ПРЕПАРАТ ЛАМОТРИДЖИН С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ Российский патент 2008 года по МПК A61K9/22 A61K31/53 A61P25/08 A61K9/16 A61K9/10 

Область техники

Изобретение относится к быстро распадающемуся мультикорпускулярному препарату ламотриджина с контролируемым высвобождением, имеющему улучшенные фармакокинетические параметры, приводящие к снижению частоты дозирования. Изобретение, кроме того, относится к способу получения лекарственной формы.

Известный уровень техники

Контролируемое высвобождение относится к высвобождению терапевтически активного вещества из композиции или к лекарственной форме, в которой вещество высвобождается, в соответствии с желаемым профилем высвобождения, в течение длительного периода времени. Профили контролируемого высвобождения включают в себя, например, профили непрерывного высвобождения, длительного высвобождения, пульсирующего высвобождения и замедленного высвобождения. Композиции с контролируемым высвобождением, в противоположность немедленному высвобождению, делают возможной доставку действующего вещества больному в течение длительного периода времени, в соответствии с заданным профилем высвобождения. Такие скорости высвобождения способны обеспечить терапевтически эффективные уровни действующего вещества в течение длительного периода времени и тем самым обеспечить более продолжительный период фармакологической или диагностической ответной реакции, по сравнению с обычными лекарственными формами с быстрым высвобождением действующего вещества. Такие более длительные периоды ответной реакции имеют множество свойственных им преимуществ, которые не могут быть достигнуты при применении соответствующих короткодействующих препаратов с немедленным высвобождением действующего вещества. Например, при лечении хронической боли препараты с контролируемым высвобождением действующего вещества часто значительно предпочтительнее обычных короткодействующих препаратов.

Фармацевтические композиции с контролируемым высвобождением действующего вещества и лекарственные формы составлены таким образом, чтобы улучшить характеристики доставки действующих веществ, таких как лекарственные средства, лекарственные препараты, активные агенты, диагностические средства или любое другое вещество, которое вводят внутрь животному, включая человека. Композиции с контролируемым высвобождением действующего вещества обычно используют для улучшения воздействия введенного вещества путем оптимизации кинетики доставки вещества, тем самым улучшая его биодоступность, удобство применения, соблюдение больным режима и схемы лечения, а также минимизируя побочные эффекты, связанные с непригодными мгновенными скоростями высвобождения действующего вещества, такими как высокие начальные скорости высвобождения и неравномерные уровни вещества в крови или тканях, если они нежелательны.

Ламотриджин представляет собой противоэпилептическое лекарственное средство класса фенилтриазинов и химически не имеет отношения к существующим противоэпилептическим лекарственным средствам. Его химическим названием является 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин, его молекулярной формулой является формула С₉Н₇N₅Cl₂. Его свойства раскрыты в патенте ЕР-А-0021121, который введен в настоящее описание в виде ссылки.

Ламотриджин использовали для лечения более одного миллиона больных по всему миру, включая клинические испытания, с участием около 4000 взрослых пациентов и более 1000 детей. Обширный опытный материал по использованию ламотриджина показал, что он может оказаться эффективным и тогда, когда другие противосудорожные лекарственные средства оказываются бессильны. Он является ценным лекарственным средством широкого спектра действия, которое хорошо переносят больные и которое, кроме кожного высыпания, имеет незначительное количество вредных побочных эффектов (Besag, FMC, CNS, Drugs, 2000). Фармакокинетически концентрации ламотриджина в плазме варьируют линейно с изменением дозы (Ramsay RE, 1991). В диапазоне изменения однократной дозы от 50 до 400 мг, С_max пропорционально возрастает от 0,58 до 4,63 мкг/мл, аналогично меняется AUC (от 29,9 до 211,9 мг/л.ч). Исследования острых и хронических состояний у человека дают возможность предположить, что уровни ламотриджина в диапазоне от 1 до 3 мкг/мл эффективны в борьбе с эпилептическими припадками (Betts et al., 1991). Побочные явления, связанные с приемом ламотриджина, а именно, головокружение, атаксия, диплопия, сонливость, головная боль и астения, типичны для противоэпилептических лекарственных средств. Частота распространения таких побочных эффектов составляет около 10% (Ramsay RE, 1991). В целом 8,6% пациентов были выведены из клинических испытаний из-за вредных ощущений, которые, кроме высыпания, включали в себя тошноту/рвоту, непереносимые приступы, связанные с нарушениями в ЦНС (Ramsay RE, 1991; Goa KL et al., 1993).

Неврологические побочные эффекты обычно наблюдают при повышенных концентрациях в плазме (которые, наиболее вероятно, происходят при максимальных концентрациях в плазме). В течение первых 18 недель лечения ламотриджином 16,7% пациентов сообщали о тошноте и рвоте при средней концентрации лекарственного средства от 6,00 до 7,99 мкг/мл, а при концентрациях лекарственного средства, превышающих 10 мкг/мл, было уже 100% пациентов, сообщающих о головной боли и атаксии (Goa KL et al., 1993). Аналогично, Binnie et al. (1987) сообщали о наличии побочных эффектов только у пациентов с уровнями ламотриджина, превышающими 3 мкг/мл.

Снижение дозы и медленный подъем дозировок являются двумя способами преодоления этих периодов пика побочных эффектов (Binnie et al., 1987). Настоящее изобретение понизит такие побочные эффекты за счет контролирования С_max ламотриджина посредством использования нового препарата ламотриджина с контролируемым высвобождением действующего вещества. Оно также будет способствовать поддержанию, с незначительными колебаниями, стационарной концентрации. Понижение частоты распространения таких неврологических побочных эффектов улучшит соблюдение больным режима и схемы лечения при данной терапии.

Серьезные кожные реакции (включая синдром Стивенса Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), возникающие у больных, принимающих ламотриджин, были подчеркнуты Комитетом по Безопасной Медицине (CSM) в 1997 г., и впоследствии их обсуждали в литературе (Mitchell P, 1997; Anon, Drug and Therapy Perspectives, 1998). Высыпания, которые происходили у 10% пациентов в испытаниях с плацебо-контролем, привели к прекращению терапии для 1% пациентов (самая распространенная причина прекращения терапии) (Besag FMC, CNS, Drugs 2000). Кожные реакции, такие как синдром Стивенса Джонсона, потенциально летальны и распространены, с частотой 1 случай на 1000 человеко-лет, среди взрослых пациентов. У детей распространенность заболевания выше. К факторам риска возникновения кожных реакций относятся высокая концентрация в плазме, сопутствующее лечение вальпроатом натрия (вальпроат снижает печеночный клиренс ламотриджина, тем самым приблизительно в два раза увеличивая концентрацию в плазме лекарственного средства для данной дозы), высокая начальная доза ламотриджина и быстрое увеличение дозы (Mitchell P, 1997; Anon, Current Problems in Pharmacovigilance).

