СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМОРФНОЙ ФОРМЫ 3-[5-АМИНО-4-(3-ЦИАНОБЕНЗОИЛ)ПИРАЗОЛ-1-ил]-N-ЦИКЛОПРОПИЛ-4-МЕТИЛБЕНЗАМИДА Российский патент 2023 года по МПК C07D231/38 A61K31/415 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Описанными в настоящем изобретении являются способы селективного получения конкретных кристаллических полиморфов соединения, 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида.

ОПИСАНИЕ РОДСТВЕННОГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ

Твердые вещества существуют или в виде аморфных или в виде кристаллических форм. В случае кристаллических форм, молекулы расположены в узлах 3-мерной решетки. Кристаллизация твердых веществ из раствора является известной в данной области техники, например, смешением требуемого соединения в подходящем количестве растворителя или смеси растворителей, нагреванием для достижения растворения и охлаждением для осаждения продукта.

Когда соединение перекристаллизовывают из раствора или суспензии, оно может кристаллизоваться с различными пространственными упаковками решетки, свойство, называемое ʺполиморфизмʺ, причем различные кристаллические формы отдельно называют ʺполиморфомʺ. Различные полиморфные формы указанного вещества могут также отличаться друг от друга относительно одного или более физических свойств, таких как растворимость, истинная плотность, форма кристаллов, поведение при прессовании, свойства текучести и/или стабильность твердого состояния.

В случае химического вещества, которое существует в виде двух (или более) полиморфных форм, имеющих различные термодинамические стабильности, более нестабильные формы обычно превращаются в более термодинамически стабильные формы при указанной температуре после значительного периода времени. Когда данное превращение не является быстрым, термодинамически нестабильную форму называют ʺметастабильнойʺ формой. В общем, стабильная форма обладает наибольшей температурой плавления, наименьшей растворимостью и максимальной химической стабильностью из различных полиморфных форм. Однако метастабильная форма может обладать достаточной химической и физической стабильностью в обычных условиях хранения, обеспечивая ее применение в коммерческой форме. Кроме того, метастабильная форма, хотя и менее стабильная, чем самая термодинамически стабильная полиморфная форма, может обладать свойствами, которые являются более желательными, чем свойства более стабильной формы, такими как лучшая способность образовывать состав, повышенная диспергируемость в воде и подобными.

Было обнаружено, что соединение, 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид, существует в виде большого количества полиморфных форм. Многие из данных форм являются нежелательными с точки зрения получения фармацевтически приемлемых композиций. Это происходит по ряду причин, включая отсутствие стабильности, высокую гигроскопичность, низкую растворимость в воде и сложности с обработкой.

СУЩНОСТЬ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Описанные в настоящем изобретении способы кристаллизации обеспечивают селективный контроль кристаллизации полиморфных форм 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида. Конкретно, настоящее изобретение включает способ получения конкретной полиморфной формы 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, обозначенной в настоящем изобретении как форма A.

Перекристаллизация 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида из ряда различных растворителей приводит к смеси различных полиморфных форм, включая сольваты, гидраты, безводные формы и подобные. Если другие полиморфные формы 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, полученные в процессе перекристаллизации, нельзя превратить в форму A, то их требуется удалить, что приводит в результате к потере дохода и способам неэффективного производства.

Форма A обладает конкретными преимуществами с точки зрения фармацевтического формулирования и обработки. Форма A является особенно предпочтительной, поскольку она является негигроскопичной и способы настоящего изобретения дают сыпучий порошок, с которым легко манипулировать и обрабатывать, получая фармацевтические составы, содержащие 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид.

В настоящее время не существует простых способов контроля кристаллизации полиморфных форм 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида. Таким образом, существует острая и неудовлетворенная необходимость в данной области техники в эффективных способах селективного контроля кристаллизации полиморфных форм 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида.

Было обнаружено, что варианты осуществления, описанные в настоящем изобретении, удовлетворяют этой до сих пор неудовлетворенной необходимости, поскольку они обеспечивают способ селективного контроля кристаллизации полиморфных форм 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида. В частности, заявленные в настоящем изобретении способы обеспечивают улучшенный контроль свойств частиц, таких как размер частиц, обеспечивают повышенные выходы конкретных полиморфов и снижают загрязнение остаточными растворителями.

