Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается новых двуглавых соединений, обладающих протеаза-ингибирующей активностью, которые могут применяться в качестве лекарственных средств, и содержащих их фармацевтических композиций, в особенности новых соединений и содержащих их фармацевтических композиций, предназначенных для профилактики, смягчения и/или лечения заболеваний, симптомы которых становятся менее выраженными при ингибировании энтеропептидазы и/или ингибировании трипсина, а также способов получения таких соединений.
Предшествующий уровень техники
Белки, поступающие с пищей, разлагаются пищеварительными ферментами и в конце концов превращаются в аминокислоты или пептиды, усваиваемые организмом. Главной протеазой является трипсин. Энтеропептидаза представляет собой серин-протеазу, которая секретируется клетками слизистой в двенадцатиперстной кишке и превращает трипсиноген, секретируемый поджелудочной железой из белков пищи, в трипсин. Известно также, что трипсин воздействует на прекурсоры протеаз, такие как химотрипсиноген, прокарбоксипептидаза, проэластаза и проколипаза, активируя различные ферменты. Соответственно, считается, что соединение, которое ингибирует энтеропептидазу и/или трипсин, будет в результате подавлять расщепление и всасывание белков, подавлять всасывание липидов и снижать способность переваривать сахара, и благодаря этому может применяться в качестве терапевтического лекарственного средства против ожирения и в качестве противодиабетического лекарственного средства.
В Патентном документе 1 раскрыто, что соединения, которые ингибируют и энтеропептидазу, и трипсин, оказывают действие, направленное против ожирения. В Патентном документе 2 раскрыто, что соединения, которые обладают ингибирующим эффектом на энтеропептидазу, трипсин, плазмин, калликреин и т.п., оказывают действие, направленное против ожирения. В Патентном документе 3 раскрыто, что введение ингибиторов энтеропептидазы оказывает действие, направленное против ожирения, и улучшает состояние при диабете 2-го типа. В качестве соединения, обладающего трипсин-ингибирующей активностью и подходящего для применения в профилактике, смягчении и/или лечении панкреатита и рефлюксного эзофагита, в Патентном документе 4 раскрыт камостата мезилат, имеющий изображенную ниже формулу, который клинически применяется в лечении хронического панкреатита и рефлюксного эзофагита.
В качестве соединений, обладающих трипсин-ингибирующей активностью и подходящих для применения в профилактике, смягчении и/или лечении заболеваний почек и заболеваний, протекающих с участием трипсина, в Патентных документах 5 и 6 раскрыты соединения гуанидинобензойной кислоты, но в них не раскрыты двуглавые соединения по настоящему изобретению. В качестве соединений, обладающих энтеропептидаза-ингибирующей активностью и подходящих для применения в профилактике, смягчении и/или лечении ожирения и заболеваний, вызванных нарушенным метаболизмом жиров, в Патентном документе 2 раскрыты борсодержащие пептиды, но в нем не раскрыты двуглавые соединения по настоящему изобретению. В качестве соединений, обладающих серинпротеаза-ингибирующей активностью, в особенности энтеропептидаза-ингибирующей активностью и трипсин-ингибирующей активностью, и подходящих для применения в профилактике, смягчении и/или лечении ожирения, диабета и т.п., в Патентных документах 7-9 раскрыты сложноэфирные производные гетероарилкарбоновой кислоты, но в них не раскрыты двуглавые соединения по настоящему изобретению. В качестве соединений, обладающих энтеропептидаза-ингибирующей активностью и подходящих для применения в профилактике, смягчении и/или лечении ожирения, диабета и т.п., в Патентных документах 3 и 10-12 раскрыты гетероциклические соединения, но в них не раскрыты двуглавые соединения по настоящему изобретению.
Список процитированной литературы
Патентные документы
Патентный документ 1: WO 2006/050999 реферат
Патентный документ 2: WO 2009/071601 реферат
Патентный документ 3: WO 2015/122187 реферат
Патентный документ 4: JP S52-089640 A
Патентный документ 5: WO 2013/039187 реферат
Патентный документ 6: WO 2014/142219 реферат
Патентный документ 7: WO 2011/071048 реферат
Патентный документ 8: WO 2012/169579 реферат
Патентный документ 9: WO 2013/187533 реферат
Патентный документ 10: WO 2015/122188 реферат
Патентный документ 11: WO 2016/104630 реферат
Патентный документ 12: WO 2016/158788 реферат
Краткое описание изобретения
Задачи, на решение которых направлено изобретение
Настоящее изобретение касается новых двуглавых соединений, которые могут применяться для профилактики, смягчения и/или лечения заболеваний, симптомы которых становятся менее выраженными при ингибировании энтеропептидазы и/или ингибировании трипсина, фармацевтических композиций с такими соединениями, а также способов их получения.
Способы решения поставленных задач
Авторы настоящего изобретения добросовестно исследовали соединения, имеющие энтеропептидаза-ингибирующую активность и/или трипсин-ингибирующую активность, и показали, что после перорального введения в крови содержится очень малое их количество. В результате авторы настоящего изобретения обнаружили, что двуглавые соединения или их фармацевтически приемлемые соли, в которых две молекулы-ингибитора, имеющие по меньшей мере один вид активности, выбранный из энтеропептидаза-ингибирующей активности и трипсин-ингибирующей активности, соединены простой связью или подходящим мостиком, имеют прекрасную энтеропептидаза-ингибирующую активность и/или трипсин-ингибирующую активность, активно ингибируют энтеропептидазу и/или трипсин в кишечнике после перорального введения, содержатся в крови в очень малых количествах и могут применяться для профилактики, смягчения и/или лечения заболеваний, симптомы которых становятся менее выраженными при ингибировании энтеропептидазы и/или ингибировании трипсина, в особенности для профилактики, смягчения и/или лечения ожирения, что в итоге привело к настоящему изобретению.
В настощем изобретении описаны следующие пункты [1]-[29].
[1] Соединение, имеющее изображенную ниже общую формулу (I):
где:
A1 и A2 каждый независимо представляют собой остаток ингибитора, имеющего по меньшей мере один вид активности, выбранный из энтеропептидаза-ингибирующей активности и трипсин-ингибирующей активности; и
Z представляет собой мостик, который соединяет A1 с A2]
или его фармацевтически приемлемая соль.
[2] Соединение по п. [1] или его фармацевтически приемлемая соль, где
A1 и A2 каждый независимо представляют собой остаток ингибитора, полученный удалением любого атома водорода или любой гидрокси-группы от молекулы-ингибитора, выбранной из следующей группы молекул-ингибиторов:
или молекулы-ингибитора, имеющей изображенную ниже общую формулу (II)
где:
кольцо B и кольцо C каждое независимо представляют собой арильную группу или гетероарильную группу;
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или -COO-(C1-C4 алкильная группа);
W представляет собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X представляет собой -C(=O)-, -O-C(=O)- или -NG-SO2-;
G представляет собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или -COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Y представляет собой -NG2G4, -NG2-L1-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NH2, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-C(=O)-NG3-L2-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-C(=O)-NH2, -NG2-L3-OH или -NG2-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-COOH;
q представляет собой целое число от 1 до 6;
G2 и G3 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
G4 представляет собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкокси-C1-C4 алкильную группу;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
L1 и L2 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C6 алкиленовую группу, замещенную C7-C12 аралкильной группой, необязательно замещенной 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы и карбоксильной группы, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C4 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-3 -COOR4 группами;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из арильной группы и триметилсилильной группы;
R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу, C1-C4 алкокси-группу, карбоксильную группу или -C(=O)-NG2G4;
s и t каждый независимо представляют собой целое число от 1 до 4;
два или больше R5 и/или два или больше R6 могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга;
или любой из R5 и любой из R6 могут быть объединены друг с другом с формированием C1-C4 алкиленокси-группы; и
Z представляет собой простую связь, ариленовую группу, гетероариленовую группу или C2-C30 алкиленовую группу (при условии, что одна или больше метиленовых групп в цепочке указанной алкиленовой группы могут быть заменены на группу(группы), независимо выбранную(-ые) из группы, состоящей из -C(=O)-, -NR7-, -O-, -SiR8R9-, -SOr-, ариленовой группы и гетероариленовой группы, R7 представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, R8 и R9 каждый независимо представляют собой C1-C4 алкильную группу, и r представляет собой целое число от 0 до 2).
[3] Соединение по п. [2] или его фармацевтически приемлемая соль, где
A1 и A2 каждый независимо представляют собой остаток ингибитора, полученный удалением любого атома водорода или любой гидрокси-группы от молекулы-ингибитора, имеющей общую формулу (II).
[4] Соединение по любому из пп. [2]-[3] или его фармацевтически приемлемая соль, где
A1 имеет структуру, представленную формулой
или
,
A2 имеет структуру, представленную формулой
или
,
где:
кольцо B1, кольцо B2, кольцо C1 и кольцо C2 каждое независимо представляют собой арильную группу;
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или -COO-(C1-C4 алкильная группа);
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)-, -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X1’ представляет собой -NGZ-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-, -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
X2’ представляет собой -SO2-NGZ-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или -COOR2;
GZ представляет собой простую связь, которая соединяет X1’ или X2’ с Z;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O- или -NG21-G4’-;
Y1’ представляет собой -NG21H, -NG21-L11-COOH или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-COOH;
Y2 представляет собой -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22- или -G4’-NG22-;
Y2’ представляет собой HNG22-, HOOC-L12-NG22- или HOOC-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
G4’ представляет собой C1-C4 алкиленовую группу или C1-C4 алкиленокси-C1-C4 алкиленовую группу;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C4 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-3 -COOR4 группами;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из арильной группы и триметилсилильной группы;
R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкокси-группу;
s и t каждый независимо представляют собой целое число от 1 до 4;
два или больше R5 и/или два или больше R6 могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга;
или любой из R5 и любой из R6 могут быть объединены друг с другом с формированием C1-C4 алкиленокси-группы; и
символ 
означает точку присоединения к Z; и
Z представляет собой простую связь, ариленовую группу, гетероариленовую группу или C2-C30 алкиленовую группу (при условии, что одна или больше метиленовых групп в цепочке указанной алкиленовой группы могут быть заменены на группу(группы), независимо выбранную(-ые) из группы, состоящей из -C(=O)-, -NR7-, -O-, ариленовой группы и гетероариленовой группы, и R7 представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу).
[5] Соединение по п. [4] или его фармацевтически приемлемая соль, где
A1 имеет структуру, представленную формулой
или
,
A2 имеет структуру, представленную формулой
или
,
Z представляет собой простую связь, C6-C12 ариленовую группу, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-(C6-C12арилен)-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
[6] Соединение по любому из пп. [4]-[5] или его фармацевтически приемлемая соль, где
A1 имеет структуру, представленную формулой
или
, и
A2 имеет структуру, представленную формулой
или
.
[7] Соединение по любому из пп. [4]-[6] или его фармацевтически приемлемая соль, где
A1 имеет структуру, представленную формулой
,
и
A2 имеет структуру, представленную формулой
.
[8] Соединение по любому из пп. [4]-[7], имеющее изображенную ниже общую формулу (III):
или изображенную ниже общую формулу (IV):
или его фармацевтически приемлемая соль.
[9] Соединение по п. [8] или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)-, -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X1’ представляет собой -NGZ-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-, -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
X2’ представляет собой -SO2-NGZ-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или -COOR2;
GZ представляет собой простую связь, которая соединяет X1’ или X2’ с Z;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O- или -NG21-G4’-;
Y1’ представляет собой -NG21H, -NG21-L11-COOH или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-COOH;
Y2 представляет собой -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22- или -G4’-NG22-;
Y2’ представляет собой HNG22-, HOOC-L12-NG22- или HOOC-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
G4’ представляет собой C1-C4 алкиленовую группу или C1-C4 алкиленокси-C1-C4 алкиленовую группу;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу или трет-бутильную группу;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C4 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-3 -COOR4 группами;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу, 2-(триметилсилил)этильную группу или трет-бутильную группу;
R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкокси-группу;
все R5 могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга;
Z представляет собой простую связь, C6-C12 ариленовую группу, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-(C6-C12арилен)-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
[10] Соединение по п. [9] или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)-, -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X1’ представляет собой -NGZ-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-, -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
X2’ представляет собой -SO2-NGZ-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или -COOR2;
GZ представляет собой простую связь, которая соединяет X1’ или X2’ с Z;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 арильными группами;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH- или -NG21-L3-O-;
Y1’ представляет собой -NG21H, -NG21-L11-COOH или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-COOH;
Y2 представляет собой -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22- или -O-L3-NG22-;
Y2’ представляет собой HNG22-, HOOC-L12-NG22- или HOOC-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу или трет-бутильную группу;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C2 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-2 -COOR4 группами;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу, 2-(триметилсилил)этильную группу или трет-бутильную группу;
R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкокси-группу;
все R5 могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга;
Z представляет собой простую связь, бифениленовую группу, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-бифенилен-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
[11] Соединение по п. [10] или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)- или -NG11-SO2-;
X1’ представляет собой -NGZ-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)- или -SO2-NG12-;
X2’ представляет собой -SO2-NGZ-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода или -COOR2;
GZ представляет собой простую связь, которая соединяет X1’ или X2’ с Z;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную одной фенильной группой;
Y1 представляет собой -NG21-;
Y1’ представляет собой -NG21H;
Y2 представляет собой -NG22-;
Y2’ представляет собой HNG22-;
G21 и G22 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 карбоксильными группами;
R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом фтора, метильную группу или метокси-группу;
все R5 могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга;
Z представляет собой простую связь, [1,1’-бифенил]-3,3’-диил, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-([1,1’-бифенил]-3,3’-диил)-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
[12] Соединение по любому из пп. [4]-[7], имеющее изображенную ниже общую формулу (V):
где:
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или -COO-(C1-C4 алкильная группа);
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или -COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O- или -NG21-G4’-;
Y2 представляет собой -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22- или -G4’-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
G4’ представляет собой C1-C4 алкиленовую группу или C1-C4 алкиленокси-C1-C4 алкиленовую группу;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C4 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-3 -COOR4 группами;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из арильной группы и триметилсилильной группы;
R5 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкокси-группу;
Z представляет собой простую связь, C6-C12 ариленовую группу, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-(C6-C12арилен)-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12;
или его фармацевтически приемлемая соль.
[13] Соединение по п. [12], имеющее изображенную ниже общую формулу (VI):
или его фармацевтически приемлемая соль.
[14] Соединение по п. [13] или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C2 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый представляет собой атом водорода;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O- или -NG21-G4’-;
Y2 представляет собой -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22- или -G4’-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 -COOR3 группами;
G4’ представляет собой C1-C2 алкиленовую группу или C1-C2 алкиленокси-C1-C2 алкиленовую группу;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутильную группу;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C2 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C4 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-3 -COOR4 группами;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из арильной группы и триметилсилильной группы;
R5 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкокси-группу;
Z представляет собой простую связь, бифениленовую группу, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-бифенилен-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
[15] Соединение по п. [14] или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый представляет собой простую связь;
X1 представляет собой -C(=O)-;
X2 представляет собой -C(=O)-;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L3-O- или -NG21-G4’-;
Y2 представляет собой -NG22-, -O-L3-NG22- или -G4’-NG22-;
G21 и G22 каждый независимо представляют собой C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 карбоксильными группами;
G4’ представляет собой C1-C2 алкиленовую группу или C1-C2 алкиленокси-C1-C2 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C2 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-2 -COOR4 группами;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из арильной группы и триметилсилильной группы;
R5 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом фтора, метильную группу или метокси-группу;
Z представляет собой простую связь, [1,1’-бифенил]-3,3’-диил, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-([1,1’-бифенил]-3,3’-диил)-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
[16] Соединение по любому из пп. [1]-[6] или его фармацевтически приемлемая соль, где
A1 имеет структуру, представленную формулой
,
A2 имеет структуру, представленную формулой
,
где:
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или -COO-(C1-C4 алкильная группа);
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)-, -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-, -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода или -COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH- или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-;
Y2 представляет собой -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22- или -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкокси-группу, или R5 и R6 могут быть объединены друг с другом с формированием C1-C4 алкиленокси-группы; и
символ
означает точку присоединения к Z; и
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
[17] Соединение по п. [16] или его фармацевтически приемлемая соль, где
A1 имеет структуру, представленную формулой
,
и
A2 имеет структуру, представленную формулой
.
[18] Соединение по любому из пп. [1] и [16]-[17], имеющее изображенную ниже общую формулу (VII):
где:
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или -COO-(C1-C4 алкильная группа);
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода или -COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH- или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-;
Y2 представляет собой -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22- или -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12]
или его фармацевтически приемлемая соль.
[19] Соединение по п. [18] или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу;
W1 и W2 каждый представляет собой C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода или -COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 фенильными группами;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH- или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-;
Y2 представляет собой -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22- или -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу или трет-бутильную группу;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу или трет-бутильную группу;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
[20] Соединение по п. [19] или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу;
W1 и W2 каждый представляет собой C1-C2 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода или -COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную одной фенильной группой;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH- или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-;
Y2 представляет собой -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22- или -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной одной -COOR3 группы, и -COOR3 группы;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутильную группу;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C2 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C2 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, C1-C2 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C2 алкиленовую группу;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутильную группу;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
[21] Соединение по п. [20] или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый представляет собой C1-C2 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода или -COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную одной фенильной группой;
Y1 представляет собой -NG21-;
Y2 представляет собой -NG22-;
G21 и G22 каждый независимо представляют собой C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, замещенной одной карбоксильной группой, и карбоксильной группы;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
[22] Соединение по любому из пп. [1] и [16]-[17], имеющее изображенную ниже общую формулу (VIII):
где:
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или -COO-(C1-C4 алкильная группа);
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода или -COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH- или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-;
Y2 представляет собой -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22- или -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12]
или его фармацевтически приемлемая соль.
[23] Соединение по п. [22] или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C2 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый представляет собой атом водорода;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH- или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-;
Y2 представляет собой -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22- или -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 -COOR3 группами;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутильную группу;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C2 алкиленовую группу;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
[24] Соединение по п. [23] или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый представляет собой простую связь;
X1 представляет собой -C(=O)-;
X2 представляет собой -C(=O)-;
Y1 представляет собой -NG21-;
Y2 представляет собой -NG22-;
G21 и G22 каждый независимо представляют собой C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 карбоксильными группами;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-; и
m представляет собой целое число от 1 до 6.