Существуют некоторые предварительные данные, которые показывают, что медленное увеличение дозировки, или титрование, при инициирующей терапии может снизить вероятность развития сильного высыпания (Ramsay RE, 1991). Контролируемое высвобождение ламотриджина, разработанное во избежание избыточных уровней концентрации С_max, приведет к пониженным плазменным концентрациям, которые достигаются за более длительный период времени и снизит частоту распространения мучительных побочных эффектов, вызываемых ламотриджином. Кроме того, при совместном введении с сопутствующими лекарственными средствами, такими как фенитоин, карбамазепин, вальпроат натрия и т.д., значительно безопаснее использовать препараты с контролируемым высвобождением.

В настоящее время ламотриджин прописывают в виде обычных таблеток или в виде дисперсных/жевательных таблетированных форм в дозах, изменяющихся в диапазоне от 25 до 600 мг/день, в виде ежедневной однократной дозы или двух разделенных доз. Лекарственные формы с немедленным высвобождением предусматривают быстрое растворение, что приводит к быстрому возрастанию уровней лекарственного средства в плазме крови после каждого дозирования и вызывает вредные побочные эффекты. Причиной введения разделенных доз ламотриджина является стремление предотвратить слишком высокие плазменные концентрации, которые могут возникнуть при однократной дневной дозе обычного препарата.

Известно, что частое дозирование приводит к недостаточному соблюдению больным режима и схемы лечения, что в результате приводит к неадекватному/неоптимальному терапевтическому эффекту.

Колебания между максимальным и минимальным уровнями при стационарном состоянии снижаются, когда происходит одно или несколько нижеследующих событий:

возрастание периода полувыведения,

более короткий интервал дозирования,

сниженная скорость абсорбции.

При оральном введении твердых лекарственных форм, например, таблеток или капсул, у больного часто возникают проблемы при глотании, особенно у детей и стариков. Чтобы обойти эту проблему, были рассмотрены другие формы фармацевтических препаратов, например, жевательные таблетки, дисперсные таблетки и саше с монодозой, содержимое которого при оральном приеме следует растворить или суспендировать в воде.

Проблемы, возникающие при введении разделенных доз ламотриджина, указывают на желательность получения препарата ламотриджина с контролируемым высвобождением, который для улучшения соблюдения больным режима и схемы лечения может быть назначен в виде ежедневной однократной дозы, который можно принимать без воды или который, для удобства больного, может быть диспергирован в воде и который может иметь улучшенные фармакокинетические параметры. Термин «улучшенные фармакокинетические параметры», или «улучшенный фармакокинетический профиль», здесь означает, что препарат обеспечивает более постоянный уровень лекарственного средства в крови и обнаруживает меньшие колебания между максимальной и минимальной концентрациями лекарственного средства в плазме, чем при однократной и повторяемых дозах лекарственного препарата с регулярным/немедленным высвобождением, содержащего такое же количество действующих компонентов, вводимых ежедневно.

Препараты, относящиеся к этой стороне настоящего изобретения, в частности, пригодны для введения лекарственных препаратов лицам, которые не могут или не будут жевать или глотать, таким как ослабленные больные, больные, испытывающие трудности при глотании твердых веществ, и старики. Более того, препараты согласно изобретению имеют, кроме того, значительное преимущество перед таблетками или простыми капсулами. Лица, находящиеся в указанных выше состояниях, которым необходимо проглотить таблетку или капсулу, иногда бывают вынуждены проглотить указанную таблетку или капсулу в отсутствие воды, что может оказаться опасным, так как таблетка или капсула может попасть в трахею, то есть в дыхательный тракт.

Известный уровень техники раскрывает много различных типов многоэлементных лекарственных форм. Пример лекарственной формы с контролируемым высвобождением, которая высвобождает действующее вещество посредством диффузии через мембрану, описан в патенте US 4927640; это есть многоэлементная система, содержащая небольшие инертные ядра с активным веществом и контролирующую высвобождение полимерную мембрану. Механические свойства таких мультиединиц, объединенных в таблетку, описаны в Pharmaceutical Research, 10 (1993), p.274. В известном уровне техники существуют примеры, которые раскрывают, что гранулы могут быть объединены в таблетку, но отсутствуют примеры, описывающие какие-либо композиции таких таблетированных препаратов или способ получения такого препарата, содержащего ламотриджин, который назначают больному в виде однократной ежедневной дозы и который имеет улучшенные фармакокинетические параметры.

Сущность изобретения

Изобретение касается мультикорпускулярного препарата ламотриджина с контролируемым высвобождением лекарственной дозы, которая содержит:

(а) частицы, содержащие ламотриджин;

(b) полимер, контролирующий скорость высвобождения; и

(с) быстро распадающееся связывающее вещество, которое позволит частицам быстро диспергировать в окружающей водной среде.

Предпочтительные лекарственные формы будут содержать отдельные гранулированные ядра, покрытые мембраной, контролирующей скорость высвобождения, где ядро имеет или сферическую однородную, или неоднородную сердцевину, которая содержит инертную основу, со слоями лекарственного средства, нанесенного посредством соответствующей процедуры покрытия.

Частицы могут быть заключены в таблетированную форму или они могут быть помещены в твердую желатиновую капсулу.

Поэтому основной целью настоящего изобретения является получение новой лекарственной формы ламотриджина, которая улучшит соблюдение больным режима и схемы лечения за счет (а) обеспечения быстрой распадаемости препарата, который, для облегчения его введения, будет диспергировать во рту или воде; (b) снижения частоты дозирования до ежедневной однократной дозы и (с) обеспечения фармакокинетических параметров, которые снижают или исключают неврологические побочные эффекты и/или кожные реакции.

Целью настоящего изобретения также является получение лекарственной формы ламотриджина, которая будет контролировать высвобождение ламотриджина таким образом, чтобы в течение длительного периода времени можно было поддерживать его эффективную концентрацию в крови, но, кроме того, высвобождение лекарственного средства должно быть таким, чтобы концентрация лекарственного средства в крови оставалась относительно постоянной в течение длительного периода времени для улучшения терапевтического результата и/или минимизации побочных эффектов.