В первом аспекте, обеспечивают способ получения кристаллического полиморфа, формы A, 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, включающий:

(a) растворение 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида при температуре, по меньшей мере, 40°C в безводном растворителе или смеси безводных растворителей, получая раствор, где растворитель или растворители содержат меньше чем приблизительно 5% по весу воды относительно исходного вещества, 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;

(a') необязательно внесение затравки в раствор кристаллов формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;

(b) охлаждение раствора, посредством этого получая кристаллы полиморфа, формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;

(c) выделение кристаллов.

Во втором аспекте, обеспечивают способ получения кристаллического полиморфа, формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, включающий:

(a) растворение 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида при температуре, по меньшей мере, 40°C в безводном растворителе или смеси безводных растворителей, получая раствор;

(a') необязательно внесение затравки в раствор кристаллов формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;

(b) охлаждение раствора, посредством этого получая кристаллы полиморфа, формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;

(c) выделение кристаллов;

где температура всех стадий способа не превышает 100°C.

В третьем аспекте, обеспечивают способ получения кристаллического полиморфа, формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, включающий:

(a) растворение 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида при температуре, по меньшей мере, 40°C в безводном растворителе или смеси безводных растворителей, получая раствор, где растворитель или растворители содержат меньше чем приблизительно 5% по весу воды относительно исходного вещества, 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;

(a') необязательно внесение затравки в раствор кристаллов формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;

(b) охлаждение раствора, посредством этого получая кристаллы полиморфа, формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;

(c) выделение кристаллов;

где температура всех стадий способа не превышает 100°C.

В процессе получения, форму A получают с приемлемым выходом, когда 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид перекристаллизовывают в неводном растворе. В присутствии больше чем приблизительно 5% воды, относительно веса 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, подвергнутого перекристаллизации, гидрат 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида образуется в неприемлемых количествах, который содержит полиморфную форму, отличную от формы A, посредством этого образуя примесь.

В процессе получения, форму A получают с приемлемым выходом, когда 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид перекристаллизовывают при температурах, не превышающих 100°C. Если данная температура превышена, отличная полиморфная форма 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида (обозначенная формой B) образуется в неприемлемых количествах, посредством этого образуя примесь.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Определенные аспекты вариантов осуществления, описанные в настоящем изобретении, могут быть более понятными со ссылкой на чертежи, которые предполагаются для иллюстрации, но не ограничения, настоящего изобретения, и где:

Фигура 1 представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму полиморфа, формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;

Фигура 2 представляет собой рамановский спектр полиморфа, формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;

Фигура 3 представляет собой ИК-спектр с Фурье-преобразованием полиморфа, формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида.

Фигуры 4a и 4b представляют собой СЭМ изображения текучей формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, перекристаллизованной способом настоящего изобретения.

Фигура 5 представляет собой исследование с помощью порошковая рентгеновская дифракция с переменной температурой формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, показывающее превращение в форму B.

Фигура 6 показывает ДСК эксперименты, проведенные на форме A при различных скоростях нагревания (10 °C/мин).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ КОНКРЕТНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Исходное вещество для любых аспектов настоящего изобретения может иметь любой источник 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида. Например, исходное вещество для способа получения формы A согласно настоящему изобретению можно выбрать из группы, состоящей из неочищенного, аморфного, полиморфного (отличного от чистой формы B или включающего форму A), смеси полиморфов 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол -1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, и их смесей. Например, исходное вещество, 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид, применяемое для получения формы B согласно описанному способу в WO 2005/009973 (такому как его пример 161).

Способы любого из аспектов настоящего изобретения дают чистую форму A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида.

Как применяют в настоящем изобретении, ʺчистая форма Aʺ обозначает кристаллическую полиморфную форму A, содержащую меньше чем 10% по весу любой другой полиморфной формы 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, предпочтительно меньше чем 5% по весу, предпочтительно меньше чем 2% по весу, предпочтительно меньше чем 1% по весу, предпочтительно меньше чем 0,5% по весу, предпочтительно меньше чем 0,1% по весу других полиморфных форм 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида.

Порошковые рентгеновские дифрактограммы и данные для полиморфной формы A являются совершенно отличными от других полиморфных форм 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида. Форма A дает порошковую рентгеновскую дифрактограмму, по существу как указано в таблице ниже, имеющую характеристические пики (выраженные в градусах 2θ (+/-0,2° θ) в одном или более из следующих положений:

угол-2-тета интенсивность % 9,3 4,6 9,7 13,7 10,2 5,4 10,5 5,1 11,7 100,0 13,0 6,6 14,5 19,7 15,0 31,6 15,5 14,0 16,0 12,5 16,4 14,9 16,9 12,3 17,8 27,9 18,0 13,9 20,0 17,6 20,5 64,4 20,9 23,1 22,0 39,9 22,3 34,1 23,4 45,8 24,2 26,3 24,5 32,2

Подходящие составы композиций, содержащих форму A, можно получить общепринятыми способами. Они включают получение порошков, пеллетов, растворов, суспензий, эмульсий, смачиваемых порошков и подобных.

