ПРЕПАРАТ, СОДЕРЖАЩИЙ ВОНОПРАЗАН Российский патент 2022 года по МПК A61K31/4439 A61K9/16 A61K9/30 

[Область техники]

[0001]

Настоящее изобретение относится к препарату с возможно улучшенным горьким вкусом соли органической кислоты вонопразана.

[0002]

(Предпосылки создания изобретения)

Наряду со старением населения и изменениями в среде обитания существует потребность в разработке перорально распадающейся таблетки, которую можно легко принимать в любое время в любом месте без воды, и которая может поддерживать удобство обращения с ней в качестве характеристики таблетки.

Когда фармацевтически активный ингредиент или другая добавка представляет собой вещество, имеющее неприятный вкус, такой как горький вкус и тому подобное, предпочтительно, с точки зрения комплаентности, маскировать такой неприятный вкус путем нанесения покрытия. С другой стороны, желательно, чтобы фармацевтически активный ингредиент быстро растворялся для проявления фармакологических эффектов после введения. Однако, когда фармацевтически активный ингредиент имеет сильный горький вкус, толстое покрытие для его маскировки предотвращает быстрое растворение, и эти два свойства трудно достичь одновременно.

Известно, что 1-[5-(2-фторфенил)-1-(пиридин-3-илсульфонил)-1H-пиррол-3-ил]-N-метилметанамин монофумарат (вонопразан фумарат) обладает превосходным ингибирующим действием на протонную помпу (патентный документ 1) и может быть полезным в качестве лекарственного средства. Известно, что соли органических кислот вонопразана, такие как вонопразан фумарат и подобные, имеют горький вкус.

[Перечень документов]

[Патентные документы]

[0003]

[патентный документ 1] WO 2007/026916

[патентный документ 2] WO 2010/013823

[СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ]

[Задачи, решаемые настоящим изобретением]

[0004]

Настоящее изобретение направлено на обеспечение препарата, который, как ожидают, улучшит горький вкус соли органической кислоты вонопразана и обеспечит возможность быстрого растворения соли органической кислоты вонопразана после введения.

[Средства для решения задач]

[0005]

Авторами настоящего изобретения были осуществлены интенсивные исследования в попытке решить вышеуказанные задачи, и было обнаружено, что препарат, включающий мелкие гранулы или гранулы, включающие (1) сердцевинную гранулу, содержащую соль органической кислоты вонопразана, (2) промежуточный слой, содержащий ту же органическую кислоту, что и органическая кислота, образующая соль вонопразана в (1), или ее соль и (3) слой покрытия, содержащий нерастворимый в воде полимер, может обеспечить определенное время, в течение которого соль органической кислоты вонопразана не растворяется после введения (т.е. время задержки). Время задержки предотвращает растворение фармацевтически активного ингредиента до тех пор, пока он не пройдет через горло, таким образом, горький вкус, как ожидают, улучшится.

Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что вышеуказанная структура может достигать быстрого растворения, а также улучшения горького вкуса по истечении времени задержки.

Авторы настоящего изобретения продолжили исследования на основании вышеуказанного открытия и завершили настоящее изобретение.

[0006]

Иными словами, настоящее изобретение обеспечивает следующее.

[1] Препарат, включающий мелкие гранулы или гранулы, включающие (1) сердцевинную гранулу, содержащую соль органической кислоты вонопразана,

(2) промежуточный слой, содержащий ту же органическую кислоту, что и органическая кислота, образующая соль вонопразана в (1), или ее соль, и

(3) слой покрытия, содержащий нерастворимый в воде полимер.

[2] Препарат по вышеуказанному пункту [1], где соль органической кислоты вонопразана представляет собой вонопразан фумарат, органическая кислота или ее соль в вышеуказанном пункте (2) представляет собой фумаровую кислоту или соль фумаровой кислоты.

[3] Препарат по вышеуказанному пункту [1] или [2], где нерастворимый в воде полимер представляет собой рН-независимый нерастворимый в воде полимер.

[4] Препарат по вышеуказанному пункту [3], где рН-независимый нерастворимый в воде полимер представляет собой аммониоалкилметакрилатный сополимер.

[5] Препарат по любому из вышеуказанных пунктов [1] - [4], где органическая кислота или ее соль в вышеуказанном пункте (2) составляет не менее чем около 0,5 массовых частей на 100 массовых частей вонопразана в вышеуказанном пункте (1).

[6] Препарат по любому из вышеуказанных пунктов [1] - [5], где нерастворимый в воде полимер (содержание твердого вещества) в слое покрытия в вышеуказанном пункте (3) составляет около 0,5-15 массовых частей на 100 массовых частей частиц, включающих сердцевинную гранулу в вышеуказанном пункте (1) и промежуточный слой вышеуказанного пункта (2).

[7] Препарат по любому из вышеуказанных пунктов [1] - [6], где вышеуказанные мелкие гранулы или гранулы имеют средний размер частиц от около 75 мкм до около 750 мкм.

[8] Препарат по пункту [1], где промежуточный слой (2) содержит ту же органическую кислоту, что и органическая кислота, образующая соль вонопразана в (1), или ее соль и вещество, контролирующее растворение, в одном слое или отдельных слоях.

[9] Препарат по вышеуказанному пункту [8], где вещество, контролирующее растворение, имеет растворимость в воде (100 г) при 20°С 0,01-500.

[10] Препарат по вышеуказанному пункту [8], где вещество, контролирующее растворение, имеет pH 2-4 при растворении в воде.

[11] Препарат по вышеуказанному пункту [8], где вещество, контролирующее растворение, представляет собой соль органической кислоты или органическую кислоту.

[12] Препарат по вышеуказанному пункту [8], где вещество, контролирующее растворение, представляет собой двухвалентную карбоновую кислоту или ее соль.

[13] Препарат по вышеуказанному пункту [8], где вещество, контролирующее растворение, представляет собой янтарную кислоту или соль янтарной кислоты.

[14] Препарат по любому из вышеуказанных пунктов [1] - [13], где вышеуказанные мелкие гранулы или гранулы дополнительно покрыты веществом, ингибирующим коагуляцию.

[15] Препарат по вышеуказанному пункту [14], где вышеуказанное вещество, ингибирующее коагуляцию, представляет собой неорганическое вещество, сахарный спирт или сахарид.

[16] Препарат по любому из вышеуказанных пунктов [1] - [15], дополнительно содержащий полимерное связующее.

[17] Препарат по любому из вышеуказанных пунктов [1] - [16] в виде перорально распадающейся таблетки.

[Эффект изобретения]

[0007]

Препарат по настоящему изобретению представляет собой препарат, который, как ожидают, достигнет как улучшения горького вкуса соли органической кислоты вонопразана, так и быстрого растворения.

[Краткое описание чертежей]

[0008]

Фиг. 1 представляет график, показывающий результаты испытания на растворимость таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером, полученной в Примере 1, и таблетки, содержащей частицы, покрытые органической кислотой, полученной в Сравнительном примере 1. В условных обозначениях к чертежу JP2 показывает второй раствор теста на растворимость Фармакопеи Японии. То же самое верно для следующих чертежей.

Фиг. 2 представляет график, показывающий результаты испытания на растворимость таблеток, содержащих частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером, полученных в Примерах 2-5.

Фиг. 3 представляет график, показывающий результаты испытания на растворимость таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером, полученной в Примере 6.

Фиг. 4 представляет график, показывающий результаты испытания на растворимость таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером, полученной в Примере 7.

Фиг. 5 представляет график, показывающий результаты испытания на растворимость таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером, полученной в Примере 8.

Фиг. 6 представляет график, показывающий результаты испытания на растворимость таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером, полученной в Примере 9.

Фиг. 7 представляет график, показывающий результаты испытания на растворимость таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером, полученной в Примере 10.

Фиг. 8 представляет график, показывающий результаты испытания на растворимость таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером, полученной в Примере 11.

Фиг. 9 представляет график, показывающий результаты испытания на растворимость таблеток, содержащих частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером, полученных в Примерах 12-13.

Фиг. 10 представляет график, показывающий результаты испытания на растворимость таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером, полученной в Примере 14.

Фиг. 11 представляет график, показывающий результаты Экспериментального Примера 3.

Фиг. 12 представляет график, показывающий результаты испытания на растворимость Экспериментального Примера 4, который осуществляли с использованием частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером, полученных в Примере 1.

Фиг. 13 представляет график, показывающий результаты испытания на растворимость Экспериментального Примера 4, который осуществляли с использованием частиц, покрытых ингибирующим коагуляцию веществом, полученных в Ссылочном Примере 3.

Фиг. 14 представляет график, показывающий результаты испытания на растворимость Экспериментального Примера 5, который осуществляли с использованием частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером 3, полученных в Ссылочном Примере 2.

Фиг. 15 представляет график, показывающий результаты испытания на растворимость Экспериментального Примера 6, который осуществляли с использованием частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером, полученных в Ссылочном Примере 1.

Фиг. 16 представляет график, показывающий результаты испытания на растворимость Экспериментального Примера 6, который осуществляли с использованием частиц, покрытых соединением А, полученных в Ссылочном Примере 1.

[0009]

(Подробное описание изобретения)

Препарат по настоящему изобретению характеризуется тем, что включает мелкие гранулы или гранулы, включающие (1) сердцевинную гранулу, содержащую соль органической кислоты вонопразана (иногда описываемую как сердцевинная гранула (1) в настоящем описании), (2) промежуточный слой, содержащий ту же органическую кислоту, что и органическая кислота, образующая соль вонопразана в (1), или ее соль (иногда описываемый как промежуточный слой (2) в настоящем описании), и (3) слой покрытия, содержащий нерастворимый в воде полимер (иногда описываемый как слой покрытия (3) в настоящем описании).

[0010]

В настоящем изобретении мелкие гранулы или гранулы, имеющие сердцевинную гранулу (1), промежуточный слой (2) и слой покрытия (3), имеют средний размер частиц, как правило, от около 50 мкм до около 1 мм, предпочтительно от около 75 мкм до около 750 мкм, более предпочтительно от около 80 мкм до около 500 мкм, еще более предпочтительно от около 100 мкм до около 400 мкм.

Когда мелкие гранулы или гранулы дополнительно покрыты указанным ниже веществом, ингибирующим коагуляцию (например, D-маннитом, светлой безводной кремниевой кислотой), вышеуказанный средний размер частиц соответствует размеру частиц после покрытия веществом, ингибирующим коагуляцию.

[0011]

В настоящем описании, “средний размер частиц” показывает, если не указано иное, объемный стандартный медианный размер (медианный размер: 50% размер частиц от кумулятивного распределения). Примеры способа его измерения включают определение распределения частиц по размеру методом лазерной дифракции. Конкретные примеры включают определение распределения частиц по размеру методом лазерной дифракции с использованием устройства HEROS RODOS (изготовитель Sympatec (Germany)). Средний размер частиц “мелких гранул или гранул” в настоящем изобретении можно измерить после получения “мелких гранул или гранул” и перед заключительной стадией формулирования препарата в процессе получения препарата или можно измерить путем извлечения “мелких гранул или гранул” из формулированного готового препарата или подобным образом. При измерении среднего размера частиц этим методом измерения считается, что ошибка составляет около ±10%, включая ошибки измерения в зависимости от оборудования и метода измерения. Термин “около”, используемый с числовым значением среднего размера частиц, используется для охвата погрешности “±10%”. То есть в настоящем описании, например, диапазон числовых значений среднего размера частиц “от около 75 мкм до около 750 мкм” означает 67,5 мкм - 825 мкм.

Когда измеряют средний размер частиц гранул или мелких гранул, содержащихся в препарате по настоящему изобретению, часть гранул или мелких гранул может быть связана с образованием агрегатов в процессе получения препарата. В этом случае желательно разделить вышеуказанный агрегат и отдельные гранулы или мелкие гранулы методом, например, таким как просеивание и т.п., и затем измерить размер. В частности, когда конечный препарат представляет собой таблетку, такую как перорально распадающаяся таблетка и подобные, таблетку после таблетирования растирают в порошок и измеряют средний размер частиц гранул или мелких гранул, содержащихся в таблетке, желательно подтвердить, при необходимости, состояние существования и размер частиц агрегата путем визуального анализа, просеивания агрегата, отдельных гранул и мелких гранул при помощи сита такого размера, который способен отделить их от агрегата, и затем измерить размер.

В настоящем описании термин “покрытие” используют для обозначения не только покрытия всей поверхности покрываемого объекта, (например, сердцевины), но также частичного покрытия или адсорбирования или абсорбирования.

В настоящем описании “гранулы” означают частицы, гранулированные в гранулированное состояние.

В настоящем описании “мелкие гранулы” относятся к тем, которые полностью проходят через сито №18 и которые проходят через сито №30, за исключением не более 10% от общего количества гранул, остающихся на сите №30.

В настоящем изобретении “гранула или мелкая гранула” означает одну гранулу или мелкую гранулу, полученную путем покрытия одной “сердцевинной гранулы”. Когда один агрегат, имеющий множество “сердцевинных гранул”, образуется в результате соединения части гранул или мелких гранул, как указано выше, такой один агрегат не считают одной “гранулой или мелкой гранулой”, и “гранула или мелкая гранула” означает независимую отдельную частицу, полученную путем нанесения покрытия на отдельные сердцевинные гранулы.

[0012]

Препарат по настоящему изобретению характеризуется тем, что содержит соль органической кислоты вонопразана (иногда называемую компонент (I) в настоящем описании) в качестве фармацевтически активного ингредиента в сердцевинной грануле (1).

В настоящем изобретении в качестве органической кислоты, образующей соль вонопразана, в соли органической кислоты вонопразана (компонент (I)), можно указать, например, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту, мезиловую кислоту, винную кислоту, безиловую кислоту и подобные, и предпочтительной является фумаровая кислота.

В настоящем изобретении в качестве соли органической кислоты вонопразана предпочтительной является вонопразан фумарат.

[0013]

В настоящем изобретении сердцевинная гранула (1) может представлять собой указанную ниже сердцевину из неактивного носителя, покрытую слоем, содержащим соль органической кислоты вонопразана.

[0014]

Препарат по настоящему изобретению отличается тем, что промежуточный слой (2) содержит органическую кислоту или ее соль, и органическая кислота “органической кислоты или ее соли” является такой же, как органическая кислота, образующая соль с вонопразаном в компоненте (I). В настоящем описании “органическая кислота или ее соль”, содержащаяся в промежуточном слое (2), иногда указывается как компонент (II).

Органическая кислота компонента (II) является такой же, как органическая кислота, описанная в вышеуказанном компоненте (I).

Примеры соли органической кислоты компонента (II) включают соль щелочного металла, такую как соль натрия, соль калия и подобные, соль щелочно-земельного металла, такую как соль кальция, соль магния и подобные, и соль аммония.

[0015]

В настоящем изобретении соль органической кислоты вонопразана (компонент (I)), содержащаяся в сердцевинной грануле (1), предпочтительно представляет собой вонопразан фумарат, и органическая кислота или ее соль (компонент (II)), содержащаяся в промежуточном слое (2), предпочтительно представляет собой фумаровую кислоту или соль фумаровой кислоты (предпочтительно, фумаровую кислоту или мононатрий фумарат).

[0016]

Содержание соли органической кислоты вонопразана (компонент (I)) в препарате по настоящему изобретению обычно составляет от около 1 масс.% до около 80 масс.%, предпочтительно от около 5 масс.% до около 50 масс.%, более предпочтительно от около 15 масс.% до около 35 масс.%, по отношению к “сердцевине гранулы (1)”.

[0017]

Содержание органической кислоты или ее соли (компонент (II)) в промежуточном слое (2) в препарате по настоящему изобретению предпочтительно составляет не менее чем около 0,5 массовых частей, более предпочтительно не менее чем примерно 10 массовых частей, еще более предпочтительно не менее чем примерно 150 массовых частей на 100 массовых частей вонопразана (в свободной форме) в сердцевинной грануле (1).

Содержание органической кислоты или ее соли (компонент (II)) в промежуточном слое (2) в препарате по настоящему изобретению обычно составляет от около 0,5 массовых частей до около 5000 массовых частей, предпочтительно от около 1 массовой части до около 5000 массовых частей, более предпочтительно от около 10 массовых частей до около 1000 массовых частей, еще более предпочтительно от около 50 массовых частей до около 500 массовых частей, на 100 массовых частей вонопразана (в свободной форме) в сердцевинной грануле (1).

Масса вышеуказанного “вонопразана (в свободной форме)” основана на свободной форме вонопразана в соли органической кислоты вонопразана, содержащейся в сердцевинной грануле (1).

[0018]

Препарат по настоящему изобретению характеризуется тем, что имеет слой покрытия (3) на внешней стороне промежуточного слоя (2).

В настоящем изобретении примеры “нерастворимого в воде полимера”, содержащегося в слое покрытия (3), включают рН-независимый нерастворимый в воде полимер (например, аммониоалкилметакрилатный сополимер (иначе называемый аммониоалкилметакрилатным сополимером RS (например, Eudragit RS30D (торговое название), Eudragit RSPO (торговое название)), иначе называемый, аммониоалкилметакрилатным сополимером RL (например, Eudragit RL30D (торговое название), Eudragit RLPO (торговое название)), этилцеллюлозу, водно-дисперсионный раствор этилцеллюлозы, дисперсионный раствор этилакрилат-метилметакрилатного сополимера (например, Eudragit NE30D (торговое название)), винилацетатную смолу (Kollicoat SR (торговое название)), растворимый в желудке полимер (например, аминоалкилметакрилатный сополимер E, поливинилацеталь-диэтиламиноацетат, Kollicoat Smartseal 30D (торговое название)), энтеросолюбильный полимер (например, сополимер метакриловой кислоты LD, сополимер метакриловой кислоты L, сополимер метакриловой кислоты S, ацетилцеллюлоза, ацетатфталат целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза, ацетатфталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы), предпочтительно рН-независимый нерастворимый в воде полимер (например, аммониоалкилметакрилатный сополимер (иначе называемый аммониоалкилметакрилатным сополимером RS, иначе называемый аммониоалкилметакрилатным сополимером RL)), более предпочтительно аммониоалкилметакрилатный сополимер (иначе называемый аммониоалкилметакрилатным сополимером RS, иначе называемый аммониоалкилметакрилатным сополимером RL).

Один или несколько видов нерастворимых в воде полимеров можно использовать в комбинации.

[0019]

Содержание нерастворимого в воде полимера (содержание твердого вещества) в слое покрытия (3) в препарате по настоящему изобретению предпочтительно составляет от около 0,5 массовых частей до около 15 массовых частей, более предпочтительно от около 1 массовой части до около 10 массовых частей, еще более предпочтительно от около 1 массовой части до около 7 массовых частей на 100 массовых частей частиц, состоящих из сердцевинной гранулы (1) и промежуточного слоя (2).

В настоящем изобретении термин “частицы, состоящие из сердцевинной гранулы (1) и промежуточного слоя (2)” относится к частицам перед нанесением слоя покрытия (3).

[0020]

Препарат по настоящему изобретению предпочтительно имеет промежуточный слой, содержащий вещество, контролирующее растворение, между сердцевиной гранулой (1) и слоем покрытия (3).

Промежуточный слой, содержащий вещество, контролирующее растворение, может представлять собой вышеуказанный промежуточный слой (2), содержащий вещество, контролирующее растворение, или “промежуточный слой, содержащий вещество, контролирующее растворение”, отличный от вышеуказанного промежуточного слоя (2).

В качестве варианта осуществления препарата по настоящему изобретению можно указать препарат, включающий мелкие гранулы или гранулы, включающие

(1) сердцевинную гранулу, содержащую соль органической кислоты вонопразана (компонент (I)),

(2) промежуточный слой, содержащий ту же органическую кислоту, что и органическая кислота, образующая соль вонопразана в (1), или ее соль (компонент (II)) и вещество, контролирующее растворение, в одном слое или в отдельных слоях, и

(3) слой покрытия, содержащий нерастворимый в воде полимер.

[0021]

В препарате по настоящему изобретению, для проявления эффекта обеспечения определенного времени (т.е. времени задержки), в течение которого соль органической кислоты вонопразана не растворяется после введения, промежуточный слой, содержащий компонент (II), предпочтительно присутствует вблизи сердцевинной гранулы, содержащей компонент (I).

Поэтому в препарате по настоящему изобретению промежуточный слой (2) представляет собой промежуточный слой, содержащий компонент (II) и вещество, контролирующее растворение, в одном слое; или промежуточный слой (2) представляет собой промежуточный слой, состоящий из множества слоев, отдельно содержащих компонент (II) и вещество, контролирующее растворение, при этом промежуточный слой, содержащий компонент (II), предпочтительно присутствует на стороне сердцевинной гранулы (1) (на сердцевинной грануле (1)).

[0022]

В настоящем изобретении вещество, контролирующее растворение, относится к веществу, способному обеспечивать время задержки до растворения вонопразана (свободной формы). Например, оно представляет собой вещество, которое при растворении временно делает нерастворимым или снижает растворимость вонопразана (свободной формы).

В настоящем изобретении вещество, контролирующее растворение, предпочтительно имеет растворимость 0,01-500 (предпочтительно 0,1-100, более предпочтительно 0,5-40) в 100 г воды при 20°C.

В настоящем изобретении вещество, контролирующее растворение, предпочтительно представляет собой вещество, имеющее pH 2-4 при растворении в воде.

[0023]

В настоящем изобретении примеры вещества, контролирующего растворение, включают органическую кислоту (включая гидрат) (например, двухвалентную карбоновую кислоту (например, янтарную кислоту, яблочную кислоту, адипиновую кислоту, малоновую кислоту и подобные), салициловую кислоту и подобные); соль органической кислоты (включая гидрат) (например, соль двухвалентной карбоновой кислоты (например, соль янтарной кислоты (например, динатрий сукцинат, динатрий сукцинат гексагидрат и подобные) и т.п.), карбонат аммония, гидрокарбонат калия, декагидрат карбоната натрия, гидрокарбонат натрия, тригидрат ацетата натрия и подобные); сахарный спирт (например, маннит, эритрит, мальтит и подобные); сахариды (например, лактозу, мальтозу, трегалозу и подобные); разрыхлитель (например, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, кармелозу и подобные); водорастворимый полимер (например, гидроксипропилметилцеллюлозу и подобные); неорганическую соль (включая гидрат) (например, хлорид аммония, нитрат аммония, хлорид калия, динатрий гидрофосфат 12-водный, пентагидрат тиосульфата натрия, моногидрат оксалата аммония, пиррофосфат натрия и подобные); амидное соединение (например, мочевину и подобные); аминокислоту (например, глицин и подобные); соль аминокислоты (например, гидрохлорид цистеина и подобные); фенолы (например, гидрохинон и подобные); нерастворимый в воде полимер (например, виниловый полимер (например, поли (N-акриламид) и подобные) и т.п.), и предпочтительной является соль янтарной кислоты или янтарная кислота.

Один или несколько видов веществ, контролирующих растворение, можно использовать в комбинации.