Подробное описание изобретения

Фармацевтическая композиция, полученная согласно рассматриваемому изобретению, пригодна для снижения колебаний между минимальной и максимальной концентрациями лекарственного средства в плазме крови больного, где отношение минимальной и максимальной концентраций находится в диапазоне от 1,0 до 1,6.

Кроме того, фармацевтическая композиция согласно изобретению снизит побочные эффекты ламотриджина и также понизит частоту дозирования до однократной ежедневной дозы. Она также будет безопаснее, чем обычный препарат ламотриджина, при введении больному в комбинации с другими противоэпилептическими лекарственными средствами, выбранными из группы, содержащей фенитоин, карбамазепин, вальпроат натрия и т.д. Побочные эффекты, упомянутые выше, представляют собой атаксию, диплопию, сонливость, головную боль и высыпания.

Ядро (частица ядра) может содержать ламотриджин или его фармацевтически приемлемые соли, вместе с обычно применяемыми растворимыми в воде и/или нерастворимыми в воде и/или диспергирующими в воде и/или распадающимися в воде наполнителями, и необязательно содержащими ламотриджин или его фармацевтически приемлемые соли с наполнителями, контролирующими скорость высвобождения. Ламотриджин и наполнитель(и) предпочтительно присутствуют в соотношении от 1:100 до 100:1, более предпочтительно от 1:20 до 20:1 и наиболее предпочтительно от 10:1 до 1:10, или, в качестве альтернативы, можно использовать соотношение от 5:1 до 1:5.

Ядро может необязательно содержать кислоту, предпочтительно органическую кислоту; и соотношение ламотриджина и органической кислоты варьирует от 50:1 до 1:50 или, более предпочтительно, от 20:1 до 1:1, и наиболее предпочтительно, от 10:1 до 2:1.

Органическую кислоту, когда ее используют, предпочтительно выбирают из адипиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, фумаровой кислоты, лимонной кислоты, яблочной кислоты, янтарной кислоты и винной кислоты. Активный компонент может присутствовать в форме свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли, такой как гидрохлорид или малеат. Кроме того, активный компонент, там, где это применимо, может присутствовать или в форме единственного, по существу, оптически чистого энантиомера, или в виде смеси энантиомеров, или же в виде их полиморфных модификаций.

Ламотриджин и наполнитель(и) предпочтительно накапливают на центральном инертном ядре. Пригодное инертное ядро состоит из инертного компонента, такого как непревзойденная гранула сахара, смеси сахар/крахмал или микрокристаллической целлюлозы (Celphere R.T.M.), имеющая средний диаметр в диапазоне от 0,05 до 0,75 мм, обычно от 0,15 до 0,3 мм. Фактически используемый размер ядра может меняться, в зависимости от наносимого лекарственного средства, требуемого для конкретного препарата. Ядро может наращиваться в обычном резервуаре для нанесения покрытия. С другой стороны, лекарственное средство и полимерное вещество можно накапливать на центральном инертном ядре, как было ранее обозначено в настоящем описании, в автоматической системе для нанесения покрытия, например, в аппарате Вюрстера (Wurster). Ядро, кроме того, может содержать дополнительные компоненты, помимо тех, которые описаны выше, такие как диспергирующий агент, агент, улучшающий скольжение, и/или сурфактант.

В соответствии с одним вариантом осуществления, контролирующую скорость мембрану составляют из фармацевтически приемлемого(ых) полимера(ов) с переменной водной растворимостью или водной проницаемостью. Контролирующая скорость мембрана может представлять собой комбинацию полимеров, таких как полимеры с низкой водной проницаемостью/растворимостью и полимеры с высокой водной проницаемостью/растворимостью.

Полимеры, которые могут быть использованы для получения контролирующей скорость мембраны или микроматрикса, описаны более подробно ниже в настоящем описании. Контролирующий(е) скорость полимер(ы) выбирают из группы, состоящей из алкилцеллюлоз, гидроксиалкилцеллюлоз, простых эфиров целлюлозы, сложных эфиров целлюлозы, нитроцеллюлоз, полимеров акриловой и метакриловой кислот и их сложных эфиров, полиамидов, поликарбонатов, полиалкиленов, полиалкиленгликолей, полиалкилентерефталатов, поливиниловых сложных эфиров, поливинилпирролидона, полигликолидов, полисилоксанов и полиуретанов и их сополимеров. Примеры соответствующих полимеров описаны у Kibbe, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Ed. (2000), pp.401-406.

В соответствии с особенно предпочитаемым вариантом осуществления, контролирующие скорость полимеры содержат сополимеры метакрилата аммония, как описано в дальнейшем. Эти легко водорастворимые/водопроницаемые полимеры включают в себя такие полимеры, как Eudragit RL. Аналогично, термин «трудно водорастворимый/водопроницаемый полимер», используемый здесь, включает в себя такие полимеры, как Eudragit RS.

Пригодные легко водорастворимые/водопроницаемые полимеры выбирают из группы, содержащей поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу или полиэтиленгликоль, или их смеси.

Пригодные трудно водорастворимые/водопроницаемые полимеры выбирают из группы, содержащей этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы (более низкой, средней и более высокой молекулярных масс), ацетопропионат целлюлозы, ацетобутират целлюлозы, ацетофталат целлюлозы, триацетат целлюлозы, полиметилметакрилат, полиэтилметакрилат, полибутилметакрилат, полиизобутилметакрилат и полигексилметакрилат; полиизодецилметакрилат, полилаурилметакрилат, полифенилметакрилат, полиметилакрилат, полиизопропилакрилат, полиизобутилакрилат, полиоктадецилакрилат или их смеси.

Пригодным полимером, который свободно проницаем для водных растворов ламотриджина и воды, является полимер, который продают под торговым знаком Eudragit RL. Пригодными полимерами, которые незначительно проницаемы для водных растворов ламотриджина и воды, являются полимеры, которые продают под торговыми знаками Eudragit RS и Eudragit NE 30D, или полимер, проницаемость которого зависит от величины рН, такой как полимеры, продаваемые под торговыми знаками Eudragit L, Eudragit S, Eudragit E. Eudragit RL является высокопроницаемым полимером, а Eudragit RS и Eudragit NE 30D являются низкопроницаемыми полимерами, независимо от величины рН. Eudragit L представляет собой анионный полимер, синтезированный из метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты. Он нерастворим в кислотах и чистой воде. Он становится растворимым в среде, от нейтральной до слабощелочной. Проницаемость Eudragit L зависит от величины рН. При значениях рН выше 5,0 проницаемость полимера растет (Eudragit L описан в брошюре «Eudragit L», Rohm Pharma GmbH (1986).

