СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ПОЛИМОРФНОЙ ФОРМЫ B ДИЭТАНОЛАМИНОВОЙ СОЛИ ТРЕПРОСТИНИЛА Российский патент 2022 года по МПК C07C59/72 C07C59/90 C07C51/41 C07C213/08 

Описание патента на изобретение RU2778124C2

Трепростинил формулы (II)

II

представляет собой синтетическое производное простациклина, обладающее ингибирующим агрегацию тромбоцитов и сосудорасширяющим действием. Это единственное производное простациклина, которое можно применять подкожно, внутривенно или в ингаляционной и пероральной формах.

Его терапевтическое действие направлено на лечение легочной артериальной гипертензии (Pulmonary Arterial Hypertension, PAH), Drugs, 2012, 72 (18) 2351-2363) и хронической тромбоэмболической легочной гипертензии.

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Orphan_designation/2009/10/WC500005505.pdf, найдено в Интернете: 15 февраля 2017 г.)

Натриевая соль трепростинила формулы (III)

III

поступает в продажу в форме для инъекций под названием Remodulin®, а в форме для ингаляции под названием Tyvaso®.

Диэтаноламинная соль трепростинила формулы (I) представляет собой активную субстанцию в Orenitram®, составленном в виде таблеток.

I

Две полиморфные формы (формы A и B) кристаллической диэтаноламинной соли трепростинила были впервые описаны в патенте WO2005/007081. Полиморфные формы были охарактеризованы их температурой плавления, картиной порошковой рентгеновской дифракции, кривыми ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии) и ТГА (термогравиметрического анализа), а также их гигроскопичностью.

Ими заявлено, что метастабильная форма A гигроскопична, она плавится при 103°C, на кривой ДСК виден эндотермический пик при 103°C, и, как видно из ТГА, кристаллы не содержат сольватированного растворителя.

Более стабильная форма B намного менее гигроскопична, она плавится при 107°C, на кривой ДСК виден эндотермический пик при 107°C, кривая ТГА показывает минимальную потерю веса при 100°C.

Формы A и B демонстрируют разные порошковые дифрактограммы: характерный пик более стабильной кристаллической формы B соответствует 17,2° тета.

Форма A в суспензии, приготовленной в различных органических растворителях (1,4-диоксан, изопропанол, тетрагидрофуран, толуол), преобразуется в форму B при перемешивании при различных температурах.

В публикации в Organic Process & Development, 2009, 13, 242-249 (Crystallization Process Development for Stable Polymorph of Treprostinil; Batra, H.; Penmasta, R.; Phares, K.; Staszewski, J.; Tuladhar, S. M.; D. A. Walsh, United Therapeutics) подробно описаны физические характеристики двух полиморфов и эксперименты, проведенные для их получения. Метастабильная форма A, которая была выделена первой, при выстаивании переходит в термодинамически более стабильную форму B.

Были исследованы несколько смесей растворитель-антирастворитель в различном соотношении. Из смесей изопропанол: метил-трет-бутиловый эфир (TBME) получали в основном форму A, но при перемешивании кристаллической суспензии в течение нескольких часов форма A преобразовывалась в форму B, однако это преобразование не происходило при увеличении масштаба.

Кристаллизация из смесей этанол:ацетон = 7:1 (выход 85-90%) и этанол:этилацетат = 7:1 (выход > 90%) приводило к однородной форме B, если в раствор вносили затравку из формы B, и охлаждение было очень медленным и проводилось ступенчато при нескольких контролируемых температурах.

В описании к патенту WO 2009/078965 раскрыто получение натриевой соли трепростинила высокой чистоты из кристаллической диэтаноламинной соли трепростинила.

К раствору трепростинила в этилацетате добавляли безводный этанол и диэтаноламин. Прозрачный раствор перемешивали при 60-75°C в течение 30-60 минут, охлаждали до 55 ± 5°C и вносили затравку из 1% полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила. Выпавшие в осадок кристаллы перемешивали в течение 1 часа, поддерживая температуру, затем суспензию кристаллов охлаждали до 20-22°C. После 16-24 часов перемешивания кристаллы отфильтровывали, промывали этилацетатом и сушили, выход 88%.

Если температура плавления кристаллов диэтаноламина трепростинила была > 104°C, то была получена форма B.

Если температура плавления полученных кристаллов диэтаноламина трепростинила была < 104°C, то присутствовала смесь форм A и B. В этом случае смесь кристаллов несколько раз перекристаллизовали из смеси растворителей этанол: этилацетат.

Таким образом, описанный выше способ не является ни устойчивым, ни воспроизводимым, поскольку часто получается смесь форм A+B.

В описании к патенту WO 2014/089385 раскрыто получение солей трепростинила - трепростинила Na и диэтаноламина трепростинила.

Для приготовления диэтаноламинной соли трепростинила раствор трепростинила в этилацетате обрабатывали раствором диэтаноламина в безводном этаноле, полученную суспензию нагревали и выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 минут, до растворения всех ингредиентов. Затем раствор медленно в течение 18 часов охлаждали до комнатной температуры. Выпавший в осадок белый кристаллический материал отфильтровывали, промывали этилацетатом и сушили в вакууме при 50°C в течение 24 часов. Выход 76%. Физические характеристики соли не приводятся.

В описании к патенту IN 2014CH02963-A раскрыто получение солей трепростинила - трепростинила Na и диэтаноламина трепростинила.

К водному раствору диэтаноламина при 25-30°C добавляли раствор трепростинила в ацетоне. В раствор необязательно вносили затравку, затем перемешивали в течение 15 минут, поддерживая температуру. Суспензию кристаллов охлаждали до 0-5°C, после 90 минут перемешивания кристаллы отфильтровывали, промывали и сушили. Выход: 79%, полиморф А.

Кристаллы полиморфа А диэтаноламинной соли трепростинила суспендировали в ацетоне, затем при температуре кипения к суспензии добавляли примерно 0,2% этанола. После 6 часов перемешивания при кипячении с обратным холодильником и последующего охлаждения до 25-30°C кристаллы отфильтровывали, промывали и сушили. Выход 100%, полиморф B.

В описанном выше способе полиморф B диэтаноламинной соли трепростинила можно было получить только в две стадии.