[25] Соединение по любому из пп. [1]-[7], выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
(2S,2’S)-2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((N-(4-((4-гуанидинобензоил) окси)бензил)сульфамоил)азандиил))диянтарная кислота;
(2S,13S)-3,12-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;
(2S,16S)-3,15-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9,12-триокса-3,15-диазагептадекан-1,2,16,17-тетракарбоновая кислота;
(2S,19S)-3,18-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазаикозан-1,2,19,20-тетракарбоновая кислота;
(2S,22S)-3,21-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9,12,15,18-пентаокса-3,21-диазатрикозан-1,2,22,23-тетракарбоновая кислота;
(2S,25S)-3,24-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9,12,15,18,21-гексаокса-3,24-диазагексакозан-1,2,25,26-тетракарбоновая кислота;
(2S,2’S)-2,2’-(пропан-1,3-диилбис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)азандиил))диянтарная кислота;
(2S,2’S)-2,2’-(бутан-1,4-диилбис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)азандиил))диянтарная кислота;
(2S,2’S)-2,2’-(пентан-1,5-диилбис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)азандиил))диянтарная кислота:
3,18-бис(((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазаикозан-1,2,19,20-тетракарбоновая кислота;
2,2’-(1,20-бис(4-((4-гуанидинобензоил)окси)фенил)-3,18-диоксо-2,19-диокса-4,17-диазаикозан-4,17-диил)диянтарная кислота;
(3S,6S,25S,28S)-6,25-бис(карбоксиметил)-3,28-бис((((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)амино)-4,7,24,27-тетраоксо-11,14,17,20-тетраокса-5,8,23,26-тетраазатриаконтан-1,30-диовая кислота;
(3S,6S,23S,26S)-6,23-бис(карбоксиметил)-3,26-бис((((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)амино)-4,7,22,25-тетраоксо-5,8,21,24-тетраазаоктакозан-1,28-диовая кислота;
(3S,22S)-3,22-бис(2-((3-карбоксибензил)(((4-((4-гуанидинобензоил)окси) бензил)окси)карбонил)амино)ацетамидо)-4,21-диоксо-8,11,14,17-тетраокса-5,20-диазатетракозан-1,24-диовая кислота;
(4S,7S,26S,29S)-4,7,26,29-тетракис(карбоксиметил)-3,30-бис(((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)-5,8,25,28-тетраоксо-12,15,18,21-тетраокса-3,6,9,24,27,30-гексаазадотриаконтан-1,32-диовая кислота;
(3S,22S)-3,22-бис((3-карбоксибензил)(((4-((4-гуанидинобензоил)окси) бензил)окси)карбонил)амино)-4,21-диоксо-8,11,14,17-тетраокса-5,20-диазатетракозан-1,24-диовая кислота;
(2S,2’S)-2,2’-((((5,8,11,14-тетраокса-2,17-диазаоктадекан-1,18-диоил) бис(3,1- фенилен))бис(метилен))бис((((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси) карбонил)азандиил))диянтарная кислота;
(2S,2’S)-2,2’-((((5,8,11,14-тетраокса-2,17-диазаоктадекан-1,18-диоил)бис(3,1-фенилен))бис(метилен))бис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси) бензил)сульфамоил)азандиил))диянтарная кислота;
3,12-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4] диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;
(2S,13S)-3,12-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f] [1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;
(2R,13R)-3,12-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f] [1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;
(2S,13S)-3,12-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)-N-метилсульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;
3,3’-(((этан-1,2-диилбис(окси))бис(этан-2,1-диил))бис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)азандиил))дипентандиовая кислота;
(2S,2’S)-2,2’-((1,12-бис(4-((4-гуанидинобензоил)окси)фенил)-5,8-диокса-2,11-диазадодекандисульфонил)бис(азандиил))диянтарная кислота;
(2S,13S)-3,12-бис(N-(3-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;
(2S,2’S)-2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил))диянтарная кислота;
(2S,16S)-3,15-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f] [1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9,12-триокса-3,15-диазагептадекан-1,2,16,17-тетракарбоновая кислота;
(2S,2’S)-2,2’-(([1,1’-бифенил]-3,3’-диилбис(метилен))бис((10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил)) диянтарная кислота;
(2S,2’S)-2,2’-(((((оксибис(этан-2,1-диил))бис(окси))бис(3-карбокси-5,1-фенилен))бис(метилен))бис((10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо [b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил))диянтарная кислота; и
(2S,2’S)-2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((3-((4-гуанидинобензоил)окси) бензоил)азандиил))диянтарная кислота
или его фармацевтически приемлемая соль.
[26] Соединение по любому из пп. [1]-[7], выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
(2S,2’S)-2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((N-(4-((4-гуанидинобензоил) окси)бензил)сульфамоил)азандиил))диянтарная кислота;
(2S,13S)-3,12-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;
(2S,2’S)-2,2’-(бутан-1,4-диилбис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)азандиил))диянтарная кислота;
(2S,13S)-3,12-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f] [1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;
(2S,2’S)-2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил))диянтарная кислота;
(2S,16S)-3,15-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f] [1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9,12-триокса-3,15-диазагептадекан-1,2,16,17-тетракарбоновая кислота;
(2S,2’S)-2,2’-(([1,1’-бифенил]-3,3’-диилбис(метилен))бис((10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил)) диянтарная кислота; и
(2S,2’S)-2,2’-(((((оксибис(этан-2,1-диил))бис(окси))бис(3-карбокси-5,1-фенилен))бис(метилен))бис((10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо [b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил))диянтарная кислота
или его фармацевтически приемлемая соль.
[27] Соединение по любому из пп. [1]-[26] или его фармацевтически приемлемая соль, имеющие молекулярный вес 1000 или больше.
[28] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. [1]-[27] или его фармацевтически приемлемую соль.
[29] Фармацевтическая композиция по п. [28] для профилактики, смягчения и/или лечения ожирения.
Эффект изобретения
Соединения, имеющие общую формулу (I), или их фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению имеют прекрасную энтеропептидаза-ингибирующую активность и/или прекрасную трипсин-ингибирующую активность, и имеют фармакокинетические свойства, позволяющие после перорального введения эффективно ингибировать энтеропептидазу и/или трипсин в кишечнике и содержаться в крови в очень малых количествах. Поэтому соединения, имеющие общую формулу (I), или их фармацевтически приемлемые соли могут применяться в качестве средств для профилактики, смягчения и/или лечения различных заболеваний, симптомы которых становятся менее выраженными при ингибировании энтеропептидазы и/или ингибировании трипсина, таких как ожирение. Соединения по настоящему изобретению могут также применяться в качестве лекарственных средств, характеризующихся высокой степенью безопасности и менее выраженными побочными эффектами, вызываемыми содержанием в крови.
Пути практической реализации изобретения
Варианты осуществления настоящего изобретения описаны ниже. В настоящем тексте "соединение, имеющее общую формулу (I)" и т.п. именуется также "Соединение (I)" и т.п., соответственно. Различные заместители, определенные или проиллюстрированные ниже, опционально можно выбирать и комбинировать друг с другом. Варианты осуществления, создаваемые при опциональном выборе или комбинировании любых описанных ниже вариантов осуществления, также входят в объем настоящего изобретения.
Ниже приведены определения каждого термина, используемого в настоящей заявке.
Термин "ингибитор" в выражениях "ингибитор", "молекула-ингибитор" и "остаток ингибитора" при использовании в настоящем тексте означает соединение, имеющее по меньшей мере один вид активности, выбранный из энтеропептидаза-ингибирующей активности и трипсин-ингибирующей активности.
Термин "атом галогена" при использовании в настоящем тексте означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода. Предпочтительные примеры атома галогена включают атом фтора и атом хлора.
Термин "C1-C4 алкильная группа" при использовании в настоящем тексте означает линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, содержащую 1-4 атомов углерода. Примеры C1-C4 алкильной группы включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу и трет-бутильную группу. Ее предпочтительные примеры включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу и трет-бутильную группу.
Также термин "C1-C6 алкильная группа" при использовании в настоящем тексте означает линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, содержащую 1-6 атомов углерода. Примеры C1-C6 алкильной группы включают группы, охватываемые описанной выше "C1-C4 алкильной группой", а также н-пентильную группу, изопентильную группу, н-гексильную группу и изогексильную группу. Ее предпочтительные примеры включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу и н-гексильную группу.
Примеры более предпочтительных вариантов "C1-C4 алкильной группы" и "C1-C6 алкильной группы" включают C1-C3 алкильную группу (а именно метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, и изопропильную группу, предпочтительно метильную группу, этильную группу и н-пропильную группу), и C1-C2 алкильную группу (а именно метильную группу и этильную группу, предпочтительно метильную группу).
Термин "C1-C4 алкиленовая группа" при использовании в настоящем тексте означает двухвалентную группу, образующуюся при удалении любого атома водорода от описанной выше "C1-C4 алкильной группы". Примеры C1-C4 алкиленовой группы включают метиленовую группу, этиленовую группу, метилметиленовую группу, триметиленовую группу, этилметиленовую группу, диметилметиленовую группу и тетраметиленовую группу. Ее предпочтительные примеры включают метиленовую группу, этиленовую группу, метилметиленовую группу, триметиленовую группу и тетраметиленовую группу.
Термин "C1-C6 алкиленовая группа" при использовании в настоящем тексте означает двухвалентную группу, образующуюся при удалении любого атома водорода от описанной выше "C1-C6 алкильной группы". Примеры C1-C6 алкиленовой группы включают группы, охватываемые описанной выше "C1-C4 алкиленовой группой", а также пентаметиленовую группу и гексаметиленовую группу. Ее предпочтительные примеры включают метиленовую группу, этиленовую группу, метилметиленовую группу, триметиленовую группу, тетраметиленовую группу, пентаметиленовую группу и гексаметиленовую группу.
Примеры более предпочтительных вариантов "C1-C4 алкиленовой группы" и "C1-C6 алкиленовой группы" включают C1-C2 алкиленовую группу (а именно метиленовую группу и этиленовую группу, предпочтительно метиленовую группу).
Термин "C2-C30 алкиленовая группа (при условии, что одна или больше метиленовых групп в цепочке указанной алкиленовой группы могут быть заменены на группу(группы), независимо выбранную(-ые) из группы, состоящей из -C(=O)-, -NR7-, -O-, -SiR8R9-, -SOr-, ариленовой группы и гетероариленовой группы, R7 представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, R8 и R9 каждый независимо представляют собой C1-C4 алкильную группу, и r представляет собой целое число от 0 до 2)" при использовании в настоящем тексте означает двухвалентную группу, образующуюся при удалении любого атома водорода от линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группы, содержащей 2-30 атомов углерода, где одна или больше метиленовых групп в цепочке могут быть заменены на группу(группы), независимо выбранную(-ые) из группы, состоящей из -C(=O)-, -NR7-, -O-, -SiR8R9-, -SOr-, ариленовой группы и гетероариленовой группы, и ее примеры включают -(CH2-CH2-C(=O))M-CH2-CH2- (где M представляет собой целое число от 1 до 9), -(CH2-CH2-NR7)M-CH2-CH2- (где M представляет собой целое число от 1 до 9), -(CH2-CH2-O)M-CH2-CH2- (где M представляет собой целое число от 1 до 9), -(CH2-CH2-SiR8R9)M-CH2-CH2- (где M представляет собой целое число от 1 до 9), -(CH2-CH2-SOr)M-CH2-CH2- (где M представляет собой целое число от 1 до 9), -(CH2-CH2-арилен)M-CH2-CH2- (где M представляет собой целое число от 1 до 9), -(CH2-CH2-гетероарилен)M-CH2-CH2- (где M представляет собой целое число от 1 до 9) и -(CH2)N- (где N представляет собой целое число от 2 до 30). Ее предпочтительные примеры включают -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- (где m представляет собой целое число от 1 до 6), -(CH2-O-CH2)m- (где m представляет собой целое число от 1 до 6), -(CH2)m-(C6-C12 арилен)-(CH2)m- (где m представляет собой целое число от 1 до 6), и -(CH2)n- (где n представляет собой целое число от 2 до 12). Предпочтительные примеры -(CH2)m-(C6-C12 арилен)-(CH2)m- (где m представляет собой целое число от 1 до 6) включают -(CH2)m-бифенилен-(CH2)m- (где m представляет собой целое число от 1 до 6), и ее более предпочтительные примеры включают -(CH2)m-([1,1’-бифенил]-3,3’-диил)-(CH2)m- (где m представляет собой целое число от 1 до 6).
Термин "фениленовая группа" при использовании в настоящем тексте означает двухвалентную группу, образующуюся при удалении любого атома водорода от фенильной группы. Примеры фениленовой группы включают o-фениленовую группу, м-фениленовую группу и п-фениленовую группу. Термин "бифениленовая группа" при использовании в настоящем тексте означает двухвалентную группу, образовавшуюся при связывании двух фениленовых групп простой связью. Примеры бифениленовой группы включают [1,1’-бифенил]-2,2’-диильную группу, [1,1’-бифенил]-3,3’-диильную группу и [1,1’-бифенил]-4,4’-диильную группу, и ее предпочтительные примеры включают [1,1’-бифенил]-3,3’-диильную группу.
Термин "арильная группа" при использовании в настоящем тексте означает моноциклическую или бициклическую ароматическую углеводородную группу, содержащую 6-12 атомов углерода в кольце (C6-C12), например C6-C11. Ее примеры включают моноциклические арильные группы, такие как фенильная группа; и необязательно частично насыщенные бициклические арильные группы, содержащие 9-12 атомов углерода в кольце (C9-C12), например C9-C11, например нафтильную группу, тетрагидронафтильную группу, инденильную группу и инданильную группу. Предпочтительные примеры арильной группы включают фенильную группу и нафтильную группу, и ее более предпочтительные примеры включают фенильную группу.
Термин "ариленовая группа" или "C6-C12 ариленовая группа" при использовании в настоящем тексте означает двухвалентную группу, образующуюся при удалении любого атома водорода из описанной выше "арильной группы".
Термин "гетероарильная группа" при использовании в настоящем тексте означает 5-11-членную моноциклическую или бициклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, отличных от атомов углерода, и ее примеры включают 5-6-членные моноциклические гетероарильные группы, содержащие 1-4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, отличных от атомов углерода, такие как пирролильная группа, фурильная группа, тиенильная группа, пиразолильная группа, имидазолильная группа, оксазолильная группа, изоксазолильная группа, тиазолильная группа, изотиазолильная группа, тиадиазолильная группа, пиридильная группа, пиразинильная группа, пиримидинильная группа, пиридазинильная группа и триазинильная группа; 8-11-членные бициклические гетероарильные группы, содержащие 1-4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, отличных от атомов углерода, такие как индолильная группа, индолинильная группа, изоиндолинильная группа, индазолильная группа, тетрагидроиндазолильная группа, бензофуранильная группа, дигидробензофуранильная группа, дигидроизобензофуранильная группа, бензотиофенильная группа, дигидробензотиофенильная группа, дигидроизобензотиофенильная группа, бензоксазолильная группа, дигидробензоксазолильная группа, бензотиазолильная группа, дигидробензотиазолильная группа, хинолильная группа, тетрагидрохинолильная группа, изохинолильная группа, тетрагидроизохинолильная группа, нафтиридинильная группа, тетрагидронафтиридинильная группа, хиноксалинильная группа, тетрагидрохиноксалинильная группа и хиназолинильная группа. Ее предпочтительные примеры включают пирролильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, пиразолильную группу, имидазолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, тиадиазолильную группу, пиридильную группу, пиразинильную группу, пиримидинильную группу, пиридазинильную группу и триазинильную группу, и ее более предпочтительные примеры включают пирролильную группу, фурильную группу и тиенильную группу.
Термин "гетероариленовая группа" при использовании в настоящем тексте означает двухвалентную группу, образующуюся при удалении любого атома водорода от описанной выше "гетероарильной группы".
Термин "C1-C4 алкокси-группа" при использовании в настоящем тексте означает одновалентную группу, где описанная выше C1-C4 алкильная группа связана с окси-группой. Примеры C1-C4 алкокси-группы включают метокси-группу, этокси группу, н-пропокси-группу, изопропокси-группу, н-бутокси-группу, изобутокси-группу, втор-бутокси-группу и трет-бутокси-группу. Ее предпочтительные примеры включают метокси-группу, этокси-группу и н-пропокси-группу.
Термин "C1-C4 алкокси-C1-C4 алкильная группа" при использовании в настоящем тексте означает группу где описанная выше C1-C4 алкильная группа замещена C1-C4 алкокси-группой. Примеры C1-C4 алкокси-C1-C4 алкильной группы включают метоксиметильную группу, метоксиэтильную группу, этоксиметильную группу, этоксиэтильную группу, н-пропоксиметильную группу, изопропоксиметильную группу, н-бутоксиметильную группу, изобутоксиметильную группу, втор-бутоксиметильную группу и трет-бутоксиметильную группу. Ее предпочтительные примеры включают метоксиметильную группу, метоксиэтильную группу, этоксиметильную группу и этоксиэтильную группу.
Термин "C1-C4 алкиленокси-группа" при использовании в настоящем тексте означает двухвалентную группу, где описанная выше C1-C4 алкиленовая группа связана с окси-группой. Примеры C1-C4 алкиленокси-группы включают метиленокси-группу, этиленокси-группу, метилметиленокси-группу, триметиленокси-группы, этилметиленокси-группу, диметилметиленокси-группу и тетраметиленокси-группу. Ее предпочтительные примеры включают этиленокси-группу, триметиленокси-группу и тетраметиленокси-группу.
Термин "C7-C12 аралкильная группа" при использовании в настоящем тексте означает группу, где описанная выше C1-C6 алкильная группа замещена описанной выше арильной группой. Примеры C7-C12 аралкильной группы включают бензильную группу и фенетильную группу. Ее предпочтительные примеры включают бензильную группу.
Термин "любой атом водорода" в термине "группа образующаяся при удалении любого атома водорода или любой гидрокси-группы" при использовании в настоящем тексте означает любой атом водорода, связанный с атомом углерода, атомом азота или атомом кислорода.
Термин "любая гидрокси-группа" в термине "группа образующаяся при удалении любого атома водорода или любой гидрокси-группы" при использовании в настоящем тексте означает гидрокси-группу или гидрокси-группу в составе карбоксильной группы.
Термин "при комнатной температуре" при использовании в настоящем тексте означает температуру в диапазоне от 1 до 30°C, предпочтительно от 10 до 30°C.
Соединение (I)
Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой соединение, имеющее изображенную ниже общую формулу (I), или его фармацевтически приемлемую соль.