Полимерное покрытие, используемое для получения контролирующей скорость мембраны, может, кроме того, содержать один или несколько наполнителей, обычно используемых в оральных фармацевтических препаратах.

Репрезентативные наполнители, обычно используемые в оральных фармацевтических препаратах, выбирают из группы, содержащей тальк, белую сажу, глицерилмоностеарат, стеарат магния, стеарат кальция, каолин, коллоидный кремнезем, гипс, Tween 80, Syloid 244FP R.T.M., пастилки Geleol, тонко измельченный кремнезем и трисиликат магния.

Количество обычно используемых наполнителей в оральных препаратах ламотриджина варьирует в диапазоне приблизительно от 0,1 и приблизительно до 200 мас.%, предпочтительно от 0,25 до 100% и более предпочтительно - от 0,3 до 75% от общей массы полимера в сухом состоянии.

Полимерное покрытие может также содержать вещества, которые улучшают обработку полимеров. Такие вещества, обычно обозначаемые как «пластификаторы», содержат, например, адипаты, азелаты, бензоаты, цитраты, изобутираты, фталаты, себацаты, стеараты, тартраты, многоатомные спирты и гликоли. Репрезентативные пластификаторы включают ацетилированные моноглицериды, бутилфталилбутилгликолят, дибутилтартрат, диэтилфталат, этилфталилэтилгликолят, глицерин, этиленгликоль, пропиленгликоль, триэтилцитрат, триацетин, трипропринон, диацетин, дибутилфталат, ацетилмоноглицерид, полиэтиленгликоли, касторовое масло, триэтилцитрат, многоатомные спирты, эфиры уксусной кислоты, глицеролтриацетат, ацетилтриэтилцитрат, дибензилфталат, дигексилфталат, бутилоктилфталат, диизононилфталат, бутилоктилфталат, диоктилазелат, эпоксидированный таллат, триизооктилтримеллитат, диэтилексилфталат, ди-н-октилфталат, ди-1-октилфталат, ди-1-децилфталат, ди-н-ундецилфталат, ди-н-тридецилфталат, три-2-этилексилтримеллитат, ди-2-этилексиладипат, ди-2-этилексилсебацат, ди-2-этилексилазелат, дибутилсебацат, глицерилмонокаприлат и глицерилмонокапрат.

Количество пластификатора, которое следует использовать, колеблется в диапазоне приблизительно от 1% до 60% от массы полимера в сухом состоянии, более предпочтительно - от 5% до 60%. Полимерное покрытие может также содержать противопенную добавку для предотвращения вспенивания в ходе технологического процесса. Примером противопенного вещества является Simethicone. Количество противопенного вещества, которое следует использовать в покрытии, предпочтительно составляет от 0% до 0,5% от окончательного состава покрытия.

Количество полимера(ов), которое следует использовать при формировании частиц, определяют на основе различных показателей, таких как требуемые свойства доставки, включая количество лекарственного средства, которое следует доставить, желаемая скорость высвобождения лекарственного средства и размер частиц. Контролирующая скорость мембрана, нанесенная на частицы, включая все ее твердые компоненты, такие как сополимер, наполнитель, пластификатор и необязательные обычно используемые наполнители и вспомогательные вещества для обработки, составляет приблизительно от 1% до 150% массы приращения на ядрах, предпочтительно от 5% до 80% массы приращения на ядрах, и более предпочтительно - от 5% до 60% массы приращения на ядрах. Контролирующая скорость полимерная мембрана может быть нанесена любым известным способом, включая напыление. Напыление может быть выполнено с использованием системы для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое (предпочтительно покрытие Вюрстера (Wurster)) или системы для нанесения покрытия в резервуаре.

Ядро соответствующим образом покрывают полимерной контролирующей скорость мембраной, содержащей по меньшей мере одно полимерное вещество, как было описано выше. Ядро можно покрывать до уровня покрытия, облегчающего высвобождение лекарственного средства с желаемой скоростью.

Контролирующая скорость мембрана может содержать единственный полимер или смесь двух или более полимеров.

Оральные препараты с контролируемым высвобождением согласно изобретению могут быть в виде суспензии, полученной с помощью обычно используемых соответствующих суспендирующих агентов и других вспомогательных фармацевтических наполнителей.

Контролирующий скорость полимер мембраны представляет собой любой из полимеров, подробно описанных ранее для ядра в настоящем документе, и включает в себя полимеры с меняющимися водной растворимостью и проницаемостью.

Оральный препарат ламотриджина с контролируемым высвобождением согласно изобретению может быть в виде мультикорпускулярного препарата или таблетки. Термин «мультикорпускулярный», используемый в настоящем описании, включает в себя понятие об отдельных частицах, таких как наночастицы, микрошарики, микрокапсулы, гранулы, мини-таблетки, зерна, бусины, сферические гранулы и их смеси или комбинации. Мультикорпускулярная оральная лекарственная форма согласно изобретению может содержать смесь одной или нескольких совокупностей частиц, гранул или мини-таблеток, имеющих различные in vitro и/или in vivo параметры высвобождения. Например, мультикорпускулярная оральная лекарственная форма может содержать смесь компонента с немедленным или быстрым высвобождением и компонента с контролируемым высвобождением, спрессованных в быстрораспадающуюся таблетку. Компоненты с быстрым высвобождением и/или компоненты с контролируемым высвобождением могут быть дополнительно покрыты энтеросолюбильной покрывающей полимерной мембраной. С другой стороны, смесь компонента, с немедленным или быстрым высвобождением и компонента, с контролируемым высвобождением помещали в соответствующую капсулу, например, в твердую или мягкую желатиновую капсулу. Мультикорпускулярный препарат может быть помещен в капсулу и введен, посредством глотания капсулы или через опрыскивание еды содержимым капсулы, после вскрытия указанной капсулы. С другой стороны, мультикорпускулярный препарат может находиться в саше или другом связывающем веществе, которое легко высвобождает его в водной окружающей среде.

Частицы и один или несколько вспомогательных наполнителей могут быть спрессованы в таблетированную форму, такую как однослойная или многослойная таблетки. Обычно многослойная таблетка может вмещать два слоя, которые могут содержать одинаковые или разные уровни одного и того же активного компонента, имеющего одинаковые или разные характеристики высвобождения, или могут содержать разные характеристики высвобождения.