В способе, описанном в патенте US 2016/0152548, для получения соли трепростинил и диэтаноламин растворяли в этаноле и этилацетате при 70°C, после 30 минут перемешивания раствор охлаждали до 55°C, вносили раствор с массовой долей 1% затравки из кристаллов полиморфа B диэтаноламинной соли трепростинила, суспензию перемешивали при 55°C в течение 1 часа и охлаждали до комнатной температуры. После 16 часов перемешивания кристаллы отфильтровывали, промывали и сушили. Выход: 93%. Физические характеристики кристаллов (температура плавления, порошковая рентгенограмма, ДСК, ТГА) не приводятся.

В описанном выше способе для кристаллизации опять же использовалась смесь этанола и этилацетата, аналогично способу в описании патента WO 2014/089385, который, как известно, не является ни устойчивым, ни воспроизводимым, и во многих случаях приводит к смеси форм A+B.

Нашей целью было разработать способ получения кристаллической диэтаноламинной соли трепростинила, который был бы устойчивым, хорошо воспроизводимым и обеспечивал более стабильную полиморфную форму B соли за одну стадию (т.е. за одну стадию кристаллизации диэтаноламинной соли трепростинила, включающую последовательность внесения затравки, добавления антирастворителя, охлаждения и фильтрации).

Из литературы известно, что диэтаноламинная соль трепростинила может кристаллизоваться в двух полиморфных формах. Полиморфная форма с более низкой температурой плавления (температура плавления 103°C) представляет собой метастабильную форму A, а форма с более высокой температурой плавления (температура плавления 107°C) представляет собой термодинамически более стабильную форму B, поэтому для приготовления фармацевтической активной субстанции желаемой формой является полиморф B.

Однако получение термодинамически более стабильной формы B - непростая задача: даже если мы найдем подходящее соотношение растворитель-антирастворитель, проведем растворение при температуре кипения с обратным холодильником, внесем затравку из формы B, проведем охлаждение очень медленно при контролируемом ступенчатом изменении температуры, нет гарантии, что способ каждый раз будет обеспечивать более стабильную форму B. Как показано в литературе, часто может происходить так, что даже при строгом соблюдении заранее определенных параметров, формы A и B кристаллизуются вместе, и желаемый полиморф в конечном итоге получают из смеси кристаллических форм A и B в результате дополнительной технологической стадии (повторная кристаллизация, длительное перемешивание суспензии кристаллов).

Мы систематизировали литературные данные и исследовали, какая из кристаллических форм получается с использованием различных растворителей или смесей растворителей. (Таблица I.)

Таблица I. Способы получения кристаллического Treprostinil DEA, найденные в литературных источниках.

I. № Ссылка Способ Растворитель/
антирастворитель
Форма Выход
[%]
Комментарии
1 WO2005/
007081
1* тетрагидрофуран
вода
EtOH:вода
A
A+B
A+B
нет данных
нет данных
нет данных
2** диоксан
толуол
изопропанол
тетрагидрофуран
B
A+B
B
В+А
нет данных
нет данных
нет данных
нет данных
2 Org.Proc.
Res.
& Dev. 2009.
2** изопропанол
изопропанол:TBME
A+B
A+B
нет данных
нет данных
при масштабировании
форма A не переходит в форму B
1* изопропанол:TBME A нет данных 1* EtOH:ацетон=1:5
EtOH:ацетон=1:6
EtOH:ацетон=1:7
EtOH:ацетон=1:8
EtOH:ацетон=1:10
A+B
A+B
B***
A+B B***
нет данных
нет данных
нет данных
нет данных
94****
процесс неустойчивый
1* EtOH:EtOAc=1:5
EtOH:EtOAc=1:6
EtOH:EtOAc=1:7
EtOH:EtOAc=1:8
EtOH:EtOAc=1:10
A+B
A+B
B***
B***
A+B
нет данных
нет данных
нет данных
95****
нет данных
процесс неустойчивый
3 WO 2009/
078965
1* EtOH:EtOAc=1:7 B*** 88 если A+B выпадает в осадок, необходима повторная кристаллизация
4 WO 2014/
089385
1* EtOH:EtOAc=1:8 76 форма кристаллов не охарактеризована, но способ не является устойчивым
5 IN 2014CH02963A 1* вода:ацетон=1:90 A 79 форма А 2** ацетон:EtOH=600:1 B форма A преобразуется в форму B 6 US2016/
0152548
1* EtOH:EtOAc=1:7 93 форма кристаллов не охарактеризована, но способ не является устойчивым

*Кристаллизация из раствора **перемешивание кристаллической суспензии, содержащей форму A или формы A+B.

***Кристаллизация в увеличенном масштабе ****если в осадок выпадает A+B, кристаллизацию повторяют.

На основании анализа таблицы I, которая упрощена и не содержит температурного профиля кристаллизации, можно сделать следующие выводы:

Процессы кристаллизации согласно патенту WO 2005/007081 (1) приводят к форме А, или к смеси форм А+В. Желаемую форму B можно получить путем последующего перемешивания суспензии кристаллов в течение нескольких дней.

Согласно публикации (2) в Org. Proc. Res.&Dev.:

Первоначально полученная в ходе лабораторных экспериментов форма A, а также смесь форм A+B полностью переходили в форму B при воздействии длительного перемешивания в изопропаноле или в смеси изопропанол: метил-трет-бутиловый эфир, однако, при масштабировании получить форму B не удалось.

Кристаллизацией из смесей изопропанол: метил-трет-бутиловый эфир получали форму A.

Кристаллизацией из смесей EtOH: ацетон при использовании смеси с соотношением 1:7 получали в основном форму B, но иногда получали смесь форм A+B. В этом случае кристаллизацию необходимо было повторять до получения однородных кристаллов формы B. В ходе процесса в раствор необходимо было вносить затравку из кристаллической формы B, следовать сложному температурному профилю, и вся кристаллизация заняла 3 дня. При этом процесс не является устойчивым, поскольку только небольшое изменение соотношения растворителей может вызвать кристаллизацию смеси форм A+B. Удивительно, что вместо смеси растворителей EtOH:ацетон=1:7, определенной в лабораторных экспериментах, при масштабировании была выбрана смесь EtOH:ацетон=1:10.