В общей формуле (I),
A1 и A2 каждый независимо представляют собой остаток ингибитора, имеющего по меньшей мере один вид активности, выбранный из энтеропептидаза-ингибирующей активности и трипсин-ингибирующей активности; и
Z представляет собой мостик, который соединяет A1 с A2, а также включает простую связь.
В приведенном выше определении, термин "остаток ингибитора" означает остаток ингибитора, в котором атом водорода или гидрокси-группа удалена из молекулы-ингибитора, имеющей по меньшей мере один вид активности, выбранный из энтеропептидаза-ингибирующей активности и трипсин-ингибирующей активности. Примеры такого ингибитора включают (но не ограничиваются только ими) соединения, раскрытые в Патентных документах 1-12, и соединения, синтезированные в настоящей заявке.
Кроме того, термин "мостик" означает структуру, которая соединяет два остатка, и его примеры включают линкеры.
В Соединении (I), A1 и A2 могут иметь одинаковую структуру или отличающиеся друг от другуа структуры.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения,
A1 и A2 каждый независимо представляют собой остаток ингибитора, полученный удалением любого атома водорода или любой гидрокси-группы от молекулы-ингибитора, выбранной из следующей группы молекул-ингибиторов:
или молекулы-ингибитора, имеющей изображенную ниже общую формулу (II)
где:
кольцо B и кольцо C каждое независимо представляют собой арильную группу или гетероарильную группу;
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или -COO-(C1-C4 алкильная группа);
W представляет собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X представляет собой -C(=O)-, -O-C(=O)- или -NG-SO2-;
G представляет собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или -COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Y представляет собой -NG2G4, -NG2-L1-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NH2, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-C(=O)-NG3-L2-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-C(=O)-NH2, -NG2-L3-OH или -NG2-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-COOH;
q представляет собой целое число от 1 до 6;
G2 и G3 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
G4 представляет собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкокси-C1-C4 алкильную группу;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
L1 и L2 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C6 алкиленовую группу, замещенную C7-C12 аралкильной группой, необязательно замещенной 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы и карбоксильной группы, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C4 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-3 -COOR4 группами;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из арильной группы и триметилсилильной группы;
R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу, C1-C4 алкокси-группу, карбоксильную группу или -C(=O)-NG2G4;
s и t каждый независимо представляют собой целое число от 1 до 4;
два или больше R5 и/или два или больше R6 могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга;
или любой из R5 и любой из R6 могут быть объединены друг с другом с формированием C1-C4 алкиленокси-группа; и
Z представляет собой простую связь, ариленовую группу, гетероариленовую группу или C2-C30 алкиленовую группу (при условии, что одна или больше метиленовых групп в цепочке указанной алкиленовой группы могут быть заменены на группу(группы), независимо выбранную(-ые) из группы, состоящей из -C(=O)-, -NR7-, -O-, -SiR8R9-, -SOr-, ариленовой группы и гетероариленовой группы, R7 представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, R8 и R9 каждый независимо представляют собой C1-C4 алкильную группу, и r представляет собой целое число от 0 до 2).
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, A1 и A2 каждый независимо представляют собой остаток ингибитора, полученный удалением любого атома водорода или любой гидрокси-группы от молекулы-ингибитора, имеющей общую формулу (II).
В одном варианте осуществления настоящего изобретения,
A1 имеет структуру, представленную формулой
или
:
A2 имеет структуру, представленную формулой
или
:
где:
кольцо B1, кольцо B2, кольцо C1 и кольцо C2 каждое независимо представляют собой арильную группу;
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или -COO-(C1-C4 алкильная группа);
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)-, -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X1’ представляет собой -NGZ-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-, -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
X2’ представляет собой -SO2-NGZ-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или -COOR2;
GZ представляет собой простую связь, которая соединяет X1’ или X2’ с Z;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O- или -NG21-G4’-;
Y1’ представляет собой -NG21H, -NG21-L11-COOH или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-COOH;
Y2 представляет собой -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22- или -G4’-NG22-;
Y2’ представляет собой HNG22-, HOOC-L12-NG22- или HOOC-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
G4’ представляет собой C1-C4 алкиленовую группу или C1-C4 алкиленокси-C1-C4 алкиленовую группу;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C4 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-3 -COOR4 группами;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из арильной группы и триметилсилильной группы;
R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкокси-группу;
s и t каждый независимо представляют собой целое число от 1 до 4;
два или больше R5 и/или два или больше R6 могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга;
или любой из R5 и любой из R6 могут быть объединены друг с другом с формированием C1-C4 алкиленокси-группы; и
символ
означает точку присоединения к Z; и
Z представляет собой простую связь, ариленовую группу, гетероариленовую группу или C2-C30 алкиленовую группу (при условии, что одна или больше метиленовых групп в цепочке указанной алкиленовой группы могут быть заменены на группу(группы), независимо выбранную(-ые) из группы, состоящей из -C(=O)-, -NR7-, -O-, ариленовой группы и гетероариленовой группы, и R7 представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильная группа).
Варианты осуществления каждого заместителя в Соединении (I) описаны ниже.
В одном варианте осуществления, арильная группа в кольце B и кольце C каждая независимо представляют собой C6-C12 арильную группу, предпочтительно фенильную группу или нафтильную группу, более предпочтительно фенил группу.
В одном варианте осуществления, гетероарильная группа в кольце B и кольце C каждая независимо представляют собой 5-11-членную моноциклическую или бициклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, отличных от атомов углерода, предпочтительно пирролильную группу, фурильную группу и тиенильную группу, более предпочтительно тиенильную группу.
В одном варианте осуществления, кольцо B и кольцо C каждое независимо представляют собой арильную группу, предпочтительно каждое представляет собой фенильную группу.
В одном варианте осуществления, кольцо B и кольцо C каждое независимо представляют собой фенильную группу, нафтильную группу или тиенильную группу, предпочтительно кольцо B и кольцо C каждое представляет собой фенильную группу.
В одном варианте осуществления, кольцо B1, кольцо B2, кольцо C1 и кольцо C2 каждое независимо представляют собой фенильную группу или нафтильную группу, предпочтительно кольцо B1, кольцо B2, кольцо C1 и кольцо C2 каждый представляет собой фенильную группу.
В одном варианте осуществления, C1-C4 алкильная группа в "-COO-(C1-C4 алкильная группа)" в R1 представляет собой метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу или трет-бутильную группу.
В одном варианте осуществления, R1 представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу, предпочтительно атом водорода.
В одном варианте осуществления, W представляет собой C1-C4 алкиленовую группу, например метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу или тетраметиленовую группу, предпочтительно C1-C2 алкиленовую группу, например метиленовую группу. В другом варианте осуществления, W представляет собой простую связь или C1-C2 алкиленовую группу, предпочтительно простую связь или метиленовую группу.
В одном варианте осуществления, W1 представляет собой C1-C4 алкиленовую группу, например метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу или тетраметиленовую группу, предпочтительно C1-C2 алкиленовую группу, например метиленовую группу. В другом варианте осуществления, W1 представляет собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу, предпочтительно простую связь или C1-C2 алкиленовую группу, более предпочтительно простую связь или метиленовую группу, еще более предпочтительно простую связь.
В одном варианте осуществления, W2 представляет собой C1-C4 алкиленовую группу, например метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу или тетраметиленовую группу, предпочтительно C1-C2 алкиленовую группу, например метиленовую группу. В другом варианте осуществления, W2 представляет собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу, предпочтительно простую связь или C1-C2 алкиленовую группу, более предпочтительно простую связь или метиленовую группу, еще более предпочтительно простую связь.
В одном варианте осуществления, X представляет собой -O-C(=O)- или -NG-SO2-, предпочтительно -NG-SO2-. В другом варианте осуществления, X представляет собой -C(=O)- или -NG-SO2-, предпочтительно -C(=O)-.
В одном варианте осуществления, X1 представляет собой -O-C(=O)- или -NG11-SO2-, предпочтительно -NG11-SO2-. В другом варианте осуществления, X1 представляет собой -C(=O)- или -NG11-SO2-, предпочтительно -C(=O)-.
В одном варианте осуществления, X2 представляет собой -C(=O)-O- или -SO2-NG12-, предпочтительно -SO2-NG12-. В другом варианте осуществления, X2 представляет собой -C(=O)- или -SO2-NG12-, предпочтительно -C(=O)-.
В одном варианте осуществления, "C1-C4 алкильная группа" в G представляет собой метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу или трет-бутильную группу, предпочтительно метильную группу или этильную группу.
В одном варианте осуществления, R2 в "-COOR2 группе" в G представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 фенильными группами, например метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, трет-бутильную группу или бензильную группу, предпочтительно C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную одной фенильной группой, более предпочтительно трет-бутильную группу или бензильную группу.
В одном варианте осуществления, G представляет собой атом водорода, метильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу или бензилоксикарбонильную группу, предпочтительно атом водорода, метильную группу или бензилоксикарбонильную группу, более предпочтительно атом водорода или метильную группу.
В одном варианте осуществления, "C1-C4 алкильная группа" в G11 и G12 представляет собой метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу или трет-бутильную группу, предпочтительно метильную группу или этильную группу.
В одном варианте осуществления, R2 в "-COOR2 группе" в G11 и G12 представляет собой C1-C4 алкильную группу, например метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, трет-бутильную группу или бензильную группу, необязательно замещенную 1-3 арильными группами, например фенильными группами, предпочтительно C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную одной фенильной группой, более предпочтительно трет-бутильную группу или бензильную группу.
В одном варианте осуществления, G11 представляет собой атом водорода, метильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу или бензилоксикарбонильную группу, предпочтительно атом водорода, метильную группу или бензилоксикарбонильную группу, более предпочтительно атом водорода или метильную группу. В другом варианте осуществления, G11 представляет собой атом водорода или -COOR2, предпочтительно атом водорода, трет-бутоксикарбонильную группу или бензилоксикарбонильную группу, более предпочтительно атом водорода или бензилоксикарбонильную группу, еще более предпочтительно атом водорода.
В одном варианте осуществления, G12 представляет собой атом водорода, метильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу или бензилоксикарбонильную группу, предпочтительно атом водорода, метильную группу или бензилоксикарбонильную группу, более предпочтительно атом водорода или метильную группу. В другом варианте осуществления, G12 представляет собой атом водорода или -COOR2, предпочтительно атом водорода, трет-бутоксикарбонильную группу или бензилоксикарбонильную группу, более предпочтительно атом водорода или бензилоксикарбонильную группу, еще более предпочтительно атом водорода.
В одном варианте осуществления, Y представляет собой -NG2G4, -NG2-L1-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NH2, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-C(=O)-NH2, -NG2-L3-OH или -NG2-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-COOH, предпочтительно -NG2G4, -NG2-L1-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NH2, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-C(=O)-NH2 или -NG2-L3-OH, более предпочтительно -NG2G4.
В одном варианте осуществления, Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH- или -NG21-L3-O-. В другом варианте осуществления, Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L3-O- или -NG21-G4’-. Предпочтительно, Y1 представляет собой -NG21-.
В одном варианте осуществления, Y1’ представляет собой -NG21H.
В одном варианте осуществления, Y2 представляет собой -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22- или -O-L3-NG22-. В другом варианте осуществления, Y2 представляет собой -NG22-, -O-L3-NG22- или -G4’-NG22-. Предпочтительно, Y2 представляет собой -NG22-.
В одном варианте осуществления, Y2’ представляет собой HNG22-.
В одном варианте осуществления, q представляет собой целое число от 1 до 4, предпочтительно целое число от 1 до 3, более предпочтительно целое число от 1 до 2.
В одном варианте осуществления, "фенильная группа, необязательно замещенная 1-5 -COOR3 группами" в G2 и G3 предпочтительно представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1-3 -COOR3 группами, более предпочтительно фенильную группу, необязательно замещенную одной -COOR3 группой, например 2-(COOR3)-фенильную группу, 3-(COOR3)-фенильную группу, 4-(COOR3)-фенильную группу и т.п.
В одном варианте осуществления, R3 в "-COOR3 группе" в G2 и G3каждый независимо представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, трет-бутильную группу или бензильную группу, предпочтительно атом водорода, бензильную группу или трет-бутильную группу, более предпочтительно атом водорода или трет-бутильную группу, еще более предпочтительно атом водорода.
В одном варианте осуществления, G2 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 -COOR3 группами, и -COOR3 группы, предпочтительно атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной одной -COOR3 группой, и -COOR3 группы, более предпочтительно C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, замещенной одной карбоксильной группой, и карбоксильной группы.
В другом варианте осуществления, G2 представляет собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 -COOR3 группами, предпочтительно C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 карбоксильными группами.
В одном варианте осуществления, G3 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 -COOR3 группами, и -COOR3 группы, предпочтительно атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной одной -COOR3 группой, и -COOR3 группы, более предпочтительно атом водорода.
В другом варианте осуществления, G3 представляет собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 -COOR3 группами, предпочтительно атом водорода.
В одном варианте осуществления, "фенильная группа, необязательно замещенная 1-5 -COOR3 группами" в G21, G31, G22 и G32 представляет собой предпочтительно фенильную группу, необязательно замещенную 1-3 -COOR3 группами, более предпочтительно фенильную группу, необязательно замещенную одной -COOR3 группой, например 2-(COOR3)-фенильную группу, 3-(COOR3)-фенильную группу, 4-(COOR3)-фенильную группу и т.п..
В одном варианте осуществления, R3 в "-COOR3 группе" в G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, трет-бутильную группу или бензильную группу, предпочтительно атом водорода, бензильную группу или трет-бутильную группу, более предпочтительно атом водорода или трет-бутильную группу, еще более предпочтительно атом водорода.
В одном варианте осуществления, G21 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 -COOR3 группами, и -COOR3 группы, предпочтительно атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной одной -COOR3 группой, и -COOR3 группы, более предпочтительно C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, замещенной одной карбоксильной группой, и карбоксильной группы.
В другом варианте осуществления, G21 представляет собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 -COOR3 группами, предпочтительно атом водорода или C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 карбоксильными группами, более предпочтительно C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 карбоксильными группами.
В одном варианте осуществления, G31 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 -COOR3 группами, и -COOR3 группы, предпочтительно атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной одной -COOR3 группой, и -COOR3 группы, более предпочтительно атом водорода.
В другом варианте осуществления, G31 представляет собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 -COOR3 группами, предпочтительно атом водорода.
В одном варианте осуществления, G22 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 -COOR3 группами, и -COOR3 группы, предпочтительно атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной одной -COOR3 группой, и -COOR3 группы, более предпочтительно C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, замещенной одной карбоксильной группой, и карбоксильной группы.
В другом варианте осуществления, G22 представляет собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 -COOR3 группами, предпочтительно атом водорода или C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 карбоксильными группами, более предпочтительно C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 карбоксильными группами.
В одном варианте осуществления, G32 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 -COOR3 группами, и -COOR3 группы, предпочтительно атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной одной -COOR3 группой, и -COOR3 группы, более предпочтительно атом водорода.
В другом варианте осуществления, G32 представляет собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 -COOR3 группами, предпочтительно атом водорода.
В одном варианте осуществления, G4 представляет собой атом водорода, C1-C2 алкильную группу или C1-C2 алкокси-C1-C2 алкильную группу, предпочтительно метильную группу, этильную группу или метоксиэтильную группу, более предпочтительно метильную группу или метоксиэтильную группу.
В одном варианте осуществления, G4’ представляет собой C1-C2 алкиленовую группу или C1-C2 алкиленокси-C1-C2 алкиленовую группу, предпочтительно метиленовую группу, этиленовую группу или метиленоксиэтиленовую группу, более предпочтительно метиленовую группу или метиленоксиэтиленовую группу.
В одном варианте осуществления, R4 в "-COOR4 группе" в L1 и L2 каждый независимо представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, трет-бутильную группу или бензильную группу, предпочтительно атом водорода, трет-бутильную группу или бензильную группу, более предпочтительно атом водорода или трет-бутильную группу, еще более предпочтительно атом водорода.
В одном варианте осуществления, L1 представляет собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, C1-C4 алкиленовую группу, замещенную бензильной группой, где фенильный фрагмент необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы и карбоксильной группы, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу, предпочтительно метиленовую группу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой, необязательно замещенной -COOR4 группой, метиленфениленовую группу или фениленметиленовую группу.
В другом варианте осуществления, L1 представляет собой C1-C2 алкиленовую группу, предпочтительно метиленовую группу.
В другом варианте осуществления, L1 представляет собой C1-C2 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C2 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, C1-C2 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C2 алкиленовую группу.
В одном варианте осуществления, L2 представляет собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, C1-C4 алкиленовую группу, замещенную бензильной группой, где фенильный фрагмент необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы и карбоксильной группы, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу, предпочтительно метиленовую группу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой, необязательно замещенной -COOR4 группой.
В другом варианте осуществления, L2 представляет собой C1-C2 алкиленовую группу, предпочтительно метиленовую группу.
В другом варианте осуществления, L2 представляет собой C1-C2 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C2 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, C1-C2 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C2 алкиленовую группу.
В одном варианте осуществления, R4 в "-COOR4 группе" в L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, трет-бутильную группу или бензильную группу, предпочтительно атом водорода, трет-бутильную группу или бензильную группу, более предпочтительно атом водорода или трет-бутильную группу, еще более предпочтительно атом водорода.
В одном варианте осуществления, L11 представляет собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, C1-C4 алкиленовую группу, замещенную бензильной группой, где фенильный фрагмент необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы и карбоксильной группы, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу, предпочтительно C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу, более предпочтительно C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, или C1-C4 алкилен-фениленовую группу, еще более предпочтительно метиленовую группу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой, необязательно замещенной -COOR4 группой, или метиленфениленовую группу.
В другом варианте осуществления, L11 представляет собой C1-C2 алкиленовую группу, предпочтительно метиленовую группу.
В другом варианте осуществления, L11 представляет собой C1-C2 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C2 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, или C1-C2 алкилен-фениленовую группу.
В одном варианте осуществления, L21 представляет собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, C1-C4 алкиленовую группу, замещенную бензильной группой, где фенильный фрагмент необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы и карбоксильной группы, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу, предпочтительно C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу, более предпочтительно C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, или C1-C4 алкилен-фениленовую группу, еще более предпочтительно метиленовую группу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой, необязательно замещенной -COOR4 группой.
В другом варианте осуществления, L21 представляет собой C1-C2 алкиленовую группу, предпочтительно метиленовую группу.
