, полученных с помощью тестов электропроводимости, соответственно.

На Фиг. 6А-6В показаны негелеобразный состав без загрузки и с загрузкой DCF-Na, соответственно, при разной степени разбавления.

На Фиг. 7 показан негелеобразный состав в загрузкой лидокаина при разных степенях разбавления водой.

На Фиг. 8A-8D представлены микрофотографии крио-ТЕМ негелеобразного состава А из Таблицы 2 (×650K увеличение): 80% (масс.) воды, без загрузки DCF-Na (Фиг. 8А); 80% (масс.) воды, 2% (масс.) DCF-Na (Фиг. 8В); 90% (масс.) воды, без загрузки DCF-Na (Фиг. 8С); и 90% (масс.) воды, 2% (масс.) DCF-Na (Фиг. 8D).

На Фиг. 9 приведены микрофотография крио-ТЕМ гелеобразного состава с загрузкой 2% (масс.) DCF-Na.

На Фиг. 10A-10D приведены измерения SAXS состава А из Таблицы 2 при различных температурах хранения и разбавлениях: свежеприготовленный (Фиг. 10А); после хранения при 5°С в течение 2 недель (Фиг. 10В); после хранения при 5°С в течение 6 месяцев (Фиг. 10С); и после хранения при 25°С в течение 6 месяцев (Фиг. 10D).

На Фиг. 11А приведены коэффициенты диффузии (Dx, м²/с) основных компонентов для состава без загрузки и состава с загрузкой 2% (масс.) DCF-Na, 80% (масс.) разбавление водой, в негелеобразных и гелеобразных системах (0,75% (масс.) желирующего вещества). На Фиг. 11В приведены коэффициенты диффузии основных компонентов 2% (масс.) DCF-Na при различных разбавлениях водой.

На Фиг. 12 показано сравнение внешнего вида 2% (масс.) DCF-Na гелеобразного состава, 80% (масс.) воды (named NDS 506(A)) (справа) и Voltaren Emulgel® (слева).

На Фиг. 13А-13В показаны изображения, полученные под микроскопом с помощь поляризующего света для Voltaren Emulgel® (Фиг. 13А) и NDS 506(A) (Фиг. 13В), увеличение х10.

На Фиг. 14А-14В показано распределение по размерам масляных областей гелеобразного DCF-Na состава по данным измерений с помощью метода ДРС (динамического рассеяния света); концентрация воды составляет 80% (масс.) (Фиг. 14А) и 90% (масс.) (Фиг. 14В) по данным измерений без добавления желирующего вещества.

На Фиг. 15А-15В показаны реологические свойства напряжения τ (Па) в зависимости от скорости сдвига γ (1/с) для Voltaren Emulgel® (Фиг. 15А) и NDS 506(A) (Фиг. 15В).

На Фиг. 16 приведены измерения вязкости при постоянной скорости сдвига 50 Гц в зависимости от веремния (с) для гелеобразной водной фазы (без масляной фазы) и для гелеобразных составов с загрузкой DCF-Na для различных содержаний ксантана (0,75%, 0,85% и 1,0%).

На Фиг. 17А показана динамическая комплексная вязкость потока μ гелеобразной водной фазы (без масляной фазы) в зависимости от скорости сдвига (1/с) и гелеобразного состава с загрузкой 2% (масс.) DCF-Na. На Фиг. 17В показана вязкость водной фазы (без масляной фазы) гелеобразного состава без загрузки и гелеобразного состава с загрузкой 2% (масс.) DCF-Na в зависимости от времени при постоянной скорости сдвига.

На Фиг. 18А показаны модули накопления и потерь (G', G'') для гелеобразной водной фазы (без масляной фазы) и гелеобразного состава с загрузкой 2% (масс.) DCF-Na; и на Фиг. 18В показаны модули накопления и потерь (G', G'') для гелеобразных составов без загрузки и с загрузкой 2% (масс.) DCF-Na.

На Фиг. 19 приведены измерения комплексной вязкости для NDS 506(A) состава с различными концентрациями ксантана (в диапазоне от 0,75% (масс.) до 2,85% (масс.)) в сравнении с Voltaren Emulgel®.

На Фиг. 20A-20D приведены результаты тестов на растекание для Voltaren Emulgel® Forte (Фиг. 20А-20В) и состава NDS 506(A) (Фиг. 20C-20D).

На Фиг. 21 показаны результаты испытаний в диффузионной ячейки Франца ех vivo проникновения и проникновения через 24 часа (% Na-DCF из нанесенной дозы), проведенные на образцах свиной кожи, в сравнении для NDS 506(A) и Voltaren Emulgel® Forte.

На Фиг. 22 приведены профили проникновения DCF-Na концентрации (мкг/см²) для NDS 506(A) с повышенной вязкостью с 0,75% (масс.) или 2,85% (масс.) ксантановой камеди.

На Фиг. 23А-23В показаны результаты LUMiFuge™ испытаний для NDS 506(A) (Фиг. 23А) и обычной коммерческой эмульсии (Фиг. 23В).

Подробное описание воплощений

Получение гелеобразного состава с загруженным активным веществом

Стадия 1: получение концентрата или масляной фазы

Смесь эксципиентов получали путем смешивания фосфатидилхолина фосфолипида (PC) (предварительно нагретого до 45°С до полного расплавления), гидрированного касторового масла (40ЕО), Tween 60, пропиленгликоля (ПГ), изопропилмиристата (ИПМ), Транскутола, диметилизосорбида (DMI), отдушки, этанола (EtOH) и изопропилового спирта (ИПС). Эту смесь тщательно перемешивали при 300-600 об/мин при 25°С. Смесь превращалась в незамутненную, прозрачную светло-желтую жидкость.

Активное вещество добавляли в смесь в виде порошка и перемешивали в течение 10-30 минут с достижением полного захвата активного вещества.

Стадия 2: получение гелеобразного состава с загруженным активным веществом

Масляную композицию с загруженным активным веществом можно разбавить любым необходимым количеством воды для получения желаемой концентрации активного вещества. Как правило, концентрат разбавляют путем добавления от 70 до 90% (масс.) воды.