Кристаллизацией из смесей EtOH:этилацетат при использовании смеси с соотношением 1:7 в основном получали форму B, но иногда получали смесь форм A+B. В этих случаях кристаллизацию необходимо было повторять до получения однородных кристаллов формы B. В ходе процесса в раствор необходимо было вносить затравку из кристаллической формы B, следовать сложному температурному профилю, и вся кристаллизация требовала более короткого времени - примерно 1,5 дня. Однако процесс не является устойчивым и для этой смеси растворителей, так как небольшое изменение соотношения растворителей может приводить к кристаллизации смеси форм A+B. Удивительно, что и в этом способе при масштабировании было выбрано другое соотношение растворителей (EtOH:этилацетат=1:8), а не то (EtOH:этилацетат=1:7), которое показало себя наиболее подходящим во время лабораторных экспериментов.

Согласно описанию патента WO 2009/078965 A1 (3) кристаллизацию диэтаноламинной соли трепростинила проводили из смеси EtOH:этилацетат=1:7.

Если кристаллизация формы B не происходила, то кристаллизацию приходилось повторять, поэтому способ не является устойчивым.

Согласно описанию патента WO 2014/089385 A2 (4) кристаллизацию диэтаноламинной соли трепростинила проводили из смеси EtOH:этилацетат=1:8. Кристаллическая форма не охарактеризована, но из литературных данных известно, что для получения формы B этот способ не является устойчивым.

Согласно описанию патента IN 2014CH02963 (5) диэтаноламинную соль трепростинила кристаллизовали из смеси ацетон: вода, которая дает форму A. Кристаллическая форма А при перемешивании в смеси ацетон:EtOH преобразуется в форму B.

В способе согласно патенту US 2016/0152548 A1 (6) диэтаноламинную соль трепростинила кристаллизовали из смеси растворителей EtOH:этилацетат=1:7. Согласно описанию была получена форма B, но из литературных данных известно, что этот способ не является устойчивым.

Однако для промышленного внедрения важно, чтобы технология была устойчивой, простой, масштабируемой, воспроизводимой и легкой в осуществлении.

В свете вышеизложенного мы стремились разработать способ получения диэтаноламинной соли трепростинила формулы I в форме термодинамически более стабильного кристаллического полиморфа B, воспроизводимого каждый раз за одну стадию.

Мы провели большое число экспериментов по разработке способа получения полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила. Наша цель состояла в том, чтобы осуществить образование соли с использованием такого растворителя, из которого кристаллизуется только полиморф B.

В экспериментах 1,0 г трепростинила (II) растворяли в выбранных растворителях. К раствору добавляли 0,3 г диэтаноламина (IV) и реакционную смесь перемешивали при 35°C в течение 30 минут. К гомогенному раствору добавляли первую порцию антирастворителя, затем смесь охлаждали до комнатной температуры и вносили затравку из полиморфа B диэтаноламинной соли трепростинила (I). После 1-2 часов перемешивания к суспензии кристаллов добавляли вторую порцию антирастворителя и перемешивание при комнатной температуре продолжали еще 16-24 часа.

Кристаллы диэтаноламина трепростинила (I) отфильтровывали, промывали и сушили в вакууме при 45°C. Кристаллическую форму определяли с помощью ДСК и порошковой рентгеновской дифракции (XRPD).

К нашему удивлению мы обнаружили, что из метанола с любым из антирастворителей (метил-трет-бутиловый эфир, ацетон, этилацетат, диизопропиловый эфир, ацетонитрил) кристаллизовалась только форма B (порошковые рентгеновские дифрактограммы см. на фиг. 1), тогда как при использовании растворителей, описанных в литературе, образовывались обе формы A и B.

Таблица II.: Получение кристаллической диэтаноламинной соли трепростинила из метанола

№ примера в заявке Метанол Антирастворитель Выход Кристаллическая форма (мл) Название Порция 1. (мл) Порция 2. (мл) (%) (ДСК, XRPD) 1. 4 метил-трет-бутиловый эфир 15 20 91 B 2. 4 ацетон 15 20
+10
73 B
3. 4 этилацетат 15 20 92 B 4. 6 диизопропиловый эфир 10 20 95 B 5. 6 толуол 10 20
+10
не кристаллизовался ---
6. 4 ацетонитрил 15 20 91 B

Следует отметить, что толуол не является подходящим антирастворителем для кристаллизации диэтаноламинной соли трепростинила, получить соль в кристаллической форме с использованием толуола не удалось.

Было обнаружено, что наиболее подходящим растворителем для получения кристаллической полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила является метанол, поскольку при проведении кристаллизации из этого растворителя всегда однородно кристаллизуется форма B.

В качестве антирастворителя был выбран метил-трет-бутиловый эфир, поскольку по технологическим причинам этот растворитель оказался наиболее подходящим.

Образование диэтаноламинной соли трепростинила повторяли четыре раза в количестве 1 г с использованием метанола и метил-трет-бутилового эфира в качестве смеси растворитель-антирастворитель, затем процесс масштабировали, начиная с 70 г трепростинила (II) (пример 7). В каждом случае получали однородно полиморфную форму B соли.

Таким образом, наш способ является устойчивым, воспроизводимым и дает желаемую форму B за одну стадию.

Кроме того, наш способ технически более удобен, поскольку нет необходимости в запрограммированном охлаждении, которое используется в способе предшествующего уровня техники.

Чтобы еще раз подтвердить надежность нашего способа, приготовление диэтаноламинной соли трепростинила повторяли пять раз в количестве 1 г. Количество метил-трет-бутилового эфира - антирастворителя для кристаллизации - изменяли в широких пределах.

Трепростинил (II) растворяли в метаноле (4 мл), к раствору добавляли диэтаноламин (0,3 г). После завершения образования соли добавляли первую порцию метил-трет-бутилового эфира (15 мл). Раствор отфильтровывали и по каплям добавляли вторую порцию метил-трет-бутилового эфира для завершения кристаллизации.