В другом варианте осуществления, L21 представляет собой C1-C2 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C2 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, или C1-C2 алкилен-фениленовую группу.
В одном варианте осуществления, L12 представляет собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, C1-C4 алкиленовую группу, замещенную бензильной группой, где фенильный фрагмент необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы и карбоксильной группы, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу, предпочтительно C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу, более предпочтительно C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу, еще более предпочтительно метиленовую группу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой, необязательно замещенной -COOR4 группой, или фениленметиленовую группу.
В другом варианте осуществления, L12 представляет собой C1-C2 алкиленовую группу, предпочтительно метиленовую группу.
В другом варианте осуществления, L12 представляет собой C1-C2 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C2 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, или фенилен-C1-C2 алкиленовую группу.
В одном варианте осуществления, L22 представляет собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, C1-C4 алкиленовую группу, замещенную бензильной группой, где фенильный фрагмент необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы и карбоксильной группы, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу, предпочтительно C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу, более предпочтительно C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу, еще более предпочтительно метиленовую группу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой, необязательно замещенной -COOR4 группой.
В другом варианте осуществления, L22 представляет собой C1-C2 алкиленовую группу, предпочтительно метиленовую группу.
В другом варианте осуществления, L22 представляет собой C1-C2 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C2 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, или фенилен-C1-C2 алкиленовую группу.
В одном варианте осуществления, R4 в "-COOR4 группе" в L3 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную одной триметилсилильной группой, предпочтительно атом водорода или 2-(триметилсилил)этильную группу, более предпочтительно атом водорода.
В одном варианте осуществления, L3 представляет собой C1-C2 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-2 -COOR4 группами, предпочтительно метиленфениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен одной -COOR4 группой.
В одном варианте осуществления, R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкокси-группу, предпочтительно атом водорода, атом фтора, метильную группу или метокси-группу; более предпочтительно R5 и R6 каждый представляет собой атом водорода.
В другом варианте осуществления, любой из R5 и любой из R6 могут быть объединены друг с другом с формированием C1-C4 алкиленокси-группы, предпочтительно триметиленокси-группы.
В одном варианте осуществления, s и t каждый независимо представляют собой целое число от 1 до 3, предпочтительно целое число от 1 до 2, более предпочтительно каждый представляет собой 1.
В одном варианте осуществления, по меньшей мере один из R1, R3, R4 и G представляет собой атом водорода. В другом варианте осуществления, по меньшей мере один из R1 и R4 представляет собой атом водорода. В другом варианте осуществления, R1, R3, R4 и G каждый представляет собой атом водорода.
В одном варианте осуществления, по меньшей мере один из R1, R3, R4, G11 и G12 представляет собой атом водорода. В другом варианте осуществления, по меньшей мере один из R1 и R4 представляет собой атом водорода. В другом варианте осуществления, R1, R3, R4, G11 и G12 каждый представляет собой атом водорода.
В одном варианте осуществления, Z представляет собой ариленовую группу, гетероариленовую группу, простую связь или C2-C30 алкиленовую группу (при условии, что одна или больше метиленовых групп в цепочке указанной алкиленовой группы могут быть заменены на группу(группы), независимо выбранную(-ые) из группы, состоящей из -C(=O)-, -NR7-, -O-, ариленовой группы и гетероариленовой группы, и R7 представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу).
В другом варианте осуществления, Z представляет собой простую связь, C6-C12 ариленовую группу, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-(C6-C12арилен)-(CH2)m- или -(CH2)n-, предпочтительно простую связь, бифениленовую группу, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-бифенилен-(CH2)m- или -(CH2)n-, более предпочтительно простую связь, [1,1’-бифенил]-3,3’-диил, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-([1,1’-бифенил]-3,3’-диил)-(CH2)m- или -(CH2)n-, еще более предпочтительно -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-, особенно предпочтительно -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-.
В одном варианте осуществления, m представляет собой целое число от 1 до 6, и n представляет собой целое число от 2 до 12, предпочтительно m представляет собой целое число от 1 до 4, и n представляет собой целое число от 2 до 6.
В другом варианте осуществления, m представляет собой целое число от 1 до 6, и n представляет собой целое число от 2 до 12, предпочтительно m представляет собой целое число от 1 до 4.
В одном варианте осуществления, "группа, полученная удалением любого атома водорода или любой гидрокси-группы от соединения, имеющего общую формулу (II)" представляет собой группу, полученную удалением любого атома водорода или любой гидрокси-группы, присутствующих в X или Y соединения, имеющего общую формулу (II). "Любой атом водорода" представляет собой предпочтительно атом водорода, который связан с любым атомом азота или любым атомом кислорода, более предпочтительно атом водорода, который связан с любым атомом азота. "Любая гидрокси-группа" представляет собой гидрокси-группу, присутствующую в любой гидрокси-группе или любой карбоксильной группе, более предпочтительно гидрокси-группу, присутствующую в любой карбоксильной группе.
В одном варианте Соединения (I),
A1 имеет структуру, представленную формулой
или
:
A2 имеет структуру, представленную формулой
или
:
Z представляет собой простую связь, C6-C12 ариленовую группу, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-(C6-C12арилен)-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
В одном варианте Соединения (I),
A1 имеет структуру, представленную формулой
: и
A2 имеет структуру, представленную формулой
.
В одном варианте Соединения (I),
A1 имеет структуру, представленную формулой
: и
A2 имеет структуру, представленную формулой
.
В одном варианте Соединения (I),
A1 имеет структуру, представленную формулой
: и
A2 имеет структуру, представленную формулой
.
В одном варианте Соединения (I),
A1 имеет структуру, представленную формулой
: и
A2 имеет структуру, представленную формулой
.
В одном варианте Соединения (I),
A1 имеет структуру, представленную формулой
или
: и
A2 имеет структуру, представленную формулой
или
.
В одном варианте Соединения (I),
A1 имеет структуру, представленную формулой
:
и
A2 имеет структуру, представленную формулой
.
Соединение (III) и Соединение (IV)
В одном варианте осуществления, Соединение (I) имеет структуру, представленную следующей общей формулой (III):
или изображенной ниже общей формулой (IV):
.
В одном варианте Соединения (III) и Соединения (IV), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)-, -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X1’ представляет собой -NGZ-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-, -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
X2’ представляет собой -SO2-NGZ-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или -COOR2;
GZ представляет собой простую связь, которая соединяет X1’ или X2’ с Z;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O- или -NG21-G4’-;
Y1’ представляет собой -NG21H, -NG21-L11-COOH или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-COOH;
Y2 представляет собой -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22- или -G4’-NG22-;
Y2’ представляет собой HNG22-, HOOC-L12-NG22- или HOOC-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
G4’ представляет собой C1-C4 алкиленовую группу или C1-C4 алкиленокси-C1-C4 алкиленовую группу;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу или трет-бутильную группу;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C4 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-3 -COOR4 группами;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу, 2-(триметилсилил)этильную группу или трет-бутильную группу;
R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкокси-группу;
каждый R5 могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга;
Z представляет собой простую связь, C6-C12 ариленовую группу, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-(C6-C12арилен)-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12
В одном варианте Соединения (III) и Соединения (IV), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)-, -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X1’ представляет собой -NGZ-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-, -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
X2’ представляет собой -SO2-NGZ-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или -COOR2;
GZ представляет собой простую связь, которая соединяет X1’ или X2’ с Z;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O- или -NG21-G4’-;
Y1’ представляет собой -NG21H, -NG21-L11-COOH или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-COOH;
Y2 представляет собой -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22- или -G4’-NG22-;
Y2’ представляет собой HNG22-, HOOC-L12-NG22- или HOOC-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
G4’ представляет собой C1-C4 алкиленовую группу или C1-C4 алкиленокси-C1-C4 алкиленовую группу;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу или трет-бутильную группу;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C4 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-3 -COOR4 группами;
R4 каждый представляет собой атом водорода;
R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкокси-группу;
все R5 могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга;
Z представляет собой простую связь, C6-C12 ариленовую группу, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-(C6-C12арилен)-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12
[0080]
В одном варианте Соединения (III) и Соединения (IV), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)-, -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X1’ представляет собой -NGZ-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-, -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
X2’ представляет собой -SO2-NGZ-;
G11 и G12 каждый представляет собой атом водорода;
GZ представляет собой простую связь, которая соединяет X1’ или X2’ с Z;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-,
-NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-,
-NG21-L3-O- или -NG21-G4’-;
Y1’ представляет собой -NG21H, -NG21-L11-COOH или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-COOH;
Y2 представляет собой -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-,
-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22- или -G4’-NG22-;
Y2’ представляет собой HNG22-, HOOC-L12-NG22- или HOOC-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
G4’ представляет собой C1-C4 алкиленовую группу или C1-C4 алкиленокси-C1-C4 алкиленовую группу;
R3 каждый представляет собой атом водорода;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C4 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-3 -COOR4 группами;
R4 каждый представляет собой атом водорода;
R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкокси-группу;
все R5 могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга;
Z представляет собой простую связь, C6-C12 ариленовую группу, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-(C6-C12арилен)-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12
В другом варианте Соединения (III) и Соединения (IV), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)-, -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X1’ представляет собой -NGZ-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-, -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
X2’ представляет собой -SO2-NGZ-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или -COOR2;
GZ представляет собой простую связь, которая соединяет X1’ или X2’ с Z;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 арильными группами;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH- или -NG21-L3-O-;
Y1’ представляет собой -NG21H, -NG21-L11-COOH или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-COOH;
Y2 представляет собой -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22- или -O-L3-NG22-;
Y2’ представляет собой HNG22-, HOOC-L12-NG22- или HOOC-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу или трет-бутильную группу;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C2 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-2 -COOR4 группами;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу, 2-(триметилсилил)этильную группу или трет-бутильную группу;
R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкокси-группу;
все R5 могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга;
Z представляет собой простую связь, бифениленовую группу, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-бифенилен-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12
В другом варианте Соединения (III) и Соединения (IV), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)-, -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X1’ представляет собой -NGZ-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-, -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
X2’ представляет собой -SO2-NGZ-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или -COOR2;
GZ представляет собой простую связь, которая соединяет X1’ или X2’ с Z;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 фенильными группами;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH- или -NG21-L3-O-;
Y1’ представляет собой -NG21H, -NG21-L11-COOH или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-COOH;
Y2 представляет собой -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22- или -O-L3-NG22-;
Y2’ представляет собой HNG22-, HOOC-L12-NG22- или HOOC-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
R3 каждый представляет собой атом водорода;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C2 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-2 -COOR4 группами;
R4 каждый представляет собой атом водорода;
R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом фтора, метильную группу или метокси-группу;
каждый R5 могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга;
Z представляет собой простую связь, бифениленовую группу, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-бифенилен-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12
В другом варианте Соединения (III) и Соединения (IV), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)-, -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X1’ представляет собой -NGZ-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-, -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
X2’ представляет собой -SO2-NGZ-;
G11 и G12 каждый представляет собой атом водорода;
GZ представляет собой простую связь, которая соединяет X1’ или X2’ с Z;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH- или -NG21-L3-O-;
Y1’ представляет собой -NG21H, -NG21-L11-COOH или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-COOH;
Y2 представляет собой -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22- или -O-L3-NG22-;
Y2’ представляет собой HNG22-, HOOC-L12-NG22- или HOOC-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
R3 каждый представляет собой атом водорода;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C2 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-2 -COOR4 группами;
R4 каждый представляет собой атом водорода;
R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом фтора, метильную группу или метокси-группу;
все R5 могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга;
Z представляет собой простую связь, бифениленовую группу, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-бифенилен-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12
В другом варианте Соединения (III) и Соединения (IV), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)-, -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X1’ представляет собой -NGZ-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-, -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
X2’ представляет собой -SO2-NGZ-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или -COOR2;
GZ представляет собой простую связь, которая соединяет X1’ или X2’ с Z;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную одной фенильной группой;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH- или -NG21-L3-O-;
Y1’ представляет собой -NG21H, -NG21-L11-COOH или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-COOH;
Y2 представляет собой -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22- или -O-L3-NG22-;
Y2’ представляет собой HNG22-, HOOC-L12-NG22- или HOOC-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21 и G22 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 карбоксильными группами;
G31 и G32 каждый представляет собой атом водорода;
L11 и L21 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, или C1-C4 алкилен-фениленовую группу;
L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
L3 представляет собой метиленфениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен одной -COOR4 группой;
R4 представляет собой атом водорода;
R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом фтора, метильную группу или метокси-группу;
каждый R5 могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга;
Z представляет собой простую связь, [1,1’-бифенил]-3,3’-диил, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-([1,1’-бифенил]-3,3’-диил)-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12
В другом варианте Соединения (III) и Соединения (IV), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)-, -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X1’ представляет собой -NGZ-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-, -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
X2’ представляет собой -SO2-NGZ-;
G11 и G12 каждый представляет собой атом водорода;
GZ представляет собой простую связь, которая соединяет X1’ или X2’ с Z;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH- или -NG21-L3-O-;
Y1’ представляет собой -NG21H, -NG21-L11-COOH или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-COOH;
Y2 представляет собой -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22- или -O-L3-NG22-;
Y2’ представляет собой HNG22-, HOOC-L12-NG22- или HOOC-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21 и G22 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 карбоксильными группами;
G31 и G32 каждый представляет собой атом водорода;
L11 и L21 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, или C1-C4 алкилен-фениленовую группу;
L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
L3 представляет собой метиленфениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен одной -COOR4 группой;
R4 представляет собой атом водорода;
R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом фтора, метильную группу или метокси-группу;
все R5 могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга;
Z представляет собой простую связь, [1,1’-бифенил]-3,3’-диил, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-([1,1’-бифенил]-3,3’-диил)-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12
В другом варианте Соединения (III) и Соединения (IV), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)- или -NG11-SO2-;
X1’ представляет собой -NGZ-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)- или -SO2-NG12-;
X2’ представляет собой -SO2-NGZ-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода или
-COOR2;
GZ представляет собой простую связь, которая соединяет X1’ или X2’ с Z;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную одной фенильной группой;
Y1 представляет собой -NG21-;
Y1’ представляет собой -NG21H;
Y2 представляет собой -NG22-;
Y2’ представляет собой HNG22-;
G21 и G22 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 карбоксильными группами;
R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом фтора, метильную группу или метокси-группу;
каждый R5 могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга;
Z представляет собой простую связь, [1,1’-бифенил]-3,3’-диил, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-([1,1’-бифенил]-3,3’-диил)-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
В другом варианте Соединения (III) и Соединения (IV), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)- или -NG11-SO2-;
X1’ представляет собой -NGZ-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)- или -SO2-NG12-;
X2’ представляет собой -SO2-NGZ-;
G11 и G12 каждый представляет собой атом водорода;
GZ представляет собой простую связь, которая соединяет X1’ или X2’ с Z;
Y1 представляет собой -NG21-;
Y1’ представляет собой -NG21H;
Y2 представляет собой -NG22-;
Y2’ представляет собой HNG22-;
G21 и G22 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 карбоксильными группами;
R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом фтора, метильную группу или метокси-группу;
каждый R5 могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга;
Z представляет собой простую связь, [1,1’-бифенил]-3,3’-диил, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-([1,1’-бифенил]-3,3’-диил)-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12
В другом варианте Соединения (III) и Соединения (IV), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C2 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)- или -NG11-SO2-;
X1’ представляет собой -NGZ-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)- или -SO2-NG12-;
X2’ представляет собой -SO2-NGZ-;
G11 и G12 каждый представляет собой атом водорода;
GZ представляет собой простую связь, которая соединяет X1’ или X2’ с Z;
Y1 представляет собой -NG21-;
Y1’ представляет собой -NG21H;
Y2 представляет собой -NG22-;
Y2’ представляет собой HNG22-;
G21 и G22 каждый независимо представляют собой C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 карбоксильными группами;
R5 и R6 каждый представляет собой атом водорода;
Z представляет собой простую связь, [1,1’-бифенил]-3,3’-диил, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-([1,1’-бифенил]-3,3’-диил)-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
Соединение (V) и Соединение (VI)
В одном варианте осуществления, Соединение (I) имеет структуру, представленную следующей общей формулой (V):
где:
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или -COO-(C1-C4 алкильная группа);
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или -COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O- или -NG21-G4’-;
Y2 представляет собой -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22- или -G4’-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
G4’ представляет собой C1-C4 алкиленовую группу или C1-C4 алкиленокси-C1-C4 алкиленовую группу;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C4 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-3 -COOR4 группами;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из арильной группы и триметилсилильной группы;
R5 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкокси-группу;
Z представляет собой простую связь, C6-C12 ариленовую группу, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-(C6-C12арилен)-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12].