Чтобы получить гелеобразный состав, ксантановую камедь растворяли в очищенной воде, которая была забуферена до рН 7,2-7,4, при осторожном смешивании, с получением однородного, без крупных кусков, ксантанового геля.

Ксантановый гель добавляли в масляную композицию с загруженным активным веществом в условиях смешивания при комнатной температуре, осторожно перемешивая до однородности, и получали практически незамутненный гель. Состав помещали под вакуум или центрифугировали для удаления любых пузырьков, которые могли быть включены в конечный продукт, имеющий самопроизвольно образовавшиеся области из масляной фазы, имеющие размер <20 нм в гелеобразной водной фазе.

В другой последовательности получения, Несо40 и Tween 60 нагревали до 45°С и давали полностью расплавиться. Температуру понижали и добавляли ПГ, ИПС, этанол, ИПМ, Транскутол, DMI, отдушку и необязательно антиокислитель и смешивали с получением незамутненного раствора. Затем добавляли PC в масляную смесь и необязательно нагревали до 45°С, обеспечивая полную интеграцию PC в масляную фазу. Систему охлаждали до комнатной температуры и затем порциями добавляли Na-DCF в виде порошка в масляную фазу для образования концентрата.

Гелеобразную водную фазу получали путем растворения ксантановой камеди в очищенном забуференном водном растворе или очищенной воде, в которой рН регулировали до желаемого значения рН. Затем концентрат добавляли в водную фазу при комнатной температуре, при перемешивания до образования однородного гомогенного практически незамутненного геля. Состав помещали под вакуум или центрифугировали для удаления любых пузырьков, которые могли быть включены в конечный продукт.

Получали систему в разбавленном гелеобразном составе с самопроизвольно образовавшимися областями масляной фазы, имеющими размер <20 нм, диспергированными в гелеобразной водной фазе.

Гелеобразный состав с загруженной композицией активного вещества приведен в Таблице 1.

Изменение в составе

В Таблице 2 приведены некоторые дополнительные типичные составы согласно настоящему изобретению, включая такие изменения в составах, которые включают, inter alia, антиокислители (например, ВНТ).

Все составы в Таблице 2 получали путем смешивания ингредиентов в соответствии со способами, описанными в данной заявке. Полученные составы были незамутненными и прозрачными, без каких-либо проявлений разделения фаз или коалесценции капель.

Включение различных душистых веществ, антиокислителей и/или модификаторов рН (буферов) не изменяло наноструктуру состава.

Изменение в типе фосфолипида

Влияние изменения фосфолипидных компонентов на составы по изобретению было исследовано для состава А из Таблицы 2. Были исследованы концентрации различных источников фосфатидилхолина (PC) из различных производных лецитина и PC в диапазоне от 70% до 94%:

- Lipoid-S75 (70% PC), Lipoid-S100 (94% PC), Phospholipon 90G (94% PC), Epicorn 200 (94% PC) изготовлены на основе сои;

- Lipoid-P100 без ГМО, 90% PC из соевых бобов;

- Lipoid-Н100 без ГМО, 90% PC из семян подсолнечника; и

- Lipoid-R100 без ГМО, 90% PC из семян рапса.

Как видно на Фиг. 2, все из испытуемых фосфолипидов давали в результате незамутненные и прозрачные составы, без каких-либо проявлений разделения фаз или коалесценции капель.

Изменение в типе и количестве желирующего вещества

Влияние изменений типа желирующего вещества на составы по изобретению было исследовано для состава А из Таблицы 2. Различные типы ксантанов были протестированы при 2 концентрациях: 1% (масс.) и 0,75% (масс.) состава. В Таблице 3 представлены характеристики гелеобразных составов, испытанные с тремя разными ксантанами (Xantural® 75, 180 и 11K, все от PC Kelco).

Как видно, составы сохраняют свои свойства при изменении типа ксантана, используемого в качестве желирующего вещества.

Влияние количества желирующего вещества также оценивали. Взяв за основу состав А из Таблицы 2, количество ксантана (Xantural 11K) меняли от 0,75% (масс.) до 2,85% (масс.). рН, мутность и долгосрочную стабильность измеряли для этих составов, как показано в Таблице 4 (и на Фиг. 3).

Несмотря на увеличение количества ксантана все составы оставались прозрачными, без сколь-нибудь заметного изменения рН или мутности. Никаких изменений прозрачности составов не было обнаружено в тестах LUMiFuge™, в том числе повышение количества ксантана не разрушало долгосрочную стабильность состава.

Изменение душистого вещества

Поскольку душистыми веществами обычно являются вещества на основе масла и растворимые в масле, были исследованы эффект присутствия или отсутствия отдушки на наноструктуру и стабильность состава, а также эффект изменения типа отдушки. В Таблице 5 подробно указаны композиции испытуемых составов, все на основе состава А из Таблицы 2, в котором 0,6% (масс.) представляет собой меняющуюся отдушку.

Как видно из Таблицы 5 и Фиг. 4, замена душистого вещества и/или исключение душистого вещества из состава не влияет на прозрачность. Данные измерений методом оптической микроскопии и DLS показали, что никаких изменений в наноструктуре не было заметно: образцы оставались незамутненными (прозрачными), без каких-либо видимых изменений в отношении мутности. Во всех образцах размер нанообласти, измеренный в негелеобразной системе, сохранялся на уровне ниже 10 нм (монодисперсный), без каких-либо признаков разделения фаз или коалесценции нанообластей, что указывает на хорошую совместимость нанообластей и различных отдушек. Это говорит о том, что отдушки, которые растворимы в масле, растворяются в ядре капель и хорошо интегрируются в границу раздела фаз. Растворимость и прозрачность были получены также для гелеобразных систем.

Это также подтверждается измерениями методом СД-ЯМР (DOSY), которые проводили для примеров, которые показаны в Таблице 6. Не было измерено никаких изменений в коэффициентах диффузии, что означает, что активное вещество (DCF-Na) сохраняется в пределах границы раздела фаз несмотря на то что, заменяют или исключают растворимое в масле душистое вещество.

В качестве индикатора долговременной стабильности составов, проводили LUMiFuge™ измерения в течение 17 часов при 3000 об/мин, причем в течение всего времени проведения испытания сохранялась полная прозрачность образцов. Эти условия сравнимы с хранением в течение 3 лет, что указывает на то, что замена душистого вещества или его исключение из состава не повлияет на долговременную стабильность составов.