Во всех случаях кристаллизовалась форма B диэтаноламина трепростинила, что подтверждалось XRPD и ДСК. Характеристический пик формы B, то есть 17,2° 2тета, присутствует на диаграмме XRPD, в то время как характеристические пики формы A полностью отсутствуют. Кроме того, ДСК показывает эндотермический пик при температуре, которая равна или выше примерно 105°C во всех случаях.

Пример Количество TBME Соотношение
MeOH:TBME
Выход
8 15 мл+20 мл 1:8,75* 91% 9 15 мл+25 мл 1:10 91% 10 15 мл+29 мл 1:11 92% 11 15 мл+9 мл 1:6 81% 12 15 мл+5 мл 1:5 75%

*соотношение, используемое при масштабировании

Кристаллизацию также проводили с использованием смеси растворитель-антирастворитель этанол-этилацетат. При этом в соответствии с литературными данными была получена смесь форм А+В (пример 13). Если эту смесь форм А и В диэтаноламинной соли трепростинила кристаллизовать из смеси растворителей метанол - метил-трет-бутиловый эфир, то получают однородно полиморфную форму В этой соли (пример 14).

Растворяя диэтаноламинную соль трепростинила в водном метаноле (примерно 30% воды) и выполняя осаждение ацетоном, мы снова получили однородно полиморфную форму B, но выход составил только 61% (пример 15).

Полиморфную форму B диэтаноламинной соли трепростинила также получали, если соль растворяли в метаноле, раствор становился опалесцирующим при использовании метил-трет-бутилового эфира при 45°C, а затем кристаллизацию завершали при комнатной температуре (выход 87%) (пример 16).

Однако кристаллизация из смеси растворителей метанол - метил-трет-бутиловый эфир при -70°C дала кристаллы с низкой температурой плавления и высокой гигроскопичностью. Эта форма называется полиморфной формой C (пример 17). Полиморфная форма C представляет собой менее стабильную форму с температурой плавления 86-88°C согласно кривой ДСК, а в тигле для ДСК она преобразуется в более стабильную форму с более высокой температурой плавления (101-103°C).

На основании вышеизложенного предметом настоящего изобретения является способ получения полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, включающий следующие стадии:

a. растворение трепростинила в метаноле,

b. добавление к раствору, полученному на стадии а), диэтаноламина или его раствора в метаноле,

c. перемешивание реакционной смеси, полученной на стадии b), до ее полного растворения,

d. по завершении образования соли на стадии c), добавление к раствору первой порции апротонного растворителя,

е. фильтрование раствора, полученного на стадии d), для удаления нерастворимых примесей,

f. внесение в фильтрат, полученный на стадии е), затравки из полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила,

g. добавление к суспензии кристаллов, полученной на стадии f), второй порции апротонного растворителя,

h. перемешивание суспензии, полученной на стадии g), до завершения кристаллизации,

i. выделение, промывка и сушка кристаллов.

Еще одним предметом настоящего изобретения является способ преобразования полиморфной формы A или смеси полиморфных форм A и B диэтаноламинной соли трепростинила в однородную полиморфную форму B, включающий следующие стадии:

a. растворение диэтаноламинной соли трепростинила в метаноле,

b. добавление к раствору, полученному на стадии а), первой порции апротонного растворителя,

с. фильтрование раствора, полученного на стадии b), для удаления нерастворимых примесей,

d. внесение в фильтрат, полученный на стадии с), затравки из полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила,

е. добавление к суспензии кристаллов, полученной на стадии d), второй порции апротонного растворителя,

f. перемешивание суспензии, полученной на стадии е), до завершения кристаллизации,

g. выделение, промывка и сушка кристаллов.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения растворение трепростинила и диэтаноламина или диэтаноламинной соли трепростинила проводят при 25-50°C, предпочтительно при 30-40°C.

Что касается апротонных растворителей - простых эфиров, таких как метил-трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир, кетонового растворителя, такого как ацетон, сложноэфирного растворителя, такого как этилацетат, или ацетонитрила, то предпочтительно применять метил-трет-бутиловый эфир.

Предпочтительно, чтобы соотношение растворитель (метанол): антирастворитель составляло 1:4-20, более предпочтительно - 1:5-15, и еще более предпочтительно - 1:7-11.

В варианте осуществления способа согласно данному изобретению кристаллическую форму B диэтаноламинной соли трепростинила получают путем растворения трепростинила в метаноле при 35°C, добавления к нему твердого основания - диэтаноламина и перемешивания смеси при 35°C до растворения. Затем к нему добавляют первую порцию антирастворителя - метил-трет-бутилового эфира, раствор фильтруют, в фильтрат вносят затравку из полиморфной формы В диэтаноламинной соли трепростинила и смесь перемешивают при комнатной температуре. К суспензии кристаллов добавляют вторую порцию антирастворителя и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре до завершения кристаллизации. Перекристаллизацией полиморфной формы А или смеси полиморфных форм А и В диэтаноламинной соли трепростинила из метанола - метил-трет-бутилового эфира получают форму В диэтаноламинной соли трепростинила.

Преимущества нашего способа по сравнению с предыдущими способами:

способ простой, устойчивый, масштабируемый и хорошо воспроизводимый,

он позволяет получать желаемую форму B за одну стадию,

применение легко масштабируется, поскольку нет необходимости в сложных профилях нагрева-охлаждения,

не требуется: последующее преобразование кристаллической формы,

повторная кристаллизация и/или

продолжительное перемешивание кристаллической суспензии и/или

сложные профили нагрева-охлаждения

он обеспечивает воспроизводимое получение желаемой, более стабильной полиморфной формы B,

способ в равной степени подходит для получения формы B диэтаноламинной соли трепростинила

путем образования соли, начиная с трепростинила и диэтаноламина (IV), с последующей кристаллизацией полученной соли,

путем преобразования формы A или смеси форм A+B в однородную форму B путем кристаллизации.

Подробности нашего изобретения продемонстрированы на следующих примерах, не ограничивая ими изобретение.