Как было указано выше, оральные препараты ламотриджина с контролируемым высвобождением согласно настоящему изобретению могут содержать вспомогательные наполнители, такие, например, как разбавители, смазывающие вещества, сурфактанты, расщепляющие вещества, пластификаторы, антисклеивающие агенты, вещества, делающие материал непрозрачным, красители, корригенты и тому подобное. Как будет понятно специалистам в данной области, точный выбор наполнителей и их относительных количеств будет в некоторой степени зависеть от окончательной оральной лекарственной формы, в которую заключен препарат ламотриджина с контролируемым высвобождением.

Количество вспомогательных наполнителей может охватывать от 0,05 до 75 мас.% от общей массы препарата, в зависимости от желаемых свойств, которые следует придать препарату.

Пригодные разбавители включают в себя, например, фармацевтически приемлемые инертные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, двухосновный фосфат кальция, сахариды и/или смеси вышеупомянутых соединений. Примеры разбавителей включают в себя микрокристаллические целлюлозы, такие как продаваемые под торговыми знаками Avicel pH 101, Avicel pH 102, Avicel pH 112, Avicel pH 200, Avicel pH 301, Avicel pH 302; лактозу, такую как моногидрат лактозы, безводную лактозу и Pharmatose DCL21 (Pharmatose является торговым знаком), включающую безводную, моногидратную и аэрозольную высушенную формы; двухосновный фосфат кальция, такой как Emcompress (Emcompress является торговым знаком); маннит; Pearlitol SD 200 (Pearlitol SD 200 является торговым знаком); крахмал; сорбит; сахарозу и глюкозу.

Количество разбавителей может охватывать от 1 до 80 мас.% от общей массы препарата и предпочтительно - от 20 до 75 мас.% препарата, исходя из общей массы препарата.

Быстро распадающиеся связывающие вещества могут включать в себя, например, кросповидон, микрокристаллическую целлюлозу, натрийкрахмалгликолят, натрийкрахмал-кроскармеллозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, предварительно желатинированный крахмал, которые используют в эффективных количествах для связывания ламотриджина с любыми добавленными наполнителями. Пригодные смазывающие вещества, включая агенты, влияющие на подвижность порошка, подвергаемого прессованию, представляют собой, например, коллоидную двуокись кремния, такую как Aerosil 200 (Aerosil 200 является торговым знаком); тальк; стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция и стеарилфумарат натрия.

Пригодные расщепляющие вещества включают в себя, например, слабо поперечно-связанный поливинилпирролидон, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, маисовый крахмал, модифицированные крахмалы, натрий-кроскармеллозу, кросспровидон (Polyplasdone XL 10 R.T.M.), натрийкрахмалгликолят, их смеси и комбинации.

Расщепляющие вещества могут охватывать от 1 до 20 мас.% препарата, а смазывающие вещества могут составлять от 0,05% до 10 мас.% препарата.

Растворение ламотриджина с контролируемым высвобождением может быть установлено следующим способом.

Аппаратура - Аппарат ΙΙ USP (лопастной)

Вращение - 50 об/мин

Температура - 37±0,5°С

Среды для растворения - Среда 1: 900 мл 0,1н. HCl (анализируют при длине волны 265 нм). Среда 2: 900 мл буферного раствора, рН 4,5 (анализируют при длине волны 270 нм). Среда 3: 900 мл буферного раствора, рН 6,8 (анализируют при длине волны 305 нм). Среда 4: 900 мл буферного раствора, рН 7,5 (анализируют при длине волны 305 нм). Среда 5: 750 мл, 0,1н. HCl (анализируют при длине волны 267 нм) - в течение одного часа, затем, в остающиеся интервалы, добавляли 250 мл тринатрийфосфатного буфера для поддержания рН 6,8 (анализируют при длине волны 305 нм). Ламотриджин определяли, используя УФ-спектрофотометр.

В прилагаемых примерах был использован описанный выше тест на растворение для определения скоростей высвобождения конкретных лекарственных форм.

Описание вариантов предпочтительных осуществлений

Нижеследующие примеры дополнительно иллюстрируют, но ни в коей мере не ограничивают настоящее изобретение.

Пример 1

1) Получение ядра

В процессор GPCG-3 модели Wurster (производство фирмы Glatt, Германия) для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, загружали 750 г микрокристаллической целлюлозы (Celphere CP 102 R.T.M.) (с диаметром частиц в диапазоне от 0,15 до 0,30 нм), на которую наносили покрытие посредством распыления жидкой фазы нижеследующего состава, полученного заранее. Распыление прекращали, когда точно определенное количество жидкой фазы было распылено, и затем осуществляли сушку в жидкослойном процессоре. Полученные гранулы (частички ядра) просеивали через сита с диаметрами отверстий 425 мкм и 180 мкм, для получения 1750 г гранул (частиц ядра). Частицы ядра слишком большого и слишком малого размера отбрасывали.

Жидкая фаза

Ламотриджин900,00 гГидроксипропилметилцеллюлоза Е-15LV545,45 гОчищенная вода13,20 кг

2) Получение частиц с контролируемым высвобождением

В процессор GPCG-3 модели Wurster (производство фирмы Glatt, Германия) для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое загружали 1500 г полученных выше гранул лекарственного средства (частички ядра). Жидкость для мембранного покрытия, контролирующего скорость высвобождения, нижеследующего состава, полученного заранее, распыляли. Покрытые оболочкой частицы сушили в потоке горячего воздуха в тарельчатой сушилке и просеивали через сита с диаметрами отверстий 425 мкм и 180 мкм, с получением 1750 г частиц с контролируемым высвобождением. Частицы с контролируемым высвобождением слишком большого и слишком малого размера отбрасывали.

Состав покрывающей мембраны, контролирующей скорость высвобождения

Eudragit RSPO187,25 гEudragit RLPO9,848 гТриэтилцитрат39,425 гТальк63,45 гМетиленхлорид1140,0 гИзопропиловый спирт1910,0 г

Пример 2

Пример 1 был воспроизведен, за исключением того, что состав покрывающей мембраны, контролирующей скорость высвобождения, был следующим:

Состав покрывающей контролирующей скорость мембраны

Eudragit RSPO163,84 гEudragit RLPO8,617 гТриэтилцитрат34,5 гТальк55,52 гМетиленхлорид997,5 гИзопропиловый спирт1671,25 г

Была определена скорость растворения частиц с контролируемым высвобождением (таблица 1)

Таблица 1
Профиль растворенияСреда→1234Среда→5Время (час)% высвобожденияВремя (час)% высвобождения146,6668,1241,5344,43149,4266,0680,8254,0855,42262,3485,5382,7763,957,13369,1693,1992,6169,3771,28580,1898,05100,0977,8878,75785,510101,23100,8682,8887,38991,512100,86 83,8489,681194,614  87,8191,291397,224  92,8294,4725108,9

Изучение биодоступности при оральном введении осуществляли на фармакокинетическом аппарате (PKU), пациентам вводили препарат ламотриджина с контролируемым высвобождением (CR) (50 мг) (инкапсулированные частицы с контролируемым высвобождением примера 2) и обычный препарат (100 мг). Концентрации ламотриджина в плазме (таблица 2) и полученные фармакокинетические параметры представлены в таблице 3.