В одном варианте осуществления, форму A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида можно получить кристаллизацией 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида из безводного растворителя или смеси растворителей.

В предпочтительном варианте осуществления согласно любому из аспектов выше настоящего изобретения, способ включает получение неводного раствора 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида в одном или более из приведенных выше неводных растворителей или смеси растворителей, нагреванием до завершения растворения, но не превышая температуру 100°C, затем медленным охлаждением водного раствора, предпочтительно при скорости охлаждения приблизительно 1-0,01°C/мин, предпочтительно 0,5-0,05°C/мин, предпочтительно 0,2-0,08°C/мин, предпочтительно при приблизительно 0,1°C/мин. Выбор данной скорости охлаждения способствует повышению выхода формы A и чистоты формы A в кристаллическом продукте.

В частности, любой из пронумерованных выше аспектов настоящего изобретения способен давать Кристаллы формы A с чистотой больше чем 80% по весу конечного кристаллического материала, обычно больше чем 90% по весу, предпочтительно больше чем 95% по весу, например, больше чем 98% по весу конечного кристаллического материала.

Необязательная стадия внесения затравки (a') в любом из пронумерованных выше аспектов настоящего изобретения предпочтительно осуществляют с больше чем 0,1% по весу формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида относительно веса 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, растворенного на стадии (a), предпочтительно больше чем 0,5%, более предпочтительно больше чем 1% по весу, предпочтительно больше чем 3% по весу, предпочтительно больше чем 4% по весу.

Когда применяют внесение затравки, это обычно осуществляют для широкомасштабного производства (больше чем 5 кг) вещества. Затравку формы A предпочтительно получают способами, приведенными в настоящем изобретении, или получают отделением кристаллов формы A из смеси кристаллов, полученных согласно способам предшествующего уровня техники. Кристаллы формы A легко охарактеризовать и идентифицировать порошковой рентгеновской дифрактограммой.

В предпочтительном варианте осуществления согласно любому из аспектов выше настоящего изобретения, предпочтительно температура, применяемая при кристаллизации, не превышает 80°C, предпочтительно не превышает 70°C, предпочтительно не превышает 60°C, предпочтительно не превышает 50°C. Предпочтительно, температура, применяемая при кристаллизации, является большей чем 40°C. По мере увеличения температуру до 70°C, увеличивается количество полиморфа, формы B, особенно при повышенном времени, проведенном при более высокой температуре.

Таким образом, предпочтительно раствор 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида не подвергают воздействию температуры больше чем 70°C в течение более чем 24 часов, предпочтительно не более чем 12 часов, предпочтительно не более чем 6 часов. Это продемонстрировано в следующей таблице, где различные растворители испытывали при различных температурах.

Температура Растворитель Конечный полиморф продолжительность 80°C EtOH B 2 дня н-PrOH B 2 дня изо-PrOH B 2 дня изо-BuOH B 2 дня 70°C EtOH A+B 3 дня н-PrOH A+B 3 дня изо-PrOH A 3 дня изо-BuOH A 3 дня 60°C EtOH A 1 день н-PrOH A 1 день изо-PrOH A 1 день изо-BuOH A 1 день DMAC/H₂O=1/1 гидрат 1 день H₂O гидрат 1 день

Таким образом, можно видеть, что при более высоких температурах 70 и 80°C, осуществляется превращение в форму B или получают смесь формы A и формы B, особенно при длительном периоде времени. Можно также видеть, что гидрат образуется, когда вода включена в растворитель.

Как применяют в настоящем изобретении, термин ʺбезводный растворитель или смесь безводных растворителейʺ обозначает один или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из C_1-6 спиртов, C_4-10 циклических эфиров, C_1-6 нитрилов, C_1-6 галогеналканов, C_1-6 кетонов, диалкилформамидов, диалкилсульфоксидов, C_3-10 арилов, C_5-10 алканов, петролейного эфира, C_1-6 алкилацетата, C_1-6 эфира, предпочтительно в по существу отсутствии воды.