В одном варианте Соединения (V), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или -COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O- или -NG21-G4’-;
Y2 представляет собой -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22- или -G4’-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
G4’ представляет собой C1-C4 алкиленовую группу или C1-C4 алкиленокси-C1-C4 алкиленовую группу;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C4 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-3 -COOR4 группами;
R4 каждый представляет собой атом водорода;
R5 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкокси-группу;
Z представляет собой простую связь, C6-C12 ариленовую группу, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-(C6-C12арилен)-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12
В другом варианте Соединения (V), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый представляет собой атом водорода;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O- или -NG21-G4’-;
Y2 представляет собой -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22- или -G4’-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
G4’ представляет собой C1-C4 алкиленовую группу или C1-C4 алкиленокси-C1-C4 алкиленовую группу;
R3 каждый представляет собой атом водорода;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C4 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-3 -COOR4 группами;
R4 каждый представляет собой атом водорода;
R5 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкокси-группу;
Z представляет собой простую связь, C6-C12 ариленовую группу, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-(C6-C12арилен)-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12
В одном варианте осуществления, Соединение (V) имеет структуру, представленную следующей общей формулой (VI):
В одном варианте Соединения (VI), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C2 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый представляет собой атом водорода;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O- или -NG21-G4’-;
Y2 представляет собой -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22- или -G4’-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 -COOR3 группами;
G4’ представляет собой C1-C2 алкиленовую группу или C1-C2 алкиленокси-C1-C2 алкиленовую группу;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутильную группу;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C2 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C4 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-3 -COOR4 группами;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из арильной группы и триметилсилильной группы;
R5 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкокси-группу;
Z представляет собой простую связь, бифениленовую группу, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-бифенилен-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
В другом варианте Соединения (VI), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C2 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый представляет собой атом водорода;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O- или -NG21-G4’-;
Y2 представляет собой -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22- или -G4’-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 -COOR3 группами;
G4’ представляет собой C1-C2 алкиленовую группу или C1-C2 алкиленокси-C1-C2 алкиленовую группу;
R3 каждый представляет собой атом водорода;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C2 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C2 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-2 -COOR4 группами;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из арильной группы и триметилсилильной группы;
R5 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом фтора, метильную группу или метокси-группу;
Z представляет собой простую связь, [1,1’-бифенил]-3,3’-диил, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-([1,1’-бифенил]-3,3’-диил)-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12
В другом варианте Соединения (VI), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C2 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый представляет собой атом водорода;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O- или -NG21-G4’-;
Y2 представляет собой -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22- или -G4’-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 -COOR3 группами;
G4’ представляет собой C1-C2 алкиленовую группу или C1-C2 алкиленокси-C1-C2 алкиленовую группу;
R3 каждый представляет собой атом водорода;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C2 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C2 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-2 -COOR4 группами;
R4 каждый представляет собой атом водорода;
R5 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом фтора, метильную группу или метокси-группу;
Z представляет собой простую связь, [1,1’-бифенил]-3,3’-диил, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-([1,1’-бифенил]-3,3’-диил)-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
В другом варианте Соединения (VI), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C2 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый представляет собой атом водорода;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O- или -NG21-G4’-;
Y2 представляет собой -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22- или -G4’-NG22-;
G21 и G22 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 -COOR3 группами;
G31 и G32 каждый представляет собой атом водорода;
G4’ представляет собой C1-C2 алкиленовую группу или C1-C2 алкиленокси-C1-C2 алкиленовую группу;
R3 каждый представляет собой атом водорода;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C2 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C2 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-2 -COOR4 группами;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из арильной группы и триметилсилильной группы;
R5 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом фтора, метильную группу или метокси-группу;
Z представляет собой простую связь, [1,1’-бифенил]-3,3’-диил, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-([1,1’-бифенил]-3,3’-диил)-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
В другом варианте Соединения (VI), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C2 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый представляет собой атом водорода;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-, -NG21-L3-O- или -NG21-G4’-;
Y2 представляет собой -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-, -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22- или -G4’-NG22-;
G21 и G22 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 -COOR3 группами;
G31 и G32 каждый представляет собой атом водорода;
G4’ представляет собой C1-C2 алкиленовую группу или C1-C2 алкиленокси-C1-C2 алкиленовую группу;
R3 каждый представляет собой атом водорода;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C2 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C2 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-2 -COOR4 группами;
R4 каждый представляет собой атом водорода;
Z представляет собой простую связь, [1,1’-бифенил]-3,3’-диил, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-([1,1’-бифенил]-3,3’-диил)-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
В одном варианте Соединения (VI), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый представляет собой простую связь;
X1 представляет собой -C(=O)-;
X2 представляет собой -C(=O)-;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L3-O- или -NG21-G4’-;
Y2 представляет собой -NG22-, -O-L3-NG22- или -G4’-NG22-;
G21 и G22 каждый независимо представляют собой C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 карбоксильными группами;
G4’ представляет собой C1-C2 алкиленовую группу или C1-C2 алкиленокси-C1-C2 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C2 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-2 -COOR4 группами;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из арильной группы и триметилсилильной группы;
R5 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом фтора, метильную группу или метокси-группу;
Z представляет собой простую связь, [1,1’-бифенил]-3,3’-диил, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-([1,1’-бифенил]-3,3’-диил)-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
В одном варианте Соединения (VI), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый представляет собой простую связь;
X1 представляет собой -C(=O)-;
X2 представляет собой -C(=O)-;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L3-O- или -NG21-G4’-;
Y2 представляет собой -NG22-, -O-L3-NG22- или -G4’-NG22-;
G21 и G22 каждый независимо представляют собой C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 карбоксильными группами;
G4’ представляет собой C1-C2 алкиленовую группу или C1-C2 алкиленокси-C1-C2 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C2 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-2 -COOR4 группами;
R4 каждый представляет собой атом водорода;
R5 каждый представляет собой атом водорода;
Z представляет собой простую связь, [1,1’-бифенил]-3,3’-диил, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-([1,1’-бифенил]-3,3’-диил)-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения,
A1 имеет структуру, представленную формулой
:
A2 имеет структуру, представленную формулой
:
где:
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или -COO-(C1-C4 алкильная группа);
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)-, -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-, -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода или -COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH- или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-;
Y2 представляет собой -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22- или -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкокси-группу, или R5 и R6 могут быть объединены друг с другом с формированием C1-C4 алкиленокси-группа; и
символ
означает точку присоединения к Z;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
A1 имеет структуру, представленную формулой
:
A2 имеет структуру, представленную формулой
:
где:
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)-, -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-, -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода или -COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH- или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-;
Y2 представляет собой -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22- или -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
R4 каждый представляет собой атом водорода;
R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкокси-группу, или R5 и R6 могут быть объединены друг с другом с формированием C1-C4 алкиленокси-группа; и
символ
означает точку присоединения к Z;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
A1 имеет структуру, представленную формулой
:
A2 имеет структуру, представленную формулой
:
где:
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)-, -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-, -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый представляет собой атом водорода;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH- или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-;
Y2 представляет собой -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22- или -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
R3 каждый представляет собой атом водорода;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
R4 каждый представляет собой атом водорода;
R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкокси-группу, или R5 и R6 могут быть объединены друг с другом с формированием C1-C4 алкиленокси-группа; и
символ
означает точку присоединения к Z;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
В одном варианте Соединения (I),
A1 имеет структуру, представленную формулой
,
и
A2 имеет структуру, представленную формулой
В другом варианте Соединения (I),
A1 имеет структуру, представленную формулой
, и
A2 имеет структуру, представленную формулой
.
В другом варианте Соединения (I),
A1 имеет структуру, представленную формулой
, и
A2 имеет структуру, представленную формулой
.
В другом варианте Соединения (I),
A1 имеет структуру, представленную формулой
, и
A2 имеет структуру, представленную формулой
.
В другом варианте Соединения (I),
A1 имеет структуру, представленную формулой
, и
A2 имеет структуру, представленную формулой
.
Соединение (VII)
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, имеющее изображенную ниже общую формулу (VII):
где:
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или -COO-(C1-C4 алкильная группа);
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода или
-COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH- или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-;
Y2 представляет собой -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22- или -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12]
или его фармацевтически приемлемую соль.
Примеры вариантов каждого заместителя в Соединении (VII) включают указанные ниже, в дополнение к перечисленным выше вариантам каждого заместителя в Соединении (I).
В одном варианте осуществления, C1-C4 алкильная группа в "-COO-(C1-C4 алкильная группа)" в R1 представляет собой метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу или трет-бутильную группу.
В одном варианте осуществления, R1 представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу, предпочтительно атом водорода.
В одном варианте осуществления, W1 представляет собой C1-C4 алкиленовую группу, например метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу или тетраметиленовую группу, предпочтительно C1-C2 алкиленовую группу, например метиленовую группу.
В одном варианте осуществления, W2 представляет собой C1-C4 алкиленовую группу, например метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу или тетраметиленовую группу, предпочтительно C1-C2 алкиленовую группу, например метиленовую группу.
В одном варианте осуществления, X1 представляет собой -NG11-SO2-.
В одном варианте осуществления, X2 представляет собой -SO2-NG12-.
В одном варианте осуществления, R2 в "-COOR2 группе" в G11 и G12 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 фенильными группами, например метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, трет-бутильную группу или бензильную группу, предпочтительно C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную одной фенильной группой, более предпочтительно трет-бутильную группу или бензильную группу.
В одном варианте осуществления, G11 представляет собой атом водорода, трет-бутоксикарбонильную группу или бензилоксикарбонильную группу, предпочтительно атом водорода или бензилоксикарбонильную группу, более предпочтительно атом водорода.
В одном варианте осуществления, G12 представляет собой атом водорода, трет-бутоксикарбонильную группу или бензилоксикарбонильную группу, предпочтительно атом водорода или бензилоксикарбонильную группу, более предпочтительно атом водорода.
В одном варианте осуществления, Y1 представляет собой -NG21-.
В одном варианте осуществления, Y2 представляет собой -NG22-.
В одном варианте осуществления, "фенильная группа, необязательно замещенная 1-5 -COOR3 группами" в G21, G31, G22 и G32 представляет собой 2-(COOR3)-фенильную группу, 3-(COOR3)-фенильную группу, 4-(COOR3)-фенильную группу и т.п.
В одном варианте осуществления, R3 в "-COOR3 группе" в G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, трет-бутильную группу или бензильную группу, предпочтительно атом водорода, бензильную группу или трет-бутильную группу, более предпочтительно атом водорода или трет-бутильную группу, еще более предпочтительно атом водорода.
В одном варианте осуществления, G21 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 -COOR3 группами, и -COOR3 группы, предпочтительно атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной одной -COOR3 группой, и -COOR3 группы, более предпочтительно C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, замещенной одной карбоксильной группой, и карбоксильной группы.
В одном варианте осуществления, G31 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 -COOR3 группами, и -COOR3 группы, предпочтительно атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной одной -COOR3 группой, и -COOR3 группы, более предпочтительно атом водорода.
В одном варианте осуществления, G22 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 -COOR3 группами, и -COOR3 группы, предпочтительно атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной одной -COOR3 группой, и -COOR3 группы, более предпочтительно C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, замещенной одной карбоксильной группой, и карбоксильной группы.
В одном варианте осуществления, G32 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 -COOR3 группами, и -COOR3 группы, предпочтительно атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной одной -COOR3 группой, и -COOR3 группы, более предпочтительно атом водорода.
В одном варианте осуществления, R4 в "-COOR4 группе" в L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, трет-бутильную группу или бензильную группу, предпочтительно атом водорода, трет-бутильную группу или бензильную группу, более предпочтительно атом водорода или трет-бутильную группу, еще более предпочтительно атом водорода.
В одном варианте осуществления, L11 представляет собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, или C1-C4 алкилен-фениленовую группу, предпочтительно метиленовую группу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой, необязательно замещенной -COOR4 группой, или метиленфениленовую группу.
В другом варианте осуществления, L11 представляет собой C1-C2 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C2 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, или C1-C2 алкилен-фениленовую группу.
В одном варианте осуществления, L21 представляет собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, или C1-C4 алкилен-фениленовую группу, предпочтительно метиленовую группу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой, необязательно замещенной -COOR4 группой.
В другом варианте осуществления, L21 представляет собой C1-C2 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C2 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, или C1-C2 алкилен-фениленовую группу.
В одном варианте осуществления, L12 представляет собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу, предпочтительно метиленовую группу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой, необязательно замещенной -COOR4 группой, или фениленметиленовую группу.
В другом варианте осуществления, L12 представляет собой C1-C2 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C2 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, или фенилен-C1-C2 алкиленовую группу.
В одном варианте осуществления, L22 представляет собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу, предпочтительно метиленовую группу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой, необязательно замещенной -COOR4 группой.
В другом варианте осуществления, L22 представляет собой C1-C2 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C2 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, или фенилен-C1-C2 алкиленовую группу.
В одном варианте осуществления, по меньшей мере один из R1, R3, R4, G11 и G12 представляет собой атом водорода. В другом варианте осуществления, по меньшей мере один из R1 и R4 представляет собой атом водорода. В другом варианте осуществления, R1, R3, R4, G11 и G12 каждый представляет собой атом водорода.
В одном варианте осуществления, Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-, предпочтительно -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-.
В одном варианте осуществления, m представляет собой целое число от 1 до 6, и n представляет собой целое число от 2 до 12, предпочтительно m представляет собой целое число от 1 до 4, и n представляет собой целое число от 2 до 6.
В одном варианте Соединения (VII), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода или
-COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH- или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-;
Y2 представляет собой -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22- или -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22, и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
R4 каждый представляет собой атом водорода;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
В одном варианте Соединения (VII), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый представляет собой атом водорода;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH- или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-;
Y2 представляет собой -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22- или -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
R3 каждый представляет собой атом водорода;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
R4 каждый представляет собой атом водорода;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
В другом варианте Соединения (VII), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу;
W1 и W2 каждый представляет собой C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода или
-COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 фенильными группами;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH- или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-;
Y2 представляет собой -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22- или -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу или трет-бутильную группу;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу или трет-бутильную группу;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
В другом варианте Соединения (VII), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый представляет собой C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода или
-COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 фенильными группами;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH- или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-;
Y2 представляет собой -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22- или -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу или трет-бутильную группу;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
R4 каждый представляет собой атом водорода;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
В другом варианте Соединения (VII), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый представляет собой C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый представляет собой атом водорода;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH- или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-;
Y2 представляет собой -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22- или -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
R3 каждый представляет собой атом водорода;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
R4 каждый представляет собой атом водорода;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
В одном варианте Соединения (VII), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу;
W1 и W2 каждый представляет собой C1-C2 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода или -COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную одной фенильной группой;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH- или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-;
Y2 представляет собой -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22- или -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной одной -COOR3 группы, и -COOR3 группы;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутильную группу;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C2 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C2 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, C1-C2 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C2 алкиленовую группу;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутильную группу;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
В одном варианте Соединения (VII), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый представляет собой C1-C2 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода или -COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную одной фенильной группой;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH- или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-;
Y2 представляет собой -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22- или -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21 и G22 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной одной -COOR3 группы, и -COOR3 группы;
G31 и G32 каждый представляет собой атом водорода;
R3 каждый представляет собой атом водорода;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C2 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C2 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, C1-C2 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C2 алкиленовую группу;
R4 каждый представляет собой атом водорода;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
В одном варианте Соединения (VII), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый представляет собой C1-C2 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода или
-COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную одной фенильной группой;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH- или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-;
Y2 представляет собой -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22- или -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21 и G22 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной одной -COOR3 группы, и -COOR3 группы;
G31 и G32 каждый представляет собой атом водорода;
R3 каждый представляет собой атом водорода;
L11 и L21 каждый независимо представляют собой C1-C2 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C2 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, или C1-C2 алкилен-фениленовую группу;
L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C2 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C2 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, или фенилен-C1-C2 алкиленовую группу;
R4 каждый представляет собой атом водорода;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
В одном варианте Соединения (VII), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый представляет собой C1-C2 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый представляет собой атом водорода;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH- или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-;
Y2 представляет собой -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22- или -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21 и G22 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной одной -COOR3 группы, и -COOR3 группы;
G31 и G32 каждый представляет собой атом водорода;
R3 каждый представляет собой атом водорода;
L11 и L21 каждый независимо представляют собой C1-C2 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C2 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, или C1-C2 алкилен-фениленовую группу;
L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C2 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C2 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, или фенилен-C1-C2 алкиленовую группу;
R4 каждый представляет собой атом водорода;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
В одном варианте Соединения (VII), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый представляет собой C1-C2 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода или -COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную одной фенильной группой;
Y1 представляет собой -NG21-;
Y2 представляет собой -NG22-;
G21 и G22 каждый независимо представляют собой C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, замещенной одной карбоксильной группой, и карбоксильной группы;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
В одном варианте Соединения (VII), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый представляет собой C1-C2 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый представляет собой атом водорода;
Y1 представляет собой -NG21-;
Y2 представляет собой -NG22-;
G21 и G22 каждый независимо представляют собой C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, замещенной одной карбоксильной группой, и карбоксильной группы;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
Соединение (VIII)
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение, имеющее изображенную ниже общую формулу (VIII):
где:
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или -COO-(C1-C4 алкильная группа);
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода или
-COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH- или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-;
Y2 представляет собой -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22- или -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22, и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Примеры вариантов каждого заместителя в Соединении (VIII) включают указанные ниже, в дополнение к перечисленным выше вариантам каждого заместителя в Соединении (I).
В одном варианте осуществления, C1-C4 алкильная группа в "-COO-(C1-C4 алкильная группа)" в R1 представляет собой метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу или трет-бутильную группу.
В одном варианте осуществления, R1 представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу, предпочтительно атом водорода.
В одном варианте осуществления, W1 представляет собой простую связь или C1-C2 алкиленовую группу, предпочтительно простую связь.
В одном варианте осуществления, W2 представляет собой простую связь или C1-C2 алкиленовую группу, предпочтительно простую связь.
В одном варианте осуществления, X1 представляет собой -C(=O)- или
-NG11-SO2-, предпочтительно -C(=O)-.
В одном варианте осуществления, X2 представляет собой -C(=O)- или -SO2-NG12-, предпочтительно -C(=O)-.
В одном варианте осуществления, R2 в "-COOR2 группе" в G11 и G12 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 фенильными группами, предпочтительно C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную одной фенильной группой, более предпочтительно метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, трет-бутильную группу или бензильную группу.
В одном варианте осуществления, G11 представляет собой атом водорода, трет-бутоксикарбонильную группу или бензилоксикарбонильную группу, предпочтительно атом водорода или бензилоксикарбонильную группу, более предпочтительно атом водорода.
В одном варианте осуществления, G12 представляет собой атом водорода, трет-бутоксикарбонильную группу или бензилоксикарбонильную группу, предпочтительно атом водорода или бензилоксикарбонильную группу, более предпочтительно атом водорода.
В одном варианте осуществления, Y1 представляет собой -NG21-.
В одном варианте осуществления, Y2 представляет собой -NG22-.
В одном варианте осуществления, "фенильная группа, необязательно замещенная 1-5 -COOR3 группами" в G21, G31, G22 и G32 представляет собой 2-(COOR3)-фенильную группу, 3-(COOR3)-фенильную группу, 4-(COOR3)-фенильную группу и т.п.
В одном варианте осуществления, R3 в "-COOR3 группе" в G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, трет-бутильную группу или бензильную группу, предпочтительно атом водорода, бензильную группу или трет-бутильную группу, более предпочтительно атом водорода или трет-бутильную группу, еще более предпочтительно атом водорода.
В одном варианте осуществления, G21 представляет собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 -COOR3 группами, предпочтительно C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 карбоксильными группами.
В одном варианте осуществления, G31 представляет собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 -COOR3 группами, предпочтительно атом водорода.
В одном варианте осуществления, G22 представляет собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 -COOR3 группами, предпочтительно C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 карбоксильными группами.
В одном варианте осуществления, G32 представляет собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 -COOR3 группами, предпочтительно атом водорода.
В одном варианте осуществления, R4 в "-COOR4 группе" в L11, L12, L21 и L22 каждый независимо представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, трет-бутильную группу или бензильную группу, предпочтительно атом водорода, трет-бутильную группу или бензильную группу, более предпочтительно атом водорода или трет-бутильную группу, еще более предпочтительно атом водорода.