[0024]

Содержание вещества, контролирующего растворение, в препарате по настоящему изобретению обычно составляет от около 10 массовых частей до около 1000 массовых частей, предпочтительно от около 50 массовых частей до около 600 массовых частей, более предпочтительно от около 200 массовых частей до около 500 массовых частей на 100 массовых частей нерастворимого в воде полимера (содержание твердого вещества) в слое покрытия (3).

В настоящем изобретении, когда янтарная кислота содержится в качестве вещества, контролирующего растворение, в качестве вышеуказанного нерастворимого в воде полимера предпочтительно используют аммониоалкилметакрилатный сополимер (иначе называемый, аммониоалкилметакрилатным сополимером RS), поскольку можно ожидать быстрое растворение соли органической кислоты вонопразана по истечении времени задержки.

В настоящем изобретении, когда янтарную кислоту или ее соль используют в качестве компонента (II) в промежуточном слое (2) и количество янтарной кислоты или ее соли находится в вышеуказанном диапазоне, ожидают, что будет получен вышеуказанный эффект.

В настоящем изобретении, когда янтарная кислота содержится в качестве вещества, контролирующего растворение, ожидают, что она будет способствовать стабилизации вонопразана и будет получен препарат, обладающий превосходной долгосрочной стабильностью.

[0025]

В препарате по настоящему изобретению “мелкие гранулы или гранулы, включающие сердцевинную гранулу (1), промежуточный слой (2) и слой покрытия (3)”, предпочтительно дополнительно покрыты веществом, ингибирующим коагуляцию.

Примеры вещества, ингибирующего коагуляцию, включают неорганическое вещество, сахарный спирт и сахариды.

Примеры неорганического вещества включают светлую безводную кремниевую кислоту (например, Sylysia 320 (торговое название), AEROSIL 200 (торговое название)), гидратированный диоксид кремния, тальк, оксид титана, бентонит, каолин и алюмометасиликат магния, и предпочтительной является светлая безводная кремниевая кислота.

Примеры сахарного спирта включают D-маннит, сорбит, мальтит, восстановленные сахариды крахмала, ксилит, восстановленную палатинозу, эритрит, лактит и изомальт.

Примеры сахаридов включают моносахариды (например, глюкозу, фруктозу) и дисахариды (например, лактозу, сахарозу, мальтозу, белый сахар, трегалозу).

[0026]

Количество вещества, ингибирующего коагуляцию, которое следует использовать для покрытия мелких гранул или гранул, когда сахарид или сахарный спирт используют в качестве вещества, ингибирующего коагуляцию, обычно составляет от около 1 массовой части до около 30 массовых частей, предпочтительно от около 3 массовых частей до около 20 массовых частей, более предпочтительно от около 4 массовых частей до около 15 массовых частей на 100 массовых частей “мелких гранул или гранул, включающих сердцевинную гранулу (1), промежуточный слой (2) и слой покрытия (3)” (мелких гранул или гранул перед нанесением вещества, ингибирующего коагуляцию).

Количество вещества, ингибирующего коагуляцию, которое следует использовать для покрытия мелких гранул или гранул, когда неорганическое вещество используют в качестве вещества, ингибирующего коагуляцию, обычно составляет от около 0,01 массовой части до около 10 массовых частей, предпочтительно от около 0,05 массовых частей до около 5 массовых частей, более предпочтительно от около 0,1 массовой части до около 1 массовой части, на 100 массовых частей “мелких гранул или гранул, включающих сердцевинную гранулу (1), промежуточный слой (2) и слой покрытия (3)” (мелких гранул или гранул перед нанесением вещества, ингибирующего коагуляцию).

Ожидают, что в настоящем изобретении пленочное покрытие из вещества, ингибирующего коагуляцию, обеспечит эффекты улучшенной обрабатываемости (уменьшенное прилипание из-за статического электричества) и подавления задержки при растворении препарата после хранения.

[0027]

Препарат по настоящему изобретению предпочтительно дополнительно содержит полимерное связующее.

Полимерное связующее может быть любым при условии, что оно обладает свойством, вызывающим достаточно сильное связывание каждой добавки с гранулами или мелкими гранулами, с точки зрения стойкости к истиранию. Его примеры включают водорастворимый полимер (гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC) (например, гидроксипропилметилцеллюлозу 2910), гидроксипропилцеллюлозу, натрий кармелозу, метилцеллюлозу (например, Metolose SM-4 (торговое название)), поли(виниловый спирт), альгинат натрия, сополимер поли(винилового спирта)-акриловой кислоты-метилметакрилата, полиэтиленоксид, повидон, кополивидон, полиэтиленгликоль), растворимый в желудке полимер (Eudragit E (торговое название), Eudragit EPO (торговое название)), рН-независимый нерастворимый в воде полимер (Eudragit NE (торговое название), Eudragit RL (торговое название) (например, Eudragit RLPO (торговое название), Eudragit RL30D (торговое название)), Eudragit RS (торговое название), этилцеллюлозу), предпочтительно, гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), Eudragit E (торговое название), Eudragit EPO (торговое название), Eudragit NE (торговое название), Eudragit RL (торговое название) и метилцеллюлозу (например, Metolose SM-4 (торговое название)).

Содержание полимерного связующего в препарате по настоящему изобретению обычно составляет 0,1 массовых частей - 100 массовых частей, предпочтительно 0,5 массовых частей - 90 массовых частей, более предпочтительно 1 массовая часть - 80 массовых частей на 100 массовых частей органической кислоты, содержащейся в препарате.

В настоящем изобретении полимерное связующее используют в качестве, но не ограничиваясь этим, например, связующего слоя, содержащего органическую кислоту.

[0028]

Препарат по настоящему изобретению может дополнительно содержать циклодекстрин.

В качестве циклодекстрина можно указать α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин, и предпочтительным является β-циклодекстрин.

Можно ожидать, что в настоящем изобретении содержащийся циклодекстрин (в частности, β-циклодекстрин) будет маскировать кислый вкус компонента органической кислоты (например, фумаровой кислоты, янтарной кислоты).

В настоящем изобретении циклодекстрин может содержаться в любой части препарата по настоящему изобретению. Он предпочтительно содержится в указанных ниже гранулах наружного слоя или в компоненте с внешней части гранул, и более предпочтительно содержится в гранулах наружного слоя.

Содержание циклодекстрина в препарате по настоящему изобретению обычно составляет 1 массовую часть - 1000 массовых частей, предпочтительно 10 массовых частей - 500 массовых частей, более предпочтительно 25 массовых частей - 100 массовых частей на 100 массовых частей органической кислоты, содержащейся в препарате.

[0029]

Препарат по настоящему изобретению может быть сформулирован в виде перорально распадающейся таблетки, содержащей вышеуказанные мелкие гранулы или гранулы, или подобным образом. Это подробно объясняется далее.

[0030]

Примеры препарата по настоящему изобретению включают твердые препараты, такие как таблетки, гранулы, мелкие гранулы, капсулы, пенные препараты и подобные, жидкости, такие как суспензия и подобные, и т.п. С точки зрения простоты обращения и т.п., таблетка является предпочтительной, и особенно предпочтительной является перорально распадающаяся таблетка.

В настоящем описании “перорально распадающаяся таблетка” представляет собой таблетку, характеризующуюся соответствующим свойством распадаемости, которую можно принимать путем быстрого растворения или распада в полости рта.

[0031]

Препарат по настоящему изобретению можно получить с использованием вышеуказанных компонентов и в соответствии со способом, известным в области фармацевтических препаратов.

Например, когда препарат по настоящему изобретению представляет собой перорально распадающуюся таблетку, его можно получить следующим образом.

В следующем способе изготовления нанесение слоя компонента (c) является необязательным.

[0032]

На ядро, представляющее собой неактивный носитель, последовательно распыляют покрывающие жидкости, представляющие собой следующие (а), (b), (с), полученные заранее, высушенные и просеянные, при необходимости, с получением компонент (I)-содержащих частиц. Альтернативно, на ядро из неактивного носителя последовательно распыляют покрывающие жидкости, представляющие собой следующие (а), (d), полученные заранее, высушенные и просеянные, при необходимости, с получением компонент (I)-содержащих частиц.

(a) Связующее суспендируют или растворяют в воде или растворителе (например, этаноле, метаноле, ацетоне, этилацетате, пропиленгликоле, изопропиловом спирте), добавляют компонент (I) (например, вонопразан фумарат) и суспендируют или растворяют в смеси с получением покрывающей жидкости, содержащей компонент (I).

(b) Связующее суспендируют или растворяют в воде или растворителе (например, этаноле, метаноле, ацетоне, этилацетате, пропиленгликоле, изопропиловом спирте), добавляют компонент (II) (например, фумаровую кислоту, мононатрия фумарат) и суспендируют или растворяют в смеси с получением покрывающей жидкости, содержащей компонент (II).

(c) Связующее суспендируют или растворяют в воде или растворителе (например, этаноле, метаноле, ацетоне, этилацетате, пропиленгликоле, изопропиловом спирте), добавляют вещество, контролирующее растворение (например, янтарная кислота), и суспендируют или растворяют в смеси с получением покрывающей жидкости, содержащей контролирующее растворение вещество.

(d) Связующее суспендируют или растворяют в воде или растворителе (например, этаноле, метаноле, ацетоне, этилацетате, пропиленгликоле, изопропиловом спирте), добавляют вещество, контролирующее растворение (например, янтарную кислоту), и суспендируют или растворяют в смеси, затем добавляют компонент (II) (например, фумаровую кислоту, мононатрия фумарат) и суспендируют или растворяют в смеси с получением покрывающей жидкости, содержащей компонент (II)/вещество, контролирующее растворение.

Примеры связующего включают вышеуказанные полимерные связующие.

Слои покрытия можно наносить в любом порядке и можно наносить несколько раз. Например, (a), (b), (c) можно наносить на ядро в этом порядке, (a), (b), (c), (b) можно наносить на ядро в этом порядке, (a), (b), (b), (c) можно наносить на ядро в этом порядке, или (a), (d) можно наносить на ядро в этом порядке.

[0033]

Частицы, содержащие компонент (I), могут дополнительно иметь слой покрытия, не содержащий компонент (I), компонент (II) или вещество, контролирующее растворение, но содержащий связующее (например, HPMC). Такой слой может быть сформирован между слоем активного фармацевтического ингредиента (слой (a)) и слоем органической кислоты (слой (b), слой (c) или слой (d)).

Каждый слой может дополнительно содержать указанную ниже добавку (например, корригент (например, глутамат натрия), поверхностно-активное вещество (например, полисорбат 80), ингибитор коагуляции (например, тальк)), используемую для обычных препаратов. Эти компоненты можно использовать путем добавления к вышеуказанным покрывающим жидкостям.

[0034]

Покрывающую жидкость, содержащую нерастворимый в воде полимер (например, аммониоалкилметакрилатный сополимер (например, Eudragit RS30D (торговое название), Eudragit RSPO (торговое название), Eudragit RLPO (торговое название))), распыляют на полученные частицы, содержащие компонент (I), и их сушат и просеивают, при необходимости, с получением мелких гранул или гранул.

Слой покрытия, содержащий нерастворимый в воде полимер, может дополнительно содержать указанные ниже добавки, используемые для обычных препаратов (например, пластификатор (например, триацетин), ингибитор коагуляции (например, тальк), краситель (например, оксид железа красный, оксид железа желтый, оксид титана), пластификатор (например, полисорбат 80), регулятор рН (например, лимонный ангидрид), подцвечивающий агент (например, оксид титана)). Эти компоненты можно использовать путем добавления к вышеуказанным жидкостям покрытия.

Полученные мелкие гранулы или гранулы могут быть дополнительно покрыты веществом, ингибирующим коагуляцию. В этом случае вещество, ингибирующее коагуляцию (например, D-маннит, светлая безводная кремниевая кислота), суспендируют или растворяют в растворителе, таком как вода и т.п., с получением покрывающей жидкости, содержащей ингибирующее коагуляцию вещество, и покрывающую жидкость распыляют на мелкие гранулы или гранулы, сушат и при необходимости просеивают с получением частиц, покрытых ингибирующим коагуляцию веществом. Вещество, ингибирующее коагуляцию (например, D-маннит, светлая безводная кремниевая кислота), смешивают с мелкими гранулами или гранулами, в результате чего также могут быть получены частицы, покрытые ингибирующим коагуляцию веществом.

[0035]

Полученные мелкие гранулы или гранулы (или частицы, покрытые ингибирующим коагуляцию веществом) формируют (таблетируют) вместе с необязательно добавляемыми гранулами наружного слоя и/или компонентом снаружи гранул с получением перорально распадающейся таблетки по настоящему изобретению.

Гранулы наружного слоя можно получить, например, с использованием гранулирующего эксципиента (например, D-маннита, кристаллической целлюлозы), корригента (например, лимонного ангидрида), разрыхлителя (например, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, кросповидона) и, при необходимости, β-циклодекстрина.

Примеры компонента снаружи гранул включают подсластитель (например, аспартам, ацесульфам калия, тауматин), корригент (например, l-ментол, мононатрия фумарат), смазывающее вещество (например, стеарилфумарат натрия, стеарат магния), эксципиент (например, кристаллическую целлюлозу), разрыхлитель (например, кросповидон, частично прежелатинизированный крахмал), ароматизатор (например, лаймовый ароматизатор, апельсиновый ароматизатор, клубничный ароматизатор, клубничный D, перечную мяту cortone), флюидизатор (например, Neusilin FL2 (торговое название), Neusilin UFL2 (торговое название), AEROSIL 200 (торговое название), Sylysia 320 (торговое название)) и β-циклодекстрин.

В качестве гранул наружного слоя также можно использовать коммерчески доступный предварительно смешанный препарат для прямого таблетирования. Например, можно указать SmartEX (торговое название), Parteck ODT (торговое название), Granutol F (торговое название), Rudy flash (торговое название), GRANFILLER-D (торговое название) SWELLWiCK (торговое название). Также можно использовать исходный материал для обработки, подходящий для прямого таблетирования, такой как распыляемый сухой продукт или гранулированный продукт из маннита, лактозы и подобного, и т.п.

Содержание гранул наружного слоя в общем количестве обычно составляет 10 масс.% - 95 масс.%, предпочтительно 30 масс.% - 90 масс.%, более предпочтительно 35 масс.% - 80 масс.%, по отношению к массе всего препарата.

Содержание компонента снаружи гранул в общем количестве обычно составляет 0,5 масс.% - 40 масс.%, предпочтительно 0,75 масс.% - 35 масс.%, более предпочтительно 1 масс.% - 30 масс.%, по отношению к массе всего препарата.

[0036]

Примеры ядра из неактивного носителя включают (1) сферический гранулированный продукт кристаллической целлюлозы и лактозы, (2) сферический гранулированный продукт маннита, (3) 75-300 мкм сферическую кристаллическую целлюлозу (CELPHERE изготовитель Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.), (4) 50-250 мкм гранулированный продукт перемешивания лактозы (9 частей) и α крахмала (1 часть), (5) микрочастицу размером 250 мкм или менее, полученную путем классификации сферических гранул микрокристаллической целлюлозы, описанных в JP-A-61-213201, (6) обработанный продукт восков и т.п., сферически сформированный путем распылительного охлаждения или гранулирования из расплава, (7) обработанный продукт, такой как желатиновые шарики, содержащие масляный компонент, и т.п., (8) силикат кальция, (9) крахмал, (10) частично прежелатинизированный крахмал, (11) пористые частицы хитина, целлюлозы, хитозана и подобные, (12) сыпучий продукт из маннита, гранулированного сахара, кристаллической лактозы, кристаллической целлюлозы или хлорида натрия и тому подобного и получения их обработанных продуктов. Кроме того, эти ядра можно получить способом распыления или способом гранулирования, известным per se, и просеить для получения частиц с желательным размером частиц.

Примеры “сферического гранулированного продукта кристаллической целлюлозы и лактозы” включают (i) 100-200 мкм сферический гранулированный продукт кристаллической целлюлозы (3 части) и лактозы (7 частей) (например, NONPAREIL 105 (70-140) (размер частиц 100-200 мкм), изготовитель Freund Corporation), (ii) 150-250 мкм сферический гранулированный продукт кристаллической целлюлозы (3 части) и лактозы (7 частей) (например, NONPAREIL NP-7:3, изготовитель Freund Corporation), (iii) 100-200 мкм сферический гранулированный продукт кристаллической целлюлозы (4,5 части) и лактозы (5,5 частей) (например, NONPAREIL 105T (70-140) (размер частиц 100-200 мкм), изготовитель Freund Corporation) и подобные, (iv) 150-250 мкм сферический гранулированный продукт кристаллической целлюлозы (5 частей) и лактозы (5 частей) [например, NONPAREIL NP-5:5, изготовитель Freund Corporation].

[0037]

“Смешивание” осуществляют обычно используемым методом смешивания, таким как смешивание, перемешивание, гранулирование. “Смешивание” осуществляют с использованием аппарата, такого как вертикальный гранулятор (VG10 (изготовитель POWREX CORPORATION)), универсальная месильная машина (изготовитель HATA TEKKOSHO CO.,LTD.), гранулятор с псевдоожиженным слоем (LAB-1, FD-3S, FD-WSG-60, FD-WSG-60TW, FD-GPCG-120SPC, FD-MP-01 (SPC/SFP/FD), MP-10 типа toku-2 (изготовитель POWREX CORPORATION)), V-TYPE MIXER, тумблерный смеситель, смесительная установка контейнерного типа.

“Формование” осуществляют при помощи одноштамповой таблеточной машины (изготовитель Kikusui Seisakusho Ltd.), роторной таблеточной машины (изготовитель Kikusui Seisakusho Ltd.) и подобных, путем штампования при давлении от около 1 до около 30 кН/см², предпочтительно от около 2 до около 20 кН/см².

“Сушку” можно осуществлять любым способом, используемым для обычной сушки препарата, таким как вакуумная сушка, сушка в псевдоожиженном слое и т.п.

“Распыление”, “покрытие”, “гранулирование”, “просеивание” осуществляют способами, известными per se.

Способ таблетирования перорально распадающейся таблетки можно осуществлять при комнатной температуре или при температуре, превышающей комнатную температуру. “Комнатная температура” обычно относится к температуре от около 10°C до около 30°C. Температура может изменяться в зависимости от качества желаемой таблетки.

Перорально распадающаяся таблетка может представлять собой таблетку без покрытия, препарат с пленочным покрытием или таблетку, покрытую сахаром, и желательно таблетку без покрытия. В настоящем описании “таблетка без покрытия” означает таблетку, которую не подвергали такой обработке, как нанесение покрытия, такого как пленочное покрытие, сахарное покрытие и подобные, на поверхность перорально распадающейся таблетки, полученной на стадии таблетирования.

[0038]

Препарат по настоящему изобретению может дополнительно содержать, в качестве ингредиентов, отличных от указанных выше, добавки, используемые для получения обычных препаратов. Добавляемое количество является таким, которое используют для получения обычных препаратов.

В качестве добавки используют водорастворимый сахарный спирт, кристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (L-HPC) и связующее, дополнительно добавляют подкисляющий агент, пенообразователь, подсластитель, ароматизатор, смазывающее вещество, краситель, эксципиент, разрыхлитель, корригент, пластификатор, поверхностно-активное вещество, ингибитор коагуляции, флюидизатор, регулятор рН и подобные, смешивают и формуют прессованием с получением перорально распадающейся таблетки.

Водорастворимый сахарный спирт означает сахарный спирт, который требует менее 30 мл воды, когда сахарный спирт (1 г) добавляют в воду и растворяют в течение примерно 30 минут путем энергичного встряхивания в течение 30 секунд при 20°C каждые 5 минут.

Примеры водорастворимого сахарного спирта включают маннит, сорбит, мальтит, восстановленные сахариды крахмала, ксилит, восстановленную палатинозу, эритрит, лактит, предпочтительными являются маннит, сорбит, мальтит, ксилит, эритрит, более предпочтительными являются маннит, сорбит, мальтит, эритрит, еще более предпочтительными являются маннит, эритрит. Два или более таких видов можно использовать в смеси в соответствующем соотношении. Эритрит обычно получают из глюкозы в качестве исходного вещества и путем ферментации с использованием дрожжей и т.п. Используют эритрит с размером частиц 50 меш или менее. Эритрит получают в виде коммерчески доступного продукта [Nikken Chem. Co., Ltd. и т.д.]. Водорастворимый сахарный спирт обычно используют в количестве от 3 до около 60 массовых частей, предпочтительно от около 5 до около 50 массовых частей на 100 массовых частей всего препарата.

Кристаллическая целлюлоза может быть любой при условии, что ее получают путем частичной деполимеризации α-целлюлозы и ее очистки. Она также включает целлюлозу, называемую микрокристаллической целлюлозой. В качестве кристаллической целлюлозы можно, в частности, указать, например, CEOLUS KG-1000, CEOLUS KG-802, CEOLUS PH-101, CEOLUS PH-102, CEOLUS PH-301, CEOLUS PH-302, CEOLUS UF-702, CEOLUS UF-711. Предпочтительно, можно указать CEOLUS KG-802 или CEOLUS UF-711. Эти кристаллические целлюлозы можно использовать отдельно или два или более их видов можно использовать в комбинации. Эти кристаллические целлюлозы можно получить в виде коммерчески доступных продуктов [изготовитель Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.]. Кристаллическая целлюлоза может быть добавлена в количестве от 1 до около 50 массовых частей, предпочтительно от около 3 до около 40 массовых частей, наиболее предпочтительно от около 5 до около 20 массовых частей на 100 массовых частей всего препарата.

Примеры гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения включают LH-11, LH-21, LH-22, LH-B1, LH-31, LH-32, LH-33. Эти LHPC можно получить в виде коммерчески доступных продуктов [изготовитель Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.]. Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения может быть добавлена в количестве от 1 до около 50 массовых частей, предпочтительно от около 3 до около 40 массовых частей, наиболее предпочтительно от около 3 до около 20 массовых частей на 100 массовых частей всего препарата.

Примеры связующего включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, кристаллическую целлюлозу, прежелатинизированный крахмал, поливинилпирролидон, порошок гуммиарабика, желатин, пуллулан, пектин, ксантановую камедь, каррагинан, гуаровую камедь, геллановую камедь, поли(виниловый спирт), поли(виниловый спирт)-полиэтиленгликоль графт-сополимер, кополивидон, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, сополимер поли(винилового спирта)-акриловой кислоты-метилметакрилата. Два или более вида этих связующих можно использовать в смеси в соответствующем соотношении.

Примеры подкисляющего агента включают лимонную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, глюконо-дельта-лактон, фитиновую кислоту и их соли.

Примеры пенообразователя включают бикарбонат натрия.

Примеры подсластителя включают ксилозу, крахмальный сироп, гидрогенизированный мальтозный крахмальный сироп, мальтозу, глюкозу, фруктозу, простой сироп, декстрин, циклодекстрин, мальтозу, лактозу, трегалозу, солодовый олигосахарид, изомальтовый олигосахарид, гентиоолигосахарид, сахарин натрия, глицирризин, аспартам, сукралозу, ацесульфам калия, стевию, тауматин, адвантам, неотам.