Гелеобразный состав с загруженным диклофенаком натрия (DCF-Na)

Эффект разбавления на структуру масляной фазы

Масляная композиция с загруженным 2% (масс.) DCF-Na, которая по существу не содержит воды, то есть концентрат, получали согласно способу, описанному выше. Неразбавленная масляная композиция состояла из самоорганизующихся растворенных в масле кластеров или коротких областей из поверхностно-активных веществ, которые отличаются от классических обратных мицелл. Концентраты могут разбавляться любым подходящим разбавителем, например, очищенной водой, с образованием разбавленной системы доставки.

Эффект разбавления водой на структуру масляных областей исследовали при использовании испытаний электрической проводимости. Измерения электрической проводимости проводили при 25±2°С с помощью электрокондуктометра типа CDM 730 (Mettler Toledo GmbH, Greifensee, Switzerland). Измерения проводили на пустых и загруженных DCF-Na образцах при разбавлении водой вплоть до 90% (масс.). Никаких электролитов в образцы не добавляли. Проводимость позволила идентифицировать непрерывную фазу и внутреннюю фазу. Результаты показаны на Фиг. 5А-5В.

Масляные области подвергаются фазовым переходам при повышении количества разбавителя (например, воды). Когда находится в концентрированной форме, масляная композиция находится в форме растворенных в масле кластеров (короткие области из поверхностно-активных веществ), так что DCF-Na находится внутри масляных областей. При смешивании с повышенными количествами воды образуются гидратированные области; при дальнейшем разбавлении водой структура постепенно и непрерывно превращается в масляные области, диспергированные в воде, так что DCF-Na молекулы локализуются и захватываются поверхностно-активными веществами на границе раздела масляных областей и водной фазы. Примечательно, что абсолютные значения проводимости пустой системы заметно ниже, чем значения загруженной системы из-за ионного характера DCF-Na.

Примечательно, что масляный носитель, то есть масляная композиция без DCF-Na, не может быть полностью разбавлена. Только после добавления DCF-Na получали стабильные масляные области, как видно на Фиг. 6А и 6В. На Фиг. 6А, масляную фазу без загрузки активного вещества разбавляли до различных концентраций воды; как можно видеть, выше 50% (масс.) воды система разделяется на фазы. Когда в масляную фазу было загружено 2% (масс.) DCF-Na, система полностью разбавлялась вплоть до 90% (масс.), давая незамутненный и прозрачный состав, как видно на Фиг. 6В.

Как видно на Фиг. 7, аналогичные результаты получали, когда в масляную фазу загружали лидокаин, структурообразующий агент, аналогичный по функциям Na-DCF.

Это свидетельствует о том, что функция активного вещества состоит в стабилизации границы раздела масляных областей; активное вещество действует как структурирующее вещество, способствующее и облегчающее образование конечной структуры масляных областей. Это поведение отличается от классических носителей систем, в которых активное вещество просто загружается в состав, без включения в реальную структуру системы. Таким образом, во всем интервале фазовых переходов, происходящих при разбавлении, DCF-Na стабилизировал структуру системы доставки и захватывался в пределах границы раздела (как будет объяснено ниже в отношении SD-ЯМР анализа).

Дополнительные составы с различными уровнями разбавления показаны в Таблицах 7-1 и 7-2.

Структура нанообластей

Микрофотографии разбавленных составов (увеличение ×650K, Фиг. 8A-8D) показывают, что области практически монодиспергированы по размеру. Области не обязательно являются сферическими и состоят из масляного ядра и границы раздела, содержащей поверхностно-активные вещества и вспомогательные поверхностно-активные вещества. Области диспергированы в водной непрерывной фазе. В то время как пустые капли (Фиг. 8А и 8С) являются более сферическими, загруженные системы (Фиг. 8В и 8D) имеют капли с по существу удлиненной формой с соотношением сторон от 1,1 до 1,5. При дальнейшем разбавлении (то есть повышении разбавления от 80% (масс.) воды до 90% (масс.) воды) капли становятся менее упакованными и с меньшим количеством на единицу объема.

Как видно на Фиг. 9, хотя состав является гелеобразным, нанообласти остаются структурированными, что означает, что образование вязкоэластичной сети в водной фазе не влияет на способность к солюбилизации, стабильность и профили высвобождения. Другими словами, процесс желирования водной фазы не влияет на структуру и стабильность нанообластей.

Измерения методом малоуглового рассеяния рентгеновских лучей (SAXS) показывают, что области являются хорошо структурированными с практически постоянным размером и расстоянием между каплями (параметрами решетки), которые не меняются со временем или температурой (Фиг. 10A-10D). Все измеренные образцы имеют аналогичные размеры областей в диапазоне от 7,1 нм до 8,6 нм с расстоянием примерно 1,6 нм между каплями.

При сравнении пустых систем с загруженными DCF системами, кажется, что присутствие DCF-Na позволяет получить масляные области меньшего размера; а именно, когда DCF-Na загружен в систему, были самопроизвольно получены и более однородные области меньшего размера (16 нм в сравнении с 6-10 нм для пустой и загруженной масляными фазами, соответственно). Это также говорит о функции DCF-Na в качестве структурирующего вещества (функционирующего как пространственнотропный агент), как показано в Таблице 8.

При добавлении желирующего вещества в состав, структура дополнительно изменяется и образуются масляные области большего размера. Эти области не являются сферическими и их средний размер повышается (по оценочным измерениям) до примерно 10-15 нм, как подробно указано в Таблице 9.

Таким образом, предполагают, что желирующее вещество само по себе оказывает влияние на структуру системы доставки, так как после добавления желирующего вещества, области немного увеличиваются в размере и преобразуются в удлиненную форму, а не собираются в шаровидные капли.

Для характеристики структуры масляных областей, анализ самодиффузии методом ЯМР (СД-ЯМР (DOSY)). СД-ЯМР (DOSY) обеспечивает определение каждого компонента в структуре путем вычисления коэффициента диффузии каждого компонента в системе. Быстрая диффузия (>100×10^-11 м²с^-1) является характеристикой небольших и несвязанных молекул в растворе, а низкие коэффициенты диффузии (<0,1×10^-11 м²с^-1) предполагают низкую подвижность макромолекул или связанных/агрегированных молекул.