В одном варианте осуществления, L11 представляет собой C1-C2 алкиленовую группу, предпочтительно метиленовую группу.
В одном варианте осуществления, L12 представляет собой C1-C2 алкиленовую группу, предпочтительно метиленовую группу.
В одном варианте осуществления, L21 представляет собой C1-C2 алкиленовую группу, предпочтительно метиленовую группу.
В одном варианте осуществления, L22 представляет собой C1-C2 алкиленовую группу, предпочтительно метиленовую группу.
В одном варианте осуществления, по меньшей мере один из R1, R3, R4, G11 и G12 представляет собой атом водорода. В другом варианте осуществления, по меньшей мере один из R1 и R4представляет собой атом водорода. В другом варианте осуществления, R1, R3, R4, G11 и G12 каждый представляет собой атом водорода.
В одном варианте осуществления, Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-, предпочтительно -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-.
В одном варианте осуществления, m представляет собой целое число от 1 до 6, и n представляет собой целое число от 2 до 12, предпочтительно m представляет собой целое число от 1 до 4, и n представляет собой целое число от 2 до 6.
В одном варианте Соединения (VIII), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода или
-COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH- или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-;
Y2 представляет собой -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22- или -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
R4 каждый представляет собой атом водорода;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
В другом варианте Соединения (VIII), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый представляет собой атом водорода;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH- или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-;
Y2 представляет собой -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22- или -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
R3 каждый представляет собой атом водорода;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
R4 каждый представляет собой атом водорода;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
В другом варианте Соединения (VIII), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C2 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый представляет собой атом водорода;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH- или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-;
Y2 представляет собой -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22- или -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 -COOR3 группами;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутильную группу;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C2 алкиленовую группу;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
В другом варианте Соединения (VIII), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C2 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый представляет собой атом водорода;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH- или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-;
Y2 представляет собой -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22- или -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 -COOR3 группами;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутильную группу;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C2 алкиленовую группу;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
В другом варианте Соединения (VIII), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C2 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый представляет собой атом водорода;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH- или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-;
Y2 представляет собой -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22- или -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21 и G22 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 -COOR3 группами;
G31 и G32 каждый представляет собой атом водорода;
R3 каждый представляет собой атом водорода;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C2 алкиленовую группу;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
В другом варианте Соединения (VIII), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый представляет собой простую связь;
X1 представляет собой -C(=O)-;
X2 представляет собой -C(=O)-;
Y1 представляет собой -NG21-;
Y2 представляет собой -NG22-;
G21 и G22 каждый независимо представляют собой C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 карбоксильными группами;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-; и
m представляет собой целое число от 1 до 6.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, A1 и A2 каждый независимо представляют собой остаток ингибитора, полученный удалением любого атома водорода или любой гидрокси-группы от молекулы-ингибитора, выбранной из следующей группы молекул-ингибиторов.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, A1 и A2 каждый независимо представляют собой остаток ингибитора, выбранный из следующей группы.
где символ
означает точку присоединения к Z.
Примеры соединений
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
(2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино) бензоил)окси)бензил)сульфамоил)азандиил))дисукцинат;
(2S,2’S)-2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((N-(4-((4-гуанидинобензоил) окси)бензил)сульфамоил)азандиил))диянтарная кислота;
(2S,13S)-тетра-трет-бутил 3,12-бис(N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилат;
(2S,13S)-3,12-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;
(2S,16S)-тетра-трет-бутил 3,15-бис(N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9,12-триокса-3,15-диазагептадекан-1,2,16,17-тетракарбоксилат;
(2S,16S)-3,15-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9,12-триокса-3,15-диазагептадекан-1,2,16,17-тетракарбоновая кислота;
(2S,19S)-тетра-трет-бутил 3,18-бис(N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазаикозан-1,2,19,20-тетракарбоксилат;
(2S,19S)-3,18-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазаикозан-1,2,19,20-тетракарбоновая кислота;
(2S,22S)-тетра-трет-бутил 3,21-бис(N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9,12,15,18-пентаокса-3,21-диазатрикозан-1,2,22,23-тетракарбоксилат;
(2S,22S)-3,21-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9,12,15,18-пентаокса-3,21-диазатрикозан-1,2,22,23-тетракарбоновая кислота;
(2S,25S)-тетра-трет-бутил 3,24-бис(N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9,12,15,18,21-гексаокса-3,24-диазагексакозан-1,2,25,26-тетракарбоксилат;
(2S,25S)-3,24-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9,12,15,18,21-гексаокса-3,24-диазагексакозан-1,2,25,26-тетракарбоновая кислота;
(2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-(пропан-1,3-диилбис((N-((бензилокси) карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси) бензил)сульфамоил)азандиил))дисукцинат;
(2S,2’S)-2,2’-(пропан-1,3-диилбис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)азандиил))диянтарная кислота;
(2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-(бутан-1,4-диилбис((N-((бензилокси) карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси) бензил)сульфамоил)азандиил))дисукцинат;
(2S,2’S)-2,2’-(бутан-1,4-диилбис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)азандиил))диянтарная кислота;
(2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-(пентан-1,5-диилбис((N-((бензилокси) карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси) бензил)сульфамоил)азандиил))дисукцинат;
(2S,2’S)-2,2’-(пентан-1,5-диилбис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)азандиил))диянтарная кислота;
тетра-трет-бутил 3,18-бис(((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино) бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазаикозан-1,2,19,20-тетракарбоксилат;
3,18-бис(((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазаикозан-1,2,19,20-тетракарбоновая кислота;
тетра-трет-бутил 2,2’-(1,20-бис(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоил)окси)фенил)-3,18-диоксо-2,19-диокса-4,17-диазаикозан-4,17-диил)дисукцинат;
2,2’-(1,20-бис(4-((4-гуанидинобензоил)окси)фенил)-3,18-диоксо-2,19-диокса-4,17-диазаикозан-4,17-диил)диянтарная кислота;
(3S,6S,25S,28S)-ди-трет-бутил 3,28-бис((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)амино)-6,25-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-4,7,24,27-тетраоксо-11,14,17,20-тетраокса-5,8,23,26-тетраазатриаконтан-1,30-диоат;
(3S,6S,25S,28S)-6,25-бис(карбоксиметил)-3,28-бис((((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)амино)-4,7,24,27-тетраоксо-11,14,17,20-тетраокса-5,8,23,26-тетраазатриаконтан-1,30-диовая кислота;
(3S,6S,23S,26S)-ди-трет-бутил 3,26-бис((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)амино)-6,23-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-4,7,22,25-тетраоксо-5,8,21,24-тетраазаоктакозан-1,28-диоат;
(3S,6S,23S,26S)-6,23-бис(карбоксиметил)-3,26-бис((((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)амино)-4,7,22,25-тетраоксо-5,8,21,24-тетраазаоктакозан-1,28-диовая кислота;
(3S,22S)-ди-трет-бутил 3,22-бис(2-((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)(3-(трет-бутоксикарбонил)бензил) амино)ацетамидо)-4,21-диоксо-8,11,14,17-тетраокса-5,20-диазатетракозан-1,24-диоат;
(3S,22S)-3,22-бис(2-((3-карбоксибензил)(((4-((4-гуанидинобензоил)окси) бензил)окси)карбонил)амино)ацетамидо)-4,21-диоксо-8,11,14,17-тетраокса-5,20-диазатетракозан-1,24-диовая кислота;
(4S,7S,26S,29S)-ди-трет-бутил 3,30-бис(((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)-4,7,26,29-тетракис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-5,8,25,28-тетраоксо-12,15,18,21-тетраокса-3,6,9,24,27,30-гексаазадотриаконтан-1,32-диоат;
(4S,7S,26S,29S)-4,7,26,29-тетракис(карбоксиметил)-3,30-бис(((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)-5,8,25,28-тетраоксо-12,15,18,21-тетраокса-3,6,9,24,27,30-гексаазадотриаконтан-1,32-диовая кислота;
(3S,22S)-ди-трет-бутил 3,22-бис((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)(3-(трет-бутоксикарбонил)бензил) амино)-4,21-диоксо-8,11,14,17-тетраокса-5,20-диазатетракозан-1,24-диоат;
(3S,22S)-3,22-бис((3-карбоксибензил)(((4-((4-гуанидинобензоил)окси) бензил)окси)карбонил)амино)-4,21-диоксо-8,11,14,17-тетраокса-5,20-диазатетракозан-1,24-диовая кислота;
(2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((((5,8,11,14-тетраокса-2,17-диазаоктадекан-1,18-диоил)бис(3,1-фенилен))бис(метилен))бис((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)азандиил)) дисукцинат;
(2S,2’S)-2,2’-((((5,8,11,14-тетраокса-2,17-диазаоктадекан-1,18-диоил) бис(3,1-фенилен))бис(метилен))бис((((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси) карбонил)азандиил))диянтарная кислота;
(2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((((5,8,11,14-тетраокса-2,17-диазаоктадекан-1,18-диоил)бис(3,1-фенилен))бис(метилен))бис((N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)сульфамоил) азандиил))дисукцинат;
(2S,2’S)-2,2’-((((5,8,11,14-тетраокса-2,17-диазаоктадекан-1,18-диоил) бис(3,1-фенилен))бис(метилен))бис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)азандиил))диянтарная кислота;
тетра-трет-бутил 3,12-бис(10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилат;
3,12-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4] диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;
(2S,13S)-тетра-трет-бутил 3,12-бис(10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилат;
(2S,13S)-3,12-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f] [1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;
(2R,13R)-тетра-трет-бутил 3,12-бис(10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилат;
(2R,13R)-3,12-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f] [1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;
(2S,13S)-3,12-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)-N-метилсульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;
тетрабензил 3,3’-(((этан-1,2-диилбис(окси))бис(этан-2,1-диил))бис((N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино) бензоил)окси)бензил)сульфамоил)азандиил))дипентандиоат;
3,3’-(((этан-1,2-диилбис(окси))бис(этан-2,1-диил))бис((N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)сульфамоил) азандиил))дипентандиовая кислота;
3,3’-(((этан-1,2-диилбис(окси))бис(этан-2,1-диил))бис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)азандиил))дипентандиовая кислота;
(2S,2’S)-2,2’-((1,12-бис(4-((4-гуанидинобензоил)окси)фенил)-5,8-диокса-2,11-диазадодекандисульфонил)бис(азандиил))диянтарная кислота;
(2S,13S)-тетра-трет-бутил 3,12-бис(N-((бензилокси)карбонил)-N-(3-(((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси))бензил)сульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилат;
(2S,13S)-3,12-бис(N-(3-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;
(2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f] [1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил))дисукцинат;
(2S,2’S)-2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил))диянтарная кислота;
(2S,16S)-тетра-трет-бутил 3,15-бис(10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9,12-триокса-3,15-диазагептадекан-1,2,16,17-тетракарбоксилат;
(2S,16S)-3,15-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f] [1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9,12-триокса-3,15-диазагептадекан-1,2,16,17-тетракарбоновая кислота;
(2S,2’S)-тетрабензил 2,2’-(([1,1’-бифенил]-3,3’-диилбис(метилен))бис((10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо [b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил))дисукцинат;
(2S,2’S)-тетрабензил 2,2’-(([1,1’-бифенил]-3,3’-диилбис(метилен))бис((10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил) азандиил))дисукцинат;
(2S,2’S)-2,2’-(([1,1’-бифенил]-3,3’-диилбис(метилен))бис((10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил)) диянтарная кислота;
(2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-(((((оксибис(этан-2,1-диил))бис(окси))бис(3-((2-(триметилсилил)этокси)карбонил)-5,1-фенилен))бис(метилен))бис((10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f] [1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил))дисукцинат;
(S)-5,5’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис(окси))бис(3-((10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-N-((S)-1,4-ди-трет-бутокси-1,4-диоксобутан-2-ил)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбоксамид)метил) бензойная кислота);
(2S,2’S)-2,2’-(((((оксибис(этан-2,1-диил))бис(окси))бис(3-карбокси-5,1-фенилен))бис(метилен))бис((10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо [b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил))диянтарная кислота; и
(2S,2’S)-2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((3-((4-гуанидинобензоил)окси) бензоил)азандиил))диянтарная кислота
или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
(2S,2’S)-2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((N-(4-((4-гуанидинобензоил) окси)бензил)сульфамоил)азандиил))диянтарная кислота;
(2S,13S)-3,12-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;
(2S,16S)-3,15-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9,12-триокса-3,15-диазагептадекан-1,2,16,17-тетракарбоновая кислота;
(2S,19S)-3,18-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазаикозан-1,2,19,20-тетракарбоновая кислота;
(2S,22S)-3,21-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9,12,15,18-пентаокса-3,21-диазатрикозан-1,2,22,23-тетракарбоновая кислота;
(2S,25S)-3,24-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9,12,15,18,21-гексаокса-3,24-диазагексакозан-1,2,25,26-тетракарбоновая кислота;
(2S,2’S)-2,2’-(пропан-1,3-диилбис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)азандиил))диянтарная кислота;
(2S,2’S)-2,2’-(бутан-1,4-диилбис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)азандиил))диянтарная кислота;
(2S,2’S)-2,2’-(пентан-1,5-диилбис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)азандиил))диянтарная кислота:
3,18-бис(((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазаикозан-1,2,19,20-тетракарбоновая кислота;
2,2’-(1,20-бис(4-((4-гуанидинобензоил)окси)фенил)-3,18-диоксо-2,19-диокса-4,17-диазаикозан-4,17-диил)диянтарная кислота;
(3S,6S,25S,28S)-6,25-бис(карбоксиметил)-3,28-бис((((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)амино)-4,7,24,27-тетраоксо-11,14,17,20-тетраокса-5,8,23,26-тетраазатриаконтан-1,30-диовая кислота;
(3S,6S,23S,26S)-6,23-бис(карбоксиметил)-3,26-бис((((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)амино)-4,7,22,25-тетраоксо-5,8,21,24-тетраазаоктакозан-1,28-диовая кислота;
(3S,22S)-3,22-бис(2-((3-карбоксибензил)(((4-((4-гуанидинобензоил)окси) бензил)окси)карбонил)амино)ацетамидо)-4,21-диоксо-8,11,14,17-тетраокса-5,20-диазатетракозан-1,24-диовая кислота;
(4S,7S,26S,29S)-4,7,26,29-тетракис(карбоксиметил)-3,30-бис(((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)-5,8,25,28-тетраоксо-12,15,18,21-тетраокса-3,6,9,24,27,30-гексаазадотриаконтан-1,32-диовая кислота;
(3S,22S)-3,22-бис((3-карбоксибензил)(((4-((4-гуанидинобензоил)окси) бензил)окси)карбонил)амино)-4,21-диоксо-8,11,14,17-тетраокса-5,20-диазатетракозан-1,24-диовая кислота;
(2S,2’S)-2,2’-((((5,8,11,14-тетраокса-2,17-диазаоктадекан-1,18-диоил) бис(3,1-фенилен))бис(метилен))бис((((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси) карбонил)азандиил))диянтарная кислота;
(2S,2’S)-2,2’-((((5,8,11,14-тетраокса-2,17-диазаоктадекан-1,18-диоил) бис(3,1-фенилен))бис(метилен))бис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)азандиил))диянтарная кислота;
3,12-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4] диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;
(2S,13S)-3,12-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f] [1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;
(2R,13R)-3,12-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f] [1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;
(2S,13S)-3,12-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)-N-метилсульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;
3,3’-(((этан-1,2-диилбис(окси))бис(этан-2,1-диил))бис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)азандиил))дипентандиовая кислота;
(2S,2’S)-2,2’-((1,12-бис(4-((4-гуанидинобензоил)окси)фенил)-5,8-диокса-2,11-диазадодекандисульфонил)бис(азандиил))диянтарная кислота;
(2S,13S)-3,12-бис(N-(3-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;
(2S,2’S)-2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил))диянтарная кислота;
(2S,16S)-3,15-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f] [1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9,12-триокса-3,15-диазагептадекан-1,2,16,17-тетракарбоновая кислота;
(2S,2’S)-2,2’-(([1,1’-бифенил]-3,3’-диилбис(метилен))бис((10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил)) диянтарная кислота;
(2S,2’S)-2,2’-(((((оксибис(этан-2,1-диил))бис(окси))бис(3-карбокси-5,1-фенилен))бис(метилен))бис((10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо [b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил))диянтарная кислота; и
(2S,2’S)-2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((3-((4-гуанидинобензоил)окси) бензоил)азандиил))диянтарная кислота,
или его фармацевтически приемлемую соль.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение выбранное из группы, состоящей из следующих соединений
(2S,2’S)-2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((N-(4-((4-гуанидинобензоил) окси)бензил)сульфамоил)азандиил))диянтарная кислота;
(2S,13S)-3,12-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;
(2S,2’S)-2,2’-(бутан-1,4-диилбис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)азандиил))диянтарная кислота;
(2S,13S)-3,12-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f] [1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;
(2S,2’S)-2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил))диянтарная кислота;
(2S,16S)-3,15-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f] [1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9,12-триокса-3,15-диазагептадекан-1,2,16,17-тетракарбоновая кислота;
(2S,2’S)-2,2’-(([1,1’-бифенил]-3,3’-диилбис(метилен))бис((10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил)) диянтарная кислота; и
(2S,2’S)-2,2’-(((((оксибис(этан-2,1-диил))бис(окси))бис(3-карбокси-5,1-фенилен))бис(метилен))бис((10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо [b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил))диянтарная кислота,
или его фармацевтически приемлемую соль.
Соединение (II)
В настоящем изобретении описано соединение, имеющее изображенную ниже общую формулу (II)
где:
кольцо B и кольцо C каждое независимо представляют собой арильную группу или гетероарильную группу;
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или -COO-(C1-C4 алкильная группа);
W представляет собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X представляет собой -C(=O)-, -O-C(=O)- или -NG-SO2-;
G представляет собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или -COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Y представляет собой -NG2G4, -NG2-L1-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NH2, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-C(=O)-NG3-L2-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-C(=O)-NH2, -NG2-L3-OH или -NG2-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-COOH;
q представляет собой целое число от 1 до 6;
G2 и G3 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
G4 представляет собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкокси-C1-C4 алкильную группу;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
L1 и L2 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C6 алкиленовую группу, замещенную C7-C12 аралкильной группой, необязательно замещенной 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы и карбоксильной группы, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C4 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-3 -COOR4 группами;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из арильной группы и триметилсилильной группы;
R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу, C1-C4 алкокси-группу, карбоксильную группу или -C(=O)-NG2G4;
s и t каждый независимо представляют собой целое число от 1 до 4;
два или больше R5 и/или два или больше R6 могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном варианте осуществления, арильная группа в кольце B и кольце C каждая независимо представляют собой C6-C12 арильную группу, предпочтительно фенильную группу или нафтильную группу, более предпочтительно фенильную группу.