Ароматизатор может быть любым из синтетического вещества и вещества природного происхождения. Например, можно указать лимон, лайм, апельсин, ментол, клубнику, мяту, банан, имбирь, японский абрикос, грейпфрут, йогурт, ваниль, китайский лимон, чернику, зеленый чай, коул, виноград, сахар.

Примеры корригента включают глутамат натрия, лимонный ангидрид, l-ментол, мононатрий фумарат.

Примеры смазывающего вещества включают стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты, полиэтиленгликоль, тальк, стеарилфумарат натрия, глицерин, моноглицерид стеариновой кислоты, касторовое масло, гидрогенизированное касторовое масло.

Примеры красителя включают пищевые красители, такие как пищевой краситель желтый № 5, пищевой краситель красный № 2, пищевой краситель синий № 2; пищевые лаковые красители, красный железоокисный пигмент, оксид железа красный, оксид железа желтый, оксид железа черный, черный краситель и подобные.

Примеры эксципиента включают лактозу, сахарозу, изомальтозу, D-маннит, сорбит, безводный фосфат кальция, крахмал, кукурузный крахмал, частично прежелатинизированный крахмал, кристаллическую целлюлозу, светлую безводную кремниевую кислоту, оксид титана.

Примеры разрыхлителя включают кросповидон [изготовитель ISP Inc. (USA), BASF (Germany)], кроскармелозу натрия (FMC-Asahi Kasei Corporation), кармеллозу кальция (GOTOKU CHEMICAL CO., LTD.), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, натрий карбоксиметилкрахмал (Matsutani Chemical Industry Co., Ltd.), кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал, кристаллическую целлюлозу. Из них предпочтительно используют кросповидон. Два или более вида этих разрыхлителей можно использовать в смеси в соответствующем соотношении. Например, кросповидон можно использовать отдельно, или кросповидон можно использовать в комбинации с другим разрыхлителем. Кросповидон может быть любым при условии, что он представляет собой сшитое полимерное вещество, называемое 1-этенил-2-пирролидиноновым гомополимером, включая поливинилполипирролидон (PVPP), 1-винил-2-пирролидиноновый гомополимер. Обычно используют кросповидон с молекулярной массой не менее 1000000. Конкретные примеры коммерчески доступных продуктов кросповидона включают сшитый (поперечное сшивание) повидон, Коллидон CL, Коллидон CL-F, Коллидон CL-SF [изготовитель BASF (Germany)], Polyplasdone XL, Polyplasdone XL-10, INF-10 [изготовитель ISP Inc. (USA)], поливинилпирролидон, PVPP, гомополимер 1-винил-2-пирролидинона. Такой разрыхлитель используют, например, в количестве от около 0,1 до около 30 массовых частей, предпочтительно от около 1 до около 25 массовых частей, еще более предпочтительно от около 1,5 до около 20 массовых частей на 100 массовых частей всего препарата.

Примеры пластификатора включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, этанол, триэтилцитрат, триацетин, полисорбат 80.

Примеры поверхностно-активного вещества включают лаурилсульфат натрия, цетилтриметиламмонийбромид, докузат натрия, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло, полисорбат 80, полисорбат 20.

Примеры ингибитора коагуляции включают тальк, оксид титана, светлую безводную кремниевую кислоту, каолин, бентонит, гидратированный диоксид кремния, моноглицерид стеариновой кислоты, маннит, трегалозу, эритрит, лактозу, мальтозу.

Примеры флюидизатора включают алюмометасиликат магния, светлую безводную кремниевую кислоту, гидратированный диоксид кремния, тальк.

Примеры регулятора рН включают лимонный ангидрид, хлористоводородную кислоту, гидроксид натрия.

[0039]

В качестве варианта осуществления мелких гранул или гранул, включенных в препарат по настоящему изобретению, они могут иметь ядро из инертного носителя, слой, содержащий компонент (I), на внешней стороне ядра из неактивного носителя, слой, содержащий компонент (II), на внешней стороне слоя, содержащего компонент (I), и слой, содержащий нерастворимый в воде полимер, на внешней стороне слоя, содержащего компонент (II).

[0040]

В качестве варианта осуществления мелких гранул или гранул, включенных в препарат по настоящему изобретению, они могут иметь ядро из инертного носителя, слой, содержащий компонент (I), на внешней стороне ядра из неактивного носителя, слой, содержащий компонент (II), на внешней стороне слоя, содержащего компонент (I), слой, содержащий вещество, контролирующее растворение, на внешней стороне слоя, содержащего компонент (II), и слой покрытия, содержащий нерастворимый в воде полимер, на внешней стороне слоя, содержащего вещество, контролирующее растворение.

[0041]

В качестве варианта осуществления мелких гранул или гранул, включенных в препарат по настоящему изобретению, они могут иметь ядро из инертного носителя, слой, содержащий компонент (I), на внешней стороне ядра из неактивного носителя, слой, содержащий компонент (II), и вещество, контролирующее растворение, на внешней стороне слоя, содержащего компонент (I), и слой, содержащий нерастворимый в воде полимер, на внешней стороне слоя, содержащего компонент (II) и вещество, контролирующее растворение.

[0042]

В качестве варианта осуществления мелких гранул или гранул, включенных в препарат по настоящему изобретению, они могут иметь ядро из инертного носителя, слой, содержащий компонент (I), на внешней стороне ядра из неактивного носителя, слой, содержащий полимерное связующее, на внешней стороне слоя, содержащего компонент (I), слой, содержащий компонент (II), на внешней стороне слоя, содержащего полимерное связующее, и слой покрытия, содержащий нерастворимый в воде полимер, на внешней стороне слоя, содержащего компонент (II).

[0043]

В качестве варианта осуществления мелких гранул или гранул, включенных в препарат по настоящему изобретению, они могут иметь ядро из инертного носителя, слой, содержащий компонент (I), на внешней стороне ядра из неактивного носителя, слой, содержащий полимерное связующее, на внешней стороне слоя, содержащего компонент (I), слой, содержащий компонент (II), на внешней стороне слоя, содержащего полимерное связующее, слой, содержащий вещество, контролирующее растворение, на внешней стороне слоя, содержащего компонент (II), и слой покрытия, содержащий нерастворимый в воде полимер, на внешней стороне слоя, содержащего вещество, контролирующее растворение.

[0044]

В качестве варианта осуществления мелких гранул или гранул, включенных в препарат по настоящему изобретению, они могут иметь ядро из инертного носителя, слой, содержащий компонент (I), на внешней стороне ядра из неактивного носителя, слой, содержащий полимерное связующее, на внешней стороне слоя, содержащего компонент (I), слой, содержащий компонент (II) и вещество, контролирующее растворение, на внешней стороне слоя, содержащего полимерное связующее, и слой, содержащий нерастворимый в воде полимер, на внешней стороне слоя, содержащего компонент (II) и вещество, контролирующее растворение.

[0045]

Перорально распадающаяся таблетка по настоящему изобретению проявляет свойство быстрой распадаемости или растворимости в полости рта.

Перорально распадающуюся таблетку по настоящему изобретению можно легко принимать при сохранении удобства в обращении. Кроме того, ее можно принимать в любое время в любом месте без воды, а время распада в полости рта (время до полного распада перорально распадающейся таблетки со слюной в полости рта здоровых мужчин и женщин) составляет не более 1 мин, как правило, не более чем около 50 сек, предпочтительно не более чем около 40 сек, еще более предпочтительно не более чем около 30 сек.

[0046]

Ожидается, что препарат по настоящему изобретению будет обеспечивать определенное время задержки перед растворением фармацевтически активного ингредиента (соль органической кислоты вонопразана).

В частности, препарат по настоящему изобретению предпочтительно обладает следующими свойствами растворения (1) или (2).

(1) В испытании на растворимость в соответствии с методом с использованием лопастной мешалки Японской фармакопеи (скорость вращения 50 об/мин, 37°C) или методом "вращающаяся корзинка" Японской фармакопеи (скорость вращения 100 об/мин, 37°C) с использованием второй жидкости для испытания на растворимость Японской фармакопеи (900 мл), время от начала испытания до растворения 5% фармацевтически активного ингредиента составляет не менее 2 мин и не более 15 мин.

(2) В испытании на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на растворимость Японской фармакопеи (10 мл), скорость растворения фармацевтически активного ингредиента через 1 мин после начала испытания составляет не более 5%.

Препарат по настоящему изобретению более предпочтительно обладает вышеуказанным свойством растворения (2).

В то время как препарат по настоящему изобретению (в частности, перорально распадающаяся таблетка) предназначен для обеспечения определенного времени (время задержки), в течение которого соль органической кислоты вонопразана не растворяется после введения, чтобы предотвратить растворение фармацевтически активного ингредиента пока препарат не пройдет через горло, желательно, чтобы ингредиент быстро растворялся после времени задержки, и нет необходимости формировать энтеросолюбильный слой, который ингибирует растворение до тех пор, пока препарат не достигнет тонкого кишечника.

[0047]

Препарат по настоящему изобретению можно безопасно вводить перорально млекопитающим (например, мыши, крысе, кролику, кошке, собаке, быку, лошади, обезьяне, человеку и т.д.). Хотя доза препарата по настоящему изобретению варьируется, например, в зависимости от субъекта введения, вида заболевания и тому подобного, ее можно соответствующим образом выбрать из диапазона, в котором доза фармацевтически активного ингредиента является эффективной.

Препарат по настоящему изобретению содержит соль органической кислоты вонопразана (в частности, вонопразан фумарат) в качестве фармацевтически активного ингредиента. Он имеет более низкую токсичность, является безопасным препаратом и полезен при язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки, рефлюкс-эзофагите, неэрозивной рефлюксной болезни, подавлении рецидива язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки при введении низкой дозы ацетилсалициловой кислоты, для подавления рецидива язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки при введении нестероидных противовоспалительных средств; как вспомогательное средство для ликвидации Helicobacter pylori в следующих условиях: язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, MALT-лимфома желудка, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, желудок после эндоскопической резекции рака желудка на ранней стадии или Helicobacter pylori-ассоциированный гастрит и подобные. Его доза в расчете на вонопразан составляет от около 10 до около 40 мг/сутки на одного взрослого пациента (масса тела 60 кг). Препарат можно вводить один раз в день или 2-3 порциями в день.

Препарат по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с низкой дозой ацетилсалициловой кислоты и/или нестероидными противовоспалительными средствами (NSAID). Примеры нестероидных противовоспалительных средств включают ацетилсалициловую кислоту, индометацин, ибупрофен, мефенамовую кислоту, диклофенак, этодолак, пироксикам, целекоксиб, локсопрофен натрий, напроксен и подобные.

Его также можно использовать в комбинации с активным веществом против Helicobacter pylori, соединением имидазола, солью висмута, соединением хинолона и подобным как вспомогательное средство для ликвидации Helicobacter pylori или как средство для ликвидации Helicobacter pylori.

Примеры “активного вещества против Helicobacter pylori” включают пенициллиновые антибиотики (например, амоксициллин, бензилпенициллин, пиперациллин, мециллинам, ампициллин, темоциллин, бакампициллин, аспоксициллин, сультамициллин, ленампициллин и т.д.), цефемовые антибиотики (например, цефиксим, цефаклор и т.д.), макролидные антибиотики (например, эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, рокитамицин, флуритромицин, телитромицин и т.д.), тетрациклиновые антибиотики (например, тетрациклин, миноциклин, стрептомицин и т.д.), аминогликозидные антибиотики (например, гентамицин, амикацин и т.д.), имипенем и подобные. Из них предпочтительными являются пенициллиновый антибиотик, макролидный антибиотик и подобные.

Примеры “соединения имидазола” включают метронидазол, миконазол и подобные.

Примеры “соли висмута” включают ацетат висмута, цитрат висмута, субсалицилат висмута и подобные.

Примеры “соединения хинолона” включают офлоксацин, циплоксацин и подобные.

Среди прочих, для ликвидации Helicobacter pylori предпочтительно используют пенициллиновые антибиотики (например, амоксициллин и т.д.), эритромициновые антибиотики (например, кларитромицин и т.д.) и/или соединения имидазола (например, метронидазол и т.д.).

[Примеры]

[0048]

Хотя настоящее изобретение более конкретно поясняется ниже со ссылкой на Примеры и Экспериментальные Примеры, настоящее изобретение не ограничивается этим.

В Примерах, Сравнительных Примерах, Ссылочных Примерах и Экспериментальных Примерах соединение А представляет собой вонопразан фумарат.

В следующих Примерах и т.п. “покрывающая жидкость, содержащая органическую кислоту”, относится к покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту или соль органической кислоты, и “частицы, покрытые органической кислотой” относится к частицам, покрытым жидкостью, содержащей органическую кислоту или соль органической кислоты.

[0049]

Пример 1

[Получение покрывающей жидкости, содержащей соединение А]

В очищенную воду (399,8 г) добавляли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (иначе называемую гипромеллозой (2910), TC-5E, изготовитель Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., далее то же) (24,3 г), добавляли соединение А (180,3 г) и смесь хорошо перемешивали с получением покрывающей жидкости, содержащей соединение А.

[Получение частиц, покрытых соединением А]

Сферические гранулы лактозы/кристаллической целлюлозы (NONPAREIL 105T, изготовитель Freund Corporation, далее то же) (300,5 г) помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали (FD-MP-01(SPC/SFP/FD), изготовитель POWREX, далее то же), покрывающую жидкость, содержащую соединение А (570,0 г) распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,5 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 65-75°C, скорости входящего потока воздуха 0,4-0,5 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 5 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки (445,5 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых соединением А (300 мкм - 105 мкм) (413,6 г).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту]

В очищенную воду (480,5 г) добавляли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (24,3 г) и предварительно измельченную на струйной мельнице фумаровую кислоту, (изготовитель POLYNT, далее то же) (120,5 г) и смесь хорошо перемешивали с получением покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту.

[Получение частиц, покрытых органической кислотой]

Частицы, покрытые соединением А (300 мкм - 105 мкм) (400,0 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали, покрывающую жидкость, содержащую органическую кислоту (561,5 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,4-0,5 МПа, скорости потока воздуха при распылении 50-70 нл/мин, температуре воздуха на входе 73°C, скорости входящего потока воздуха 0,5 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 3-9 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки (499,3 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых органической кислотой (355 мкм - 105 мкм) (374,6 г).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер]

В очищенной воде (350,3 г) суспендировали и растворяли триацетин (изготовитель Merck, далее то же) (6,05 г), тальк (изготовитель matsumura sangyo Co., Ltd., далее то же) (30,3 г) и оксид железа красный (LCW, далее то же) (0,1321 г) и смесь добавляли к перемешиваемому аминоалкилметакрилатному сополимеру RS (иначе называемому аммониоалкилметакрилатным сополимером, Eudragit RS30D, изготовитель Evonik) (199,8 г) с получением покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер.

[Получение частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером]

Частицы, покрытые органической кислотой (355 мкм - 105 мкм) (299,8 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали, покрывающую жидкость, содержащую нерастворимый в воде полимер (330,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,4 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 43°C, скорости входящего потока воздуха 0,5 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 2-3 г/мин с получением частиц после распыления (316,7 г). К 228,0 г частиц после распыления добавляли тальк (1,2 г) и их хорошо перемешивали в пластиковом пакете и сушили и отверждали в печи с постоянной температурой и принудительной конвекцией (DNF400, изготовитель Yamato Scientific co., ltd., далее то же) при 60°C в течение 12 часов. Частицы после сушки и отверждения просеивали через сито с отверстиями 300 мкм с получением просеянных частиц, частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером (220,9 г).

[Получение перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером]

Далее, если конкретно не описано, содержание соединения А в частицах, полученных заранее на предварительной стадии перед получением смеси для таблетирования, измеряли при помощи ВЭЖХ, количество частиц, полученных на предварительной стадии, требуемое для 20 мг соединения А в виде свободного основания, которое должно содержаться в таблетке, рассчитывали и использовали на стадии смешивания.

Частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (650,9 мг), эксципиент для прямого прессования ODT (SmartEX QD-100, изготовитель Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., далее то же) (416,1 мг), аспартам (изготовитель Ajinomoto Co., Inc., далее то же) (11 мг), l-ментол (изготовитель THE SUZUKI MENTHOL CO., LTD., далее то же) (2,75 мг), ацесульфам калия (Sunett изготовитель MC Food Specialties Inc, далее то же) (2,75 мг), стеарилфумарат натрия (PRUV, изготовитель JRS Pharma, далее то же) (16,5 мг) и кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (275 мг) смешивали путем встряхивания 100 раз в стеклянной бутыли с получением смешанного продукта, содержащего частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером. Смешанный продукт, содержащий частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (250 мг), взвешивали, таблетировали с использованием плоского пуансона диаметром 8,5 мм и одноштамповой таблеточной машины (HANDTAB-200, изготовитель ICHIHASHI SEIKI, далее то же) при 3 кН с получением перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (соответствует 20 мг соединения А в виде свободного основания на таблетку).

[0050]

Пример 2

[Получение покрывающей жидкости, содержащей соединение А]

В очищенной воде (399,8 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (24,21 г) с получением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Затем соединение А (180,0 г) равномерно диспергировали в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы с получением покрывающей жидкости, содержащей соединение А.

[Получение покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту]

В очищенной воде (673,9 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (33,59 г) с получением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Затем предварительно измельченную на струйной мельнице фумаровую кислоту (100,8 г) суспендировали в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы с получением покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту.

[Получение частиц, покрытых органической кислотой]

Сферические гранулы лактозы/кристаллической целлюлозы (300,0 г) помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали и покрывающую жидкость, содержащую соединение А (555,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,5 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 74°C, скорости входящего потока воздуха 0,5 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 6-7 г/мин. Затем покрывающую жидкость, содержащую органическую кислоту (620,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,50 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 74-85°C, скорости входящего потока воздуха 0,5 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 5-6 г/мин, и частицы высушивали с получением частиц после сушки (542,5 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых органической кислотой (300 мкм - 105 мкм) (505,3 г).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер]

В очищенной воде (363,8 г) суспендировали и растворяли триацетин (5,98 г), тальк (30,2 г) и оксид железа красный (0,2000 г) и смесь добавляли к перемешиваемому аминоалкилметакрилатному сополимеру RS (Eudragit RS30D, изготовитель Evonik) (200,0 г) с получением покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер.

[Получение частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером]

Частицы, покрытые органической кислотой (300 мкм - 105 мкм) (300,3 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали и покрывающую жидкость, содержащую нерастворимый в воде полимер (375,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,5 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 40°C, скорости входящего потока воздуха 0,5 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 2-4 г/мин, с получением частиц после распыления (331,7 г). Затем частицы после распыления высушивали и отверждали в печи с постоянной температурой и принудительной конвекцией при 60°C в течение 14 часов. Частицы после сушки и отверждения просеивали через сито с отверстиями 350 мкм с получением просеянных частиц, частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером (325,0 г).

[Получение гранул наружного слоя]

В очищенной воде (315,0 г) растворяли D-маннит (14,99 г) с получением связующего. D-маннит (394,8 г), кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (60,28 г), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (L-HPC LH-33, изготовитель Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., далее то же) (59,95 г) и кросповидон (Polyplasdone XL-10, изготовитель ISP) (30,22 г) подавали и флюидизировали в грануляторе с псевдоожиженным слоем и связующее (198,0 г) распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,1 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 85°C, скорости входящего потока воздуха 0,2 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 6 г/мин, и гранулы высушивали. Высушенные гранулы просеивали через сито с отверстиями 850 мкм с получением просеянных частиц, гранул наружного слоя (519,8 г).

[Получение перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером]

Частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (1153,8 мг), гранулы наружного слоя (2446,1 мг), аспартам (21,0 мг), l-ментол (13,1 мг), ацесульфам калия (5,3 мг), стеарилфумарат натрия (31,5 мг), клубничный ароматизатор (4,2 мг) и кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (525,0 мг) смешивали путем встряхивания 100 раз в стеклянной бутыли с получением смешанного продукта, содержащего частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером. Смешанный продукт, содержащий частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (400 мг), взвешивали и таблетировали с использованием плоского пуансона диаметром 10,0 мм, одноштамповой таблеточной машины при 6 кН с получением перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (соответствует 20 мг соединения А в виде свободного основания на таблетку).

[0051]

Пример 3

[Получение частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером]

На стадии получения частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером Примера 2, осуществляли отбор образцов в момент распыления покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер (225,0 г), с получением частиц после распыления (3,4 г). Затем частицы после распыления высушивали и отверждали в печи с постоянной температурой и принудительной конвекцией при 60°C в течение 14 часов. Частицы после сушки и отверждения просеивали через сито с отверстиями 350 мкм с получением просеянных частиц, частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером.

[Получение перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером]

Частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (1076,9 мг), гранулы наружного слоя (2523,0 мг), полученные в Примере 2, аспартам (21,0 мг), l-ментол (13,1 мг), ацесульфам калия (5,3 мг), стеарилфумарат натрия (31,5 мг), клубничный ароматизатор (4,2 мг) и кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (525,0 мг) смешивали путем встряхивания 100 раз в стеклянной бутыли с получением смешанного продукта, содержащего частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером. Смешанный продукт, содержащий частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (400 мг), взвешивали, таблетировали с использованием плоского пуансона диаметром 10,0 мм и одноштамповой таблеточной машины при 6 кН с получением перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (соответствует 20 мг соединения А в виде свободного основания на таблетку).

[0052]

Пример 4

[Получение частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером]

На стадии получения частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером Примера 2, осуществляли отбор образцов в момент распыления покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер (300,0 г), с получением частиц после распыления (3,0 г). Затем частицы после распыления высушивали и отверждали в печи с постоянной температурой и принудительной конвекцией при 60°C в течение 14 часов. Частицы после сушки и отверждения просеивали через сито с отверстиями 350 мкм с получением просеянных частиц, частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером.

[Получение перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером]

Частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (1123,0 мг), гранулы наружного слоя (2476,9 мг) полученные в Примере 2, аспартам (21,0 мг), l-ментол (13,1 мг), ацесульфам калия (5,3 мг), стеарилфумарат натрия (31,5 мг), клубничный ароматизатор (4,2 мг) и кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (525,0 мг) смешивали путем встряхивания 100 раз в стеклянной бутыли с получением смешанного продукта, содержащего частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером. Смешанный продукт, содержащий частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (400 мг), взвешивали, таблетировали с использованием плоского пуансона диаметром 10,0 мм и одноштамповой таблеточной машины при 6 кН с получением перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (соответствует 20 мг соединения А в виде свободного основания на таблетку).

[0053]

Пример 5

[Получение частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером]

На стадии получения частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером Примера 2, осуществляли отбор образцов в момент распыления покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер (330,0 г), с получением частиц после распыления (3,5 г). Затем частицы после распыления высушивали и отверждали в печи с постоянной температурой и принудительной конвекцией при 60°C в течение 14 часов. Частицы после сушки и отверждения просеивали через сито с отверстиями 350 мкм с получением просеянных частиц, частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером.