Таблица 2
Профиль зависимости концентрации ламотриджина в плазме от времениВремя (час)Концентрация в плазме (мкг/мл), среднее ± стандартное отклонение (SD)Обычная таблетка, 100 мгПрепарат с контролируемым высвобождением (пример 2), 50 мг0,000,000±0,0000,000±0,0000,250,436±0,460 0,501,064±0,5930,000±0,0001,001,220±0,3090,000±0,0001,501,251±0,2210,098±0,1062,001,346±0,1560,172±0,1132,501,310±0,154 3,001,261±0,1570,314±0,1353,501,225±0,156 4,001,199±0,1390,376±0,1225,00 0,410±0,1376,001,134±0,121 7,00 0,409±0,1058,001,050±0,137 9,00 0,435±0,11712,000,967±0,1570,391±0,12215,00 0,363±0,10516,000,857±0,165 18,00 0,368±0,09421,00 0,343±0,11224,000,843±0,1860,353±0,08836,00 0,281±0,10948,000,519±0,2090,210±0,08672,000,309±0,1840,138±0,08896,000,203±0,1580,085±0,053Таблица 3
Фармакокинетические параметры препарата ламотриджинаКинетический параметрОбычная таблетка, 100 мгПрепарат с контролируемым высвобождением (пример 2), 50 мгAUC (0-˜) трап., (мкг/мл)·час71,12326,719Т 1/2 час36,73134,702К_е час^-10,0230,021С_max мкг/мл1,4940,446Т_max час1,6567,667

Пример 3

Пример 1 был воспроизведен, за исключением того, что состав покрывающей мембраны, контролирующей скорость высвобождения, был следующим:

Eudragit RS 30D537,25 гEudragit RL 30D33,425 гEudragit NE 30D133,758 гТриэтилцитрат40,133 гTween 801,05 г

Пастилки Geleol10,5 гОчищенная вода435,166 г

Была определена скорость растворения частиц с контролируемым высвобождением (таблица 4).

Таблица 4Среда→1234Среда→5Время (час)% высвобожденияВремя (час)% высвобождения160,0573,9447,3347,69151,2283,2489,5564,0164,95279,6497,3392,377,3469,24384,5698,9192,4387,2484,83589,08100,61100,4195,2294,14794,510104,69101,4197,0897,48996,512  97,9299,911101,314  102,25100,1213102,124   102,4425107,1

Пример 4

Получение дисперсных таблеток

К 329,8 г частиц с контролируемым высвобождением примера 3 добавляли 493,5 г микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH 200 R.T.M.), 26,25 г кросповидона (Polyplasdone XL10 R.T.M.), 8,75 г талька, 4,375 г стеарата магния и 4,375 г коллоидного диоксида кремния, которые перемешивали в корзине, для получения смешанных порошков. 862,5 г полученного выше смешанного порошка таблетировали, используя компрессионный аппарат фирмы Korsch, со штампом, имеющим скошенные края и диаметр 7,98 мм, для получения таблеток массой 347 мг каждая.

Прочность и время распада каждой таблетки, полученной таким образом, составляли 70-100 Н и 20-30 с, соответственно.

Была оценена скорость растворения таблетки (таблица 5).

Таблица 5Среда→5Время (час)% высвобождения159,8278,5383,5587,5789,1990,61192,61393,3

Пример 5

Пример 1 был воспроизведен, за исключением того, что состав покрывающей мембраны, контролирующей скорость высвобождения, был следующим:

Eudragit NE 30D208,222 гТриэтилцитрат9,311 гПастилки Geleol2,910 гTween 800,291 гОчищенная вода114,000 г

Была определена скорость растворения частиц с контролируемым высвобождением (таблица 6).

Таблица 6Среда→5Время (час)% высвобождения160,5279,2385,96590,18792,16992,921196,081398,425101,93

Пример 6

Пример 1 был воспроизведен, за исключением того, что состав покрывающей мембраны, контролирующей скорость высвобождения, был следующим:

Eudragit NE 30D728,777 гТриэтилцитрат32,588 гПастилки Geleol10,188 гTween 801,018 гОчищенная вода399,000 г

Была определена скорость растворения частиц с контролируемым высвобождением (таблица 7).

 Таблица 7Среда→5Время (час)% высвобождения18,7222,01331,38541,87744,86950,141152,41359,322567,91

Пример 7

Пример 1 был воспроизведен, за исключением того, что состав покрывающей мембраны, контролирующей скорость высвобождения, был следующим:

Eudragit NE 30D833,0 гТриэтилцитрат37,2 гПастилки Geleol11,66 гTween 801,166 гОчищенная вода585,9 г

Была определена скорость растворения частиц с контролируемым высвобождением (таблица 8).

 Таблица 8Среда→5Время (час)% высвобождения19,7225,58334,65544,87749,52951,961152,251358,512562,08

Пример 8

Получение дисперсных таблеток

К 104,55 г частиц с контролируемым высвобождением примера 6 добавляли 227,95 г Avicel PH 200, 10,50 г кросповидона (Polyplasdone XL10 R.T.M.), 3,50 г талька, 1,75 г стеарата магния и 1,75 г коллоидного диоксида кремния, которые перемешивали в корзине для получения перемешанных порошков. 350 г смешанного выше порошка таблетировали, используя компрессионный аппарат фирмы Korsch, со штампом, имеющим скошенные края и диаметр 7,98 мм, для получения таблеток массой 350 мг каждая.

Прочность и время распада каждой таблетки, полученной таким образом, составляли 100-120 Н и 10-15 с, соответственно.

Была оценена скорость растворения таблеток (таблица 9).