Условия измерений, проводимых в способах согласно данному изобретению:

Рентгеновские дифрактограммы:

Исходное положение [°2тета]: 2,0084

Конечное положение [°2тета]: 39,9864

Температура измерения [°C]: 25,00

Материал анода: Cu

K-альфа1 [Ĺ]: 1,54060

K-альфа2 [Ĺ]: 1,54443

ДСК:

Прибор: Система METTLER TOLEDO DSC1 STARe, Stare basic V9.30

Методика: Начальная температура: 30°C

Конечная температура: 150°C

Скорость нагрева: 5°C/мин

Навеска: 2-6 мг, перфорированный алюминиевый тигель (40 мкл)

ЯМР:

Прибор: Bruker Avance III 500 МГц

Растворитель: ДМСО

Краткое описание графических материалов/фигур:

Фиг. 1: Порошковые рентгеновские дифрактограммы различных полиморфных форм диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из метанола в качестве растворителя и различных антирастворителей (примеры с 1 по 6):

1,1: MeOH/ метил-трет-бутиловый эфир

1,2: МеОН/ ацетон

1,3: МеОН/ этилацетат

1,4: МеОН/ диизопропиловый эфир

1,6: МеОН/ ацетонитрил

«А»: Полиморфная форма А диэтаноламина трепростинила

«В»: Полиморфная форма B диэтаноламина трепростинила.

Фиг. 2: Картина XRPD полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси MeOH/ метил-трет-бутиловый эфир (пример 7).

Фиг. 3: Кривая ДСК полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси MeOH/ метил-трет-бутиловый эфир (пик: 106,56°C, пример 7).

Фиг. 4: Картина XRPD полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси MeOH/ метил-трет-бутиловый эфир (пример 8).

Фиг. 5: Кривая ДСК полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси MeOH/ метил-трет-бутиловый эфир (пик: 106,23°C, пример 8).

Фиг. 6: Картина XRPD полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси MeOH/ метил-трет-бутиловый эфир (пример 9).

Фиг. 7: Кривая ДСК полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси MeOH/ метил-трет-бутиловый эфир (пик: 105,37°C, пример 9).

Фиг. 8: Картина XRPD полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси MeOH/ метил-трет-бутиловый эфир (пример 10).

Фиг. 9: Кривая ДСК полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси MeOH/ метил-трет-бутиловый эфир (пик: 104,91°C, пример 10).

Фиг. 10: Картина XRPD полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси MeOH/ метил-трет-бутиловый эфир (пример 11).

Фиг. 11: Кривая ДСК полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси MeOH/ метил-трет-бутиловый эфир (пик: 106,10°C, пример 11).

Фиг. 12: Картина XRPD полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси MeOH/ метил-трет-бутиловый эфир (пример 12).

Фиг. 13: Кривая ДСК полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси MeOH/ метил-трет-бутиловый эфир (пик: 107,42°C, пример 12).

Фиг. 14: Картина XRPD полиморфных форм A+B диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси EtOH/ этилацетат (пример 13).

Фиг. 15: Кривая ДСК полиморфных форм A+B диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси EtOH/ этилацетат (пики: 103,84°C и 105,94°C, пример 13).

Фиг. 16: Кривая ДСК полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси MeOH/ метил-трет-бутиловый эфир (пик: 107,34°C, пример 14).

Фиг. 17: Кривая ДСК полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси МеОН/вода/ацетон (пик: 106,56°C, пример 15).

Фиг. 18: Кривая ДСК полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси MeOH/ метил-трет-бутиловый эфир при температуре от 40°C до 50°C (пик: 106,23°C, пример 16).

Фиг. 19: Картина XRPD полиморфной формы C диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси MeOH/ метил-трет-бутиловый эфир при -70°C (пример 17).

Фиг. 20: Кривая ДСК полиморфной формы С диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси MeOH/ метил-трет-бутиловый эфир при температуре от -70°C (пики: 87,66°C и 102,58°C, пример 17).

Фиг. 21: Данные 13C и 1H ЯМР диэтаноламинной соли трепростинила, полученные при 500 МГц в ДМСО.

Примеры

Получение диэтаноламинной соли трепростинила (I)

Диэтаноламинная соль (1R,2R,3aS,9aS)-2-[2-гидрокси-1-[3(S)-гидроксиоктил]-2,3,3a,4,9,9a-гексагидро-1H-бенз[f]инден-5-илокси]уксусной кислоты

Пример 1 (JIM-562/1)

1 г трепростинила (II) растворяют в 4 мл метанола при комнатной температуре. К раствору добавляют 0,3 г диэтаноламина (IV) и реакционную смесь перемешивают при 35±5°C в течение получаса, затем добавляют 15 мл метил-трет бутилового эфира (TBME). Раствор фильтруют, вносят затравку из примерно 10 мг кристаллов полиморфной формы B, суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем по каплям добавляют 20 мл метил-трет-бутилового эфира. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 16-24 часов, затем кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме при 45±5°C.

Выход: 1,15 г (91%), бесцветные кристаллы, соответствующие полиморфной форме B.

Пример 2 (JIM-562/2)

1 г трепростинила (II) растворяют в 4 мл метанола при комнатной температуре. К раствору добавляют 0,3 г диэтаноламина (IV) и реакционную смесь перемешивают при 35±5°C в течение получаса, затем добавляют 15 мл ацетона, раствор фильтруют, вносят затравку из примерно 10 мг кристаллов полиморфной формы B, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем по каплям добавляют 30 мл ацетона. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 16-24 часов, затем кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме при 45±5°C.

Выход: 0,92 г (73%), бесцветные кристаллы, соответствующие полиморфной форме B.

Пример 3 (JIM-562/3)

1 г трепростинила (II) растворяют в 4 мл метанола при комнатной температуре. К раствору добавляют 0,3 г диэтаноламина (IV) и реакционную смесь перемешивают при 35±5°C в течение получаса, затем добавляют 15 мл этилацетата, раствор фильтруют, вносят затравку из примерно 10 мг кристаллов полиморфной формы B, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем по каплям добавляют 20 мл этилацетата. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 16-24 часов, затем кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме при 45±5°C.

Выход: 1,16 г (92%), бесцветные кристаллы, соответствующие полиморфной форме B.

Пример 4 (JIM-562/4)

1 г трепростинила (II) растворяют в 6 мл метанола при комнатной температуре. К раствору добавляют 0,3 г диэтаноламина (IV), реакционную смесь перемешивают при 35±5°C в течение получаса, затем добавляют 10 мл диизопропилового эфира (DIPE), раствор фильтруют, вносят затравку из примерно 10 мг кристаллов полиморфной формы B, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, и затем по каплям добавляют 20 мл диизопропилового эфира. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 16-24 часов, затем кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме при 45±5°C.