СД-ЯМР (DOSY) измерения проводили с помощью спектрометра Bruker AVII 500, снабженного градиентами GREAT 1/10, 5 мм широкополосной с развязкой от протонов (ВВО) и 5 мм инверсной с широкополосной развязкой от X ядер (BBI) головками, обе с z-градиентными катушками и с максимальной амплитудой градиента 0,509 и 0,544 Т м^-1, соответственно. Диффузию измеряли посредством эксперимента с асимметричной биполярной продольной вихретоковой задержкой (bpLED) или эксперимента с асимметричным биполярным индуцированным эхо (известным как одно импульсный) с компенсацией конвекции и фактором асимметрии 20%, повышая силу градиента от 2% до 95% от максимальной величины за 32 прохода. Спектры обрабатывали с помощью программного обеспечения Bruker TOPSPIN. ЯМР спектры записывали при 25±0,2°С. Компоненты идентифицировали по их химическим сдвигам в спектрах 1H ЯМР.

На Фиг. 11А показаны коэффициенты диффузии (Dx, м²/с) основных компонентов для состава без 2% (масс.) DCF-Na и загруженного с 2% (масс.) DCF-Na при содержании воды 80% (масс.) в системах без повышенной вязкости (негелеобразной) и с повышенной вязкостью (гелеобразной). На Фиг. 11В показано влияние разбавления на коэффициент диффузии загруженного и гелеобразного состава.

Как можно видеть на Фиг. 11А-11В, коэффициент диффузии DCF-Na аналогичен коэффициенту гидрофильных поверхностно-активных веществ в сравнении с другими компонентами в системе. Na-DCF диффундирует немного быстрее, чем хвосты поверхностно-активных веществ, что указывает на то, что Na-DCF расположен на границе раздела, а не внутри масляного ядра масляных областей (поскольку состав очень беден в отношении масла). Кроме того, результаты показывают, что полярные растворители в основном расположены в слое, удаленном от голов поверхностно-активных веществ, но при этом взаимодействуют с головами и не полностью свободны (для хвостов поверхностно-активного вещества Dx=0,02×10^-11 и для DCF-Na Dx=0,1×10^-11).

Это говорит о том, что связывание происходит между DCF-Na и головами поверхностно-активных веществ, что предполагает, что молекулы DCF-Na заключены между хвостами поверхностно-активного вещества на границе раздела масляных областей, при этом молекулы DCF-Na могут также функционировать как вспомогательное поверхностно-активное вещество.

Следует также отметить, что коэффициент диффузии DCF-Na ниже в гелеобразном составе, чем в системе без повышенной вязкости. Такое снижение также способствует повышению стабильности DCF-Na в системе с повышенной вязкостью/гелеобразной системе и обеспечивает более хороший контроль по высвобождению DCF-Na из масляных областей при нанесении на кожу.

На основании результатов SD-ЯМР можно рассчитать так называемый «коэффициент обструкции (КО)». Этот коэффициент выводится из способности каждого компонента в структуре диффундировать при каждом определенном уровне разбавления, отнесенном к коэффициенту диффузии самого компонента в жидкой форме или в растворе сравнения [КО=D/D₀]. Коэффициент обструкции свидетельствует об устойчивости выделяемых компонентов из структуры при заданной концентрации солюбилизации DCF-Na (2% (масс.)). Можно видеть, что благодаря их схожему поведению и корреляции коэффициентов диффузии, компоненты, которые препятствуют высвобождению Na-DCF из пределов границы раздела, представляют собой совокупность поверхностно-активных веществ. Низкие значения КО от 0,1 до 0,2 указывают на заметные эффекты связывания DCF-Na с поверхностно-активными веществами и, следовательно, более медленное высвобождение с образованием эффекта депонирования. Растворители и вода не препятствуют молекуле лекарственного вещества (значения КО 0,5 и 0,6).

Гелеобразный DCF-Na состав в сравнении с коммерческим продуктом

Гелеобразные DCF-Na составы получали, как описано выше. Их различные свойства сравнивали с Voltaren Emulgel®Forte, который в настоящее время является лидирующим коммерческим продуктом для доставки диклофенака при местном нанесении. Voltaren Emulgel®Forte содержит 2,32% (масс.) диклофенака диэтиламина (DCF-DEA, что сравнимо с 2% (масс.) DCF-Na) в гелеобразной эмульсионном составе, который, в основном, содержит неактивные ингредиенты (эксципиенты), такие как бутилгидрокситолуол, карбомеры, кокоилкаприлокапрат, диэтиламин, изопропиловый спирт, жидкий парафин, макрогол цетостеариловый простой эфир, олеиловый спирт, пропиленгликоль и очищенную воду.

Внешний вид

Физические свойства 2% (масс.) гелеобразного DCF-Na состава при 80% (масс.) разбавлении водой (обозначенного для простоты NDS 506(A)) в сравнении с Voltaren Emulgel®Forte приведены в Таблице 10.

Разница внешнего вида NDS 506(A) и Voltaren Emulgel®Forte показана на Фиг. 12, а изображения, полученные с помощью микроскопа, показаны на Фиг. 13А-13В.

Коммерческие продукты, в основе которых лежат эмульсии, такие как Voltaren Emulgel® или Voltaren Emulgel®Forte, обычно представляют собой дисперсию двух несмешиваемых жидкостей, образующихся в присутствии эмульгаторов/поверхностно-активных веществ, которые понижают поверхностное натяжение между двумя фазами и покрывают диспергированные капли для замедления агрегации, флокуляции, коалесценции и фазового разделения. Поскольку эмульгаторы не снижают поверхностное натяжение до нуля и покрытие не является полным, эмульсии требуют применения относительно высоких сдвиговых усилий многоступенчатого гомогенизатора для снижения размера капель при получении эмульсии. Полученные неоднородные капли имеют сильную склонность к коалесценции и/или приводят к фазовому разделению, тем самым стабилизируя систему энергетически. Таким образом, коммерческий продукт показывает относительно неоднородное распределение капель вместе с большим размером капель, далекое от гомогенного, что приводит к молочному, замутненному белому внешнему виду.