В одном варианте осуществления, гетероарильная группа в кольце B и кольце C каждая независимо представляют собой 5-11-членную моноциклическую или бициклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, отличных от атомов углерода, предпочтительно пирролильную группу, фурильную группу и тиенильную группу, более предпочтительно тиенильную группу.
В одном варианте осуществления, кольцо B и кольцо C каждое независимо представляют собой арильную группу, предпочтительно каждое представляет собой фенильную группу.
В одном варианте осуществления, кольцо B и кольцо C каждое независимо представляют собой фенильную группу, нафтильную группу или тиенильную группу, предпочтительно кольцо B и кольцо C каждое представляет собой фенильную группу.
В одном варианте осуществления, C1-C4 алкильная группа в "-COO-(C1-C4 алкильная группа)" в R1 представляет собой метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу или трет-бутильную группу.
В одном варианте осуществления, R1 представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу, предпочтительно атом водорода.
В одном варианте осуществления, W представляет собой C1-C4 алкиленовую группу, например метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу или тетраметиленовую группу, предпочтительно C1-C2 алкиленовую группу, например метиленовую группу. В другом варианте осуществления, W представляет собой простую связь или C1-C2 алкиленовую группу, предпочтительно простую связь или метиленовую группу.
В одном варианте осуществления, X представляет собой -O-C(=O)- или -NG-SO2-, предпочтительно -NG-SO2-. В другом варианте осуществления, X представляет собой -C(=O)- или -NG-SO2-, предпочтительно -C(=O)-.
В одном варианте осуществления, "C1-C4 алкильная группа" в G представляет собой метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу или трет-бутильную группу, предпочтительно метильную группу или этильную группу.
В одном варианте осуществления, R2 в "-COOR2 группе" в G представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 фенильными группами, например метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, трет-бутильную группу или бензильную группу, предпочтительно C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную одной фенильной группой, более предпочтительно трет-бутильную группу или бензильную группу.
В одном варианте осуществления, G представляет собой атом водорода, метильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу или бензилоксикарбонильную группу, предпочтительно атом водорода, метильную группу или бензилоксикарбонильную группу, более предпочтительно атом водорода или метильную группу.
В одном варианте осуществления, Y представляет собой -NG2G4, -NG2-L1-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NH2, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-C(=O)-NH2, -NG2-L3-OH или -NG2-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-COOH, предпочтительно -NG2G4, -NG2-L1-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NH2, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-C(=O)-NH2 или -NG2-L3-OH, более предпочтительно -NG2G4.
В другом варианте осуществления, Y представляет собой -NG2G4, -NG2-L3-OH или -NG2-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-COOH.
В другом варианте осуществления, Y представляет собой -NG2G4, -NG2-L1-C(=O)-NH2, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-C(=O)-NH2 или -NG2-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-COOH.
В другом варианте осуществления, Y представляет собой -NG2G4, -NG2-L1-C(=O)-NH2 или -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-C(=O)-NH2.
В одном варианте осуществления, q представляет собой целое число от 1 до 4, предпочтительно целое число от 1 до 3, более предпочтительно целое число от 1 до 2.
В одном варианте осуществления, "фенильная группа, необязательно замещенная 1-5 -COOR3 группами" в G2 и G3 предпочтительно представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную 1-3 -COOR3 группами, более предпочтительно фенильную группу, необязательно замещенную одной -COOR3 группой, например 2-(COOR3)-фенильную группу, 3-(COOR3)-фенильную группу, 4-(COOR3)-фенильную группу и т.п..
В одном варианте осуществления, R3 в "-COOR3 группе" в G2 и G3каждый независимо представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, трет-бутильную группу или бензильную группу, предпочтительно атом водорода, бензильную группу или трет-бутильную группу, более предпочтительно атом водорода или трет-бутильную группу, еще более предпочтительно атом водорода.
В одном варианте осуществления, G2 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 -COOR3 группами, и -COOR3 группы, предпочтительно атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной одной -COOR3 группы, и -COOR3 группы, более предпочтительно C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, замещенной одной карбоксильной группой, и карбоксильной группы.
В другом варианте осуществления, G2 представляет собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 -COOR3 группами, предпочтительно C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 карбоксильными группами.
В одном варианте осуществления, G3 представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 -COOR3 группами, и -COOR3 группы, предпочтительно атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной одной -COOR3 группы, и -COOR3 группы, более предпочтительно атом водорода.
В другом варианте осуществления, G3 представляет собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 -COOR3 группами, предпочтительно атом водорода.
В одном варианте осуществления, G4 представляет собой атом водорода, C1-C2 алкильную группу или C1-C2 алкокси-C1-C2 алкильную группу, предпочтительно этильную группу или метоксиэтильную группу, более предпочтительно метоксиэтильную группу.
В одном варианте осуществления, R4 в "-COOR4 группе" в L1 и L2 каждый независимо представляет собой атом водорода, метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, трет-бутильную группу или бензильную группу, предпочтительно атом водорода, трет-бутильную группу или бензильную группу, более предпочтительно атом водорода или трет-бутильную группу, еще более предпочтительно атом водорода.
В одном варианте осуществления, L1 представляет собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, C1-C4 алкиленовую группу, замещенную бензильной группой, где фенильный фрагмент необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы и карбоксильной группы, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу, предпочтительно метиленовую группу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой, необязательно замещенной -COOR4 группой, метиленфениленовую группу или фениленметиленовую группу.
В другом варианте осуществления, L1 представляет собой C1-C2 алкиленовую группу, предпочтительно метиленовую группу.
В другом варианте осуществления, L1 представляет собой C1-C2 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C2 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, C1-C2 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C2 алкиленовую группу.
В одном варианте осуществления, L2 представляет собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, C1-C4 алкиленовую группу, замещенную бензильной группой, где фенильный фрагмент необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы и карбоксильной группы, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу, предпочтительно метиленовую группу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой, необязательно замещенной -COOR4 группой.
В другом варианте осуществления, L2 представляет собой C1-C2 алкиленовую группу, предпочтительно метиленовую группу.
В другом варианте осуществления, L2 представляет собой C1-C2 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C2 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, C1-C2 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C2 алкиленовую группу.
В одном варианте осуществления, R4 в "-COOR4 группе" в L3каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную одной триметилсилильной группой, предпочтительно атом водорода или 2-(триметилсилил)этильную группу, более предпочтительно атом водорода.
В одном варианте осуществления, L3 представляет собой C1-C2 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-2 -COOR4 группами, предпочтительно метиленфениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен одной -COOR4 группой.
В одном варианте осуществления, R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкокси-группу, предпочтительно атом водорода, атом фтора, метильную группу или метокси-группу, более предпочтительно R5 и R6 каждый представляет собой атом водорода.
В одном варианте осуществления, s и t каждый независимо представляют собой целое число от 1 до 3, предпочтительно целое число от 1 до 2, более предпочтительно каждый представляет собой 1.
В одном варианте осуществления, по меньшей мере один из R1, R3, R4 и G представляет собой атом водорода. В другом варианте осуществления, по меньшей мере один из R1 и R4 представляет собой атом водорода. В другом варианте осуществления, R1, R3, R4 и G каждый представляет собой атом водорода.
В одном варианте осуществления, Соединение (II) имеет структуру, представленную формулой
.
В одном варианте осуществления, Соединение (II) имеет структуру, представленную формулой
.
В одном варианте осуществления, Соединение (II) имеет структуру, представленную формулой
В одном варианте осуществления, Соединение (II) имеет структуру, представленную следующей общей формулой (II’):
.
В одном варианте Соединения (II’), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу;
W представляет собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X представляет собой -C(=O)-, -O-C(=O)- или -NG-SO2-;
G представляет собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или
-COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Y представляет собой -NG2G4, -NG2-L1-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-COOH, -NG2-L3-OH или -NG2-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-COOH;
q представляет собой целое число от 1 до 6;
G2 и G3 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
G4 представляет собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкокси-C1-C4 алкильную группу;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу или трет-бутильную группу;
L1 и L2 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C6 алкиленовую группу, замещенную C7-C12 аралкильной группой, необязательно замещенной 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы и карбоксильной группы, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C4 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-3 -COOR4 группами;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу или трет-бутильную группу; и
R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкокси-группу.
В другом варианте Соединения (II’), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу;
W представляет собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X представляет собой -O-C(=O)- или -NG-SO2-;
G представляет собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или
-COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 арильными группами;
Y представляет собой -NG2G4, -NG2-L1-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-COOH или -NG2-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-COOH;
q представляет собой целое число от 1 до 6;
G2 и G3 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
G4 представляет собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкокси-C1-C4 алкильную группу;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу или трет-бутильную группу;
L1 и L2 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C2 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-2 -COOR4 группами;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу или трет-бутильную группу; и
R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкокси-группу.
В другом варианте Соединения (II’), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W представляет собой C1-C4 алкиленовую группу;
X представляет собой -O-C(=O)- или -NG-SO2-;
G представляет собой атом водорода;
Y представляет собой -NG2G4, -NG2-L1-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-COOH или -NG2-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-COOH;
q представляет собой целое число от 1 до 6;
G2 представляет собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 карбоксильными группами;
G3 представляет собой атом водорода;
G4 представляет собой атом водорода, C1-C2 алкильную группу или C1-C2 алкокси-C1-C2 алкильную группу;
L1 и L2 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, или C1-C4 алкилен-фениленовую группу;
L3 представляет собой метиленфениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен одной -COOR4 группой;
R4 представляет собой атом водорода; и
R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, метильную группу или метокси-группу.
В одном варианте осуществления, Соединение (II) имеет структуру, представленную следующей общей формулой (II’’):
.
В одном варианте Соединения (II’’), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу;
W представляет собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X представляет собой -C(=O)-, -O-C(=O)- или -NG-SO2-;
G представляет собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или
-COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Y представляет собой -NG2G4, -NG2-L1-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-COOH, -NG2-L3-OH или -NG2-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-COOH;
q представляет собой целое число от 1 до 6;
G2 и G3 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
G4 представляет собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкокси-C1-C4 алкильную группу;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу или трет-бутильную группу;
L1 и L2 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C6 алкиленовую группу, замещенную C7-C12 аралкильной группой, необязательно замещенной 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси-группы и карбоксильной группы, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C4 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-3 -COOR4 группами;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу или трет-бутильную группу; и
R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу, C1-C4 алкокси-группу, карбоксильную группу или -C(=O)-NG2G4.
В другом варианте Соединения (II’’), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу;
W представляет собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X представляет собой -O-C(=O)- или -NG-SO2-;
G представляет собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или -COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 арильными группами;
Y представляет собой -NG2G4, -NG2-L1-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-COOH или -NG2-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-COOH;
q представляет собой целое число от 1 до 6;
G2 и G3 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
G4 представляет собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкокси-C1-C4 алкильную группу;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу или трет-бутильную группу;
L1 и L2 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C2 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-2 -COOR4 группами;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу или трет-бутильную группу; и
R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу, C1-C4 алкокси-группу, карбоксильную группу или -C(=O)-NG2G4.
В другом варианте Соединения (II’’), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W представляет собой C1-C4 алкиленовую группу;
X представляет собой -O-C(=O)- или -NG-SO2-;
G представляет собой атом водорода;
Y представляет собой -NG2G4, -NG2-L1-COOH, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-COOH или -NG2-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-COOH;
q представляет собой целое число от 1 до 6;
G2 представляет собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 карбоксильными группами;
G3 представляет собой атом водорода;
G4 представляет собой атом водорода, C1-C2 алкильную группу или C1-C2 алкокси-C1-C2 алкильную группу;
L1 и L2 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, или C1-C4 алкилен-фениленовую группу;
L3 представляет собой метиленфениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен одной -COOR4 группой;
R4 представляет собой атом водорода; и
R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, метильную группу, метокси-группу, карбоксильную группу или -C(=O)-NG2G4.
В одном варианте осуществления, Соединение (II) имеет структуру, представленную формулой:
.
В одном варианте осуществления, Соединение (II) представляет собой соединение, имеющее изображенную ниже общую формулу (II’’’):
где:
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или -COO-(C1-C4 алкильная группа);
W представляет собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X представляет собой -O-C(=O)- или -NG-SO2-;
G представляет собой атом водорода или -COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Y представляет собой -NG2G4, -NG2-L1-C(=O)-NH2, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-C(=O)-NH2 или -NG2-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-COOH;
q представляет собой целое число от 1 до 6;
G2 и G3 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
G4 представляет собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкокси-C1-C4 алкильную группу;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
L1 и L2 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу; и
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте Соединения (II’’’), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу;
W представляет собой C1-C4 алкиленовую группу;
X представляет собой -O-C(=O)- или -NG-SO2-;
G представляет собой атом водорода или -COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 фенильными группами;
Y представляет собой -NG2G4, -NG2-L1-C(=O)-NH2, -NG2-L1-C(=O)-NG3-L2-C(=O)-NH2 или -NG2-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-COOH;
q представляет собой целое число от 1 до 6;
G2 и G3 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
G4 представляет собой атом водорода, C1-C2 алкильную группу или C1-C2 алкокси-C1-C2 алкильную группу;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу или трет-бутильную группу;
L1 и L2 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу; и
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу или трет-бутильную группу.
В другом варианте Соединения (II’’’), описано соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W представляет собой C1-C2 алкиленовую группу;
X представляет собой -NG-SO2-;
G представляет собой атом водорода;
Y представляет собой -NG2G4;
G2 представляет собой C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, замещенной одной карбоксильной группой, и карбоксильной группы; и
G4 представляет собой атом водорода, C1-C2 алкильную группу или C1-C2 алкокси-C1-C2 алкильную группу.
Способ получения Соединения (I)
В одном варианте осуществления настоящего изобретения описан способ получения Соединения (I). В одном варианте осуществления, способ получения Соединения (I) включает реакцию соединения, имеющего изображенную ниже общую формулу (I-A-1)
где A представляет собой структуру, сформированную удалением -W-X-Y- из A1 или A2;
или его соли с соединением, имеющим изображенную ниже общую формулу (I-A-2’)
где символы имеют указанные выше значения;
или его солью в условиях, подходящих для получения Соединения (I).
В одном варианте осуществления, Соединение (I-A-2’) вводят в реакцию с Соединением (I-A-1) в растворителе (например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси), и в присутствии производного азодикарбоновой кислоты (например, диалкиловые эфиры азодикарбоновой кислоты, такие как диэтил азодикарбоксилат и диизопропил азодикарбоксилат; и азодикарбоксамиды, такие как 1,1’-азобис(N,N-диметилформамид)) и фосфина (например, триарилфосфины, такие как трифенилфосфин; и триалкилфосфины, такие как трибутилфосфин), получая Соединение (I).
Соединение (I), Соединение (II), Соединение (III), Соединение (IV), Соединение (V), Соединение (VI), Соединение (VII) или Соединение (VIII) по настоящему изобретению могут существовать в форме таутомера или их смеси. Соединение (I), Соединение (II), Соединение (III), Соединение (IV), Соединение (V), Соединение (VI), Соединение (VII) или Соединение (VIII) по настоящему изобретению могут существовать в форме стереоизомера, такого как энантиомер или диастереомер, или их смеси. Соединение (I), Соединение (II), Соединение (III), Соединение (IV), Соединение (V), Соединение (VI), Соединение (VII) или Соединение (VIII) по настоящему изобретению включают смесь таутомеров или стереоизомеров, а также каждый чистый или практически чистый изомер.
Когда Соединение (I), Соединение (II), Соединение (III), Соединение (IV), Соединение (V), Соединение (VI), Соединение (VII) или Соединение (VIII) по настоящему изобретению получают в форме диастереомера или энантиомера, его можно выделять общепринятыми известными в данной области способами, такими как хроматография или кристаллизация.
Соединение (I), Соединение (II), Соединение (III), Соединение (IV), Соединение (V), Соединение (VI), Соединение (VII) или Соединение (VIII) по настоящему изобретению включают соединения, меченые изотопом (например, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18F, 32P, 35S и 125I) и т.п., а также дейтерированные продукты.
Примеры фармацевтически приемлемых солей Соединения (I), Соединения (II), Соединения (III), Соединения (IV), Соединения (V), Соединения (VI), Соединения (VII) или Соединения (VIII) включают соли щелочных металлов, такие как соли лития, натрия и калия; соли щелочно-земельных металлов, такие как соли магния и кальция; соли алюминия и цинка; соли с аминами, такими как аммиак, холин, диэтаноламин, лизин, этилендиамин, трет-бутиламин, трет-октиламин, трис(гидроксиметил)аминометан, N-метил-глюкозамин, триэтаноламин и дегидроабиетиламин; соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота,бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; соли с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота и бензолсульфокислота; и соли с аминокислотами, такими как аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота.
Кроме того, фармацевтически приемлемая соль Соединения (I), Соединения (II), Соединения (III), Соединения (IV), Соединения (V), Соединения (VI), Соединения (VII) или Соединения (VIII) включает внутренние кислоты, их гидраты и сольваты.
Термин "фармацевтически приемлемый" в отношении ингредиентов в настоящей заявке означает, что они не являются вредными для субъекта, которому осуществляется введение, и совместимы друг с другом при приготовлении фармацевтической композиции, и включают ингредиенты, подходящие для применения в лекарственных средствах для человека, а также ингредиенты, подходящие для применения в ветеринарии.
Применение
Соединение (I), Соединение (II), Соединение (III), Соединение (IV), Соединение (V), Соединение (VI), Соединение (VII) или Соединение (VIII), или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению, описанные в каждом из приведенных выше вариантов осуществления и их комбинациях, все могут применяться в качестве действующих веществ в фармацевтической композиции, и все соединения, описанные в каждом из приведенных выше вариантов осуществления и их комбинациях, можно вводить субъекту (предпочтительно, человеку). В одном варианте осуществления, субъекту вводят Соединение (I), Соединение (II), Соединение (III), Соединение (IV), Соединение (V), Соединение (VI), Соединение (VII) или Соединение (VIII), или его фармацевтически приемлемую соль, где защитные группы, такие как трет-бутоксикарбонильная группа и бензилоксикарбонильная группа, частично или полностью удалены.