[Получение перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером]

Частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (1141,3 мг), гранулы наружного слоя (2458,6 мг), полученные в Примере 2, аспартам (21,0 мг), l-ментол (13,1 мг), ацесульфам калия (5,3 мг), стеарилфумарат натрия (31,5 мг), клубничный ароматизатор (4,2 мг) и кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (525,0 мг) смешивали путем встряхивания 100 раз в стеклянной бутыли с получением смешанного продукта, содержащего частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером. Смешанный продукт, содержащий частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (400 мг), взвешивали, таблетировали с использованием плоского пуансона диаметром 10,0 мм и одноштамповой таблеточной машины при 6 кН с получением перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (соответствует 20 мг соединения А в виде свободного основания на таблетку).

[0054]

Пример 6

[Получение покрывающей жидкости, содержащей соединение А]

В очищенной воде (479,75 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (28,76 г) с получением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Затем соединение А (215,6 г) равномерно диспергировали в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы с получением покрывающей жидкости, содержащей соединение А.

[Получение покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту]

В очищенной воде (864,70 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (43,24 г) с получением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Затем предварительно измельченную на струйной мельнице фумаровую кислоту (216,3 г) суспендировали в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы с получением покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту.

[Получение частиц, покрытых органической кислотой]

Сферические гранулы лактозы/кристаллической целлюлозы (350,8 г) помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали и покрывающую жидкость, содержащую соединение А (642,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,5 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 65-72°C, скорости входящего потока воздуха 0,5 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 5-8 г/мин. Затем покрывающую жидкость, содержащую органическую кислоту (925,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,5 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 81-82°C, скорости входящего потока воздуха 0,5 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 6-7 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки (722,4 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых органической кислотой (300 мкм - 105 мкм) (664,4 г).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей контролирующее растворение вещество]

В очищенной воде (1851,3 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (30,4 г), янтарную кислоту (119,98 г) с получением покрывающей жидкости, содержащей контролирующее растворение вещество.

[Получение частиц, покрытых контролирующим растворение веществом]

Частицы, покрытые органической кислотой (300 мкм - 105 мкм) (340,0 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали и покрывающую жидкость, содержащую вещество, контролирующее растворение (1295 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,5 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 85°C, скорости входящего потока воздуха 0,5 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 4-5 г/мин, и частицы высушивали с получением частиц после сушки (415,2 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых контролирующим растворение веществом (355 мкм - 105 мкм) (412,3 г).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер]

В очищенной воде (363,9 г) суспендировали и растворяли триацетин (5,98 г), тальк (30,15 г) и оксид железа красный (0,2131 г) и смесь добавляли к перемешиваемому аминоалкилметакрилатному сополимеру RS (Eudragit RS30D, изготовитель Evonik) (200,2 г) с получением покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер.

[Получение частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером]

Частицы, покрытые контролирующим растворение веществом (355 мкм - 105 мкм) (400,5 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали и осуществляли отбор образцов в момент времени, когда покрывающую жидкость, содержащую нерастворимый в воде полимер (250,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,5 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 43°C, скорости входящего потока воздуха 0,5 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 5 г/мин, с получением частиц после распыления (39,9 г). Затем частицы после распыления высушивали и отверждали в печи с постоянной температурой и принудительной конвекцией при 60°C в течение 14 часов. Частицы после сушки и отверждения просеивали через сито с отверстиями 350 мкм с получением просеянных частиц, частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером.

[Получение перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером]

Частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (1478,9 мг), гранулы наружного слоя (2121,1 мг), полученные в Примере 2, аспартам (21,0 мг), l-ментол (13,1 мг), ацесульфам калия (5,3 мг), стеарилфумарат натрия (31,5 мг), клубничный ароматизатор (4,2 мг) и кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (525,0 мг) смешивали путем встряхивания 100 раз в стеклянной бутыли с получением смешанного продукта, содержащего частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером. Смешанный продукт, содержащий частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (400 мг), взвешивали, таблетировали с использованием плоского пуансона диаметром 10,0 мм и одноштамповой таблеточной машины при 6 кН с получением перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (соответствует 20 мг соединения А в виде свободного основания на таблетку).

[0055]

Пример 7

[Получение покрывающей жидкости, содержащей соединение А]

В очищенной воде (480,0 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (28,8 г) с получением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Затем соединение А (216,1 г) равномерно диспергировали в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы с получением покрывающей жидкости, содержащей соединение А.

[Получение покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту]

В очищенной воде (864,0 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (43,2 г) с получением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Затем предварительно измельченную на струйной мельнице фумаровую кислоту (216,1 г) суспендировали в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы с получением покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту.

[Получение частиц, покрытых органической кислотой]

Сферические гранулы лактозы/кристаллической целлюлозы (349,8 г) помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали и покрывающую жидкость, содержащую соединение А (642,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,5 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 73°C, скорости входящего потока воздуха 0,5 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 6-8 г/мин. Затем покрывающую жидкость, содержащую органическую кислоту (925,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,5 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 80°C, скорости входящего потока воздуха 0,5 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 5-8 г/мин, и частицы высушивали с получением частиц после сушки (714,8 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых органической кислотой (355 мкм - 105 мкм) (686,4 г).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей контролирующее растворение вещество]

В очищенной воде (1387,5 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (22,5 г), янтарную кислоту (89,96 г), с получением покрывающей жидкости, содержащей контролирующее растворение вещество.

[Получение частиц, покрытых контролирующим растворение веществом]

Частицы, покрытые органической кислотой (355 мкм - 105 мкм) (329,8 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали и покрывающую жидкость, содержащую контролирующее растворение вещество (1257,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,5 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 85°C, скорости входящего потока воздуха 0,5 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 4-5 г/мин, и частицы высушивали с получением частиц после сушки (401,2 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых контролирующим растворение веществом (просеянная гранула 355 мкм).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер]

В очищенной воде (499,7 г) растворяли полисорбат 80 (изготовитель Merck) (0,4071 г) и затем добавляли тальк (25,09 г), оксид железа красный (0,2000 г) и смесь равномерно диспергировали с получением суспензии. Суспензию добавляли маленькими порциями к перемешиваемому аминоалкилметакрилатному сополимеру RS (Eudragit RS30D, изготовитель Evonik) (142,1 г). В отдельно приготовленной очищенной воде (500,6 г) растворяли лимонный ангидрид (0,0779 г) и раствор добавляли маленькими порциями к дисперсии сополимера этилакрилата-метилметакрилата (Eudragit NE30D, изготовитель Evonik) (25,1 г) и смесь хорошо перемешивали. К первой жидкости, содержащей аминоалкилметакрилатный сополимер RS (Eudragit RS30D, изготовитель Evonik), добавляли маленькими порциями раствор, содержащий дисперсию сополимера этилакрилата-метилметакрилата, и смесь хорошо перемешивали с получением покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер.

[Получение частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером]

Частицы, покрытые контролирующим растворение веществом (просеянная гранула 355 мкм) (350,0 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали и покрывающую жидкость, содержащую нерастворимый в воде полимер (751,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,5 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 40-46°C, скорости входящего потока воздуха 0,5-0,6 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 2-3 г/мин с получением частиц после распыления (321,7 г). Затем частицы после распыления высушивали и отверждали в печи с постоянной температурой и принудительной конвекцией при 60°C в течение 14 часов. Частицы после сушки и отверждения просеивали через сито с отверстиями 350 мкм с получением просеянных частиц, частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером.

[Получение перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером]

Частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (1598,2 мг), гранулы наружного слоя (2013,8 мг), полученные в Примере 2, аспартам (21,0 мг), l-ментол (5,3 мг), ацесульфам калия (5,3 мг), стеарилфумарат натрия (31,5 мг) и кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (525,0 мг) смешивали путем встряхивания 100 раз в стеклянной бутыли с получением смешанного продукта, содержащего частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером. Смешанный продукт, содержащий частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (400 мг), взвешивали, таблетировали с использованием плоского пуансона диаметром 10,0 мм и одноштамповой таблеточной машины при 6 кН с получением перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (соответствует 20 мг соединения А в виде свободного основания на таблетку).

[0056]

Пример 8

[Получение покрывающей жидкости, содержащей соединение А]

В очищенной воде (399,7 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (23,98 г) с получением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Затем соединение А (179,7 г) равномерно диспергировали в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы с получением покрывающей жидкости, содержащей соединение А.

[Получение покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту (1)]

В очищенной воде (324,8 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (12,53 г) с получением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Затем предварительно измельченную на струйной мельнице фумаровую кислоту (50,15 г) суспендировали в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы с получением покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту.

[Получение частиц, покрытых органической кислотой (1)]

Сферические гранулы лактозы/кристаллической целлюлозы (450,4 г) помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали и покрывающую жидкость, содержащую соединение А (522,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,5 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 75°C, скорости входящего потока воздуха 0,5 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 6 г/мин. Затем покрывающую жидкость, содержащую органическую кислоту (1) (222,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,5 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 85°C, скорости входящего потока воздуха 0,5-0,6 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 6-7 г/мин, и частицы высушивали с получением частиц после сушки (631,0 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых органической кислотой (1) (355 мкм - 105 мкм) (623,6 г).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей контролирующее растворение вещество]

В очищенной воде (1540,2 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (33,25 г), янтарную кислоту (84,11 г) с получением покрывающей жидкости, содержащей контролирующее растворение вещество.

[Получение покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту (2)]

В очищенной воде (416,3 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (16,20 г) с получением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Затем предварительно измельченную на струйной мельнице фумаровую кислоту (64,15 г) суспендировали в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы с получением покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту (2).

[Получение частиц, покрытых органической кислотой (2)]

Частицы, покрытые органической кислотой (1) (355 мкм - 105 мкм) (320,1 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали и покрывающую жидкость, содержащую контролирующее растворение вещество (1375,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,5 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 85°C, скорости входящего потока воздуха 0,5-0,6 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 4-5 г/мин. Затем покрывающую жидкость, содержащую органическую кислоту (2) (420,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,5 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 80°C, скорости входящего потока воздуха 0,6 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 5-6 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки (446,0 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых органической кислотой (2) (355 мкм - 125 мкм) (402,5 г).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер]

В очищенной воде (545,1 г) суспендировали и растворяли триацетин (9,0 г), тальк (45,10 г) и добавляли оксид железа красный (0,9215 г). Смесь добавляли к перемешиваемому аминоалкилметакрилатному сополимеру RS (Eudragit RS30D, изготовитель Evonik) (300,1 г) с получением покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер.

[Получение частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером]

Частицы, покрытые органической кислотой (2) (355 мкм - 125 мкм) (399,8 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали и осуществляли отбор образцов в момент времени, когда покрывающую жидкость, содержащую нерастворимый в воде полимер (307,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,3-0,5 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 35-43°C, скорости входящего потока воздуха 0,5-0,6 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 2-3 г/мин с получением частиц после распыления (20,4 г). Затем частицы после распыления высушивали и отверждали в печи с постоянной температурой и принудительной конвекцией при 60°C в течение 14 часов. Частицы после сушки и отверждения просеивали через сито с отверстиями 350 мкм с получением просеянных частиц, частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером.

[Получение перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером]

Частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (3510,3 мг), гранулы наружного слоя (5550,7 мг), полученные в Примере 2, аспартам (82,0 мг), l-ментол (10,3 мг), ацесульфам калия (10,3 мг), стеарилфумарат натрия (61,5 мг) и кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (1025,0 мг) смешивали путем встряхивания 100 раз в стеклянной бутыли с получением смешанного продукта, содержащего частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером. Смешанный продукт, содержащий частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (500 мг), взвешивали, таблетировали с использованием плоского пуансона диаметром 11,0 мм и одноштамповой таблеточной машины при 6 кН с получением перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (соответствует 20 мг соединения А в виде свободного основания на таблетку).

[0057]

Пример 9

[Получение покрывающей жидкости, содержащей соединение А]

В очищенной воде (700,0 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (18,04 г) с получением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Затем соединение А (180,0 г) равномерно диспергировали в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы с получением покрывающей жидкости, содержащей соединение А.

[Получение покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту (1)]

В очищенной воде (399,7 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (12,49 г) с получением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Затем предварительно измельченную на струйной мельнице фумаровую кислоту (50,12 г) суспендировали в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы с получением покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту (1).

[Получение частиц, покрытых органической кислотой (1)]

Частично прежелатинизированный крахмал (PCS PC-10, изготовитель Asahi Kasei Corporation, далее то же) (310,1 г), классифицированный (D50=116,4 мкм) с использованием сита с размером 75 мкм с отверстием 180, помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали и покрывающую жидкость, содержащую соединение А (830,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,3 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 83°C, скорости входящего потока воздуха 0,5-0,6 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 3-7 г/мин. Затем покрывающую жидкость, содержащую органическую кислоту (1) (290,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,3 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 73-83°C, скорости входящего потока воздуха 0,6 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 5-6 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки (476,5 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых органической кислотой (1) (180 мкм - 75 мкм) (356,8 г).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей контролирующее растворение вещество]

В очищенной воде (1540,0 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (33,25 г), янтарную кислоту (84,01 г) с получением покрывающей жидкости, содержащей контролирующее растворение вещество.

[Получение частиц, покрытых контролирующим растворение веществом]

Частицы, покрытые органической кислотой (1) (180 мкм - 75 мкм) (300,0 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали и покрывающую жидкость, содержащую контролирующее растворение вещество (1620,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,4 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 84-85°C, скорости входящего потока воздуха 0,5-0,6 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 4 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки (396,8 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых контролирующим растворение веществом (212 мкм - 75 мкм) (357,8 г).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту (2)]

В очищенной воде (640,0 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (17,02 г) с получением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Затем предварительно измельченную на струйной мельнице фумаровую кислоту (80,1 г) суспендировали в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы с получением покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту (2).

[Получение частиц, покрытых органической кислотой (2)]

Частицы, покрытые контролирующим растворение веществом (212 мкм - 75 мкм) (349,0 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали, покрывающую жидкость, содержащую органическую кислоту (2) (540,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,4 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 85°C, скорости входящего потока воздуха 0,5 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 4 г/мин, и частицы высушивали с получением частиц после сушки (396,1 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых органической кислотой (2) (250 мкм - 75 мкм) (390,0 г).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер (1)]

В очищенной воде (272,5 г) суспендировали и растворяли триацетин (4,5 г), тальк (22,5 г) и оксид железа красный (0,4452 г) и смесь добавляли к перемешиваемому аминоалкилметакрилатному сополимеру RS (Eudragit RS30D, изготовитель Evonik) (150,0 г) с получением покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер (1).

[Получение частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером (1)]

Частицы, покрытые органической кислотой (2) (250 мкм - 105 мкм) (350,0 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали и покрывающую жидкость, содержащую нерастворимый в воде полимер (1) (315,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,3 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 38°C, скорости входящего потока воздуха 0,5-0,6 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 2-3 г/мин, с получением частиц после распыления (340,5 г). Затем частицы после распыления высушивали и отверждали в печи с постоянной температурой и принудительной конвекцией при 60°C в течение 14 часов. Частицы после сушки и отверждения просеивали через сито с отверстиями 250 мкм с получением просеянных частиц, частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером (1).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер (2)]

В очищенной воде (361,2 г) суспендировали и растворяли триацетин (2,31 г), тальк (11,26 г) и оксид железа красный (0,2253 г) и смесь добавляли к перемешиваемому аминоалкилметакрилатному сополимеру RS (Eudragit RS30D, изготовитель Evonik) (75,1 г) с получением покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер (2).

[Получение частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером (2)]

Частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (1) (314,8 г) помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали и покрывающую жидкость, содержащую нерастворимый в воде полимер (2) (200,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,3 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 35-38°C, скорости входящего потока воздуха 0,6 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 2-3 г/мин, с получением частиц после распыления (251,5 г). Затем частицы после распыления высушивали и отверждали в печи с постоянной температурой и принудительной конвекцией при 60°C в течение 14 часов. Частицы после сушки и отверждения просеивали через сито с отверстиями 350 мкм с получением просеянных частиц, частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером (2).

[Получение перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером]

Частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (2) (1584,9 мг), гранулы наружного слоя (1901,1 мг), полученные в Примере 2, аспартам (42,0 мг), стеарилфумарат натрия (42,0 мг), мононатрия фумарат (Wako primary, изготовитель Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (105,0 мг) и частично прежелатинизированный крахмал (525,0 мг) смешивали путем встряхивания 100 раз в стеклянной бутыли с получением смешанного продукта, содержащего частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (2). Смешанный продукт, содержащий частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (2) (400 мг), взвешивали и таблетировали с использованием плоского пуансона диаметром 10,0 мм и одноштамповой таблеточной машины при 6 кН с получением перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (2) (соответствует 20 мг соединения А в виде свободного основания на таблетку).

[0058]

Пример 10

[Получение покрывающей жидкости, содержащей соединение А]

В очищенной воде (449,98 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (16,80 г) с получением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Затем соединение А (126,1 г) равномерно диспергировали в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы с получением покрывающей жидкости, содержащей соединение А.

[Получение покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту]

В очищенной воде (2609,9 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (62,64 г) с получением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Затем предварительно измельченную на струйной мельнице фумаровую кислоту (313,2 г) суспендировали в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы с получением покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту.

[Получение частиц, покрытых органической кислотой]

Сферические гранулы лактозы/кристаллической целлюлозы (300,0 г) помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали и покрывающую жидкость, содержащую соединение А (490,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,3 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 73°C, скорости входящего потока воздуха 0,6 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 5-6 г/мин. Затем покрывающую жидкость, содержащую органическую кислоту (2750,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,3 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60-70 нл/мин, температуре воздуха на входе 78-80°C, скорости входящего потока воздуха 0,6 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 6-7 г/мин, и частицы высушивали с получением частиц после сушки (659,4 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых органической кислотой (355 мкм - 105 мкм) (604,5 г).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей контролирующее растворение вещество]

В очищенной воде (1300,15 г) растворяли метилцеллюлозу (28,12 г), янтарную кислоту (84,31 г) с получением покрывающей жидкости, содержащей контролирующее растворение вещество.

[Получение частиц, покрытых контролирующим растворение веществом]

Частицы, покрытые органической кислотой (355 мкм - 105 мкм) (300,4 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали, покрывающую жидкость, содержащую контролирующее растворение вещество (1190,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,3 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 83°C, скорости входящего потока воздуха 0,6 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 3-5 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки (384,3 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых контролирующим растворение веществом (355 мкм - 125 мкм) (372,9 г).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер]

В очищенной воде (272,5 г) суспендировали и растворяли триацетин (4,50 г), тальк (22,48 г) и оксид железа желтый (LCW, далее то же) (0,4532 г), и смесь добавляли к перемешиваемому аминоалкилметакрилатному сополимеру RS (Eudragit RS30D, изготовитель Evonik) (150,1 г) с получением покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер.

[Получение частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером]

Частицы, покрытые контролирующим растворение веществом (355 мкм - 125 мкм) (360,1 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали и покрывающую жидкость, содержащую нерастворимый в воде полимер (200,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,2 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 36°C, скорости входящего потока воздуха 0,6 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 2-3 г/мин с получением частиц после распыления (372,2 г). Затем частицы после распыления высушивали и отверждали в печи с постоянной температурой и принудительной конвекцией при 60°C в течение 14 часов. Частицы после сушки и отверждения просеивали через сито с отверстиями 355 мкм с получением просеянных частиц, частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером.

[Получение гранул наружного слоя]

В очищенной воде (314,8 г) растворяли D-маннит (31,59 г) и лимонный ангидрид (21,35 г) с получением связующего. D-маннит (383,4 г), кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (59,64 г), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (59,96 г) и кросповидон (Polyplasdone XL-10, изготовитель ISP) (30,23 г) подавали и флюидизировали в грануляторе с псевдоожиженным слоем и связующее (210,0 г) распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,1 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 85°C, скорости входящего потока воздуха 0,2-0,3 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 11 г/мин и гранулы высушивали. Высушенные гранулы просеивали через сито с отверстиями 850 мкм с получением просеянных гранул, гранул наружного слоя (526,6 г).

[Получение перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером]

Частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (2573,5 мг), гранулы наружного слоя (2566,2 мг), аспартам (63,0 мг), апельсиновый ароматизатор (San fix orange, изготовитель San-Ei Gen F.F.I., Inc., далее то же) (5,3 мг), стеарилфумарат натрия (42,0 мг) и кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (525,0 мг) смешивали путем встряхивания 100 раз в стеклянной бутыли с получением смешанного продукта, содержащего частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером. Смешанный продукт, содержащий частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (550,0 мг), взвешивали и таблетировали с использованием плоского пуансона диаметром 11,5 мм и одноштамповой таблеточной машины при 6 кН с получением перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (соответствует 20 мг соединения А в виде свободного основания на таблетку).

[0059]

Пример 11

[Получение покрывающей жидкости, содержащей соединение А]

В очищенной воде (450,21 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (16,83 г) с получением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Затем соединение А (126,3 г) равномерно диспергировали в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы с получением покрывающей жидкости, содержащей соединение А.

[Получение покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту]

В очищенной воде (3330,1 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (79,92 г) с получением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Затем предварительно измельченную на струйной мельнице фумаровую кислоту (399,6 г) суспендировали в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы с получением покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту.

[Получение покрывающей жидкости, содержащей контролирующее растворение вещество]

В очищенной воде (1300,0 г) растворяли метилцеллюлозу (28,1 г), янтарную кислоту (84,0 г) с получением покрывающей жидкости, содержащей контролирующее растворение вещество.

[Получение частиц, покрытых органической кислотой]

Сферические гранулы лактозы/кристаллической целлюлозы (300,0 г) помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали и покрывающую жидкость, содержащую соединение А (490,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,3 МПа, скорости потока воздуха при распылении 80 нл/мин, температуре воздуха на входе 83°C, скорости входящего потока воздуха 0,6 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 5-6 г/мин. Затем покрывающую жидкость, содержащую органическую кислоту (2920,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,3 МПа, скорости потока воздуха при распылении 70 нл/мин, температуре воздуха на входе 80°C, скорости входящего потока воздуха 0,6 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 5-6 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки (730,9 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых органической кислотой (355 мкм - 105 мкм) (726,5 г).