Для сравнения, составы NDS 506(A) самопроизвольно образовались как сбалансированные системы благодаря их по существу нулевому поверхностному натяжению. Такие составы характеризуются небольшим и однородным размером масляных областей, как видно на Фиг. 14А-14В, что приводит к прозрачным и стабильным системам.

Вязкость и реологические свойства

Реологические свойства Voltaren Emulgel® и NDS 506(A) были измерены с помощью ThermoHaake (Thermo Electron GmbH, Karlsruhe, Germany) с помощью конуса (диаметр 60 мм) и стеклянной пластины, при 25±1°С, скорости сдвига были 0-100 с^-1, как показано на Фиг. 15А-15В, соответственно.

Как видно из измерений вязкости, вязкость Voltaren Emulgel®Forte значительно выше по сравнению с вязкостью NDS 506(A). Как объяснялось выше, Voltaren Emulgel®Forte представляет собой термодинамически нестабильную эмульсию, и следовательно, требует относительно сильного желирования и высоких вязкостей для стабилизации эмульсии. Кроме того, такие высокие вязкости часто понижают способность состава проникать в кожу после нанесения и могут также понижать проникание и высвобождение диклофенака в кожу и соответствующие ткани.

Вязкость гелеобразных систем, измеренных при 50 Гц во времени, показанная на Фиг. 16, остается постоянной во времени и обычно зависит от концентрации ксантановой камеди (или других повышающих вязкость агентов) в составе.

Как уже отмечалось, структуры пустых систем отличаются от структур, образованных гелеобразными системами с загруженным DCF-Na. Поскольку обнаружили, что эти отличия имеют значительное влияние на высвобождение DCF-Na из системы доставки и, следовательно, на формирование эффекта депонирования, были охарактеризованы реологические свойства каждой системы.

Так, измеряли и сравнивали реологические свойства ксантанового геля (то есть гелеобразной водной фазы, без добавления масляной фазы), гелеобразного состава без загрузки и гелеобразного состава с загруженным DCF-Na. Сравнение обеспечило данные по динамической комплексной вязкости (η*), а также модулю накопления (G') и модулю потерь (G''), которые отражают вязкоэластичные свойства систем.

Как видно на Фиг. 17А, как для гелеобразной водной фазы (без масляной фазы), так и для гелеобразного состава с загрузкой 2% (масс.) DCF-Na комплексная вязкость значительно снижается при возрастании скорости сдвига, причем при высоких скоростях сдвига комплексная вязкость растет, что указывает на разрушение структуры геля (переход гель-золь). При этом важно отметить, что гелеобразный состав с загрузкой показывает более высокие комплексные вязкости во всем диапазоне скоростей сдвига по сравнению с чистым ксантановым гелем, что указывает на высокую стабильность состава. Как видно на Фиг. 17В, загрузка DCF-Na в гелеобразный состав не оказывает заметного влияния на вязкость, и его комплексная вязкость аналогична вязкости незагруженной гелеобразной системы.

Как видно на Фиг. 18А, модули накопления и потерь (G' и G'') гелеобразного состава с загрузкой выше, чем у чистого ксантанового геля, что означает, что гелеобразные составы с загрузкой имеют более высокую энергию накопления. При этом энергия потерь ниже в гелеобразном составе с загрузкой по сравнению с чистым ксантановым гелем, что указывает на то, что гелеобразный состав с загрузкой проявляет вязкоэластичные свойства, и, как ожидают, образует вязкоэластичную пленку на коже при нанесении. Из Фиг. 18В можно видеть, что загрузка DCF-Na в гелеобразную систему не оказывает воздействия на модули накопления и потерь.

Дальнейшее изучение реологических свойств составов исследовали путем измерения комплексной вязкости при очень низких скоростях сдвига, проводимых для систем с загрузкой при разных количествах ксантана (от 0,75% (масс.) до 2,85% (масс.)) по сравнению с Voltaren Emulgel®Forte (Фиг. 19). При таких низких скоростях сдвига, имитирующих втирание геля на поверхности кожи, измеренная вязкость ниже по сравнению с Voltaren Emulgel®Forte. Однако при содержании 2,85% (масс.) желирующего вещества потеря вязкости состава в зависимости от увеличения скорости сдвига снижается медленнее и в конечном итоге становится такой же, как вязкость коммерческих эмульсий (при 0,99 1/с). Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, коммерческая эмульсия имеет относительно большие капли и является высоко анизотропной. Следовательно, преодоление взаимодействия между каплями масла, чтобы вызвать поток, требует большего вклада энергии в систему (то есть более высоких скоростей сдвига). Состав NDS 506(A), напротив, имеет более мелкие и гомогенные нанообласти, что дает в результате относительно более изотропную систему; эти системы не проявляют значительного взаимодействия между нанообластями, следовательно, поток можно вызывать и поддерживать при очень низких скоростях сдвига.

Поскольку составы разработаны для местного нанесения, вязкость составов имеет влияние на их растекание. Это проявляется при использовании теста на растекание.

Растекание оценивают путем помещения 350 мг испытуемого состава на середину чистой, сухой и однородной стеклянной поверхности. Образец покрывают другой стеклянной поверхностью, имеющей массу 180 г. Через 60 секунд измеряют диаметр растекшегося образца и сравнивают с его исходным диаметром (перед нанесением нагрузки). Коэффициент S растекания вычисляют по следующей формуле: S=m⋅A/t, в которой m обозначает нагрузку (г), помещенную на образец, А обозначает площадь растекания (см²) и t (с) обозначает время, в течение которого образец подвергали действию нагрузки. Каждый состав испытывали по 3 раза.

На Фиг. 20А-20В приведено испытание на растекание для Voltaren Emulgel®Forte, а на Фиг. 20C-20D приведены результаты испытания для NDS 506(A). Кроме того, как видно из Таблицы 11, состав NDS 506(A) демонстрирует улучшенное растекание по сравнению с Voltaren Emulgel®Forte, что указывает на то, что NDS 506(A) может покрывать большую поверхность кожи при использовании заданного количества состава.