Выход: 1,20 г (95%), бесцветные кристаллы, соответствующие полиморфной форме B.

Пример 5 (JIM-562/5)

1 г трепростинила (II) растворяют в 6 мл метанола при комнатной температуре. К раствору добавляют 0,3 г диэтаноламина (IV), реакционную смесь перемешивают при 35±5°C в течение получаса, затем добавляют 10 мл толуола, раствор фильтруют, вносят затравку из примерно 10 мг кристаллов полиморфной формы B, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, и затем по каплям добавляют 30 мл толуола. Кристаллизации не произошло.

Пример 6 (JIM-562/6)

1 г трепростинила (II) растворяют в 4 мл метанола при комнатной температуре. К раствору добавляют 0,3 г диэтаноламина (IV), реакционную смесь перемешивают при 35±5°C в течение получаса, затем добавляют 15 мл ацетонитрила, раствор фильтруют, вносят затравку из примерно 10 мг кристаллов полиморфной формы B, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, и затем по каплям добавляют 20 мл ацетонитрила. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 16-24 часов, затем кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме при 45±5°C.

Выход: 1,15 г (91%), бесцветные кристаллы, соответствующие полиморфной форме B.

Порошковые рентгеновские дифрактограммы диэтаноламинных солей трепростинила, полученных, как описано в примерах 1-6, показаны на Фиг. 1.

Пример 7

70 г трепростинила (II) растворяют в 280 мл метанола при 25±5°C. К раствору добавляют 20,73 г диэтаноламина (IV) и реакционную смесь перемешивают при 35±5°C в течение получаса, затем добавляют 1050 мл метил-трет бутилового эфира (TBME). Раствор фильтруют в аппарат, снабженный мешалкой, вносят затравку из примерно 700 мг кристаллов полиморфной формы B и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем по каплям добавляют 1400 мл метил-трет-бутилового эфира. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 16-24 часов, затем кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме при 45±5°C.

Выход: 87,2 г (98%), бесцветные кристаллы, соответствующие полиморфной форме B.

Кривая ДСК показана на фиг. 3, порошковая рентгеновская дифрактограмма - на фиг. 2.

Данные 13C и 1H ЯМР диэтаноламинной соли трепростинила приведены на фиг. 21.

Пример 8

1 г трепростинила (II) растворяют в 4 мл метанола при 25±5°C. К раствору добавляют 0,3 г диэтаноламина (IV) и реакционную смесь перемешивают при 35±5°C в течение получаса, затем добавляют 15 мл метил-трет бутилового эфира (TBME). Раствор фильтруют в аппарат, оборудованный мешалкой, вносят затравку из примерно 10 мг кристаллов полиморфной формы B и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем по каплям добавляют 20 мл метил-трет-бутилового эфира. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 16-24 часов, затем кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме при 45±5°C.

Выход: 1,15 г (91%), бесцветные кристаллы, соответствующие полиморфной форме B.

Кривая ДСК показана на фиг. 5, порошковая рентгеновская дифрактограмма - на фиг. 4.

Пример 9

1 г трепростинила (II) растворяют в 4 мл метанола при 25±5°C. К раствору добавляют 0,3 г диэтаноламина (IV) и реакционную смесь перемешивают при 35±5°C в течение получаса, затем добавляют 15 мл метил-трет бутилового эфира (TBME). Раствор фильтруют в аппарат, оборудованный мешалкой, вносят затравку из примерно 10 мг кристаллов полиморфной формы B и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем по каплям добавляют 25 мл метил-трет-бутилового эфира. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 16-24 часов, затем кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме при 45±5°C.

Выход: 1,15 г (91%), бесцветные кристаллы, соответствующие полиморфной форме B.

Кривая ДСК показана на фиг. 7, порошковая рентгеновская дифрактограмма - на фиг. 6.

Пример 10

1 г трепростинила (II) растворяют в 4 мл метанола при 25±5°C. К раствору добавляют 0,3 г диэтаноламина (IV) и реакционную смесь перемешивают при 35±5°C в течение получаса, затем добавляют 15 мл метил-трет бутилового эфира (TBME). Раствор фильтруют в аппарат, оборудованный мешалкой, вносят затравку из примерно 10 мг кристаллов полиморфной формы B и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем по каплям добавляют 29 мл метил-трет-бутилового эфира. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 16-24 часов, затем кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме при 45±5°C.

Выход: 1,16 г (92%), бесцветные кристаллы, соответствующие полиморфной форме B.

Кривая ДСК показана на фиг. 9, порошковая рентгеновская дифрактограмма - на фиг. 8.

Пример 11

1 г трепростинила (II) растворяют в 4 мл метанола при 25±5°C. К раствору добавляют 0,3 г диэтаноламина (IV) и реакционную смесь перемешивают при 35±5°C в течение получаса, затем добавляют 15 мл метил-трет бутилового эфира (TBME). Раствор фильтруют в аппарат, оборудованный мешалкой, вносят затравку из примерно 10 мг кристаллов полиморфной формы B и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем по каплям добавляют 9 мл метил-трет-бутилового эфира. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 16-24 часов, затем кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме при 45±5°C.

Выход: 1,02 г (81%), бесцветные кристаллы, соответствующие полиморфной форме B.

Кривая ДСК показана на фиг. 11, порошковая рентгеновская дифрактограмма - на фиг. 10.

Пример 12

1 г трепростинила (II) растворяют в 4 мл метанола при 25±5°C. К раствору добавляют 0,3 г диэтаноламина (IV) и реакционную смесь перемешивают при 35±5°C в течение получаса, затем добавляют 15 мл метил-трет бутилового эфира (TBME). Раствор фильтруют в аппарат, оборудованный мешалкой, вносят затравку из примерно 10 мг кристаллов полиморфной формы B и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем по каплям добавляют 5 мл метил-трет-бутилового эфира. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 16-24 часов, затем кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме при 45±5°C.