[Получение частиц, покрытых контролирующим растворение веществом]

Частицы, покрытые органической кислотой (355 мкм - 105 мкм) (360,1 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали и покрывающую жидкость, содержащую органическую кислоту (357,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,3 МПа, скорости потока воздуха при распылении 70 нл/мин, температуре воздуха на входе 80°C, скорости входящего потока воздуха 0,6 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 4-5 г/мин. Затем покрывающую жидкость, содержащую контролирующее растворение вещество (750,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,3 МПа, скорости потока воздуха при распылении 70 нл/мин, температуре воздуха на входе 80°C, скорости входящего потока воздуха 0,6 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 2-4 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки (443,0 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых контролирующим растворение веществом (355 мкм - 125 мкм) (433,0 г).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер]

В очищенной воде (272,5 г) суспендировали и растворяли триацетин (4,50 г), тальк (22,51 г) и оксид железа желтый (0,4503 г) и смесь добавляли к перемешиваемому аминоалкилметакрилатному сополимеру RS (Eudragit RS30D, изготовитель Evonik) (150,3 г) с получением покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер.

[Получение частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером]

Частицы, покрытые контролирующим растворение веществом (355 мкм - 125 мкм) (420,3 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали и покрывающую жидкость, содержащую нерастворимый в воде полимер (238,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,2 МПа, скорости потока воздуха при распылении 70 нл/мин, температуре воздуха на входе 36°C, скорости входящего потока воздуха 0,6-0,7 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 2 г/мин с получением частиц после распыления (426,9 г). Затем частицы после распыления высушивали и отверждали в печи с постоянной температурой и принудительной конвекцией при 60°C в течение 14 часов. Частицы после сушки и отверждения просеивали через сито с отверстиями 355 мкм с получением просеянных частиц, частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером.

[Получение перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером]

Частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (2900,6 мг), гранулы наружного слоя (2449,2 мг), полученные в Примере 10, аспартам (63,0 мг), апельсиновый ароматизатор (5,3 мг), стеарилфумарат натрия (42,0 мг) и кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-1000, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (525,0 мг) смешивали путем встряхивания 100 раз в стеклянной бутыли с получением смешанного продукта, содержащего частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером. Смешанный продукт, содержащий частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (570,0 мг) взвешивали и таблетировали с использованием плоского пуансона диаметром 11,5 мм и одноштамповой таблеточной машины при 6 кН с получением перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (соответствует 20 мг соединения А в виде свободного основания на таблетку).

[0060]

Пример 12 (с защитным слоем)

[Получение покрывающей жидкости, содержащей соединение А]

В очищенной воде (550,03 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (20,41 г) с получением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Затем соединение А (153,0 г) равномерно диспергировали в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы с получением покрывающей жидкости, содержащей соединение А.

[Получение покрывающей жидкости, содержащей водорастворимый полимер]

В очищенной воде (955,01 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (30,03 г) с получением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Затем тальк (14,99 г) суспендировали с получением покрывающей жидкости, содержащей водорастворимый полимер.

[Получение покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту]

В очищенной воде (1350,2 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (30,04 г) с получением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Затем предварительно измельченную на струйной мельнице фумаровую кислоту (162,0 г) суспендировали с получением покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту.

[Получение частиц, покрытых органической кислотой]

Сферические гранулы лактозы/кристаллической целлюлозы (399,2 г) помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали и покрывающую жидкость, содержащую соединение А (655,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,3 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 76°C, скорости входящего потока воздуха 0,6-0,7 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 1-7 г/мин. Покрывающую жидкость, содержащую водорастворимый полимер (400,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,3 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 84°C, скорости входящего потока воздуха 0,7 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 4-6 г/мин. Покрывающую жидкость, содержащую органическую кислоту (1233,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,3 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 76°C, скорости входящего потока воздуха 0,6-0,7 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 6 г/мин. Затем частицы высушивали с получением частиц после сушки (667,5 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых органической кислотой (355 мкм - 125 мкм) (662,5 г).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей контролирующее растворение вещество]

В очищенной воде (1330,0 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (28,04 г), янтарную кислоту (84,02 г) с получением покрывающей жидкости, содержащей контролирующее растворение вещество.

[Получение частиц, покрытых контролирующим растворение веществом]

Частицы, покрытые органической кислотой (355 мкм - 125 мкм) (330,0 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали и покрывающую жидкость, содержащую контролирующее растворение вещество (1008,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,30 МПа, скорости потока воздуха при распылении 65 нл/мин, температуре воздуха на входе 83°C, скорости входящего потока воздуха 0,6 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 4-5 г/мин, и частицы высушивали с получением частиц после сушки (377,5 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых контролирующим растворение веществом (355 мкм - 125 мкм) (376,5 г).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер]

В очищенной воде (273,0 г) суспендировали и растворяли триацетин (4,51 г) и тальк (22,52 г) и смесь добавляли к перемешиваемому аминоалкилметакрилатному сополимеру RS (Eudragit RS30D, изготовитель Evonik) (150,0 г) с получением покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер.

[Получение частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером]

Частицы, покрытые контролирующим растворение веществом (355 мкм - 125 мкм) (370,0 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали и покрывающую жидкость, содержащую нерастворимый в воде полимер (277,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,2 МПа, скорости потока воздуха при распылении 65 нл/мин, температуре воздуха на входе 36°C, скорости входящего потока воздуха 0,6-0,7 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 2-3 г/мин с получением частиц после распыления (397,1 г). Затем частицы после распыления высушивали и отверждали в печи с постоянной температурой и принудительной конвекцией при 60°C в течение 2 часов. Частицы после сушки и отверждения просеивали через сито с отверстиями 355 мкм с получением просеянных частиц, частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером.

[Получение гранул наружного слоя]

В очищенной воде (320,0 г) растворяли D-маннит (27,19 г) и лимонный ангидрид (17,24 г) с получением связующего. D-маннит (225,2 г), кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (36,08 г), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (35,18 г) и кросповидон (Polyplasdone XL-10, изготовитель ISP) (17,58 г), β-циклодекстрин (68,80 г) подавали и флюидизировали в грануляторе с псевдоожиженным слоем и связующее (145,6 г) распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,1 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 85°C, скорости входящего потока воздуха 0,2-0,3 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 6 г/мин, и гранулы высушивали. Высушенные гранулы просеивали через сито с отверстиями 850 мкм с получением просеянных гранул, гранул наружного слоя (363,1 г).

[Получение перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером]

Частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (2042,8 мг), гранулы наружного слоя (3049,7 мг), аспартам (63,0 мг), стеарилфумарат натрия (94,5 мг) и кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (525,0 мг) смешивали путем встряхивания 100 раз в стеклянной бутыли с получением смешанного продукта, содержащего частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером. Смешанный продукт, содержащий частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (550,0 мг) взвешивали и таблетировали с использованием плоского пуансона диаметром 11,5 мм и одноштамповой таблеточной машины при 9 кН с получением перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (соответствует 20 мг соединения А в виде свободного основания на таблетку).

[0061]

Пример 13 (с защитным слоем)

[Получение покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту]

В очищенной воде (787,53 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (17,51 г) с получением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Затем предварительно измельченную на струйной мельнице фумаровую кислоту (94,5 г) суспендировали с получением покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту.

[Получение покрывающей жидкости, содержащей контролирующее растворение вещество]

В очищенной воде (1330,0 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (28,03 г), янтарную кислоту (83,98 г) с получением покрывающей жидкости, содержащей контролирующее растворение вещество.

[Получение частиц, покрытых контролирующим растворение веществом]

Частицы, покрытые органической кислотой (355 мкм - 125 мкм) (330,0 г), полученные в Примере 12, помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали и покрывающую жидкость, содержащую органическую кислоту (559,4 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,3 МПа, скорости потока воздуха при распылении 65 нл/мин, температуре воздуха на входе 76°C, скорости входящего потока воздуха 0,6-0,7 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 3-9 г/мин. Покрывающую жидкость, содержащую контролирующее растворение вещество (1008,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,3 МПа, скорости потока воздуха при распылении 65 нл/мин, температуре воздуха на входе 76°C, скорости входящего потока воздуха 0,6-0,7 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 4-6 г/мин. Затем частицы высушивали с получением частиц после сушки (459,9 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых контролирующим растворение веществом (355 мкм - 125 мкм) (451,3 г).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер]

В очищенной воде (273,0 г) суспендировали и растворяли триацетин (4,50 г) и тальк (22,50 г), и смесь добавляли к перемешиваемому аминоалкилметакрилатному сополимеру RS (Eudragit RS30D, изготовитель Evonik) (150,0 г) с получением покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер.

[Получение частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером]

Частицы, покрытые контролирующим растворение веществом (355 мкм - 125 мкм) (445,0 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали и покрывающую жидкость, содержащую нерастворимый в воде полимер (284,5 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,2 МПа, скорости потока воздуха при распылении 70 нл/мин, температуре воздуха на входе 34-36°C, скорости входящего потока воздуха 0,7 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 2-3 г/мин с получением частиц после распыления (430,9 г). Затем частицы после распыления высушивали и отверждали в печи с постоянной температурой и принудительной конвекцией при 60°C в течение 14 часов. Частицы после сушки и отверждения просеивали через сито с отверстиями 355 мкм с получением просеянных частиц, частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером.

[Получение покрывающей жидкости, содержащей ингибирующее коагуляцию вещество]

В очищенной воде (450,05 г) растворяли D-маннит (50,15 г) с получением покрывающей жидкости, содержащей ингибирующее коагуляцию вещество.

[Получение частиц, покрытых ингибирующим коагуляцию веществом]

Частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (415,0 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали и покрывающую жидкость, содержащую ингибирующее коагуляцию вещество (222,2 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,3 МПа, скорости потока воздуха при распылении 65 нл/мин, температуре воздуха на входе 68°C, скорости входящего потока воздуха 0,7 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 4 г/мин, и частицы высушивали с получением частиц после сушки (428,0 г). Общее количество частиц после распыления просеивали с получением 355 мкм - 125 мкм гранул в виде частиц, покрытых ингибирующим коагуляцию веществом (427,5 г).

[Получение перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые ингибирующим коагуляцию веществом]

Частицы, покрытые ингибирующим коагуляцию веществом (2545,5 мг), гранулы наружного слоя (2751,8 мг), полученные в Примере 12, аспартам (63,0 мг), ментоловый ароматизатор (ментол cortone HL33855, изготовитель Ogawa & Co., Ltd.) (5,3 мг), стеарилфумарат натрия (94,5 мг) и кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (525,0 мг) смешивали путем встряхивания 100 раз в стеклянной бутыли с получением смешанного продукта, содержащего частицы, покрытые ингибирующим коагуляцию веществом. Смешанный продукт, содержащий частицы, покрытые ингибирующим коагуляцию веществом (570,0 мг), взвешивали и таблетировали с использованием плоского пуансона диаметром 11,5 мм и одноштамповой таблеточной машины при 9 кН с получением перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (соответствует 20 мг соединения А в виде свободного основания на таблетку).

[0062]

Пример 14

[Получение покрывающей жидкости, содержащей соединение А]

В очищенной воде (550,0 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (20,41 г) с получением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Затем соединение А (153,1 г) равномерно диспергировали в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы с получением покрывающей жидкости, содержащей соединение А.

[Получение покрывающей жидкости, содержащей водорастворимый полимер]

В очищенной воде (955,0 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (29,70 г) с получением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Затем тальк (15,00 г) суспендировали с получением покрывающей жидкости, содержащей водорастворимый полимер.

[Получение частиц, покрытых водорастворимым полимером]

Сферические гранулы лактозы/кристаллической целлюлозы (399,2 г) помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали и покрывающую жидкость, содержащую соединение А (655,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,3 МПа, скорости потока воздуха при распылении 70 нл/мин, температуре воздуха на входе 76°C, скорости входящего потока воздуха 0,6-0,7 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 5-7 г/мин. Покрывающую жидкость, содержащую водорастворимый полимер (520,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,3 МПа, скорости потока воздуха при распылении 70 нл/мин, температуре воздуха на входе 76°C, скорости входящего потока воздуха 0,7 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 4-5 г/мин, частицы высушивали с получением частиц после сушки (505,3 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых водорастворимым полимером (355 мкм - 125 мкм) (504,5 г).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту]

В очищенную воду (1530,0 г) добавляли аминоалкилметакрилатный сополимер E (Eudragit EPO, изготовитель Evonik, далее то же) (19,01 г) и добавляли предварительно измельченную на струйной мельнице фумаровую кислоту (240,0 г) и смесь перемешивали с получением покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту.

[Получение частиц, покрытых органической кислотой]

Частицы, покрытые водорастворимым полимером (355 мкм - 125 мкм) (500,0 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали и покрывающую жидкость, содержащую органическую кислоту (1665,5 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,3 МПа, скорости потока воздуха при распылении 65 нл/мин, температуре воздуха на входе 76°C, скорости входящего потока воздуха 0,7 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 6 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки (675,8 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых органической кислотой (355 мкм - 125 мкм) (674,9 г).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей контролирующее растворение вещество]

В очищенную воду (1200,0 г) добавляли аминоалкилметакрилатный сополимер E (5,03 г), янтарную кислоту (76,01 г) и смесь перемешивали с получением покрывающей жидкости, содержащей контролирующее растворение вещество.

[Получение частиц, покрытых контролирующим растворение веществом]

Частицы, покрытые органической кислотой (355 мкм - 125 мкм) (330,0 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали, покрывающую жидкость, содержащую контролирующее растворение вещество (839,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,30 МПа, скорости потока воздуха при распылении 65 нл/мин, температуре воздуха на входе 70-76°C, скорости входящего потока воздуха 0,6-0,7 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 3-5 г/мин, и частицы высушивали с получением частиц после сушки (371,5 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых контролирующим растворение веществом (355 мкм - 125 мкм) (370,5 г).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер]

В очищенной воде (273,0 г) суспендировали и растворяли триацетин (4,53 г) и тальк (22,51 г) и смесь добавляли к перемешиваемому аминоалкилметакрилатному сополимеру RS (Eudragit RS30D, изготовитель Evonik) (150,04 г) с получением покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер.

[Получение частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером]

Частицы, покрытые контролирующим растворение веществом (355 мкм - 125 мкм) (365,0 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали и осуществляли отбор образцов в момент времени, когда покрывающую жидкость, содержащую нерастворимый в воде полимер (200,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,2 МПа, скорости потока воздуха при распылении 65 нл/мин, температуре воздуха на входе 35°C, скорости входящего потока воздуха 0,7 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 1-2 г/мин с получением частиц после распыления (7,23 г). Затем частицы после распыления высушивали и отверждали в печи с постоянной температурой и принудительной конвекцией при 60°C в течение 14 часов. Частицы после сушки и отверждения просеивали через сито с отверстиями 355 мкм с получением просеянных частиц, частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером.

[Получение перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером]

Частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (1924,8 мг), гранулы наружного слоя (3377,7 мг), полученные в Примере 12, аспартам (63,0 мг), стеарилфумарат натрия (94,5 мг) и кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (525,0 мг) смешивали путем встряхивания 100 раз в стеклянной бутыли с получением смешанного продукта, содержащего частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером. Смешанный продукт, содержащий частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (570,0 мг), взвешивали и таблетировали с использованием плоского пуансона диаметром 11,5 мм и одноштамповой таблеточной машины при 7 кН с получением перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (соответствует 20 мг соединения А в виде свободного основания на таблетку).

[0063]

Сравнительный Пример 1

[Получение перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые органической кислотой]

Частицы, покрытые органической кислотой (567,0 мг), полученные в Примере 1, эксципиент для прямого прессования ODT (SmartEX, изготовитель Freund Corporation) (500,0 мг), аспартам (11,0 мг), l-ментол (2,8 мг), ацесульфам калия (2,8 мг), стеарилфумарат натрия (16,5 мг) и кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (275,0 мг) смешивали путем встряхивания 100 раз в стеклянной бутыли с получением смешанного продукта, содержащего частицы, покрытые органической кислотой. Смешанный продукт, содержащий частицы, покрытые органической кислотой (250 мг), взвешивали и таблетировали с использованием плоского пуансона диаметром 8,5 мм и одноштамповой таблеточной машины при 3 кН с получением перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые органической кислотой (соответствует 20 мг соединения А в виде свободного основания на таблетку).

[0064]

Ссылочный Пример 1

[Получение покрывающей жидкости, содержащей соединение А]

В очищенной воде (417,9 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (15,62 г) с получением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Затем соединение А (117,0 г) равномерно диспергировали в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы с получением покрывающей жидкости, содержащей соединение А.

[Получение частиц, покрытых соединением А]

Сферические гранулы лактозы/кристаллической целлюлозы (299,8 г) помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали, покрывающую жидкость, содержащую соединение А (490,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,4 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 75°C, скорости входящего потока воздуха 0,7 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 6 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки (360,4 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых соединением А (355 мкм - 125 мкм) (358,3 г).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер]

В очищенной воде (363,4 г) суспендировали и растворяли триацетин (5,96 г), тальк (30,01 г) и оксид железа красный (0,6010 г) и смесь добавляли к перемешиваемому аминоалкилметакрилатному сополимеру RS (Eudragit RS30D, изготовитель Evonik) (200,0 г) с получением покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер.

[Получение частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером]

Частицы, покрытые соединением А (355 мкм - 125 мкм) (330,0 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали и покрывающую жидкость, содержащую нерастворимый в воде полимер (461,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,4 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 38°C, скорости входящего потока воздуха 0,7 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 3 г/мин с получением частиц после распыления (347,3 г). Затем частицы после распыления высушивали и отверждали в печи с постоянной температурой и принудительной конвекцией при 60°C в течение 14 часов. Частицы после сушки и отверждения просеивали через сито с отверстиями 355 мкм с получением просеянных частиц, частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером.

[0065]

Ссылочный Пример 2

[Получение покрывающей жидкости, содержащей соединение А]

В очищенной воде (320,1 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (12,01 г) с получением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Затем соединение А (90,15 г) равномерно диспергировали в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы с получением покрывающей жидкости, содержащей соединение А.

[Получение частиц, покрытых соединением А]

Кристаллическую целлюлозу (частицы) (CELPHERE CP203, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (450,4 г) помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали, покрывающую жидкость, содержащую соединение А (380,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,3 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60-70 нл/мин, температуре воздуха на входе 74-78°C, скорости входящего потока воздуха 0,6 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 4-5 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки (500,1 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых соединением А (355 мкм - 125 мкм) (493,1 г).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей водорастворимый полимер (1)]

В очищенной воде (4000,0 г) растворяли HPMC (120,1 г) и суспендировали тальк (60,05 г) с получением покрывающей жидкости, содержащей водорастворимый полимер (1).

[Получение частиц, покрытых водорастворимым полимером (1)]

Частицы, покрытые соединением А (355 мкм - 125 мкм) (480,1 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали, покрывающую жидкость, содержащую водорастворимый полимер (1) (4020,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,3 МПа, скорости потока воздуха при распылении 70 нл/мин, температуре воздуха на входе 84°C, скорости входящего потока воздуха 0,7 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 4-8 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки (611,5 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых водорастворимым полимером (1) (425 мкм - 125 мкм) (566,6 г).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей водорастворимый полимер (2)]

В очищенной воде (4000,0 г) растворяли HPMC (120,3 г), и суспендировали тальк (60,13 г) с получением покрывающей жидкости, содержащей водорастворимый полимер (2).

[Получение частиц, покрытых водорастворимым полимером (2)]

Частицы, покрытые водорастворимым полимером (1) (425 мкм - 125 мкм) (566,6 г) помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали, покрывающую жидкость, содержащую водорастворимый полимер (2) (4000,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,3 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60-75 нл/мин, температуре воздуха на входе 81°C, скорости входящего потока воздуха 0,7 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 4-7 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки (722,8 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых водорастворимым полимером (2) (500 мкм - 150 мкм) (714,2 г).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей водорастворимый полимер (3)]

В очищенной воде (4000,0 г) растворяли HPMC (120,3 г) и суспендировали тальк (60,06 г) с получением покрывающей жидкости, содержащей водорастворимый полимер (3).

[Получение частиц, покрытых водорастворимым полимером (3)]

Частицы, покрытые водорастворимым полимером (2) (500 мкм - 150 мкм) (680,0 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали, покрывающую жидкость, содержащую водорастворимый полимер (3) (4000,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,3 МПа, скорости потока воздуха при распылении 70-80 нл/мин, температуре воздуха на входе 81-84°C, скорости входящего потока воздуха 0,7 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 5-7 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки (821,0 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых водорастворимым полимером (3) (500 мкм - 150 мкм) (757,6 г).

[0066]

Ссылочный Пример 3

[Получение покрывающей жидкости, содержащей соединение А]

В очищенной воде (399,92 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (24,01 г) с получением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Затем соединение А (180,3 г) равномерно диспергировали в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы с получением покрывающей жидкости, содержащей соединение А.

[Получение покрывающей жидкости, содержащей водорастворимый полимер]

В очищенной воде (400,30 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (21,88 г) с получением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Добавляли тальк (11,21 г) и равномерно диспергировали с получением покрывающей жидкости, содержащей водорастворимый полимер.

[Получение частиц, покрытых водорастворимым полимером]

Сферические гранулы лактозы/кристаллической целлюлозы (300,0 г) помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали и покрывающую жидкость, содержащую соединение А (600,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,5 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 70°C, скорости входящего потока воздуха 0,5-0,6 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 5-7 г/мин. Затем HPMC жидкость для покрытия (400,0 г) распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,5 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 85°C, скорости входящего потока воздуха 0,5-0,6 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 3-4 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки (465,3 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых водорастворимым полимером (250 мкм - 105 мкм) (409,3 г).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей контролирующее растворение вещество]

В очищенной воде (1750,4 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (30,3 г) и полисорбат 80 (изготовитель NOF CORPORATION) (0,1498 г), янтарную кислоту (специальный сорт Wako, изготовитель Wako Pure Chemical Industries, Ltd., далее то же) (119,58 г) с получением покрывающей жидкости, содержащей контролирующее растворение вещество.

[Получение частиц, покрытых контролирующим растворение веществом]

Частицы, покрытые водорастворимым полимером (250 мкм - 105 мкм) (399,8 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали, покрывающую жидкость, содержащую контролирующее растворение вещество (1870,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,5 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 85°C, скорости входящего потока воздуха 0,5 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 4-5 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки (505,0 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых контролирующим растворение веществом (250 мкм - 105 мкм) (497,5 г).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер]

В очищенной воде (546,0 г) суспендировали и растворяли триацетин (9,01 г), тальк (45,3 г) и оксид железа красный (0,2935 г), и смесь добавляли к перемешиваемому аминоалкилметакрилатному сополимеру RS (Eudragit RS30D, изготовитель Evonik) (300,3 г) с получением покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер.

[Получение частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером]

Частицы, покрытые контролирующим растворение веществом (250 мкм - 105 мкм) (440,3 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали и покрывающую жидкость, содержащую нерастворимый в воде полимер (550,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,5 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 44°C, скорости входящего потока воздуха 0,4-0,5 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 3 г/мин с получением частиц после распыления (492,9 г). Общее количество частиц после распыления просеивали с получением частиц после распыления (355 мкм - 105 мкм). Затем частицы после распыления (355 мкм - 105 мкм) высушивали и отверждали в печи с постоянной температурой и принудительной конвекцией при 60°C в течение 14 часов. Частицы после сушки и отверждения просеивали через сито с отверстиями 300 мкм с получением просеянных частиц, частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером.