Предпочтительные неводные растворители выбраны из группы, состоящей из метанола, этанола, тетрагидрофурана, ацетонитрила, хлористого метилена, изопропилового спирта, ацетона, N,N-диметилформамида (DMF), диметилсульфоксида (DMSO), толуола, бензола, н-гексана, петролейного эфира, этилацетата, эфира, дихлорметана, хлороформа и тетрахлорида углерода, предпочтительно в по существу отсутствии воды.

Особенно предпочтительные неводные растворители выбраны из группы, состоящей из метанола, этанола, изопропилового спирта и изобутанола, предпочтительно в по существу отсутствии воды.

В процессе стадии (b) любой из пронумерованных выше аспектов настоящего изобретения, можно добавлять антирастворитель, способствуя осаждению требуемых кристаллов. Предпочтительные антирастворители включают C_1-6 эфиры и C_1-6 нитроалканы, такие как трет-бутилметиловый эфир и нитрометан. Однако специалист в данной области техники способен выбрать антирастворитель, в зависимости от того, какой растворитель применяют в данном способе.

Соотношение антирастворитель:растворитель предпочтительно находится в диапазоне 0,1:1-1:0,1.

Как применяют в настоящем изобретении, термин ʺпо существу отсутствие водыʺ обозначает меньше чем 5% по весу относительно 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, применяемого в способе, предпочтительно меньше чем 1% по весу, предпочтительно меньше чем 0,5% по весу, предпочтительно меньше чем 0,1% по весу, предпочтительно меньше чем 0,05% по весу, предпочтительно меньше чем 0,001% по весу. Выход формы A снижается линейно выше приблизительно 1% по весу воды, следовательно, особенно предпочтительно поддерживать содержание воды ниже 1% по весу.

Способы настоящего изобретения успешно дают форму A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, имеющую D₅₀ размер частиц меньше чем 400 мкм, предпочтительно меньше чем 300 мкм, предпочтительно меньше чем 200 мкм.

Способы настоящего изобретения успешно дают форму A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, имеющую D₁₀ размер частиц больше чем 10 мкм.

Кристаллы формы A выделяют общепринятым способом, известным в данной области техники, например, фильтрованием, центрифугирование, и т.д. Их можно сушить в сушильном шкафу и/или вакуумной сушилке.

Перед или в процессе любой из стадий охлаждения согласно любому из пронумерованных выше аспектов настоящего изобретения, количество растворителя можно снизить, например, отгонкой, концентрируя раствор 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида. В частности, на стадии (b), количество растворителя снижают отгонкой.

Настоящее изобретение далее будет описано дополнительно со ссылкой на следующие примеры, которые предполагаются иллюстративными, но не ограничивающими, объем прилагаемой формулы изобретения.

Пример 1

Из описания способа

3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамид растворяли в этаноле при 75°C. Полученный раствор фильтровали через фракционный фильтр во второй реактор. После охлаждения до внутренней температуры (IT) (внутренняя температура)=40°C добавляли суспензию затравки 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида в этаноле. Реакционную смесь выдерживали в течение дополнительных 2 часов при IT=40°C, перед началом медленного охлаждения (0,1 K/мин) до IT=-10°C. Суспензию выдерживали в течение, по меньшей мере, 5 часов при IT=-10°C. Продукт выделяли на фильтр-сушилке. Остаток на фильтре промывали в реактор, применяя этанол 3 порциями без перемешивания. Сушку влажного остатка на фильтре проводили в две операционные стадии. Первую стадию осуществляли 5 часов при JT (температура в рубашке)=50°C и давлении=10-20 мбар. В процессе данной стадии мешалку не применяли. Вторую стадию осуществляли 5 часов при JT=60°C и давлении=10-20 мбар. В процессе данной стадии мешалку включали на 1 мин и выдерживали 14 минут без движения. После данного периода удовлетворялось содержание этанола ≤ 0,5%-м/м. Очистка реакционного сосуда между партиями не требуется.

Частицы, полученные на данной стадии, представляют собой хорошо текучие агрегаты (средний диаметр 250 мкм) кристаллов с достаточно гладкой поверхностью, как показано на СЭМ изображениях, показанных на фигуре 4. Их можно применять как есть, или можно легко измельчать, регулируя до требуемого размера частиц лекарственного вещества.

1. Доступность сырого материала

В способе можно применять затравку кристаллов, но она не необходима. Затравка кристаллов в настоящем изобретении способствует контролированию размера частиц получаемых в результате кристаллов формы A. Кристаллы затравки, при применении, измельчают (получая большую площадь поверхности частиц).