 Таблица 9Среда→5Время (час)% высвобождения134,3256,1365,9573,9782,99921193,5139725100,2

Пример 9

Получение дисперсных таблеток

К 45,95 г частиц с контролируемым высвобождением примера 5 и 54,54 г частиц с контролируемым высвобождением примера 7 добавляли 232,51 г Avicel PH 200, 10,50 г кросповидона (Polyplasdone XL10 R.T.M.), 3,50 г талька, 1,75 г стеарата магния и 1,75 г коллоидного диоксида кремния, которые перемешивали в корзине, для получения смешанных порошков. 350 г полученного выше смешанного порошка таблетировали, используя компрессионный аппарат фирмы Korsch, со штампом, имеющим скошенные края и диаметр 7,98 мм, для получения таблеток массой 350 мг каждая.

Прочность и время распада каждой таблетки, полученной таким образом, составляли 80-110 Н и 10-20 с, соответственно.

Была оценена скорость растворения таблеток (таблица 10).

Таблица 10Среда→1234Среда→5Время (час)% высвобожденияВремя (час)% высвобождения144,423,821,420,4149,8258,637,735,436,5260,2471,553,545,346,5367,2677,160,957,752574,2885,17161,457,8779,21089,67965,161,8981,1129381,36865,81382,1249499,186,574,32586

Пример 10

Получение капсул

Капсулы заполняли частицами с контролируемым высвобождением примеров 5 (45,45 мг/капсула) и 7 (54,54 мг/капсула).

Была оценена скорость растворения капсул (таблица 11).

Таблица 11Среда→1234Среда→5Время (час)% высвобожденияВремя (час)% высвобождения137,0316,6919,0415,92141,3255,427,5431,928,85254,75475,9642,4243,3843,49359,84683,8247,7253,4550,50568,39891,2758,9357,6656,02773,411094,3963,7661,8762,65976,051296,8766,5365,564,061178,092497,9885,7979,975,811381,66     2584,69

Пример 11

1) Получение ядра

В аппарат GPCG-3 модели Wurster (производство фирмы Glatt, Германия) для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое загружали 700 г микрокристаллической целлюлозы (Celphere CP 102 R.T.M.) (с диаметром частиц от 0,15 до 0,30 мм). Микрокристаллическую целлюлозу покрывали посредством напыления жидкой фазы, которую получали заранее. Напыление прекращали, когда точно определенное количество жидкой фазы было распылено, и затем сушили в жидкослойном процессоре. Полученные гранулы (частицы ядра) просеивали через сита с диаметрами отверстий, равными 425 мкм и 180 мкм, для получения 2813 г гранул (частиц ядра). Частицы ядра слишком большого и слишком малого размера отбрасывали. В связи с ограниченной производительностью оборудования напыление проводили по частям.

Жидкая фаза

Ламотриджин2,0 кгГидроксипропилметилцеллюлоза 6 сПа·с0,3 кгПовидон (PVP K-90)0,3 кгОчищенная вода10,0 кг

2) Получение частиц с контролируемым высвобождением

В аппарат GPCG-3 модели Wurster (производство фирмы Glatt, Германия) для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое загружали 1500 г гранул (частиц ядра), полученных на стадии 1. Нижеследующий состав для мембранного покрытия, контролирующего контролируемую скорость высвобождения, полученный заранее, распыляли. Покрытые оболочкой частицы сушили в потоке горячего воздуха в тарельчатой сушилке и просеивали через сита с диаметрами отверстий 425 мкм и 180 мкм, для получения 1910 г частиц с контролируемым высвобождением. Частицы с контролируемым высвобождением слишком большого и слишком малого размера отбрасывали.

Состав покрывающей мембраны, контролирующей скорость высвобождения:

Eudragit RS 30D1072,67 гEudragit RL 30D107,26 гТриэтилцитрат152,28 гДиоксид кремния (Syloid 244FP R.T.M.)94,6 гОчищенная вода800 г

3) Получение дисперсных таблеток

К 355,36 г частиц с контролируемым высвобождением, которые были получены выше в п.2, добавляли нижеследующие компоненты: 857,01 г маннита (Pearlitol SD 200 R.T.M.), 67,5 г кросповидона (Polyplasdone XL 10 R.T.M.), 13,5 г талька, 27,0 г стеарата магния, 13,5 г аспартама, 13,5 г бананового корригента, 27,0 г кополивидона (Kolliidon VA 64) и 2,625 г коллоидного диоксида кремния, которые перемешивали в корзине, для получения смешанных порошков. Этот смешанный порошок таблетировали, используя аппарат для таблетирования фирмы Korsch, с круглым штампом, имеющим скошенные края и диаметр 12,7 мм, для получения таблеток массой 918 мг.

Прочность и время распада каждой таблетки, полученной таким образом, составляли 100-120 Н и 30-50 с, соответственно.

Таблица 12
Профиль растворенияСреда→123Среда→5Время (час)% высвобожденияВремя (час)% высвобождения148,143,94,20,533,7260,758,64,7142,9481,179,26,4251,42695,196,27,8355,298102,5106,718,4560,510106,1  764,412   966,914   1171,724   1373,5    2581,5

Пилотное, проводимое в однократной дозе, рандомизированное, 2-стадийное, 2-курсовое, 2-направленное перекрестное исследование биодоступности ламотриджина с контролируемым высвобождением (тестовый препарат) (серия 1Х, 100 мг, полученный, как было описано выше), в сравнении с таблетками ламотриджина с обычным высвобождением (препарат сравнения) (серия 1Х, 100 мг), которые вводили в условиях голодания здоровым пациентам (n=9). Соотношение пиковой (С_max) и конечной дозы (концентрация в плазме крови через 24 часа) приведено в таблице 13.

Таблица 13Доброволец, №Отношение пиковой (С_max) и конечной дозы (концентрация в плазме крови через 24 часа)Тестовый препаратПрепарат сравнения11,001,6421,121,8731,341,9441,231,5251,141,5261,091,4971,222,1381,121,6491,182,18Среднее значение1,161,77Стандартное отклонение0,100,27C.V. %8,37%15,13%

Отношение пиковой концентрации в плазме и концентрации в плазме при конечной дозе близко к 1 (среднее значение составляет 1,16±0,1) для большинства добровольцев, принимавших препарат с контролируемым высвобождением (тестовый препарат), тогда как оно ближе к величине 1,77 (среднее значение составляет 1,77±0,27) для большинства добровольцев, принимавших препарат с обычным высвобождением (препарат сравнения).

Пример 12

1) Получение ядра

Получение аналогично приведенному в примере 11.