[Получение гранул наружного слоя]

В очищенной воде (316,9 г) растворяли D-маннит (PEARLITOL 50C, изготовитель ROQUETTE Japan) (31,56 г), лимонный ангидрид (изготовитель ADM Far East) (41,97 г) с получением связующего. D-маннит (PEARLITOL 50C, изготовитель ROQUETTE Japan) (371,4 г), кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (59,83 г), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (59,94 г) и кросповидон (Polyplasdone XL-10, изготовитель ISP) (29,66 г) подавали и флюидизировали в грануляторе с псевдоожиженным слоем (LAB-1, изготовитель POWREX, далее то же) и связующее (210,0 г) распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,1 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 85°C, скорости входящего потока воздуха 0,3 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 10 г/мин и гранулы высушивали. Высушенные гранулы просеивали через сито с отверстиями 850 мкм с получением просеянных гранул, гранул наружного слоя (533,0 г).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей ингибирующее коагуляцию вещество]

В очищенной воде (262,6 г) растворяли D-маннит (PEARLITOL 50C, изготовитель ROQUETTE Japan) (37,50 г) с получением покрывающей жидкости, содержащей ингибирующее коагуляцию вещество.

[Получение частиц, покрытых ингибирующим коагуляцию веществом]

Частицы, покрытые нерастворимым в воде полимером (250,0 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали и покрывающую жидкость, содержащую ингибирующее коагуляцию вещество (200,0 г) распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,5 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 53-60°C, скорости входящего потока воздуха 0,5 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 2-4 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки (263,9 г). Общее количество частиц после распыления просеивали с получением частиц, покрытых ингибирующим коагуляцию веществом размером 355 мкм - 105 мкм.

[Получение перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые ингибирующим коагуляцию веществом]

Частицы, покрытые ингибирующим коагуляцию веществом (21543,6 мг), гранулы наружного слоя (33483,8 мг), аспартам (321 мг), l-ментол (200,6 мг), ацесульфам калия (80,3 мг), стеарилфумарат натрия (481,5 мг), клубничный ароматизатор (STRAWBERRY DURAROME, изготовитель Nihon Firmenich K. K., далее то же) (64,2 мг) и кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (8025,0 мг) смешивали путем встряхивания 100 раз в стеклянной бутыли с получением смешанного продукта, содержащего частицы, покрытые ингибирующим коагуляцию веществом. Смешанный продукт, содержащий частицы, покрытые ингибирующим коагуляцию веществом (400 мг), взвешивали и таблетировали с использованием плоского пуансона диаметром 10,0 мм и одноштамповой таблеточной машины при 6 кН с получением перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые ингибирующим коагуляцию веществом (соответствует 20 мг соединения А в виде свободного основания на таблетку).

[0067]

Композиции (рассчитанные) препаратов Примеров 1-14, Сравнительного Примера 1 и Ссылочных Примеров 1-3 показаны в Таблицах с 1-1 по 1-4.

Eudragit RS30D (торговое название) продается в виде 30% водной дисперсии. В таблицах Eudragit RS30D показывает содержание твердого вещества.

[0068]

Таблица 1-1 Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5 частицы, содержащие соединение А NONPAREIL 105T 47,2 48,9 48,9 48,9 48,9 соединение А 26,7 26,7 26,7 26,7 26,7 HPMC TC-5E 3,56 3,56 3,56 3,56 3,56 слой покрытия, содержащий органическую кислоту фумаровая кислота 20,9 12,6 12,6 12,6 12,6 HPMC TC-5E 4,18 4,21 4,21 4,21 4,21 слой покрытия, содержащий нерастворимый в воде полимер Eudragit RS30D 11,5 12 7,2 9,6 10,6 триацетин 1,15 1,2 0,72 0,96 1,06 тальк 5,77 6 3,6 4,8 5,28 оксид железа красный 0,0192 0,04 0,024 0,032 0,0352 компонент гранул наружного слоя D-маннит - 167 173 170 169 L-HPC LH-33 - 24,3 25,1 24,7 24,5 кросповидон XL-10 - 12,1 12,5 12,3 12,3 кристаллическая целлюлоза KG-802 - 24,3 25,1 24,7 24,5 Smart EX QD-100 73 - - - - компонент смешанного продукта аспартам 2 2 2 2 2 l-ментол 0,5 1,25 1,25 1,25 1,25 ацесульфам калия 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 стеарилфумарат натрия 3 3 3 3 3 кристаллическая целлюлоза KG-802 50 50 50 50 50 клубничный D - 0,4 0,4 0,4 0,4 всего (мг/таблетка) 250 400 400 400 400

[0069]

Таблица 1-2 Пример 6 Пример 7 Пример 8 Пример 9 частицы, содержащие соединение А NONPAREIL 105T 48,9 48,9 77,6 - частично прежелатинизированный крахмал - - - 49,8 соединение А 26,7 26,7 26,7 26,7 HPMC TC-5E 3,56 3,56 3,56 2,67 слой покрытия, содержащий органическую кислоту (1) фумаровая кислота 24,8 24,8 4,9 5,0 HPMC TC-5E 4,97 4,97 1,22 1,26 слой покрытия, содержащий контролирующее растворение вещество янтарная кислота 24,9 24,9 24,8 23,4 HPMC TC-5E 6,23 6,23 9,83 9,26 слой покрытия, содержащий органическую кислоту (2) фумаровая кислота - - 19,3 19,8 HPMC TC-5E - - 4,83 4,22 слой покрытия, содержащий нерастворимый в воде полимер Eudragit RS30D 8,75 10,7 13,5 18 триацетин 0,88 - 1,35 1,8 тальк 4,38 6,30 6,75 9 оксид железа красный 0,0292 0,0504 0,135 0,18 Eudragit NE30D - 1,89 - - полисорбат 80 - 0,101 - - лимонный ангидрид - 0,0189 - - компонент гранул наружного слоя D-маннит 138 136 182 118 L-HPC LH-33 20,1 19,7 26,4 17,1 кросповидон XL-10 10,1 9,9 13,2 8,57 кристаллическая целлюлоза KG-802 20,1 19,7 26,4 17,1 компонент смешанного продукта аспартам 2 2 4 4 l-ментол 1,25 0,5 0,5 - ацесульфам калия 0,5 0,5 0,5 - стеарилфумарат натрия 3 3 3 4 кристаллическая целлюлоза KG-802 50 50 50 - частично прежелатинизированный крахмал - - - 50 мононатрия фумарат - - - 10 клубничный D 0,400 - - - всего (мг/таблетка) 400 400 500 400

[0070]

Таблица 1-3 Пример 10 Пример 11 Пример 12 Пример 13 Пример 14 частицы, содержащие соединение А NONPAREIL 105T 77 77 77 77 77 соединение А 26,7 26,7 26,7 26,7 26,7 HPMC TC-5E 3,56 3,56 3,56 3,56 3,56 промежуточный слой HPMC - - 2,31 2,31 3 тальк - - 1,16 1,16 1,5 слой покрытия, содержащий органическую кислоту фумаровая кислота 74 99,5 25 50 50 HPMC TC-5E 14,8 19,91 4,63 9,26 - Eudragit EPO - - - - 3,96 слой покрытия, содержащий контролирующее растворение вещество янтарная кислота 46,3 25 25 25 25 HPMC TC-5E - - 8,33 8,33 - метилцеллюлоза SM-4 15,4 8,33 - - - Eudragit EPO - - - - 1,64 слой покрытия, содержащий нерастворимый в воде полимер Eudragit RS30D 14,7 14,7 13 13 13 триацетин 1,47 1,47 1,3 1,3 1,3 тальк 7,36 7,37 6,5 6,5 6,5 оксид железа желтый 0,147 0,147 - - - слой покрытия, содержащий ингибирующее коагуляцию вещество D-маннит - - - 12 - компонент гранул наружного слоя D-маннит 148 156 171 158 158 лимонный ангидрид 4,44 4,66 4,94 4,56 4,55 L-HPC LH-33 22,2 23,3 25,6 23,6 23,6 кросповидон XL-10 11,1 11,6 12,8 11,8 11,8 кристаллическая целлюлоза KG-802 22,2 23,3 25,9 23,9 23,8 β-циклодекстрин - - 50 46,2 46,1 компонент смешанного продукта аспартам 6 6 6 6 6 l-ментол ароматизатор - - - 0,5 - стеарилфумарат натрия 4 4 9 9 9 кристаллическая целлюлоза KG-802 50 - 50 50 50 кристаллическая целлюлоза KG-1000 - 50 - - - апельсиновый ароматизатор 0,5 0,5 - - - всего (мг/единицу) 550 570 550 570 570

[0071]

Таблица 1-4 Сравнительный Пример 1 Ссылочный Пример 1 Ссылочный Пример 2 Ссылочный Пример 3 частицы, содержащие соединение А NONPAREIL 105T 47,2 77,0 - 44,8 CELPHERE CP203 - - 148 - соединение А 26,7 26,7 26,7 26,7 HPMC TC-5E 3,56 3,56 3,56 3,56 слой покрытия, содержащий водорастворимый полимер HPMC - - 146 3 тальк - - 72,9 1,5 слой покрытия, содержащий органическую кислоту фумаровую кислоту 20,9 - - - HPMC TC-5E 4,18 - - - слой покрытия, содержащий контролирующее растворение вещество янтарная кислота - - - 23,5 HPMC TC-5E - - - 5,88 полисорбат 80 - - - 0,0294 слой покрытия, содержащий нерастворимый в воде полимер Eudragit RS30D - 15,0 - 13,6 триацетин - 1,50 - 1,36 тальк - 7,49 - 6,82 оксид железа красный - 0,150 - 0,0454 слой покрытия, содержащий ингибирующее коагуляцию вещество D-маннит - - - 13,1 компонент гранул наружного слоя D-маннит - - - 137 лимонный ангидрид - - - 8,48 L-HPC LH-33 - - - 21,2 кросповидон XL-10 - - - 10,6 кристаллическая целлюлоза KG-802 - - - 21,2 SmartEX 91,5 - - - компонент смешанного продукта аспартам 2,00 - - 2 l-ментол 0,500 - - 1,25 ацесульфам калия 0,500 - - 0,5 стеарилфумарат натрия 3,00 - - 3 кристаллическая целлюлоза KG-802 50,0 - - 50 клубничный D - - - 0,4 всего (мг/единицу) 250 131,4 397,3 400

[0072]

Пример 15

[Получение покрывающей жидкости, содержащей соединение А]

В очищенной воде (1763,0 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (77,08 г) с получением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы 2910. Затем соединение А (627,9 г) равномерно диспергировали в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 с получением покрывающей жидкости, содержащей соединение А.

[Получение частиц, покрытых соединением А]

Сферические гранулы лактозы/кристаллической целлюлозы (1463,0 г) помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали (FD-MP-10, изготовитель POWREX, далее то же), покрывающую жидкость, содержащую соединение А (2294,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,21 МПа, скорости потока воздуха при распылении 70 нл/мин, температуре воздуха на входе 67-70°C, скорости входящего потока воздуха 1,3 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 15 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки (1939,6 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых соединением А (355 мкм - 105 мкм) (1936,0 г).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту]

В очищенной воде (3675,0 г) и безводном этаноле (1575,0 г) растворяли аммониоалкилметакрилатный сополимер (Eudragit RLPO, изготовитель Evonik) (21,00 г) и янтарную кислоту (350,0 г). Затем предварительно измельченный на струйной мельнице мононатрия фумарат (MONOFUMAR, изготовитель NIPPON SHOKUBAI CO., LTD.) (700,0 г) равномерно диспергировали с получением покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту.

[Получение частиц, покрытых органической кислотой]

Частицы, покрытые соединением А (355 мкм - 105 мкм) (1391,0 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали, покрывающую жидкость, содержащую органическую кислоту (6104,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,21 МПа, скорости потока воздуха при распылении 70 нл/мин, температуре воздуха на входе 68-73°C, скорости входящего потока воздуха 1,3-1,4 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 18-19 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки (2035,0 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых органической кислотой (355 мкм - 105 мкм).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер]

В очищенной воде (99,0 г) и безводном этаноле (891,0 г) суспендировали триацетин (6,6 г), оксид титана (6,6 г) и тальк (33,0 г), затем аммониоалкилметакрилатный сополимер (Eudragit RSPO, изготовитель Evonik) (52,8 г) и аммониоалкилметакрилатный сополимер (Eudragit RLPO, изготовитель Evonik) (13,20 г) растворяли с получением покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер.

[Получение покрывающей жидкости, содержащей ингибирующее коагуляцию вещество]

В очищенной воде (171,0 г) диспергировали светлую безводную кремниевую кислоту (Sylysia 320, изготовитель FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.) (9,0 г) с получением покрывающей жидкости, содержащей ингибирующее коагуляцию вещество.

[Получение частиц, покрытых ингибирующим коагуляцию веществом]

Частицы, покрытые органической кислотой (355 мкм - 105 мкм) (1110,0 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали, покрывающую жидкость, содержащую нерастворимый в воде полимер (661,3 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,21 МПа, скорости потока воздуха при распылении 70 нл/мин, температуре воздуха на входе 27-28°C, скорости входящего потока воздуха 1,2-1,3 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 4 г/мин с получением частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером. Затем покрывающую жидкость, содержащую ингибирующее коагуляцию вещество (79,2 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,21 МПа, скорости потока воздуха при распылении 70 нл/мин, температуре воздуха на входе 28-73°C, скорости входящего потока воздуха 1,3 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 5 г/мин, и частицы высушивали с получением частиц после сушки (1131,0 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых ингибирующим коагуляцию веществом (355 мкм - 105 мкм) (1130,0 г).

[Получение гранул наружного слоя]

В очищенной воде (600,0 г) растворяли и суспендировали D-маннит (PEARLITOL 50C, изготовитель ROQUETTE Japan) (30,0 г), лимонный ангидрид (30,0 г) и кросповидон (Коллидон CL-SF, изготовитель BASF) (30,0 г) с получением жидкости для распыления. D-маннит (PEARLITOL 50C, изготовитель ROQUETTE Japan) (84,0 г), D-маннит (PEARLITOL 100SD, изготовитель ROQUETTE Japan) (240,0 г), кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (48,0 г), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (48,0 г) и кросповидон (Коллидон CL-F, изготовитель BASF) (24,0 г) помещали в сушилку-гранулятор с псевдоожиженным слоем и флюидизировали (LAB-1, изготовитель POWREX), жидкость для распыления (230,0 г) распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,14 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 82-83°C, скорости входящего потока воздуха 0,2 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 6 г/мин и гранулы высушивали с получением гранул наружного слоя (443,4 г).

[Получение перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые ингибирующим коагуляцию веществом]

Частицы, покрытые ингибирующим коагуляцию веществом (107,4 г), гранулы наружного слоя (142,2 г), кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (14,4 г), кросповидон (Коллидон CL-F, изготовитель BASF) (14,4 г), алюмометасиликат магния (Neusilin FL2, изготовитель Fuji Chemical Industries Co., Ltd., далее то же) (0,78 г), ацесульфам калия (2,4 г), аспартам (2,4 г), перечную мяту cortone (0,48 г) и стеарилфумарат натрия (2,88 г) смешивали в пластиковом пакете объемом 10 л путем ручного перемешивания с получением смешанного продукта. Смешанный продукт таблетировали с использованием таблеточной машины роторного типа при среднем усилии 7,5 кН с получением перорально распадающейся таблетки (масса 478,9 мг и диаметр 10,5 мм), содержащей 20 мг соединения А в свободной форме.

[0073]

Пример 16

[Получение покрывающей жидкости, содержащей соединение А]

В очищенной воде (1800,0 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (78,72 г) с получением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы 2910. Затем соединение А (641,3 г) равномерно диспергировали в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 с получением покрывающей жидкости, содержащей соединение А.

[Получение частиц, покрытых соединением А]

Сферические гранулы лактозы/кристаллической целлюлозы (1463,0 г) помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали (FD-MP-10, изготовитель POWREX, далее то же), покрывающую жидкость, содержащую соединение А (2394,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,21 МПа, скорости потока воздуха при распылении 70 нл/мин, температуре воздуха на входе 66-68°C, скорости входящего потока воздуха 1,3 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 15 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки (1986,5 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых соединением А (355 мкм - 105 мкм) (1985,5 г).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту]

В очищенной воде (4305,0 г) и безводном этаноле (1845,0 г) растворяли аммониоалкилметакрилатный сополимер (Eudragit RLPO, изготовитель Evonik) (24,60 г) и янтарную кислоту (410,0 г). Затем предварительно измельченный на струйной мельнице мононатрия фумарат (MONOFUMAR, изготовитель NIPPON SHOKUBAI CO., LTD.) (820,0 г) равномерно диспергировали с получением покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту.

[Получение частиц, покрытых органической кислотой]

Частицы, покрытые соединением А (355 мкм - 105 мкм) (1605,0 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали, покрывающую жидкость, содержащую органическую кислоту (7043,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,21 МПа, скорости потока воздуха при распылении 70 нл/мин, температуре воздуха на входе 66-69°C, скорости входящего потока воздуха 1,3-1,4 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 16-18 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки (2309,6 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых органической кислотой (355 мкм - 105 мкм) (2803,6 г).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер]

В очищенной воде (129,6 г) и безводном этаноле (1166 г) суспендировали триацетин (8,64 г), оксид титана (8,96 г) и тальк (43,2 г), затем растворяли аммониоалкилметакрилатный сополимер (Eudragit RSPO, изготовитель Evonik) (60,48 г) и аммониоалкилметакрилатный сополимер (Eudragit RLPO, изготовитель Evonik) (25,92 г) с получением покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер.

[Получение покрывающей жидкости, содержащей ингибирующее коагуляцию вещество]

В очищенной воде (114,0 г) диспергировали светлую безводную кремниевую кислоту (Sylysia 320, изготовитель FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.) (6,0 г) с получением покрывающей жидкости, содержащей ингибирующее коагуляцию вещество.

[Получение частиц, покрытых ингибирующим коагуляцию веществом]

Частицы, покрытые органической кислотой (355 мкм - 105 мкм) (1682,0 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали, покрывающую жидкость, содержащую нерастворимый в воде полимер (902,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,21 МПа, скорости потока воздуха при распылении 70 нл/мин, температуре воздуха на входе 28-29°C, скорости входящего потока воздуха 1,3 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 4 г/мин с получением частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером. Затем покрывающую жидкость, содержащую ингибирующее коагуляцию вещество (120,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,21 МПа, скорости потока воздуха при распылении 70 нл/мин, температуре воздуха на входе 28-73°C, скорости входящего потока воздуха 1,3 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 5 г/мин, и частицы высушивали с получением частиц после сушки (1745,0 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых ингибирующим коагуляцию веществом (355 мкм - 105 мкм) (1743,0 г).

[Получение просеянных гранул наружного слоя]

В очищенной воде (4000,0 г) растворяли и суспендировали D-маннит (PEARLITOL 50C, изготовитель ROQUETTE Japan) (200,0 г), лимонный ангидрид (200,0 г) и кросповидон (Коллидон CL-SF, изготовитель BASF) (200,0 г) с получением жидкости для распыления. D-маннит (PEARLITOL 50C, изготовитель ROQUETTE Japan) (529,1 г), D-маннит (PEARLITOL 100SD, изготовитель ROQUETTE Japan) (2035,0 г), кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (370,0 г), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (370,0 г) и кросповидон (Коллидон CL-F, изготовитель BASF) (185,0 г) помещали в сушилку-гранулятор с псевдоожиженным слоем и флюидизировали (FD-5S, изготовитель POWREX), жидкость для распыления (2128,0 г) распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,24 МПа, скорости потока воздуха при распылении 2600 нл/час, температуре воздуха на входе 70-72°C, скорости входящего потока воздуха 1,3 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 45 г/мин и гранулы высушивали с получением гранулы наружного слоя (3741,3 г). Гранулы наружного слоя (3665,0 г) помещали в механическую мельницу и просеивали с размером сита 1,5 мм с получением просеянных гранул наружного слоя (3644,6 г).

[Получение перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые ингибирующим коагуляцию веществом]

Частицы, покрытые ингибирующим коагуляцию веществом (1629,0 г, просеянные гранулы наружного слоя (1424,0 г), кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (176,0 г), кросповидон (Коллидон CL-F, изготовитель BASF) (176,0 г), алюмометасиликат магния (Neusilin FL2, изготовитель Fuji Chemical Industries Co., Ltd.) (9,6 г), ацесульфам калия (32,0 г), аспартам (32,0 г), перечную мяту cortone (6,4 г) и стеарилфумарат натрия (35,2 г) помещали в смесительную установку тумблерного типа, смешивали при 30 об/мин в течение 5 минут с получением смешанного продукта (3509,5 г). Смешанный продукт таблетировали с использованием таблеточной машины роторного типа при среднем усилии 7,8 кН с получением перорально распадающейся таблетки (масса 440 мг и диаметр 10 мм), содержащей 20 мг соединения А в свободной форме.

[0074]

Пример 17

[Получение покрывающей жидкости, содержащей соединение А]

В очищенной воде (2400,0 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (105,0 г) с получением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы 2910. Затем соединение А (855,0 г) равномерно диспергировали в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 с получением покрывающей жидкости, содержащей соединение А.

[Получение частиц, покрытых соединением А]

Сферические гранулы лактозы/кристаллической целлюлозы (1848,0 г) помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали (FD-MP-10, изготовитель POWREX, далее то же), покрывающую жидкость, содержащую соединение А (3024,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,21 МПа, скорости потока воздуха при распылении 70 нл/мин, температуре воздуха на входе 65-67°C, скорости входящего потока воздуха 1,3 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 11-14 г/мин, и частицы высушивали с получением частиц после сушки (2539,8 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых соединением А (355 мкм - 105 мкм) (2512,1 г).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту]

В очищенной воде (2100,0 г) и безводном этаноле (900,0 г) растворяли аммониоалкилметакрилатный сополимер (Eudragit RLPO, изготовитель Evonik) (18,00 г) и янтарную кислоту (300,0 г). Затем предварительно измельченный на струйной мельнице мононатрий фумарат (MONOFUMAR, изготовитель NIPPON SHOKUBAI CO., LTD.) (300,0 г) равномерно диспергировали с получением покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту.

[Получение частиц, покрытых органической кислотой]

Частицы, покрытые соединением А (355 мкм - 105 мкм) (1124,0 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали, покрывающую жидкость, содержащую органическую кислоту (3292,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,21 МПа, скорости потока воздуха при распылении 70 нл/мин, температуре воздуха на входе 66-68°C, скорости входящего потока воздуха 1,3 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 16-17 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки (1591,0 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых органической кислотой (355 мкм - 105 мкм) (1574,0 г).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер]

В очищенной воде (86,4 г) и безводном этаноле (777,6 г) суспендировали триацетин (5,76 г), оксид титана (6,72 г), оксид железа желтый (0,72 г) и тальк (28,8 г), затем аммониоалкилметакрилатный сополимер (Eudragit RSPO, изготовитель Evonik) (34,56 г) и аммониоалкилметакрилатный сополимер (Eudragit RLPO, изготовитель Evonik) (23,04 г) растворяли с получением покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер.