2. Информация о приборах и способах

2.1 Дифракция рентгеновских лучей (XRPD)

2.1.1 Bruker AXS C2 GADDS

Порошковые рентгеновские дифрактограммы получали на Bruker AXS C2 GADDS дифрактометре, применяя Cu K_альфа излучение (40 кВ, 40 мА), автоматизированный XYZ уровень, лазерный видеомикроскоп для автоматического размещения образца и HiStar 2-мерный площадный детектор. Рентгеновская оптика состояла из одного многослойного зеркала Гебеля в сочетании с коллиматором с точечной апертурой 0,3 мм. Еженедельную проверку технических характеристик проводили, применяя сертифицированный стандарт NIST 1976 Corundum (плоская пластина).

Расходимость луча, т.е. эффективный размер рентгеновского луча на образце, составляла приблизительно 4 мм. θ-θ непрерывный режим сканирования применяли с расстоянием образец-детектор 20 см, которое давало эффективный 2 θ диапазон 3,2°-29,7°. Обычно образец будут подвергать воздействию рентгеновского луча в течение 120 секунд. Программное обеспечение, применяемое для сбора данных, представляло собой GADDS для XP/2000 4.1.43, и данные анализировали и представляли, применяя Diffrac Plus EVA v15.0.0.0.

Образцы, прогоняемые в условиях окружающей среды, получали в виде образцов на плоской пластине, применяя порошок, который получали без измельчения. Приблизительно 1-2 мг образца слегка прессовали на предметном стекле, получая плоскую поверхность.

2.1.2 Bruker AXS D8 Advance

Порошковые рентгеновские дифрактограммы получали на Bruker D8 дифрактометре, применяя Cu K_альфа излучение (40 кВ, 40 мА), θ-2θ гониометр и дивергенцию V4 и приемную щель, Ge монохроматор и Lynxeye детектор. Характеристики прибора проверяли, применяя сертифицированный Corundum стандарт (NIST 1976). Программное обеспечение, применяемое для получения данных, представляло собой Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1, и данные анализировали и представляли, применяя Diffrac Plus EVA v15.0.0.0.

Образцы прогоняли в условиях окружающей среды в виде образцов на плоских пластинах, применяя порошок, как он получен. Образцы аккуратно упаковывали в полость, вырезанную в гладкой, установленной на нулевой уровень (510) кремниевой пластине. Образец вращали в его собственной плоскости в процессе анализа. Детали получения данных являются следующими:

диапазон углов: 2-42° 2 θ

размер шага: 0,05° 2 θ

время сбора данных: 0,5 с/шаг

Короткий способ применяли для скрининга образцов. Подробности о получении данных являются следующими:

диапазон углов: 2-31° 2θ

размер шага: 0,05° 2θ

время сбора данных: 0,5 с/шаг

Условия, отличные от условий окружающей среды

Образец помещали в Anton-Paar TTK 450 камеру при 25^oC. Температуру контролировали in-situ с помощью файлов для измерения: p2853-vt, LRP-1301-39-01.dql, LRP-1301-42-01.dql, LRP-1301-42-02.dql. Образец нагревали от 25°C до 200°C при 1°C/мин. Данные порошковой рентгеновской дифракции собирали от 30°C до 200°C каждые 10°C. Приблизительно 40 мг образца помещали в покрытый Ni держатель образца в условиях окружающей среды. Образец загружали при 25°C.

3. Монокристальная рентгеновская дифрактометрия (SCXRD)

Данные собирали на Rigaku Oxford Diffraction Supernova Dual Source, Cu at Zero, Atlas CCD дифрактометре, снабженном Oxford Cryosystems Cobra охлаждающим устройством. Данные собирали, применяя CuK_альфа излучение. Структуры обычно разрешали, применяя или SHELXS или SHELXD программу, и уточняли SHELXL программой в качестве части Bruker AXS SHELXTL пакета (V6.10). Если не указано иначе, атомы водорода, соединенные с углеродом, помещали геометрически и позволяли откорректироваться с плавающим параметром изотопного замещения. Атомы водорода, соединенные с гетероатомом, располагали в дифференциальном синтезе Фурье и позволяли свободно откорректироваться с параметром изотопного замещения.

4. Протонный ядерный магнитный резонанс (1H-ЯМР)

ЯМР спектры регистрировали на Bruker 400MHz приборе, снабженном автосэмплером и контролируемом DRX400 пультом. Автоматизированные эксперименты проводили, применяя прогон программы ICON NMR v4.0.7 с Topspin v1.3, применяя стандартный Bruker загрузочный эксперимент. Для нерутинной спектроскопии, данные получали применением только Topspin.

Образцы получали в DMSO-d6, если не указано иначе. Анализ в автономном режиме осуществляли, применяя ACD Spectrus Processor 2014.

5. Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

5.1 TA Instruments Q2000

ДСК данные получали на TA Instruments Q2000, снабженном автосэмплером с 50 позициями. Калибровку для теплоемкости осуществляли, применяя сапфир, и калибровку энергии и температуры осуществляли, применяя сертифицированный индий. Обычно 0,5 3 мг каждого образца, в алюминиевой кювете с точечным отверстием, нагревали при 10°C/мин от 25°C до 300°C. Продувку сухого азота при 50 мл/мин осуществляли над образцом.

ДСК с регулируемой температурой осуществляли, применяя скорость нагрева подложки 2°C/мин и параметры регулирования температуры ± 0,318°C (амплитуда) каждые 60 секунд (период).

Программное обеспечение для контролирования прибора представляло собой Advantage для Q серии v2.8.0.394 и Thermal Advantage v5.5.3, и данные анализировали, применяя Universal Analysis v4.5A.

5.2 TA Instruments Discovery DSC

ДСК данные собирали на TA Instruments Discovery DSC, автосэмплером с 50 позициями. Калибровку для теплоемкости осуществляли, применяя сапфир, и калибровку энергии и температуры осуществляли, применяя сертифицированный индий. Обычно 0,5 3 мг каждого образца, в алюминиевой кювете с точечным отверстием, нагревали при 10 °C/мин от 25°C до 300°C. Продувку сухого азота при 50 мл/мин осуществляли над образцом.

Программное обеспечение для контроля прибора и анализа данных представляло собой TRIOS v3.2.0.3877.

6. Термогравиметрический анализ (ТГА)

6.1 TA Instruments Q500

ТГА данные собирали на TA Instruments Q500 ТГА, снабженном автосэмплером с 16 положениями. Прибор калибровали по температуре, применяя сертифицированный алюмель и никель. Обычно 5-10 мг каждого образца загружали в предварительно тарированную алюминиевую кювету для ДСК и нагревали при 10°C/мин от температуры окружающей среды до 350°C. Продувку азотом при 60 мл/мин осуществляли над образцом.

Программное обеспечение для контроля прибора представляло собой Advantage для Q серии v2.5.0.256 и Thermal Advantage v5.5.3, и данные анализировали, применяя Universal Analysis v4.5A.

6.2 TA Instruments Discovery ТГА

ТГА данные собирали на TA Instruments Discovery ТГА, снабженном автосэмплером с 25 положениями. Прибор калибровали по температуре, применяя сертифицированный алюмель и никель. Обычно 5-10 мг каждого образца загружали в предварительно тарированную алюминиевую кювету для ДСК и нагревали при 10°C/мин от температуры окружающей среды до 350°C. Продувку азотом при 25 мл/мин осуществляли над образцом.

Программное обеспечение для контроля прибора и анализа данных представляло собой TRIOS v3.2.0.3877.

7. Сканирующая электронная микроскопия(СЭМ)

Данные получали на Phenom Pro электронно-сканирующем микроскопе. Небольшое количество образца устанавливали на алюминиевый стержень, применяя проводящую двухстороннюю самоклеющуюся ленту. Тонкий слой золота наносили, применяя устройство для ионного напыления (20 мА, 120 с).

8. Определение содержания воды титрованием по способу Карла Фишера (KF)

Содержание воды в каждом образце измеряли на Metrohm 874 Oven Sample Processor при 150°C с 851 Titrano Coulometer, применяя Hydranal Coulomat AG реагент для сушильного шкафа и продувку азотом. Взвешенные твердые образцы вводили в герметичную пробирку для образца. Приблизительно 10 мг образца применяли на титрование, и осуществляли определение в двух экземплярах. Сбор и анализ данных осуществляли, применяя Tiamo v2.2.

9. Определение химической чистоты с помощью ВЭЖХ

Анализ чистоты проводили на Agilent серии HP1100 системе, снабженной детектором на диодной матрице и применяя ChemStation программное обеспечение vB.04.03, применяя способ, подробно описанный ниже:

Таблица 1 Способ ВЭЖХ для определения химической чистоты

Параметр Величина Тип способа Обращенная фаза с градиентным элюированием Получение образца 0,5 мг/мл в ацетонитрил:вода 1:1 колонка Supelco Ascentis Express C18, 100×4,6 мм, 2,7 мкм Температура колонки (°C) 25 ввод (мкл) 5 Длина волны, ширина полосы (нм) 255,90 Скорость потока (мл/мин) 2 фаза A 0,1% TFA в воде фаза B 0,085% TFA в ацетонитриле График работы продолжительность (мин) % фаза A % фаза B 0 95 5 6 5 95 6,2 95 5 8 95 5

Порошковая рентгеновская дифракция с переменной температурой (смотри фигуру 5) показала, что форма A превращалась в форму B при нагревании выше 100 °C. При 200 °C, наблюдали изменения (сдвиги) положения пика в области больших 2-тета. Это можно приписать эффекту термического расширения. Однако, данный термический эффект был обратимым, и форма B оставалась неизменной по порошковой рентгеновской дифракции после охлаждения до комнатной температуры.