Органолептический анализ

NDS 506(A) сравнивали с Voltaren Emulgel®Forte в ряде органолептических испытаний. 20 человек-добровольцев просили тщательно вымыть руки и полностью высушить их от любых остатков воды. Предварительно заданную массу состава (350 мг NDS 506(A) или Voltaren Emulgel®Forte) помещали на тыльную сторону ладони. Добровольцам было предложено оценить немедленное ощущение от контакта геля в отношении его текстуры, консистенции и кремообразности по шкале от 1 до 6. Затем добровольцев просили втирать гель и снова оценить по шкале от 1 до 6 ощущение липкости, жирности и мягкости. На последней стадии, добровольцев просили оценить последующий эффект, включая мягкость, жирность, липкость - остаток и возможное образование пленки при использовании той же системы оценки, что и раньше.

Как показано в Таблицах 12-1 и 12-2, различные параметры оценивали до, во время и после нанесения на кожу.

Как видно из результатов органолептического анализа, NDS 506(A) состав продемонстрировал более хорошие органолептические параметры и параметры текстуры, что предполагает, что эти составы лучше впитываются в кожу. Это также может способствовать улучшению соблюдения пациентом режима лечения.

Ex vivo проникновение и проникание DCF-Na

Ex vivo проницаемость и проникание NDS 506(A) измеряли в сравнении с Voltaren Emulgel ® Forte с помощью системы диффузионной ячейки Франца (Franz) (FC) (PermeGear, Inc., Hellertown, PA) с использованием свежего дерматома кожи уха свиньи. Сравнение проводили между NDS 506(A) и Voltaren Emulgel®Forte (2,32% (масс.) DCF-DEA). Отмечено, что 2,32% (масс.) DCF-DEA сравнимы с 2,0% (масс.) DCF-Na.

Методика процедуры проникновения: Для каждого образца состава проводили пять повторений FC испытаний проникновения. На выбранных образцах кожи не было ран, бородавок или гематом. Целостность кожи определяли с помощью трансэпидермальной потери воды (TEWL) (прибор Dermalab Cortex Technology, Hadsund, DenMark). В дальнейшем использовали только кусочки с уровнем TWEL менее 10±2,5 г/м²ч.

Кожу в камере-приемнике размещали так, что роговой слой (SC) обращен вверх, а донорные части были закреплены на месте. Приемник заполняли свежеприготовленным фосфатным буфером PBS (рН 7,4) при постоянном перемешивании с помощью покрытой тефлоном магнитной мешалки, проводя при этом нагревание до 34±2°С (в зависимости от комнатной температуры), с получением 32°С в акцепторной ячейке. Перед началом эксперимента кожу оставляли для кондиционирования с предварительно нагретым (32°С) 0,5 мл PBS (фосфатно-солевым буферным раствором), помещенным в донорную ячейку.

Через 30 минут PBS удаляли и некоторое бесконечно малое количество (5 мг/см²) NDS 506(A) и Voltaren Emulgel ®Forte наносили на кожу путем гомогенного распределения составов. Донорную часть ячейки оставляли открытой в течение 30 минут, чтобы гель мог правильно прилипнуть к мембране и образовал тонкую пленку на поверхности кожи. Затем донорные ячейки и пробоотборный порт закупоривали с помощью Parafilm во избежание дальнейшего испарения.

Аликвоты по 0,5 мл отбирали из акцепторной ячейки через заранее заданные интервалы с помощью длинной стеклянной пипетки Пастера, чтобы достичь области около пружины и добиться максимальной однородности. Ячейки заполняли до отметки свежим нагретым (32°С) буферным раствором. Добавление этого раствора в приемник проводили с большой осторожностью во избежание захвата пузырьков воздуха под дерму. Образцы отбирали во флаконы из темного стекла объемом 1,5 мл и хранили при -20°С до завершения анализа.

Все образцы измеряли с помощью ВЭЖХ (Waters, Milford, МА/автоматический пробоотбор Waters 717 plus, снабженный детектором с фотодиодной матрицей - Waters 996), согласно описанной ниже методике. Концентрацию диклофенака в образцах оценивали по калибровочной кривой из восьми точек, полученных на стандартных образцах, при значении R² не более 0,999. Вычисляли суммарное проникновение лекарственного средства (мкг/ кв. см) и наносили на график зависимости от времени.

ВЭЖХ Waters 600 series; автоматический пробоотбор Waters 717 plus; детектор с фотодиодной матрицей Waters 996. Подвижная фаза: 65% ацетонитрил/35% вода/0,1% трифторуксусная кислота или муравьиная кислота. Тип колонки: водная 5 мкм, С18, 250 мм×4,6 мм (Phenomenex). Защитная колонка: SecurityGuard cartridge, C18, 4×3,0 мм ID (Phenomenex). Скорость потока: 1 мл/мин; 30°С; объем ввода 5 мкл.

Методика процедуры проникания (соскоб липкой лентой) [9]: Методику выполняли, как указано выше. Однако отбор проб из акцепторной ячейки проводили только через 24 часа. Оставшиеся составы осторожно извлекали из донорной ячейки с помощью шпателя. Составы помещали во флакон, содержащий 10 мл метанола, и тщательно промывали донорную часть, используя такой же объем метанола, чтобы гарантировать, что весь оставшийся состав, оставшийся на стекле, также был удален.

Клейкую ленту наносили на поверхность кожи и прессовали, используя валик постоянного веса, во избежание образования борозд и складок и обеспечения однородного прилипания ленты. Дополнительную полоску отбирали с кожи (всего 3). Полоски 1-3 помещали в один флакон вместе с составом. Это содержимое флакона представляет собой диклофенак, оставшийся в образце (составе) из донорной ячейки через 24 часа, вместе с тем, что нашли на поверхности кожи, который называют «Состав + верх» (данные не показаны).

Семь дополнительных полосок (4-10#) снимали и помещали вместе в отдельный флакон на 10 мл метанола для анализа эффекта депонирования кожей диклофенака, который называли «глубокая кожа».