[Получение покрывающей жидкости, содержащей ингибирующее коагуляцию вещество]

В очищенной воде (85,5 г) диспергировали светлую безводную кремниевую кислоту (Sylysia 320, изготовитель FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.) (4,5 г) с получением покрывающей жидкости, содержащей ингибирующее коагуляцию вещество.

[Получение частиц, покрытых ингибирующим коагуляцию веществом]

Частицы, покрытые органической кислотой (355 мкм - 105 мкм) (1112,0 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали, покрывающую жидкость, содержащую нерастворимый в воде полимер (602,3 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,20 МПа, скорости потока воздуха при распылении 70 нл/мин, температуре воздуха на входе 27-29°C, скорости входящего потока воздуха 1,3 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 4 г/мин с получением частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером. Затем покрывающую жидкость, содержащую ингибирующее коагуляцию вещество (90,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,20 МПа, скорости потока воздуха при распылении 70 нл/мин, температуре воздуха на входе 28-73°C, скорости входящего потока воздуха 1,3 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 5-6 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки (1149,0 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых ингибирующим коагуляцию веществом (355 мкм - 105 мкм) (1143,0 г).

[Получение перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые ингибирующим коагуляцию веществом]

Частицы, покрытые ингибирующим коагуляцию веществом (94,8 г), просеянные гранулы наружного слоя (106,3 г), полученные в Примере 16, кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (11,4 г), кросповидон (Коллидон CL-F, изготовитель BASF) (6,84 г), алюмометасиликат магния (Neusilin FL2, изготовитель Fuji Chemical Industries Co., Ltd.) (1,14 г), ацесульфам калия (2,4 г), аспартам (2,4 г), перечную мяту cortone (0,48 г) и стеарилфумарат натрия (2,28 г) помещали в пластиковый пакет объемом 10 л и смешивали 200 раз путем ручного перемешивания с получением смешанного продукта. Смешанный продукт таблетировали с использованием таблеточной машины роторного типа при среднем усилии 7 кН с получением перорально распадающейся таблетки (масса 380 мг и диаметр 9,5 мм), содержащей 20 мг соединения А в свободной форме.

[0075]

Пример 18

[Получение покрывающей жидкости, содержащей соединение А]

В очищенной воде (467,2 г) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (19,07 г) с получением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы 2910. Затем соединение А (171,0 г) равномерно диспергировали в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 с получением покрывающей жидкости, содержащей соединение А.

[Получение частиц, покрытых соединением А]

Сферические гранулы лактозы/кристаллической целлюлозы (385,0 г) помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали (FD-MP-01, изготовитель POWREX, далее то же), покрывающую жидкость, содержащую соединение А (590,6 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,3 МПа, скорости потока воздуха при распылении 70 нл/мин, температуре воздуха на входе 77°C, скорости входящего потока воздуха 0,5-0,6 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 4-5 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки (509,3 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых соединением А (355 мкм - 105 мкм) (490,7 г).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту]

В очищенной воде (840,0 г) и безводном этаноле (1260,0 г) растворяли аммониоалкилметакрилатный сополимер (Eudragit RLPO, изготовитель Evonik) (6,0 г) и янтарную кислоту (100,0 г). Затем предварительно измельченный на струйной мельнице мононатрий фумарат (MONOFUMAR, изготовитель NIPPON SHOKUBAI CO., LTD.) (300,0 г) равномерно диспергировали с получением покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту.

[Получение частиц, покрытых органической кислотой]

Частицы, покрытые соединением А (355 мкм - 105 мкм) (384,1 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали, покрывающую жидкость, содержащую органическую кислоту (2165,0 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,3 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 77°C, скорости входящего потока воздуха 0,5-0,6 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 5-7 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки (608,0 г). Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых органической кислотой (355 мкм - 105 мкм) (604,0 г).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер]

В очищенной воде (294,0 г) суспендировали триацетин (3,6 г), оксид титана (1,2 г) и тальк (18,0 г), затем аминоалкилметакрилатный сополимер RS (Eudragit RS30D, изготовитель Evonik) (120,0 г) суспендировали с получением покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер.

[Получение частиц, покрытых ингибирующим коагуляцию веществом]

Частицы, покрытые органической кислотой (355 мкм - 105 мкм) (300,6 г), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали, покрывающую жидкость, содержащую нерастворимый в воде полимер (116,5 г), распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,3 МПа, скорости потока воздуха при распылении 50 нл/мин, температуре воздуха на входе 39°C, скорости входящего потока воздуха 0,5 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 2 г/мин с получением частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером (299,2 г). К общему количеству частиц добавляли светлую безводную кремниевую кислоту (Sylysia 320, изготовитель FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.) (0,89 г), смешивали в пластиковом пакете объемом 10 л путем ручного перемешивания и отверждали на сушильном стеллаже при 60°C в течение 13 часов. Общее количество частиц просеивали с получением частиц, покрытых ингибирующим коагуляцию веществом (355 мкм - 105 мкм) (298,9 г).

[Получение гранул наружного слоя]

В очищенной воде (800,0 г) растворяли D-маннит (PEARLITOL 50C, изготовитель ROQUETTE Japan) (80,0 г) и лимонный ангидрид (48,0 г) с получением жидкости для распыления. D-маннит (PEARLITOL 50C, изготовитель ROQUETTE Japan) (357,2 г), кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (50,0 г), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (50,0 г) и кросповидон (Polyplasdone XL-10, изготовитель ISP) (25,0 г) помещали в сушилку-гранулятор с псевдоожиженным слоем и флюидизировали (LAB-1, изготовитель POWREX), жидкость для распыления (232,0 г) распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,13 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 85°C, скорости входящего потока воздуха 0,2-0,3 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 6 г/мин и гранулы высушивали с получением гранулы наружного слоя (472,2 г).

[Получение перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые ингибирующим коагуляцию веществом]

Частицы, покрытые ингибирующим коагуляцию веществом (138,8 г), гранулы наружного слоя (180,0 г), кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (37,1 г), ацесульфам калия (3,5 г), аспартам (3,5 г), перечную мяту cortone (0,7 г) и стеарилфумарат натрия (3,5 г) смешивали 200 раз в пластиковом пакете объемом 10 л путем ручного перемешивания с получением смешанного продукта. Смешанный продукт таблетировали с использованием таблеточной машины роторного типа при среднем усилии 7 кН с получением перорально распадающейся таблетки (масса 524,4 мг и диаметр 10,5 мм), содержащей 20 мг соединения А в свободной форме.

[0076]

Пример 19

[Получение гранул наружного слоя]

В очищенной воде (600,0 г) растворяли и суспендировали D-маннит (PEARLITOL 50C, изготовитель ROQUETTE Japan) (30,0 г), лимонный ангидрид (30,0 г) и кросповидон (Коллидон CL-SF, изготовитель BASF) (30,0 г) с получением жидкости для распыления. D-маннит (PEARLITOL 50C, изготовитель ROQUETTE Japan) (66,24 г), D-маннит (PEARLITOL 100SD, изготовитель ROQUETTE Japan) (264,0 г), кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (48,0 г), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (48,0 г) и кросповидон (Коллидон CL-F, изготовитель BASF) (24,0 г) помещали в сушилку-гранулятор с псевдоожиженным слоем и флюидизировали (LAB-1, изготовитель POWREX), жидкость для распыления (276,0 г) распыляли при давлении подаваемого на распылитель воздуха 0,14 МПа, скорости потока воздуха при распылении 60 нл/мин, температуре воздуха на входе 83-85°C, скорости входящего потока воздуха 0,2 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 6 г/мин и гранулы высушивали с получением гранул наружного слоя (444,7 г).

[Получение перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые ингибирующим коагуляцию веществом]

Частицы, покрытые ингибирующим коагуляцию веществом (107,4 г), полученные в Примере 15, гранулы наружного слоя (121,6 г), кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (13,2 г), кросповидон (Polyplasdone XL-10, изготовитель ISP) (13,2 г), алюмометасиликат магния (Neusilin FL2, изготовитель Fuji Chemical Industries Co., Ltd.) (0,72 г), ацесульфам калия (2,4 г), аспартам (2,4 г), перечную мяту cortone (0,48 г) и стеарилфумарат натрия (2,64 г) смешивали в пластиковом пакете объемом 10 л путем ручного перемешивания с получением смешанного продукта. Смешанный продукт таблетировали с использованием таблеточной машины роторного типа при среднем усилии 6,7 кН с получением перорально распадающейся таблетки (масса 440 мг и диаметр 10,0 мм), содержащей 20 мг соединения А в свободной форме.

[0077]

Пример 20

[Получение перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые ингибирующим коагуляцию веществом]

Смешанный продукт, полученный в Примере 19, таблетировали с использованием таблеточной машины роторного типа при среднем усилии 4,0 кН с получением перорально распадающейся таблетки (масса 220 мг и диаметр 8,0 мм), содержащей 10 мг соединения А в свободной форме.

[0078]

Композиции (рассчитанные) препаратов Примеров 15-20 показаны в Таблице 1-5.

Eudragit RS30D (торговое название) продается в виде 30% водной дисперсии. В Таблице Eudragit RS30D показывает содержание твердого вещества.

[0079]

Таблица 1-5 Пример 15 Пример 16 Пример 17 Пример 18 Пример 19 Пример 20 частицы, содержащие соединение А NONPAREIL 105T 77 77 77 77 77 38,5 соединение А 26,72 26,72 26,72 26,72 26,72 13,36 HPMC TC-5E 3,28 3,28 3,28 2,98 3,28 1,64 слой покрытия, содержащий органическую кислоту мононатрий фумарат 40 40 20 60 40 20 янтарная кислота 20 20 20 20 20 10 Eudragit RLPO 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 0,6 слой покрытия, содержащий нерастворимый в воде полимер Eudragit RS30D - - - 6 - - Eudragit RSPO 4,8 3,78 2,88 - 4,8 2,4 Eudragit RLPO 1,2 1,62 1,92 - 1,2 0,6 триацетин 0,6 0,54 0,48 0,6 0,6 0,3 тальк 3 2,7 2,4 3 3 1,5 оксид титана 0,6 0,56 0,56 0,2 0,6 0,3 оксид железа желтый - - 0,06 - - - слой покрытия, содержащий ингибирующее коагуляцию вещество Sylysia 320 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,3 компонент гранул наружного слоя D-маннит 167 143,6 143,6 188,6 142,6 71,3 лимонный ангидрид 5 5 5 6 5 2,5 кристаллическая целлюлоза KG-802 24 20 20 25 20 10 кросповидон 17 15 15 12,5 20 10 L-HPC LH-33 24 10 10 25 15 7,5 компонент смешанного продукта кристаллическая целлюлоза KG-802 24 22 19 53 22 11 кросповидон 24 22 11,4 - 22 11 Neusilin FL2 1,3 1,2 1,9 - 1,2 0,6 ацесульфам калия 4 4 4 5 4 2 аспартам 4 4 4 5 4 2 перечная мята cortone 0,8 0,8 0,8 1 0,8 0,4 стеарилфумарат натрия 4,4 4,4 3,8 5 4,4 2,2 всего (мг/таблетка) 478,9 440 380 524,4 440 220

[0080]

Пример 21

[Получение покрывающей жидкости, содержащей соединение А]

В очищенной воде (27,056 кг) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (1,153 кг) с получением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы 2910. Затем соединение А (9,639 кг) равномерно диспергировали в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 с получением покрывающей жидкости, содержащей соединение А.

[Получение частиц, покрытых соединением А]

Сферические гранулы лактозы/кристаллической целлюлозы (25,025 кг) помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали (FD-GPCG-120SPC, изготовитель POWREX, далее то же), покрывающую жидкость, содержащую соединение А, распыляли при скорости потока воздуха при распылении 400-500 нл/мин, температуре воздуха на входе 71°C, скорости входящего потока воздуха 13-14 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 100-135 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки. Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых соединением А (300 мкм - 132 мкм).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту]

В очищенной воде (84,630 кг) и безводном этаноле (46,270 кг) растворяли аммониоалкилметакрилатный сополимер (Eudragit RLPO, изготовитель Evonik) (0,484 кг) и янтарную кислоту (8,060 кг). Затем предварительно измельченный на струйной мельнице мононатрий фумарат (MONOFUMAR, изготовитель NIPPON SHOKUBAI CO., LTD.) (16,120 кг) равномерно диспергировали с получением покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту.

[Получение частиц, покрытых органической кислотой]

Частицы, покрытые соединением А (300 мкм - 132 мкм) (33,170 кг), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали, покрывающую жидкость, содержащую органическую кислоту, распыляли при скорости потока воздуха при распылении 550-700 нл/мин, температуре воздуха на входе 71-73°C, скорости входящего потока воздуха 14-17 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 160-240 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки. Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых органической кислотой (355 мкм - 132 мкм).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер]

В очищенной воде (3,329 кг) и безводном этаноле (29,962 кг) суспендировали триацетин (0,222 кг), оксид титана (0,230 кг) и тальк (1,110 кг), затем аммониоалкилметакрилатный сополимер (Eudragit RSPO, изготовитель Evonik) (1,776 кг) и аммониоалкилметакрилатный сополимер (Eudragit RLPO, изготовитель Evonik) (0,444 кг) растворяли с получением покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер.

[Получение покрывающей жидкости, содержащей ингибирующее коагуляцию вещество]

В очищенной воде (3,124 кг) диспергировали светлую безводную кремниевую кислоту (0,164 кг) с получением покрывающей жидкости, содержащей ингибирующее коагуляцию вещество.

[Получение частиц, покрытых ингибирующим коагуляцию веществом]

Частицы, покрытые органической кислотой (355 мкм - 132 мкм) (46,087 кг), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали, покрывающую жидкость, содержащую нерастворимый в воде полимер, распыляли при скорости потока воздуха при распылении 400-500 нл/мин, температуре воздуха на входе 31-32°C, скорости входящего потока воздуха 17 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 80-100 г/мин с получением частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером. Затем покрывающую жидкость, содержащую ингибирующее коагуляцию вещество, распыляли при скорости потока воздуха при распылении 500 нл/мин, температуре воздуха на входе 32-68°C, скорости входящего потока воздуха 17 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 112 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки. Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых ингибирующим коагуляцию веществом (355 мкм - 132 мкм).

[Получение гранул наружного слоя]

В очищенной воде (27,000 кг) растворяли и суспендировали D-маннит (PEARLITOL 50C, изготовитель ROQUETTE Japan) (2,160 кг), лимонный ангидрид (0,810 кг) и кросповидон (Коллидон CL-SF, изготовитель BASF) (1,350 кг) с получением жидкости для распыления. D-маннит (PEARLITOL 100SD, изготовитель ROQUETTE Japan) (37,395 кг), кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (5,400 кг), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (L-HPC LH-33, изготовитель Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (5,400 кг) и кросповидон (Коллидон CL-F, изготовитель BASF) (2,700 кг) помещали в сушилку-гранулятор с псевдоожиженным слоем и флюидизировали (FD-WSG-60TW, изготовитель POWREX), жидкость для распыления распыляли при скорости потока воздуха при распылении 750-850 нл/мин, температуре воздуха на входе 73-77°C, скорости входящего потока воздуха 17-19 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 350-400 г/мин и гранулы высушивали с получением гранулы наружного слоя.

[Получение перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые ингибирующим коагуляцию веществом]

Частицы, покрытые ингибирующим коагуляцию веществом (146,1 г), гранулы наружного слоя (163,6 г), кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (17,60 г), кросповидон (Коллидон CL-F, изготовитель BASF) (14,08 г), алюмометасиликат магния (Neusilin FL2, изготовитель Fuji Chemical Industries Co., Ltd.) (1,760 г), ацесульфам калия (2,4 г), аспартам (2,4 г), клубничный ароматизатор (0,56 г) и стеарилфумарат натрия (3,52 г) помещали в пластиковый пакет объемом 10 л и смешивали 200 раз путем ручного перемешивания с получением смешанного продукта. Смешанный продукт таблетировали с использованием таблеточной машины роторного типа при среднем усилии 10 кН с получением перорально распадающейся таблетки (масса 440 мг и диаметр 10,0 мм), содержащей 20 мг соединения А в свободной форме.

[0081]

Пример 22

[Получение перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые ингибирующим коагуляцию веществом]

Частицы, покрытые ингибирующим коагуляцию веществом (146,1 г), полученные в Примере 21, гранулы наружного слоя (163,6 г), полученные в Примере 21, кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (17,60 г), кросповидон (Коллидон CL-F, изготовитель BASF) (14,08 г), алюмометасиликат магния (Neusilin UFL2, изготовитель Fuji Chemical Industries Co., Ltd.) (1,760 г), ацесульфам калия (2,4 г), аспартам (2,4 г), клубничный ароматизатор (0,56 г) и стеарилфумарат натрия (3,52 г) помещали в пластиковый пакет объемом 10 л и смешивали 200 раз путем ручного перемешивания с получением смешанного продукта. Смешанный продукт таблетировали с использованием таблеточной машины роторного типа при среднем усилии 10 кН с получением перорально распадающейся таблетки (масса 440 мг и диаметр 10,0 мм), содержащей 20 мг соединения А в свободной форме.

[0082]

Пример 23

[Получение покрывающей жидкости, содержащей соединение А]

В очищенной воде (25,840 кг) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (1,130 кг) с получением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы 2910. Затем соединение А (9,639 кг) равномерно диспергировали в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 с получением покрывающей жидкости, содержащей соединение А.

[Получение частиц, покрытых соединением А]

Сферические гранулы лактозы/кристаллической целлюлозы (25,025 кг) помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали (FD-GPCG-120SPC, изготовитель POWREX, далее то же), покрывающую жидкость, содержащую соединение А, распыляли при скорости потока воздуха при распылении 400-500 нл/мин, температуре воздуха на входе 71°C, скорости входящего потока воздуха 13-14 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 100-135 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки. Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых соединением А (300 мкм - 132 мкм).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту]

В очищенной воде (84,630 кг) и безводном этаноле (46,270 кг) растворяли аммониоалкилметакрилатный сополимер (Eudragit RLPO, изготовитель Evonik) (0,484 кг) и янтарную кислоту (8,060 кг). Затем предварительно измельченный на струйной мельнице мононатрий фумарат (MONOFUMAR, изготовитель NIPPON SHOKUBAI CO., LTD.) (16,120 кг) равномерно диспергировали с получением покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту.

[Получение частиц, покрытых органической кислотой]

Частицы, покрытые соединением А (300 мкм - 132 мкм) (33,170 кг), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали, покрывающую жидкость, содержащую органическую кислоту, распыляли при скорости потока воздуха при распылении 550-700 нл/мин, температуре воздуха на входе 71-73°C, скорости входящего потока воздуха 14-17 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 160-240 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки. Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых органической кислотой (355 мкм - 132 мкм).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер]

В очищенной воде (2,312 кг) и безводном этаноле (20,806 кг) суспендировали триацетин (0,154 кг), оксид титана (0,160 кг) и тальк (0,771 кг), затем аммониоалкилметакрилатный сополимер (Eudragit RSPO, изготовитель Evonik) (1,541 кг) растворяли с получением покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер.

[Получение покрывающей жидкости, содержащей ингибирующее коагуляцию вещество]

В очищенной воде (1,627 кг) диспергировали светлую безводную кремниевую кислоту (0,086 кг) с получением покрывающей жидкости, содержащей ингибирующее коагуляцию вещество.

[Получение частиц, покрытых ингибирующим коагуляцию веществом]

Частицы, покрытые органической кислотой (355 мкм - 132 мкм) (24,002 кг), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали, покрывающую жидкость, содержащую нерастворимый в воде полимер, распыляли при скорости потока воздуха при распылении 300 нл/мин, температуре воздуха на входе 32°C, скорости входящего потока воздуха 14 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 75 г/мин с получением частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером. Затем покрывающую жидкость, содержащую ингибирующее коагуляцию вещество, распыляли при скорости потока воздуха при распылении 400 нл/мин, температуре воздуха на входе 32-71°C, скорости входящего потока воздуха 14 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 85 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки. Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых ингибирующим коагуляцию веществом (355 мкм - 132 мкм).

[Получение гранул наружного слоя]

В очищенной воде (27,500 кг) растворяли и суспендировали D-маннит (PEARLITOL 50C, изготовитель ROQUETTE Japan) (1,375 кг), лимонный ангидрид (1,375 кг) и кросповидон (Коллидон CL-SF, изготовитель BASF) (1,375 кг) с получением жидкости для распыления. D-маннит (PEARLITOL 50C, изготовитель ROQUETTE Japan) (7,865 кг), D-маннит (PEARLITOL 100SD, изготовитель ROQUETTE Japan) (30,250 кг), кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (5,500 кг), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (L-HPC LH-33, изготовитель Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (5,500 кг) и кросповидон (Коллидон CL-F, изготовитель BASF) (2,750 кг) помещали в сушилку-гранулятор с псевдоожиженным слоем и флюидизировали (FD-WSG-60TW, изготовитель POWREX), жидкость для распыления распыляли при скорости потока воздуха при распылении 750-850 нл/мин, температуре воздуха на входе 70°C, скорости входящего потока воздуха 18-20 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 350-400 г/мин и гранулы высушивали с получением гранулы наружного слоя.

[Получение перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые ингибирующим коагуляцию веществом]

Частицы, покрытые ингибирующим коагуляцию веществом (28,50 г), гранулы наружного слоя (28,50 г), кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (3,08 г), кросповидон CL-F (Коллидон CL-F, изготовитель BASF) (3,08 г), алюмометасиликат магния (Neusilin FL2, изготовитель Fuji Chemical Industries Co., Ltd.) (0,308 г), ацесульфам калия (0,56 г), аспартам (0,56 г), ароматизатор со вкусом перечной мяты (0,112 г) и стеарилфумарат натрия (0,616 г) помещали в стеклянную бутылку и смешивали 100 раз путем ручного перемешивания с получением смешанного продукта. Смешанный продукт таблетировали с использованием одноштамповой таблеточной машины с получением перорально распадающейся таблетки (масса 450 мг и диаметр 10,0 мм), содержащей 20 мг соединения А в свободной форме.

[0083]

Пример 24

[Получение покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер]

В очищенной воде (2,312 кг) и безводном этаноле (20,806 кг) суспендировали триацетин (0,154 кг), оксид титана (0,160 кг) и тальк (0,771 кг), затем аммониоалкилметакрилатный сополимер (Eudragit RSPO, изготовитель Evonik) (1,233 кг) и аммониоалкилметакрилатный сополимер (Eudragit RLPO, изготовитель Evonik) (0,308 кг) растворяли с получением покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер.