Выход: 0,95 г (75%), бесцветные кристаллы, соответствующие полиморфной форме B.

Кривая ДСК показана на фиг. 13, порошковая рентгеновская дифрактограмма - на фиг. 12.

Пример 13

1 г трепростинила (II) растворяют в 5 мл этанола при комнатной температуре. К раствору добавляют 0,3 г диэтаноламина (IV) и реакционную смесь перемешивают при 35±5°C в течение получаса, затем добавляют 15 мл этилацетата, раствор фильтруют, вносят затравку из примерно 10 мг кристаллов полиморфной формы B, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем по каплям добавляют 20 мл этилацетата (EtOH: EtOAc=1:7). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 16-24 часов, затем кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме при 45±5°C.

Выход: 1,1 г (87%), бесцветные кристаллы, смесь полиморфных форм A и B.

Кривая ДСК показана на фиг. 15, порошковая рентгеновская дифрактограмма - на фиг. 14.

Пример 14

1 г диэтаноламинной соли трепростинила (I, смесь полиморфных форм A и B) растворяют в 4 мл метанола при 35±5°C. К гомогенному раствору добавляют 15 мл метил-трет-бутилового эфира при комнатной температуре и в смесь вносят затравку из примерно 10 мг кристаллов полиморфной формы B, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем по каплям добавляют 20 мл метил-трет-бутилового эфира. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 16-24 часов, затем кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме при 45±5°C.

Выход: 1,23 г (97%), бесцветные кристаллы, соответствующие полиморфной форме B.

Кривая ДСК показана на фиг. 16.

Пример 15

0,5 г диэтаноламинной соли трепростинила растворяют в смеси 2 мл метанола и 0,6 мл воды при комнатной температуре. К гомогенному раствору по каплям добавляют 20 мл ацетона при комнатной температуре, в опалесцирующий раствор вносят затравку из примерно 5 мг кристаллов полиморфной формы B, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем по каплям добавляют 10 мл ацетона. После перемешивания в течение 20 часов кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме при 45±5°C.

Выход: 0,39 г (61%), бесцветные кристаллы, соответствующие полиморфной форме B.

Кривая ДСК показана на фиг. 17.

Пример 16

0,5 г диэтаноламинной соли трепростинила растворяют в 2 мл метанола при 45±5°C. К гомогенному раствору добавляют 20 мл метил-трет-бутилового эфира при 45±5°C и в смесь вносят затравку из примерно 5 мг кристаллов полиморфной формы B. Опалесцирующий раствор охлаждают до комнатной температуры. После перемешивания в течение 20 часов кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме при 45±5°C.

Выход: 0,55 г (87%), бесцветные кристаллы, соответствующие полиморфной форме B.

Кривая ДСК показана на фиг. 18.

Пример 17

0,5 г диэтаноламинной соли трепростинила растворяют в 5 мл метанола при -70°C. К гомогенному раствору добавляют 30 мл метил-трет-бутилового эфира при -70°C и в смесь вносят затравку из примерно 5 мг кристаллов полиморфной формы B. После перемешивания в течение 2 часов опалесцирующему раствору дают нагреться до комнатной температуры. Плохо фильтруемые кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме при 45±5°C.

Выход: 0,31 г (49%), соответствует полиморфной форме C.

Кривая ДСК показана на фиг. 20, порошковая рентгеновская дифрактограмма - на фиг. 19.

Похожие патенты RU2778124C2

название год авторы номер документа
ПОЛИМОРФЫ И СОЛЬВАТЫ ГИДРОХЛОРИДА 4-[2-[[5-МЕТИЛ-1-(2-НАФТАЛИНИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-3-ИЛ]ОКСИ]ЭТИЛ]МОРФОЛИНА 2011
  • Беренгер Маймо Рамон
  • Медрано Руперес Хорхе
  • Бенет Буххольц Хорди
  • Пуиг Фернандес Лаура
  • Пеллеха Пуксеу Лайа
RU2560150C2
ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ (1,1-ДИОКСО-4-ТИОМОРФОЛИНИЛ)-[6-[[3-(4-ФТОРФЕНИЛ)-5-МЕТИЛ-4-ИЗОКСАЗОЛИЛ]МЕТОКСИ]-3-ПИРИДИНИЛ]-МЕТАНОНА 2012
  • Дотт Паскаль
  • Грассманн Олаф
  • Каммерер Михель
  • Маннс Иоахим
  • Швиттер Урс
  • Томас Эндрю
  • Виттенбах Николь
RU2618524C2
ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ МАКРОЦИКЛИЧЕСКОГО ИНГИБИТОРА HCV 2008
  • Стокбрукс Сигрид Карл Мария
  • Лейс Карина
  • Суинни Келли Энн
  • Вуйтс Стейн
  • Хорват Андраш
RU2533830C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМОРФНОЙ ФОРМЫ 3-[5-АМИНО-4-(3-ЦИАНОБЕНЗОИЛ)ПИРАЗОЛ-1-ил]-N-ЦИКЛОПРОПИЛ-4-МЕТИЛБЕНЗАМИДА 2017
  • Сулейман, Осама
  • Перес, Лусия Ромеро
  • Харлахер, Корнелиус Стефан
  • Джоунз, Стюарт
RU2792728C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМОРФНОЙ ФОРМЫ 3-[5-АМИНО-4-(3-ЦИАНОБЕНЗОИЛ)ПИРАЗОЛ-1-ИЛ]-N-ЦИКЛОПРОПИЛ-4-МЕТИЛБЕНЗАМИДА 2017
  • Сулейман Осама
  • Перес Лусия Ромеро
  • Харлахер Корнелиус Стефан
  • Джоунз Стюарт
RU2765719C2
ВЫСОКОЧИСТЫЙ ПЕНТАМИЦИН 2009
  • Ройтер Карл
  • Майер Виктор
  • Штольц Флориан
  • Криммер Дитер
  • Виннинпс Сес
RU2515936C2
ФЕНИЛАМИНОПИРИМИДИН ИЛИ ПОЛИМОРФНАЯ ФОРМА СОЛИ ФЕНИЛАМИНОПИРИМИДИНА 2016
  • Люй Биньхуа
  • Ли Чэнвэй
  • Сяо Дань
RU2712226C2
ПОЛИМОРФЫ ДЕЙТЕРИРОВАННОЙ ОМЕГА-ДИФЕНИЛМОЧЕВИНЫ ИЛИ ЕЕ СОЛЕЙ 2013
  • Фэн Вэйдун
RU2600929C2
ТВЕРДЫЕ ФОРМЫ 2007
  • Бьючемпс Мари Г.
  • Хилграф Роберт
  • Котаре Мохит Атул
  • Камерон Луиз Мишел
  • Сейндейн Монохар Т.
  • Сюй Джин
RU2496780C2
ПОЛИМОРФНАЯ МОДИФИКАЦИЯ В N-{5-[3-(ТИОФЕН-2-КАРБОНИЛ)-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-7-ИЛ]-2-ФТОР-ФЕНИЛ}-N-МЕТИЛ-АЦЕТАМИДА (ВАРИАНТЫ), СОДЕРЖАЩАЯ ЕЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ), ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ УКАЗАННОЙ ПОЛИМОРФНОЙ МОДИФИКАЦИИ В (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И/ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ НЕРВНЫХ РАССТРОЙСТВ 2007
  • Англада Луис
  • Гульетта Антонио
  • Паломер Альберт
RU2413729C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 778 124 C2