Таблица 2 дополнительные ДСК эксперименты на форме A

Эксперимент Кювета с точечным отверстием
(T начала) Герметичная кювета
(T начала) 1^ый Эндотерм 2^ой Эндотерм 1^ый Эндотерм 2^ой Эндотерм 2°C/мин - 216,4°C - 216,4°C 10°C/мин 105,7°C 216,6°C 107,3°C 216,2°C 50°C/мин 111,2°C 218,0°C 111,5°C 218,2°C

ДСК эксперименты проводили на форме A при различных скоростях нагревания, определяя характер двух эндотерм, наблюдаемых на фазе характеризации партии (показано на фигуре 6). Не наблюдали существенных различий при проведении экспериментов в герметичных алюминиевых кюветах или кюветах с точечным отверстием. При различных скоростях нагревания, наблюдали существенные различия для начала первой эндотермы (событие перехода), указывающие на то, что он представляет собой возможное кинетическое событие.

Настоящее изобретение относится к способу получения кристаллического полиморфа формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, где указанная форма А имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, измеренную с использованием излучения Cu Kα, с пиками при 2θ = приблизительно 9,3, 9,7, 10,2, 10,5, 11,7, 13,0, 14,5, 15,0, 15,5, 16,0, 16,4, 16,9, 17,8, 18,0, 20,0, 20,5, 20,9, 22,0, 22,3, 23,4, 24,2 и 24,5°, включающему (a) растворение 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида при температуре, по меньшей мере, 40°C в безводном растворителе или смеси безводных растворителей, получая раствор, где растворитель или растворители содержат меньше чем приблизительно 5% по весу воды относительно исходного вещества, 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, и где безводный растворитель или смеси безводных растворителей выбирают из группы, состоящей из C_1-6 спиртов или их смесей; (a') необязательно внесение затравки в раствор кристаллов формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида; (b) охлаждение раствора, посредством этого получая кристаллы полиморфа, формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида; (c) выделение кристаллов; где стадию охлаждения (b) осуществляют при скорости приблизительно 1-0,01 °C/мин, где температура, применяемая при кристаллизации, не превышает 80°C, где раствор 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида не подвергают воздействию температур больше чем 70 °C в течение более чем 24 часа. Технический результат – селективное получение негигроскопичной кристаллической формы А 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида. 3 н. и 17 з.п. ф-лы, 6 ил., 4 табл.,1 пр.

1. Способ получения кристаллического полиморфа формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, где указанная форма А имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, измеренную с использованием излучения Cu Kα, с пиками при 2θ = приблизительно 9,3, 9,7, 10,2, 10,5, 11,7, 13,0, 14,5, 15,0, 15,5, 16,0, 16,4, 16,9, 17,8, 18,0, 20,0, 20,5, 20,9, 22,0, 22,3, 23,4, 24,2 и 24,5°, включающий:

(a) растворение 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида при температуре, по меньшей мере, 40°C в безводном растворителе или смеси безводных растворителей, получая раствор, где растворитель или растворители содержат меньше чем приблизительно 5% по весу воды относительно исходного вещества, 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, и где безводный растворитель или смеси безводных растворителей выбирают из группы, состоящей из C_1-6 спиртов или их смесей;

(a') необязательно внесение затравки в раствор кристаллов формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;

(b) охлаждение раствора, посредством этого получая кристаллы полиморфа, формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;

(c) выделение кристаллов;

где стадию охлаждения (b) осуществляют при скорости приблизительно 1-0,01 °C/мин,

где температура, применяемая при кристаллизации, не превышает 80°C,

где раствор 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида не подвергают воздействию температур больше чем 70°C в течение более чем 24 часа.