[Получение покрывающей жидкости, содержащей ингибирующее коагуляцию вещество]

В очищенной воде (1,627 кг) диспергировали светлую безводную кремниевую кислоту (0,086 кг) с получением покрывающей жидкости, содержащей ингибирующее коагуляцию вещество.

[Получение частиц, покрытых ингибирующим коагуляцию веществом]

Частицы, покрытые органической кислотой (355 мкм - 132 мкм) (24,002 кг), полученные в Примере 23, помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали, покрывающую жидкость, содержащую нерастворимый в воде полимер, распыляли при скорости потока воздуха при распылении 400 нл/мин, температуре воздуха на входе 30°C, скорости входящего потока воздуха 14 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 75 г/мин с получением частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером. Затем покрывающую жидкость, содержащую ингибирующее коагуляцию вещество, распыляли при скорости потока воздуха при распылении 500 нл/мин, температуре воздуха на входе 30-71°C, скорости входящего потока воздуха 14 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 85 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки. Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых ингибирующим коагуляцию веществом (355 мкм - 132 мкм).

[Получение перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые ингибирующим коагуляцию веществом]

Частицы, покрытые ингибирующим коагуляцию веществом (28,50 г), гранулы наружного слоя (28,50 г), полученные в Примере 23, кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (3,08 г), кросповидон (Коллидон CL-F, изготовитель BASF) (3,08 г), алюмометасиликат магния (Neusilin FL2, изготовитель Fuji Chemical Industries Co., Ltd.) (0,308 г), ацесульфам калия (0,56 г), аспартам (0,56 г), ароматизатор со вкусом перечной мяты (0,112 г) и стеарилфумарат натрия (0,616 г) помещали в стеклянную бутылку и смешивали 100 раз путем ручного перемешивания с получением смешанного продукта. Смешанный продукт таблетировали с использованием одноштамповой таблеточной машины с получением перорально распадающейся таблетки (масса 450 мг и диаметр 10,0 мм), содержащей 20 мг соединения А в свободной форме.

[0084]

Пример 25

[Получение покрывающей жидкости, содержащей соединение А]

В очищенной воде (25,840 кг) растворяли гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 (1,100 кг) с получением раствора гидроксипропилметилцеллюлозы 2910. Затем соединение А (9,205 кг) равномерно диспергировали в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 с получением покрывающей жидкости, содержащей соединение А.

[Получение частиц, покрытых соединением А]

Сферические гранулы лактозы/кристаллической целлюлозы (25,025 кг) помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали (FD-GPCG-120SPC, изготовитель POWREX, далее то же), покрывающую жидкость, содержащую соединение А, распыляли при скорости потока воздуха при распылении 400-500 нл/мин, температуре воздуха на входе 71°C, скорости входящего потока воздуха 13-14 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 100-135 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки. Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых соединением А (300 мкм - 132 мкм).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту]

В очищенной воде (84,630 кг) и безводном этаноле (46,270 кг) растворяли аммониоалкилметакрилатный сополимер (Eudragit RLPO, изготовитель Evonik) (0,484 кг) и янтарную кислоту (8,060 кг). Затем предварительно измельченный на струйной мельнице мононатрий фумарат (MONOFUMAR, изготовитель NIPPON SHOKUBAI CO., LTD.) (16,120 кг) равномерно диспергировали с получением покрывающей жидкости, содержащей органическую кислоту.

[Получение частиц, покрытых органической кислотой]

Частицы, покрытые соединением А (300 мкм - 132 мкм) (33,170 кг), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали, покрывающую жидкость, содержащую органическую кислоту, распыляли при скорости потока воздуха при распылении 550-700 нл/мин, температуре воздуха на входе 71-73°C, скорости входящего потока воздуха 14-17 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 160-240 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки. Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых органической кислотой (355 мкм - 132 мкм).

[Получение покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер]

В очищенной воде (3,884 кг) и безводном этаноле (34,956 кг) суспендировали триацетин (0,259 кг), оксид титана (0,269 кг) и тальк (1,295 кг), затем аммониоалкилметакрилатный сополимер (Eudragit RSPO, изготовитель Evonik) (2,071 кг) и аммониоалкилметакрилатный сополимер (Eudragit RLPO, изготовитель Evonik) (0,518 кг) растворяли с получением покрывающей жидкости, содержащей нерастворимый в воде полимер.

[Получение покрывающей жидкости, содержащей ингибирующее коагуляцию вещество]

В очищенной воде (3,124 кг) диспергировали светлую безводную кремниевую кислоту (0,164 кг) с получением покрывающей жидкости, содержащей ингибирующее коагуляцию вещество.

[Получение частиц, покрытых ингибирующим коагуляцию веществом]

Частицы, покрытые органической кислотой (355 мкм - 132 мкм) (46,087 кг), помещали в гранулятор для нанесения покрытия на мелкие частицы/Wurster и флюидизировали, покрывающую жидкость, содержащую нерастворимый в воде полимер, распыляли при скорости потока воздуха при распылении 400-500 нл/мин, температуре воздуха на входе 31°C, скорости входящего потока воздуха 17 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 80-100 г/мин с получением частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером. Затем покрывающую жидкость, содержащую ингибирующее коагуляцию вещество, распыляли при скорости потока воздуха при распылении 500 нл/мин, температуре воздуха на входе 31-68°C, скорости входящего потока воздуха 17 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 130 г/мин и частицы высушивали с получением частиц после сушки. Общее количество частиц после сушки просеивали с получением частиц, покрытых ингибирующим коагуляцию веществом (355 мкм - 132 мкм).

[Получение гранул наружного слоя]

В очищенной воде (27,000 кг) растворяли и суспендировали D-маннит (PEARLITOL 50C, изготовитель ROQUETTE Japan) (1,350 кг), лимонный ангидрид (1,350 кг) и кросповидон CL-SF (Коллидон CL-SF, изготовитель BASF) (1,350 кг) с получением жидкости для распыления. D-маннит (PEARLITOL 100SD, изготовитель ROQUETTE Japan) (35,910 кг), кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (5,400 кг), гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (L-HPC LH-33, изготовитель Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (5,400 кг) и кросповидон (Коллидон CL-F, изготовитель BASF) (2,700 кг) помещали в сушилку-гранулятор с псевдоожиженным слоем и флюидизировали (FD-WSG-60TW, изготовитель POWREX), жидкость для распыления распыляли при скорости потока воздуха при распылении 750-850 нл/мин, температуре воздуха на входе 73-78°C, скорости входящего потока воздуха 17-19 м³/мин, скорости подачи распыляемой жидкости 350-400 г/мин и гранулы высушивали с получением гранулы наружного слоя.

[Получение перорально распадающейся таблетки, содержащей частицы, покрытые ингибирующим коагуляцию веществом]

Частицы, покрытые ингибирующим коагуляцию веществом (13,70 г), гранулы наружного слоя (14,85 г), кристаллическую целлюлозу (CEOLUS KG-802, изготовитель Asahi Kasei Corporation) (1,65 г), кросповидон (Коллидон CL-F, изготовитель BASF) (1,65 г), алюмометасиликат магния (Neusilin FL2, изготовитель Fuji Chemical Industries Co., Ltd.) (0,165 г), ацесульфам калия (0,3 г), аспартам (0,3 г), клубничный ароматизатор (0,06 г) и стеарилфумарат натрия (0,33 г) помещали в стеклянную бутылку и смешивали 100 раз путем ручного перемешивания с получением смешанного продукта. Смешанный продукт таблетировали с использованием одноштамповой таблеточной машины с получением перорально распадающейся таблетки (масса 440 мг и диаметр 10,0 мм), содержащей 20 мг соединения А в свободной форме.

[0085]

Пример 26

Смешанный продукт, полученный в Примере 25, таблетировали с использованием одноштамповой таблеточной машины с получением перорально распадающейся таблетки (масса 220 мг и диаметр 8,0 мм), содержащей 10 мг соединения А в свободной форме.

[0086]

Композиции (рассчитанные) препаратов Примеров 21-26 показаны в Таблице 1-6.

[0087]

Таблица 1-6 Пример 21 Пример 22 Пример 23 Пример 24 Пример 25 Пример 26 частицы, содержащие соединение А NONPAREIL 105T 77 77 77 77 77 38,5 соединение А 26,72 26,72 26,72 26,72 26,72 13,36 HPMC TC-5E 3,28 3,28 3,28 3,28 3,28 1,64 слой покрытия, содержащий органическую кислоту
(промежуточный слой) мононатрий фумарат 40 40 40 40 40 20 янтарная кислота 20 20 20 20 20 10 Eudragit RLPO 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 0,6 слой покрытия, содержащий нерастворимый в воде полимер Eudragit RSPO 6,48 6,48 10,8 8,64 6,48 3,24 Eudragit RLPO 1,62 1,62 - 2,16 1,62 0,81 триацетин 0,81 0,81 1,08 1,08 0,81 0,405 тальк 4,05 4,05 5,4 5,4 4,05 2,025 оксид титана 0,84 0,84 1,12 1,12 0,84 0,42 слой покрытия, содержащий ингибирующее коагуляцию вещество светлая безводная кремниевая кислота 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,3 компонент гранул наружного слоя D-маннит 146,5 146,5 143,6 143,6 138 69 лимонный ангидрид 3 3 5 5 5 2,5 кристаллическая целлюлоза KG-802 20 20 20 20 20 10 кросповидон 15 15 15 15 15 7,5 L-HPC LH-33 20 20 20 20 20 10 компонент смешанного продукта кристаллическая целлюлоза KG-802 22 22 22 22 22 11 кросповидон 17,6 17,6 22 22 22 11 Neusilin 2,2 2,2 2,2 2,2 2,2 1,1 ацесульфам калия 3 3 4 4 4 2 аспартам 3 3 4 4 4 2 ароматизатор 0,7 0,7 0,8 0,8 0,8 0,4 стеарилфумарат натрия 4,4 4,4 4,4 4,4 4,4 2,2 всего (мг/таблетка) 440 440 450,2 450,2 440 220

[0088]

Экспериментальный Пример 1 (испытание на растворимость препарата)

Испытание на растворимость осуществляли в соответствии с общим методом испытаний 6.10 Японской фармакопеи, Метод Испытания на Растворимость, с использованием лопастной мешалки (50 об/мин) или в соответствии с общим методом испытаний 6.10 Японской фармакопеи, Метод Испытания на Растворимость, с использованием "вращающейся корзинки" (100 об/мин). Иными словами, раствор для испытания на растворимость (900 мл), нагретый до 37°C, добавляли для диспергирования препарата. Осуществляли отбор образцов в каждое заданное время при вращении лопасти или корзины с заданной скоростью вращения, и количество растворенного целевого соединения в фильтрате, полученном с использованием мембранного фильтра, определяли при помощи ВЭЖХ.

Результаты показаны на Фиг. 1 - Фиг. 10.

Все препараты показали время задержки не менее 2 мин и показали, что они могут значительно уменьшать горький вкус соединения А.

[0089]

Экспериментальный Пример 2 (растворяемое количество соединения А в насыщенной органической кислоте)

Лимонную кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту или яблочную кислоту растворяли и насыщали в второй жидкости для испытания на растворимость Японской фармакопеи (JP2) и фильтровали. Затем соединение А (0,4 г) добавляли к фильтрату (10 мл), насыщенному органической кислотой, и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Раствор после встряхивания фильтровали, разбавляли 50-кратно второй жидкостью для испытания на растворимость Японской фармакопеи и разбавленный раствор разбавляли 20-кратно второй жидкостью для испытания на растворимость Японской фармакопеи. Раствор, полученный путем разбавления дважды, подвергали ВЭЖХ измерению и измеряли количество растворенного соединения А.

Результаты показаны в Таблице 2. Соединение А в форме фумарата показало низкую концентрацию, только когда присутствовала высокая концентрация фумаровой кислоты. Также было показано, что янтарная кислота практически не влияет на растворяемое количество соединения А.

[0090]

Таблица 2 Насыщенная органическая кислота нет янтарная кислота фумаровая кислота лимонная кислота яблочная кислота концентрация (мкг⋅мл) 5,22 5,76 0,67 26,30 26,64

[0091]

Экспериментальный Пример 3 (влияние концентрации органической кислоты, такой же, как органическая кислота, образующая соль с фармацевтически активным ингредиентом, или ее соли на растворяемое количество фармацевтически активного ингредиента, образующего соль с органической кислотой (подтверждение эффекта общего иона))

Получали растворы, содержащие различные концентрации фумаровой кислоты или мононатрия фумарата, растворенных в второй жидкости для испытания на растворимость Японской фармакопеи. Затем 50 мг соединения А измеряли и загружали в пластиковую пробирку объемом 10 мл и добавляли каждый из вышеуказанных растворов (5 мл) и смесь энергично встряхивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Суспензию после встряхивания фильтровали, разбавляли 100-кратно и подвергали измерению при помощи ВЭЖХ. Измеряли количество растворенного соединения А. Результаты показаны на Фиг. 11. Было показано, что количество растворенного соединения А в форме фумарата зависит от концентрация фумаровой кислоты или мононатрий фумарата в растворителе.

[0092]

Экспериментальный Пример 4 (измерение профиля растворения соединения А, фумаровой кислоты, янтарной кислоты)

Частицу, покрытую нерастворимым в воде полимером из Примера 1, или частицу, покрытую ингибирующим коагуляцию веществом из Ссылочного Примера 3, каждая из которых содержала 60 мг соединения А, подвергали испытанию на растворимость с использованием вращающейся корзинки при 100 об/мин и таким же образом, как в Экспериментальном Примере 1. Также измеряли количество растворенных фумаровой кислоты или янтарной кислоты, а также соединения А. Что касается фумаровой кислоты и янтарной кислоты, то остаточное содержание каждой органической кислоты в частицах было обратно пропорционально скорости растворения, и значение максимально растворяемого количества нормализовали, исходя из остаточного содержания 0%.

Результаты показаны на Фиг. 12 - Фиг. 13. Наблюдали, что растворение соединения А начиналось после растворения фумаровой кислоты или янтарной кислоты из гранул.

[0093]

Экспериментальный Пример 5 (подтверждение механизма контроля растворения - 1)

Частицу 3, покрытую водорастворимым полимером, полученную в Ссылочном Примере 2 и содержащую 60 мг соединения А, подвергали испытанию на растворимость с использованием лопасти при 100 об/мин и таким же образом, как в Экспериментальном Примере 1. Среда для растворения представляла собой вторую жидкость из испытания на растворимость Японской фармакопеи, вторую жидкость испытания на растворимость Японской фармакопеи с добавлением 10%(масс/масс) карбоната натрия, вторую жидкость испытания на растворимость Японской фармакопеи с добавлением 13%(масс/масс) янтарной кислоты или вторую жидкость испытания на растворимость Японской фармакопеи с добавлением 0,6%(масс/масс) фумаровой кислоты.

Результаты показаны на Фиг. 14. Карбонат натрия, обладающий высаливающим действием на водорастворимые полимеры, подавлял растворение соединения А, тогда как фумаровая кислота и янтарная кислота не проявляли подавляющего растворение действия. На основании результатов было показано, что фумаровая кислота и янтарная кислота не проявляли высаливающего действия на водорастворимый полимер.

[0094]

Экспериментальный Пример 6 (подтверждение механизма контроля растворения - 2)

Частицу, покрытую нерастворимым в воде полимером, полученную в Ссылочном Примере 1 и содержащую 60 мг соединения А, подвергали испытанию на растворимость с использованием лопасти при 100 об/мин и таким же образом, как в Экспериментальном Примере 1. Среда для растворения представляла собой вторую жидкость из испытания на растворимость Японской фармакопеи, вторую жидкость испытания на растворимость Японской фармакопеи с добавлением 13%(масс/масс) янтарной кислоты, вторую жидкость испытания на растворимость Японской фармакопеи с добавлением 0,6%(масс/масс) мононатрия фумарата или вторую жидкость испытания на растворимость Японской фармакопеи с добавлением 0,6%(масс/масс) фумаровой кислоты.

Покрытую соединением А частицу, полученную в Ссылочном Примере 1 и содержащую 60 мг соединения А, подвергали испытанию на растворимость с использованием лопасти при 100 об/мин и таким же образом, как в Экспериментальном Примере 1. Среда для растворения представляла собой вторую жидкость из испытания на растворимость Японской фармакопеи, вторую жидкость испытания на растворимость Японской фармакопеи с добавлением 0,6%(масс/масс) мононатрия фумарата или вторую жидкость испытания на растворимость Японской фармакопеи с добавлением 0,6%(масс/масс) фумаровой кислоты.

Результаты показаны на Фиг. 15 - Фиг. 16. Растворение частиц, покрытых нерастворимым в воде полимером, подавлялось присутствием в среде для растворения фумаровой кислоты или мононатрия фумарата, тогда как растворение частиц, покрытых соединением А, без покрытия нерастворимым в воде полимером не подавлялось этими двумя соединениями. Результаты показали, что подавляющее растворение действие на соединение А путем эффекта общего иона фумаровой кислоты или мононатрия фумарата требует покрытия частиц, содержащих соединение А, нерастворимым в воде полимером. Было также показано, что фумаровую кислоту или мононатрий фумарат необходимо растворять при высокой концентрации близко к частицам, покрытым нерастворимым в воде полимером, содержащим соединение А, таким образом, чтобы эффект их общего иона мог индуцировать подавляющее растворение действие соединения А. На основании результатов также предполагали, что фумаровая кислота или мононатрий фумарат, растворенные из препарата, могут присутствовать при высокой концентрации в полости рта, имеющей низкое содержание воды, и растворение соединения А эффективно подавляется (маскировка горького вкуса), и что подавляющее растворение действие на соединение А путем эффекта общего иона фумаровой кислоты или мононатрия фумарата больше не возникает в желудочно-кишечном тракте, имеющем сравнительно высокое содержание воды, и соединение А может быстро растворяться.

[0095]

Экспериментальный Пример 7 (сенсорная оценка - 1)

Перорально распадающиеся таблетки, полученные в Примерах 15-20, подвергали сенсорной оценке. Препараты помещали в рот, измельчали и выплевывали. Горький вкус оценивали в 5 этапов (Таблица 3). Удивительно, но горький вкус замечательно подавлялся во всех препаратах.

Частицы, покрытые соединением А, частицы, покрытые органической кислотой, и частицы, покрытые ингибирующим коагуляцию веществом, полученные в Примере 18, подвергали сенсорной оценке. Препараты помещали в рот и выплевывали. Горький вкус оценивали в 5 этапов (Таблица 3). В результате, горький вкус заметно подавлялся только в частицах, покрытых ингибирующим коагуляцию веществом.

[0096]

Таблица 3 Пример 15 - Пример 16 - Пример 17 ± Пример 18 - частицы, покрытые соединением А, Примера 18 +++ частицы, покрытые органической кислотой, Примера 18 ++ частицы, покрытые ингибирующим коагуляцию веществом, Примера 18 - Пример 19 - Пример 20 - +++: чувствовался очень сильный горький вкус
++: чувствовался сильный горький вкус
+: чувствовался довольно сильный горький вкус
+: чувствовался слегка горький вкус
-: горький вкус почти не чувствовался

[0097]

Экспериментальный Пример 8 (сенсорная оценка - 2)

Перорально распадающиеся таблетки, полученные в Примерах 21-26, подвергали сенсорной оценке. Препараты помещали в рот, измельчали и выплевывали. Горький вкус оценивали в 5 этапов (Таблица 4). К удивлению, горький вкус замечательно подавлялся во всех препаратах.

[0098]

Таблица 4 Пример 21 - Пример 22 - Пример 23 - Пример 24 - Пример 25 - Пример 26 - +++: чувствовался очень сильный горький вкус
++: чувствовался сильный горький вкус
+: чувствовался довольно сильный горький вкус
+: чувствовался слегка горький вкус
-: горький вкус почти не чувствовался

[0099]

Настоящая заявка основана на заявке на патент № 2017-135046, поданной в Японии, содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Настоящее изобретение направлено на обеспечение препарата, который, как ожидают, улучшит горький вкус соли органической кислоты вонопразана и обеспечит возможность быстрого растворения соли органической кислоты вонопразана после введения. Настоящее изобретение обеспечивает препарат, содержащий мелкие гранулы или гранулы, содержащие (1) сердцевинную гранулу, содержащую соль органической кислоты вонопразана, (2), промежуточный слой, содержащий ту же органическую кислоту, что и органическая кислота, образующая соль вонопразана в (1), или ее соль, и (3) слой покрытия, содержащий нерастворимый в воде полимер. 10 з.п. ф-лы, 26 пр., 4 табл., 16 ил.

1. Препарат для маскировки горького вкуса, включающий гранулы, включающие

(1) сердцевинную гранулу, содержащую соль органической кислоты вонопразана,

(2) промежуточный слой, содержащий ту же органическую кислоту, что и органическая кислота, образующая соль вонопразана в (1), или ее соль, и

(3) слой покрытия, содержащий нерастворимый в воде полимер,

где соль органической кислоты вонопразана представляет собой фумарат вонопразана, органическая кислота или ее соль в указанном (2) представляет собой фумаровую кислоту или соль фумаровой кислоты, и

нерастворимый в воде полимер представляет собой аммониоалкилметакрилатный сополимер.

2. Препарат по п. 1, где органическая кислота или ее соль в указанном пункте (2) составляет не менее чем 0,5 массовых частей на 100 массовых частей вонопразана в указанном пункте (1).

3. Препарат по п. 1 или 2, где нерастворимый в воде полимер (содержание твердого вещества) в слое покрытия в указанном пункте (3) составляет 0,5-15 массовых частей на 100 массовых частей частиц, включающих сердцевинную гранулу в указанном пункте (1) и промежуточный слой в указанном пункте (2).

4. Препарат по любому одному из пп. 1-3, где гранулы имеют средний размер частиц от 75 мкм до 750 мкм.

5. Препарат по п. 1, где промежуточный слой (2) содержит ту же органическую кислоту, что и органическая кислота, образующая соль вонопразана в (1), или ее соль, и вещество, контролирующее растворение, в одном слое или отдельных слоях, где вещество, контролирующее растворение, представляет собой двухвалентную карбоновую кислоту или ее соль.

6. Препарат по п. 5, где вещество, контролирующее растворение, имеет растворимость в воде (100 г) при 20°C 0,01-500.

7. Препарат по п. 5, где вещество, контролирующее растворение, имеет pH 2-4 при растворении в воде.

8. Препарат по п. 5, где вещество, контролирующее растворение, представляет собой янтарную кислоту или соль янтарной кислоты.

9. Препарат по любому одному из пп. 1-8, где гранулы дополнительно покрыты веществом, ингибирующим коагуляцию, где вещество, ингибирующее коагуляцию, представляет собой неорганическое вещество, сахарный спирт или сахарид.

10. Препарат по любому одному из пп. 1-9, дополнительно включающий полимерное связующее, где полимерное связующее представляет собой водорастворимый полимер, растворимый в желудке полимер или рН-независимый нерастворимый в воде полимер.

11. Препарат по любому одному из пп. 1-10 в виде перорально распадающейся таблетки.