Оставшиеся полоски кожи помещали в третий флакон с 10 мл метанола для анализа содержания диклофенака на этом слое кожи, который называли «полоски кожи»). В качестве положительного контроля и для определения содержания диклофенака такое же количество свежего состава растворяли во флаконе с 10 мл метанола и возврат из всех собранных концентраций диклофенака (со всех стадий) объединяли со всех слоев и, как оказалось, проникновение составляет примерно 90-100%.

Все флаконы (за исключением образцов, взятых их акцепторной ячейки) встряхивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов при 200 об/мин и обрабатывали ультразвуком в течение 15 мин. Образцы отфильтровывали при использовании 0,45 мкм воронки и переносили в чистые новые флаконы темного стекла. Все образцы анализировали методом ВЭЖХ (как указано выше). Количественное содержание диклофенака вычисляли с помощью калибровочной кривой на восьми стандартных образцах, имеющей R² не менее 0,999.

Сравнительные результаты ex vivo испытаний приведены на Фиг. 21. Измерения уровней DCF-Na в слоях кожи («глубокой коже» и «полосках кожи») продемонстрировали повышенные концентрации DCF-Na при испытании состава NDS506(A) по сравнению с коммерческим Voltaren Emulgel® Forte (2,32% (масс.) диэтиламина диклофенака). Однако уровни проникновения лекарственных средств, измеренные через 24 часа в акцепторной ячейке, были одинаковыми во всех трех испытуемых составах. Это показывает, что проникновение DCF-Na при использовании NDS506(A) достигает более глубоких слоев кожи в более высоких концентрациях и далее желаемой ткани по сравнению с продуктом сравнения, при ограниченном системном воздействии. Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, результаты анализа в диффузионной ячейке демонстрируют эффект депонирования NDS506(A) кожей и его проникновение в обработанные путем местного нанесения ткани суставов при ограниченном системном воздействии.

Увеличение содержания ксантана с 0,75% (масс.) до 2,85% (масс.) не оказывает эффекта на проникновение DCF-Na в испытании в диффузионной ячейке, как видно на Фиг. 22. А именно, хотя вязкость состава увеличилась и плотная или более прочная сеть образовалась в водной фазе, это не препятствовало высвобождению DCF-Na из состава.

Стабильность

Стабильность NDS 506(A) к антиокислителям оценивали в течение периода 3 месяца при четырех различных температурах и относительной влажности (% ОВ) (4°С, 25°С/60% ОВ и 40°С/75% ОВ).

Внешний вид, рН, % DCF-Na (методом ВЭЖХ) определяли в каждый момент времени для трех образцов и сравнивали с начальными измерениями, выполненными сразу после получения составов. Результаты представлены в Таблице 13.

Кроме того, было обнаружено, что NDS506(A) сохраняет стабильность в течение 72 часов заморозки и оттаивания до комнатной температуры (данные не показаны), а именно сохранялась структура состава, без какого-либо разделения фаз или изменения внешнего вида состава.

Как можно наблюдать, гелеобразные составы с загруженным DCF-Na сохраняют свою незамутненность, рН и концентрации активного вещества в течение пролонгированных периодов времени, то есть по меньшей мере до 3 месяцев при хранении в различных условиях хранения. Таким образом, эти составы можно хранить в течение пролонгированных периодов времени без ущерба для их свойств.

Для определения долговременной стабильности составов проводили быстрое измерение с помощью LUMiFuge™ аналитического центрифугирования. LUMiFuge™ анализ позволяет предсказать срок годности состава в его исходной концентрации, даже в случаях медленных процессов разложения типа расслоения эмульсии, седиментации, флокуляции, коалесценции и разделения на фракции. Во время LUMiFuge™ измерений параллельный свет освещает всю ячейку с образцом в центробежном поле; прошедший свет регистрируется сенсорами, расположенными линейно по всей длине ячейки для образца. Локальные изменения частиц или капель регистрируют благодаря изменениям в пропускании света во времени. Результаты представлены в виде графика, на котором показан процент прошедшего света (Пропускание, %) в зависимости от местоположения (мм), показывая соответствующий профиль пропускания с течением времени.

Результаты испытаний LUMiFuge™ для NDS 506(A) и обычной коммерческой эмульсии представлены на Фиг. 23А-23В, соответственно, в течение периода времени 24 часа.

Анализ эмульсии (имеющей белый молочный вид), рассеивающей и поглощающей свет, приводил к значительному понижению пропускания света с течением времени, поскольку стабильность гелеобразной эмульсии нарушалась. Напротив, NDS 506(A) составы (имеющие незамутненный и прозрачный вид) обеспечивали пропускание света (100%) через всю измеряемую длину ячейки. Пропущенный свет, отражающий прозрачность образца, получали даже через 24 часа центрифугирования при 3000 об/мин, испытуемых в ходе анализа. Эти результаты подтверждают ожидания, связанные с наличием у NDS 506(A) состава свойств долговременной стабильности после длительного хранения.

Устойчивость к заморозке и оттаиванию

Устойчивость к заморозке и оттаиванию оценивали путем помещения образца состава NDS506(A) при -20°С в течение 72 часов и затем оттаивания при комнатной температуре в течение 2 часов. Составы оставались незамутненными и однородными после заморозки и оттаивания, без видимых изменений.

Изобретение относится к вязким или гелеобразным системам доставки на основе масляных нанообластей, диспергированных в непрерывной водной фазе с повышенной вязкостью/гелеобразной непрерывной водной фазе, которые подходят для пролонгированной и/или замедленной доставки различных активных веществ при местном нанесении. 12 з.п. ф-лы, 13 табл., 23 ил.