2. Способ получения кристаллического полиморфа формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, где указанная форма А имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, измеренную с использованием излучения Cu Kα, с пиками при 2θ = приблизительно 9,3, 9,7, 10,2, 10,5, 11,7, 13,0, 14,5, 15,0, 15,5, 16,0, 16,4, 16,9, 17,8, 18,0, 20,0, 20,5, 20,9, 22,0, 22,3, 23,4, 24,2 и 24,5°, включающий:

(a) растворение 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида при температуре, по меньшей мере, 40°C в безводном растворителе или смеси безводных растворителей, получая раствор, где безводный растворитель или смеси безводных растворителей выбирают из группы, состоящей из C_1-6 спиртов или их смесей;

(a') необязательно внесение затравки в раствор кристаллов формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;

(b) охлаждение раствора, посредством этого получая кристаллы полиморфа, формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;

(c) выделение кристаллов;

где температура всех стадий способа не превышает 100°C,

где стадию охлаждения (b) осуществляют при скорости приблизительно 1-0,01 °C/мин,

где температура, применяемая при кристаллизации, не превышает 80°C,

где раствор 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида не подвергают воздействию температур больше чем 70°C в течение более чем 24 часа.

3. Способ получения кристаллического полиморфа формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, где указанная форма А имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, измеренную с использованием излучения Cu Kα, с пиками при 2θ = приблизительно 9,3, 9,7, 10,2, 10,5, 11,7, 13,0, 14,5, 15,0, 15,5, 16,0, 16,4, 16,9, 17,8, 18,0, 20,0, 20,5, 20,9, 22,0, 22,3, 23,4, 24,2 и 24,5°, включающий:

(a) растворение 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида при температуре, по меньшей мере, 40°C в безводном растворителе или смеси безводных растворителей, получая раствор, где растворитель или растворители содержат меньше чем приблизительно 5% по весу воды относительно исходного вещества, 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, и где безводный растворитель или смеси безводных растворителей выбирают из группы, состоящей из C_1-6 спиртов или их смесей;

(a') необязательно внесение затравки в раствор кристаллов формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;

(b) охлаждение раствора, посредством этого получая кристаллы полиморфа, формы A 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида;

(c) выделение кристаллов;

где температура всех стадий способа не превышает 100°C,

где стадию охлаждения (b) осуществляют при скорости приблизительно 1-0,01 °C/мин,

где температура, применяемая при кристаллизации, не превышает 80°C,

где раствор 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида не подвергают воздействию температур больше чем 70°C в течение более чем 24 часа.

4. Способ по любому из предшествующих пунктов, где стадию охлаждения (b) осуществляют при скорости приблизительно 0,5-0,05 °C/мин.

5. Способ по п.1, где стадию охлаждения (b) осуществляют при скорости приблизительно 0,2-0,08 °C/мин.

6. Способ по п.5, где стадию охлаждения (b) осуществляют при скорости приблизительно 0,1 °C/мин.

7. Способ по любому из предшествующих пунктов, где стадию внесения затравки (a') осуществляют при больше чем 0,1% по весу формы А 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида относительно веса 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, растворенного на стадии (a).

8. Способ по п.7, где стадию внесения затравки (a') осуществляют при больше чем 0,5% по весу формы А 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида относительно веса 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, растворенного на стадии (a).

9. Способ по п.8, где стадию внесения затравки (a') осуществляют при больше чем 1% по весу формы А 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида относительно веса 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида, растворенного на стадии (a).

10. Способ по любому из предшествующих пунктов, где температура, применяемая при кристаллизации, не превышает 70°C.

11. Способ по п.10, где температура, применяемая при кристаллизации, не превышает 60°C.

12. Способ по п.11, где температура, применяемая при кристаллизации, не превышает 50°C.

13. Способ по п.12, где температура, применяемая при кристаллизации, не превышает 40°C.

14. Способ по любому из предшествующих пунктов, где раствор 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида не подвергают воздействию температур больше чем 70°C в течение не более чем 12 часов.

15. Способ по п.14, где раствор 3-[5-амино-4-(3-цианобензоил)пиразол-1-ил]-N-циклопропил-4-метилбензамида не подвергают воздействию температур больше чем 70°C в течение не более чем 6 часов.

16. Способ по любому из предшествующих пунктов, где безводный растворитель (растворители) выбран из группы, состоящей из метанола, этанола и изопропилового спирта.

17. Способ по п.16, где безводный растворитель или смесь безводных растворителей при по существу отсутствии воды.

18. Способ по любому из предшествующих пунктов, где на стадии (b) антирастворитель добавляют к раствору.

19. Способ по любому из предшествующих пунктов, где на стадии (b) количество растворителя снижают.

20. Способ по п.19, где на стадии (b) количество растворителя снижают отгонкой.