Реферат патента 2022 года СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ПОЛИМОРФНОЙ ФОРМЫ B ДИЭТАНОЛАМИНОВОЙ СОЛИ ТРЕПРОСТИНИЛА

Изобретение относится к способу получения полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, включающему следующие стадии: a. растворение трепростинила в метаноле при 25-50°C, b. добавление к раствору, полученному на стадии а), диэтаноламина или его раствора в метаноле, c. перемешивание реакционной смеси, полученной на стадии b), до ее полного растворения, d. по завершении образования соли на стадии c), добавление к раствору первой порции апротонного растворителя, е. фильтрование раствора, полученного на стадии d), f. внесение в фильтрат, полученный на стадии е), затравки из полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, g. добавление к суспензии кристаллов, полученной на стадии f), второй порции апротонного растворителя, h. перемешивание суспензии, полученной на стадии g), до завершения кристаллизации, i. выделение, промывка и сушка кристаллов, где апротонный растворитель выбирают из простых эфиров, кетонов, сложных эфиров и ацетонитрила. Изобретение также относится к преобразованию полиморфной формы А или смеси полиморфных форм А и В диэтаноламинной соли трепростинила в полиморфную форму В. Технический результат – разработан новый устойчивый, воспроизводимый способ получения полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл., 17 пр., 21 ил.

Формула изобретения RU 2 778 124 C2

1. Способ получения полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, включающий следующие стадии:

a. растворение трепростинила в метаноле при 25-50°C,

b. добавление к раствору, полученному на стадии а), диэтаноламина или его раствора в метаноле,

c. перемешивание реакционной смеси, полученной на стадии b), до ее полного растворения,

d. по завершении образования соли на стадии c), добавление к раствору первой порции апротонного растворителя,

е. фильтрование раствора, полученного на стадии d),

f. внесение в фильтрат, полученный на стадии е), затравки из полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила,

g. добавление к суспензии кристаллов, полученной на стадии f), второй порции апротонного растворителя,

h. перемешивание суспензии, полученной на стадии g), до завершения кристаллизации,

i. выделение, промывка и сушка кристаллов,

где апротонный растворитель выбирают из простых эфиров, кетонов, сложных эфиров и ацетонитрила.

2. Способ согласно п. 1, отличающийся тем, что растворение трепростинила и диэтаноламина проводят при 30-40°С.

3. Способ согласно любому из пп. 1-2, отличающийся тем, что в качестве апротонного растворителя применяются метил-трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир, ацетон, этилацетат, или ацетонитрил.

4. Способ согласно п. 3, отличающийся тем, что в качестве апротонного растворителя применяют метил-трет-бутиловый эфир.

5. Способ преобразования полиморфной формы A или смеси полиморфных форм A и B диэтаноламинной соли трепростинила в полиморфную форму B диэтаноламинной соли трепростинила, включающий следующие стадии:

a. растворение полиморфной формы A или смеси полиморфных форм A и B диэтаноламинной соли трепростинила в метаноле,

b. добавление к раствору, полученному на стадии а), первой порции апротонного растворителя,

с. фильтрование раствора, полученного на стадии b),

d. внесение в фильтрат, полученный на стадии с), затравки из полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила,

е. добавление к суспензии кристаллов, полученной на стадии d), второй порции апротонного растворителя,

f. перемешивание суспензии, полученной на стадии е), до завершения кристаллизации,

g. выделение, промывка и сушка кристаллов,

где апротонный растворитель выбирают из простых эфиров, кетонов, сложных эфиров и ацетонитрила.

6. Способ согласно п. 5, отличающийся тем, что в качестве апротонного растворителя применяют метил-трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир, ацетон, этилацетат, или ацетонитрил.

7. Способ согласно п. 6, отличающийся тем, что в качестве апротонного растворителя применяют метил-трет-бутиловый эфир.

8. Способ согласно любому из пп. 5-7, отличающийся тем, что растворение диэтаноламинной соли трепростинила выполняют при 25-50°С.

9. Способ согласно п. 8, отличающийся тем, что растворение диэтаноламинной соли трепростинила выполняют при 30-40°С.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2022 года RU2778124C2

HITESH BATRA ET AL, Organic Process Research and Development, vol
Насос 1917
  • Кирпичников В.Д.
  • Классон Р.Э.
SU13A1
Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов 1917
  • Гордон И.Д.
SU2A1
Металлические подъемные леса 1921
  • Гусев А.И.
SU242A1
WO 2009078965 A1, 25.06.2009
US 20160152548 A1, 02.06.2016
WO 2005007081 A2, 27.01.2005
Приспособление к теодолиту для графической зарисовки абриса снимаемой местности 1931
  • Горохов Г.И.
SU27202A1

RU 2 778 124 C2

Авторы

Хортобадьи, Ирен

Ласлофи, Иштван

Варга, Зольтан

Юхас, Имре

Риц, Имола

Кардош, Жужанна

Даты

2022-08-15Публикация

2019-03-07Подача