1. Состав для местного нанесения для дермальной или трансдермальной доставки активного вещества, содержащий масляную фазу, интегрированную в гелеобразную водную непрерывную фазу, где масляная фаза находится в форме масляных нанообластей, диспергированных в непрерывной фазе,

причем масляная фаза содержит активное вещество, по меньшей мере одно масло, по меньшей мере два гидрофильных поверхностно-активных вещества, по меньшей мере два полярных растворителя и по меньшей мере два стимулятора проницаемости, где масляная фаза позволяет регулировать высвобождение активного вещества при контакте с кожей, и

при этом гелеобразная водная непрерывная фаза содержит водный разбавитель и по меньшей мере одно желирующее вещество,

причем указанное масло присутствует в количестве примерно от 0,5 до 3% от массы состава;

где указанные по меньшей мере два гидрофильных поверхностно-активных вещества независимо выбирают из монолаурата полиоксиэтилена сорбитана, монопальмитата полиоксиэтилена сорбитана, моноолеата полиоксиэтилена сорбитана, моностеарата полиоксиэтилена сорбитана, полиоксиэтиленовых сложных эфиров насыщенного (гидрированного) или ненасыщенного касторового масла, сложных эфиров этоксилированного моноглицерина, гидроксистеарата, этоксилированных жирных кислот и этоксилированных жирных спиртов, этоксилированных жирных кислот и этоксилированных жирных спиртов с короткой, средней и длинной цепью, сложных эфиров сахаров и насыщенных и ненасыщенных жирных кислот, сложных моно- и полиэфиров сахарозы, сложных эфиров полиглицерина и жирных кислот, этоксилированных моноглицеридов и этоксилированных диглицеридов, причем указанные по меньшей мере два гидрофильных поверхностно-активных вещества содержат первое гидрофильное поверхностно-активное вещество в количестве примерно от 1,75 до 8,0% от массы состава и второе гидрофильное поверхностно-активное вещество в количестве примерно от 0,45 до 3,8% от массы состава;

где указанные по меньшей мере два полярных растворителя включают по меньшей мере первый полярный растворитель, выбранный из спиртов с короткой длиной цепи, и по меньшей мере второй полярный растворитель, выбранный из полиолов, и общее количество растворителей в составе составляет от примерно 3 до 20 мас. %,

указанное желирующее вещество находится в составе в количестве примерно от 0,75 до 3,5 мас. %; и

указанное активное вещество представляет собой диклофенак или его фармацевтически приемлемую соль.

2. Состав по п. 1, в котором масляная фаза дополнительно содержит по меньшей мере одно липофильное вспомогательное поверхностно-активное вещество, которое возможно представляет собой фосфолипид.

3. Состав по п. 1, в котором масляные области имеют средний размер области от 5 до 150 нм.

4. Состав по п. 1, в котором масляные области имеют соотношение сторон примерно от 1,1 до 1,5.

5. Состав по п. 1, в котором масляные области имеют вытянутую форму.

6. Состав по п. 1, в котором активное вещество выбирают из диклофенака, диклофенака натрия (DCF-Na), диклофенака калия (DCF-K), DCF-аммония, диклофенака диэтиламина (DCF-DEA) и их смесей.

7. Состав по п. 6, в котором указанное активное вещество присутствует в составе в количестве от примерно 1до примерно 6 мас. %.

8. Состав по п. 1, в котором указанное масло выбирают из изопропилмиристата (ИПМ), этилолеата, метилолеата, лауриллактата, олеиллактата, олеиновой кислоты, линолевой кислоты, моноглицеридолеата и моноглицеридлинолеата, коко каприлокапрата, гексиллаурата, олеиламина, олеилового спирта, гексана, гептанов, нонана, декана, додекана, парафиновых соединений с короткой цепью, терпенов, D-лимонена, L-лимонена, DL-лимонена, оливкового масла, соевого масла, рапсового масла, хлопкового масла, пальмолеина, подсолнечного масла, кукурузного масла, эфирных масел, таких как масло перечной мяты, хвойное масло, масло мандарина, масло лимона, масло лайма, апельсиновое масло, масло цитрусовых, масло нима, лавандовое масло, анисовое масло, масло семян граната, масло виноградных косточек, тыквенное масло, розовое масло, гвоздичное масло, масло шалфея, эвкалиптовое масло, масло жасмина, масло орегано, капсаицина и аналогичных эфирных масел, триглицеридов (например, ненасыщенных и полиненасыщенных токоферолов), триглицеридов со средней длиной цепи (МСТ), масла авокадо, гранатовых (омега-5 жирных кислот) и CLA жирных кислот, омега-3, -6, -9 жирных кислот и этиловых эфиров омега жирных кислот и их смесей.

9. Состав по п. 1, в котором масло выбирают из изопропилмиристата (ИПМ), олеиновой кислоты, олеилового спирта, растительных масел, терпенов, масла перечной мяты, эвкалиптового масла и их смесей.

10. Состав по п. 1, в котором указанные по меньшей мере два стимулятора проницаемости независимо выбирают из диметилсульфоксида (DMSO), диметилизосорбида (DMI), изопропилмиристата (ИПМ), 2-(2-этоксиэтокси)этанола (Транскутола), фосфатидилхолина (PC), этанола, изопропилового спирта (ИПС), этилацетата, олеилового спирта, олеиновой кислоты, олеиловых сложных эфиров, бета-циклодекстринов, мочевины и ее производных, таких как диметил- или дифенилмочевина, глицерина и пропиленгликоля (ПГ), пирролидона и производных, масла перечной мяты, эфирных масел - масел терпенов и терпеноидов и их сочетаний.

11. Состав по п. 1, в котором указанное желирующее вещество выбирают из простых эфиров целлюлозы (например, гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы), поливинилового спирта, поликватерния-10, гуаровой камеди, гидроксипропил гуаровой камеди, ксантановой камеди (такой как Xantural 11K, Xantural 180K (CP Kelco US) и другие), геллана, геля Aloe vera, амлы, каррагинана, овсяной муки, крахмала (из кукурузы, риса и других растений), желатина (свиной кожи), гхатти камеди, гуммиарабика, инулина (из цикория), конжаковой камеди, камеди рожкового дерева, корня алтея, пектина (высоко и низко метоксилированного), экстракта киноа, красных водорослей, пробковой камеди (solagum), трагакантовой камеди (TG), полимеров Carbopol и их смесей.

12. Состав по п. 1, в котором указанный разбавитель выбирают из воды, очищенной воды, дистиллированной (DW), дважды дистиллированной (DDW) и трижды дистиллированной воды (TDW), деионизированной воды, воды для инъекций, солевого раствора, раствора декстрозы или буфера, имеющего рН от 4 до 8.

13. Состав по п. 1, в котором указанный водный разбавитель, вязкость которого повышают/который делают гелеобразным с помощью желирующего вещества, является любой подходящей водной жидкостью.