2) Получение частиц с контролируемым высвобождением

Покрытие I

В процессор GPCG-3 модели Wurster (производство фирмы Glatt, Германия) для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое загружали 1500 г полученных выше гранул. Жидкость для мембранного покрытия, контролирующего скорость контролируемого высвобождения, нижеследующего состава, полученного ранее, распыляли. Покрытые оболочкой частицы сушили в потоке горячего воздуха в тарельчатой сушилке и просеивали через сита с диаметрами отверстий 425 мкм и 180 мкм, для получения 1812 г частиц с контролируемым высвобождением. Частицы с контролируемым высвобождением слишком большого и слишком малого размера отбрасывали.

Состав покрывающей мембраны, контролирующей скорость высвобождения.

Eudragit RS 30D640,6 гEudragit RL 30D80,45 гEudragit L 30D 55160,9 гТриэтилцитрат119,46 гДиоксид кремния70,95 г(Syloid 244FP R.T.M.) Очищенная вода600 г

Покрытие II

В процессор GPCG-3 модели Wurster (производство фирмы Glatt, Германия) для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое загружали 700 г частиц с контролируемым высвобождением, полученных, как описано выше (после покрытия I). Жидкость для мембранного покрытия, контролирующего контролируемую скорость высвобождения, нижеследующего состава, которая была получена заранее, распыляли. Покрытые оболочкой частицы сушили в потоке горячего воздуха в тарельчатой сушилке и просеивали через сита с диаметрами отверстий 425 мкм и 180 мкм для получения 714 г частиц с контролируемым высвобождением. Частицы с контролируемым высвобождением слишком большого и слишком малого размера отбрасывали.

Состав покрывающей мембраны, контролирующей скорость высвобождения

Eudragit L 30 D 55129,29 гТриэтилцитрат11,6 гГлицеролмоностеараты1,92 г(Пастилки Geleol R.T.M.) Tween 800,19 гОчищенная вода80,68 г

3) Получение дисперсных таблеток

К 6,78 г частиц ядра, полученным выше (без покрытия частиц мембраной, контролирующей скорость высвобождения), и 26,69 г частиц с контролируемым высвобождением, полученным выше, добавили 85,06 г маннита (Pearlitol SD 200 R.T.M.), 6,75 г кросповидона (Polyplasdone XL 10 R.T.M.), 1,35 г талька, 2,7 г стеарата магния, 1,35 г аспартама, 1,35 г бананового корригента, 2,7 г кополивидона (Kollidon VA 64 R.T.M.) и 0,262 г коллоидного диоксида кремния, которые перемешивали в корзине, для получения смеси перемешанных порошков. Этот смешанный порошок таблетировали, используя аппарат для таблетирования фирмы Korsch, с круглым штампом, имеющим скошенные края и диаметр 12,7 мм, для получения таблеток, массой 900 мг каждая.

Прочность и время распада каждой таблетки составляли 100-120 Н и 40-60 с, соответственно.

Скорость растворения таблеток оценивали (таблица 14).

Таблица 14Среда→123Среда→5Время (час)% высвобожденияВремя (час)% высвобождения145,035,148,10,530,5257,752,555,3137,4476,180,163,8256,7689,590,671,1363,7896,0103,379,2572,410102,6105,082,1781,412  83,4983,324  91,11188,8    1388,5    2596,8

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности, к мультикорпускулярной дозированной композиции с контролируемым высвобождением ламотриджина или его фармацевтически приемлемой соли, представленной в виде таблетки или капсулы, которая содержит (а) частицы ядра композиции, содержащие ламотриджин в интервале доз от 25 до 600 мг; (b) указанные частицы ядра композиции, которые покрыты полимером, контролирующим скорость высвобождения; и (с) быстро распадающееся связующее вещество, которое позволит частицам быстро диспергировать в окружающей водной среде, где указанное быстро распадающееся связующее вещество представлено в количестве от 1% до 10% общей массы композиции, где указанная дозированная композиция имеет определенный профиль высвобождения. Кроме того, изобретение относится к способу получения указанной композиции, а также к применению и способам лечения нарушений ЦНС указанной композицией. Технический результат - улучшение соблюдения больным режима и схемы лечения. 8 н. и 20 з.п. ф-лы, 14 табл.

1. Мультикорпускулярная дозированная композиция с контролируемым высвобождением ламотриджина или его фармацевтически приемлемой соли, представленная в виде таблетки или капсулы, которая содержит

(a) частицы ядра композиции, содержащие ламотриджин в интервале доз от 25 до 600 мг;

(b) указанные частицы ядра композиции, которые покрыты таким количеством полимера, контролирующего скорость высвобождения, которого достаточно, чтобы обеспечить приблизительно 5-80% прирост массы указанного ядра, где указанное покрытие необязательно содержит пластификатор в количестве 1-60% на основе массы полимера, контролирующего скорость высвобождения; и

(c) быстро распадающееся связующее вещество, которое позволит частицам быстро диспергировать в окружающей водной среде, где указанное быстро распадающееся связующее вещество представлено в количестве от 1 до 10% общей массы композиции, где указанная дозированная композиция имеет следующий профиль высвобождения при измерении в (лопастном) аппарате USP XII Типа II при температуре 37°С, при 50 об/мин, с использованием в качестве среды 0,1 н. HCl в течение 1 ч, а затем - тринатрийфосфатного буфера, рН 6,8, в течение остального времени:

a) не более 60% общего ламотриджина высвобождается за 1 ч;

b) не менее 35% общего ламотриджина высвобождается через 5 ч после начала измерения;

c) не менее 60% общего ламотриджина высвобождается через 25 ч после начала измерения.

(a) частицы ядра композиции, содержащие ламотриджин в интервале доз от 25 до 600 мг;

(b) указанные ядра композиции, которые покрыты количеством полимера, контролирующего скорость высвобождения, достаточным для того, чтобы обеспечить приблизительно 5-80% прирост массы указанного ядра, где указанное покрытие необязательно содержит пластификатор в количестве 1-60% на основе массы полимера, контролирующего скорость высвобождения; и

(c) быстро распадающееся связующее вещество, которое позволит частицам быстро диспергировать в окружающей водной среде, где указанное быстро распадающееся связующее вещество представлено в количестве от 1 до 10% общей массы композиции, где указанная дозированная композиция имеет следующий профиль высвобождения при измерении в (лопастном) аппарате USP XII Типа II при температуре 37°С, при 50 об/мин, с использованием в качестве среды 0,1 н. HCl в течение 1 ч, а затем - тринатрийфосфатного буфера, рН 6,8, в течение остального времени:

a) не более 60% общего ламотриджина высвобождается за 1 ч;

b) не менее 35% общего ламотриджина высвобождается через 5 ч после начала измерения;

c) не менее 60% общего ламотриджина высвобождается через 25 ч после начала измерения.