В одном варианте осуществления, субъекту вводят Соединение (I) или Соединение (II), или его фармацевтически приемлемую соль, где по меньшей мере один из R1, R3, R4 и G представляет собой атом водорода в любом из приведенных выше вариантов осуществления и их комбинациях. В другом варианте осуществления, субъекту вводят Соединение (I) или Соединение (II), или его фармацевтически приемлемую соль, где по меньшей мере один из R1 и R4 представляет собой атом водорода в любом из приведенных выше вариантов осуществления и их комбинациях. В другом варианте осуществления, субъекту вводят Соединение (I) или Соединение (II), или его фармацевтически приемлемую соль, где R1, R3, R4 и G каждый представляет собой атом водорода в любом из приведенных выше вариантов осуществления и их комбинациях.
В одном варианте осуществления, субъекту вводят Соединение (I), Соединение (III), Соединение (IV), Соединение (V), Соединение (VI), Соединение (VII) или Соединение (VIII), или его фармацевтически приемлемую соль, где по меньшей мере один из R1, R3, R4, G11 и G12 представляет собой атом водорода в любом из приведенных выше вариантов осуществления и их комбинациях. В другом варианте осуществления, субъекту вводят Соединение (I), Соединение (III), Соединение (IV), Соединение (V), Соединение (VI), Соединение (VII) или Соединение (VIII), или его фармацевтически приемлемую соль, где по меньшей мере один из R1 и R4 представляет собой атом водорода в любом из приведенных выше вариантов осуществления и их комбинациях. В другом варианте осуществления, субъекту вводят Соединение (I), Соединение (III), Соединение (IV), Соединение (V), Соединение (VI), Соединение (VII) или Соединение (VIII), или его фармацевтически приемлемую соль, где R1, R3, R4, G11 и G12 каждый представляет собой атом водорода в любом из приведенных выше вариантов осуществления и их комбинациях.
Соединение (I), Соединение (II), Соединение (III), Соединение (IV), Соединение (V), Соединение (VI), Соединение (VII) или Соединение (VIII), или его фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению можно перорально или парентерально вводить в отдельности или в виде фармацевтической композиции, содержащей его и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит Соединение (I), Соединение (II), Соединение (III), Соединение (IV), Соединение (V), Соединение (VI), Соединение (VII) или Соединение (VIII), или его фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению, и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемый носитель может представлять собой любой носитель, обычно применяющийся в данной области, и его примеры включают разбавители, связующие вещества (например, сироп, аравийскую камедь, желатин, сорбит, трагакантовую камедь и поливинилпирролидон), вспомогательные вещества (например, лактозу, сахарозу, кукурузный крахмал, фосфат калия, сорбит и глицин), лубриканты (например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль и силикагель), разрыхлители (например, картофельный крахмал), и увлажняющие агенты (например, лаурилсульфат натрия). Дозированная форма фармацевтической композиции также не ограничивается какой-то определенной формой, и фармацевтическая композиция может применяться в виде общеизвестных фармацевтических препаратов, таких как таблетка, гранула, капсула, порошок, инъекция, ингаляция и суппозиторий.
Доза (т.е. эффективное количество) Соединения (I), Соединения (II), Соединения (III), Соединения (IV), Соединения (V), Соединения (VI), Соединения (VII) или Соединения (VIII), или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению варьируется в зависимости от способа введения, возраста, веса тела и состояния пациента и т.п., и обычно составляет от 0.001 до 500 мг/кг/день, в частности предпочтительно от 0.01 до 10 мг/кг/день, и вводится в виде однократной дозы или в виде 2-4 разделенных доз.
Соединение (I), Соединение (II), Соединение (III), Соединение (IV), Соединение (V), Соединение (VI), Соединение (VII) или Соединение (VIII), или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению имеет по меньшей мере один вид активности, выбранный из энтеропептидаза-ингибирующей активности и трипсин-ингибирующей активности, и может применяться для профилактики, смягчения и/или лечения заболеваний, симптомы которых становятся менее выраженными при ингибировании энтеропептидазы и/или ингибировании трипсина. Примеры таких заболеваний включают ожирение, патологические состояния или заболевания, вызванные ожирением, диабет, осложнения диабета, почечные заболевания, заболевания коронарной артерии, заболевания костей и суставов, метаболический синдром, гипертензию, гиперурикемию, жировую дистрофию печени (включая неалкогольный стеатогепатит), синдром резистентности к инсулину, нарушение толерантности к глюкозе, инфаркт головного мозга, болезнь Паркинсона, мышечную дистрофию, болезнь Альцгеймера, расстройства пищевого поведения, гиперинсулинемию, острую или хроническую диарею, воспалительные заболевания, остеопороз и различные вида рака. Соединение (I), Соединение (II), Соединение (III), Соединение (IV), Соединение (V), Соединение (VI), Соединение (VII) или Соединение (VIII), или его фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению, в особенности могут применяться для профилактики, смягчения и/или лечения ожирения.
Один вариант осуществления настоящего изобретения касается фармацевтической композиции, содержащей Соединение (I), Соединение (II), Соединение (III), Соединение (IV), Соединение (V), Соединение (VI), Соединение (VII) или Соединение (VIII), или его фармацевтически приемлемую соль по настоящему изобретению, и фармацевтически приемлемый носитель(-ли). В предпочтительном варианте осуществления, указанную выше фармацевтическую композицию применяют для профилактики, смягчения и/или лечения заболеваний, симптомы которых становятся менее выраженными при ингибировании энтеропептидазы и/или ингибировании трипсина. В более предпочтительном варианте осуществления, указанную выше фармацевтическую композицию применяют для профилактики, смягчения и/или лечения ожирения.
Один вариант осуществления настоящего изобретения касается применения Соединения (I), Соединения (II), Соединения (III), Соединения (IV), Соединения (V), Соединения (VI), Соединения (VII) или Соединения (VIII), или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению, в производстве лекарственного средства. В предпочтительном варианте осуществления, указанное выше лекарственное средство применяют для профилактики, смягчения и/или лечения заболеваний, симптомы которых становятся менее выраженными при ингибировании энтеропептидазы и/или ингибировании трипсина.В более предпочтительном варианте осуществления, указанное выше лекарственное средство применяют для профилактики, смягчения и/или лечения ожирения.
Один вариант осуществления настоящего изобретения касается применения Соединения (I), Соединения (II), Соединения (III), Соединения (IV), Соединения (V), Соединения (VI), Соединения (VII) или Соединения (VIII), или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению, для профилактики, смягчения и/или лечения. Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения касается Соединения (I), Соединения (II), Соединения (III), Соединения (IV), Соединения (V), Соединения (VI), Соединения (VII) или Соединения (VIII), или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению, для профилактики, смягчения и/или лечения заболеваний, симптомы которых становятся менее выраженными при ингибировании энтеропептидазы и/или ингибировании трипсина. Более предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения касается Соединения (I), Соединения (II), Соединения (III), Соединения (IV), Соединения (V), Соединения (VI), Соединения (VII) или Соединения (VIII), или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению, для профилактики, смягчения и/или лечения ожирения.
Один вариант осуществления настоящего изобретения касается способа профилактики, смягчения и/или лечения заболеваний, симптомы которых становятся менее выраженными при ингибировании энтеропептидазы и/или ингибировании трипсина, при этом данный способ включает введение Соединения (I), Соединения (II), Соединения (III), Соединения (IV), Соединения (V), Соединения (VI), Соединения (VII) или Соединения (VIII), или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению. Более предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения касается способа профилактики, смягчения и/или лечения ожирения, при этом данный способ включает введение Соединения (I), Соединения (II), Соединения (III), Соединения (IV), Соединения (V), Соединения (VI), Соединения (VII) или Соединения (VIII), или его фармацевтически приемлемой соли по настоящему изобретению.
Соединение (I), Соединение (II), Соединение (III), Соединение (IV), Соединение (V), Соединение (VI), Соединение (VII) или Соединение (VIII), или его фармацевтически приемлемую соль, можно получить описанными ниже способами, не ограничиваясь только ими. Также каждую стадию в описанных ниже способах получения можно проводить, комбинируя их друг с другом подходящим образом.
Когда функциональная группа в соединении нуждается в защите на любой описанной ниже стадии получения Соединения (I), Соединения (II), Соединения (III), Соединения (IV), Соединения (V), Соединения (VI), Соединения (VII) или Соединения (VIII), такую защиту можно надлежащим образом обеспечить специальными методами, описанными ниже, или общеизвестными методами. Общее описание защитных групп и их применения приведено в книге T. W. Greene et al., ”Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, New York, Fifth Edition. Защитную группу можно удалить на последующей стадии специальными методами, описанными ниже, или общеизвестными методами. Кроме того, любое превращение карбоновой кислоты в ее соль или обратно, или аминового соединения в его соль или обратно, можно осуществлять специальными методами, описанными ниже, или общеизвестными методами получения солей и превращения солей обратно в исходные соединения.
Способ получения A
Из числа соединений, имеющих формулу (I), Соединение (I-A), где X1 представляет собой -NG11-SO2-, X2 представляет собой -SO2-NG12-, Y1 представляет собой -NG21-, Y2 представляет собой -NG22-, и G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода или бензилоксикарбонильную группу, можно получить согласно, например, следующей схеме.
где P1 представляет собой защитную группу, такую как 2-нитробензолсульфонильная группа; Cbz представляет собой бензилоксикарбонильную группу; G11’ и G12’ каждый независимо представляют собой атом водорода или бензилоксикарбонильную группу; и остальные символы имеют указанные выше значения.
Стадия 1
Соединение (I-A-6) может быть коммерчески доступным веществом, или может быть получено известными методами из коммерчески доступных веществ.
Соединение (I-A-6) вводят в реакцию с Соединением (I-A-5) в растворителе и в присутствии производного азодикарбоновой кислоты и фосфинового производного, получая Соединение (I-A-4).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры производного азодикарбоновой кислоты включают диалкиловые эфиры азодикарбоновой кислоты, такие как диэтил азодикарбоксилат и диизопропил азодикарбоксилат; и азодикарбоксамиды, такие как 1,1’-азобис(N,N-диметилформамид).
Примеры фосфинового производного включают триарилфосфины, такие как трифенилфосфин; и триалкилфосфины, такие как трибутилфосфин.
Количество применяющегося Соединения (I-A-5) может составлять 1.8-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.8-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-A-6).
Количество применяющегося производного азодикарбоновой кислоты может составлять 2.0-6.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-5.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-A-6).
Количество применяющегося фосфинового производного может составлять 2.0-6.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-5.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-A-6).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 2
Соединение (I-A-4) можно вводить в реакцию в растворителе и в присутствии тиола и основания, получая Соединение (I-A-3).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают амиды, такие как N-метилпирролидон и N,N-диметилформамид (далее в тексте именуется также диметилформамид); простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; нитрилы, такие как ацетонитрил; диметилсульфоксид; и их смеси.
Примеры тиола включают тиофенолы, такие как 4-трет-бутилтиофенол; алкилтиолы, такие как 1-додекантиол; и тиосалициловую кислоту.
Примеры оснований включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия; фосфаты щелочных металлов, такие как трехосновный фосфат калия, фосфат натрия и гидрофосфат натрия; алкиламины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; органические основания, такие как пиридины, такие как пиридин и 4-диметиламинопиридин, и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен; и фториды щелочных металлов, такие как фторид цезия и фторид калия.
Количество применяющегося тиола может составлять 2.0-7.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-5.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-A-4).
Количество применяющегося основания может составлять 2.0-10.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.5-7.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-A-4).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 3
Соединение (I-A-3) можно вводить в реакцию в растворителе в присутствии основания и бензил хлорсульфонилкарбамата, который представляет собой соединение, полученное реакцией хлорсульфонилизоцианата (CSI) с бензиловым спиртом (BnOH), получая Соединение (I-A-2).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают амиды, такие как N,N-диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры оснований включают алкиламины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; и органические основания, такие как пиридины, такие как пиридин и 4-диметиламинопиридин, и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен.
Количество применяющегося основания может составлять 2.0-10.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-7.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-A-3).
Количество применяющегося хлорсульфонилизоцианата может составлять 2.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-A-3).
Количество применяющегося бензилового спирта может составлять 2.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-A-3).
Когда применяется непосредственно бензил хлорсульфонилкарбамат, его количество может составлять 2.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-A-3).
Реакцию можно проводить при темпераутре от охлаждения на ледяной бане до повышенной, например при темпераутре от охлаждения на ледяной бане до 100°C, предпочтительно при темпераутре от 0°C до комнатной.
Стадия 4
Соединение (I-A-2) вводят в реакцию с Соединением (I-A-1) в растворителе и в присутствии производного азодикарбоновой кислоты и фосфинового производного, получая Соединение (I-A).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры производного азодикарбоновой кислоты включают диалкиловые эфиры азодикарбоновой кислоты, такие как диэтил азодикарбоксилат и диизопропил азодикарбоксилат; и азодикарбоксамиды, такие как 1,1’-азобис(N,N-диметилформамид).
Примеры фосфинового производного включают триарилфосфины, такие как трифенилфосфин; и триалкилфосфины, такие как трибутилфосфин.
Количество применяющегося Соединения (I-A-1) может составлять 2.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-A-2).
Количество применяющегося производного азодикарбоновой кислоты может составлять 2.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-3.5 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-A-2).
Количество применяющегося фосфинового производного может составлять 2.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-3.5 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-A-2).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 5
Защитные группы, имеющиеся в Соединении (I-A), можно удалить.
Стадия 5-1
Например, Соединение (I-A) можно вводить в реакцию с кислотой в растворителе, и в присутствии восстановителя или без восстановителя, для удаления защитной группы, такой как трет-бутильная группа и трет-бутоксикарбонильная группа.
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают сложные эфиры, такие как этилацетат; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; амиды, такие как N,N-диметилформамид; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; воду; и их смеси.
Примеры кислоты включают мураьвиную кислоту, хлористоводородную кислоту и трифторуксусную кислоту.
Примеры восстановителя включают триалкилсиланы, такие как триэитлсилан.
Количество применяющейся кислоты может составлять 10.0-600 мольных эквивалентов, предпочтительно 15.0-500 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-A).
Количество применяющегося восстановителя может составлять 3.0-20 мольных эквивалентов, предпочтительно 5.0-10 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-A).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 5-2
Например, Соединение (I-A) вводят в реакцию с катализатором в растворителе и в атмосфере водорода для удаления защитной группы, такой как бензилоксикарбонильная группа и бензильная группа.
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; воду; и их смеси.
Примеры катализатора включают палладий на угле.
Количество применяющегося катализатора может составлять 0.01-20.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 0.01-10.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-A).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадию 5-1 можно проводить одновременно со Стадией 5-2.
Соединение, полученное на Стадии 4 или Стадии 5, можно вводить в реакцию с кислотой, такой как хлористоводородная кислота и трифторуксусная кислота, согласно известным методикам, получая кислотно-аддитивные соли, такие как гидрохлорид и трифторацетат.
Количество применяющейся кислоты может составлять 2.0-20.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-15.0 мольных эквивалентов, относительно соединения, полученного на Стадии 4 или Стадии 5.
Способ получения A-1 (получение промежуточного соединения)
Соединение (I-A-5) можно получить согласно, например, следующей схеме.
где V1 представляет собой атом галогена, такой как атом хлора; и остальные символы имеют указанные выше значения.
Соединение (I-A-7) и Соединение (I-A-8) могут являться коммерчески доступными веществами, или их можно получить известными методами из коммерчески доступных веществ. Также, Соединение (I-A-8) может находиться в форме соли, такой как гидрохлорид.
Соединение (I-A-8) вводят в реакцию с Соединением (I-A-7) в растворителе и в присутствии основания, получая Соединение (I-A-5).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают амиды, такие как N,N-диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры оснований включают алкиламины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; и органические основания, такие как пиридины, такие как пиридин и 4-диметиламинопиридин, и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен.
Количество применяющегося Соединения (I-A-7) может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-A-8).
Количество применяющегося основания может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-A-4).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Способ получения A-2 (получение промежуточного соединения)
Из числа Соединений (I-A-1), Соединение (I-A-1’)
где символы имеют указанные выше значения.]
можно получить согласно, например, следующей схеме.
где символы имеют указанные выше значения.
Стадия 1
Соединение (I-A-1’-5) может быть коммерчески доступным веществом, или может быть получено известными методами из коммерчески доступных веществ.
Соединение (I-A-1’-5) вводят в реакцию с Соединением (I-A-1’-4) в растворителе и в присутствии основания, получая Соединение (I-A-1’-3).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; воду; и их смеси.
Примеры оснований включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия; фосфаты щелочных металлов, такие как трехосновный фосфат калия, фосфат натрия и гидрофосфат натрия; амины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; и фториды щелочных металлов, такие как фторид цезия и фторид калия.
Количество применяющегося Соединения (I-A-1’-4) может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-A-1’-5).
Количество применяющегося основания может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-A-1’-5).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 2
Соединение (I-A-1’-3) вводят в реакцию с Соединением (I-A-1’-2) в растворителе, в присутствии основания или без основания, и в присутствии конденсирующего агента, получая Соединение (I-A-1’-1).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают амиды, такие как N,N-диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры оснований включают гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия; неорганические основания, такие как гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия; алкиламины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; и органические основания, такие как пиридины, такие как пиридин и 4-диметиламинопиридин, и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен.
Примеры конденсирующего агента включают O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония гексафторфосфат и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид.
Количество применяющегося Соединения (I-A-1’-2) может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-A-1’-3).
Количество применяющегося основания может составлять 0.1-3.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 0.1-1.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-A-1’-3).
Количество применяющегося конденсирующего агента может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-A-1’-3).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 3
Соединение (I-A-1’-1) можно вводить в реакцию с восстановителем в растворителе и в присутствии кислоты или без кислоты, получая Соединение (I-A-1’).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают амиды, такие как N,N-диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; и их смеси.
Примеры кислоты включают уксусную кислоту.
Примеры восстановителя включают триацетоксиборгидрид натрия и боргидрид натрия.
Количество применяющейся кислоты может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-4.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-A-1’-1).
Количество применяющегося восстановителя может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-4.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-A-1’-1).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например, при температуре от комнатной до 100°С, предпочтительно при комнатной температуре.
Способ получения А-3 (получение промежуточного соединения)
Соединение (I-A-4’) также можно применять вместо Соединения (I-A-4).
где P1 представляет собой защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонильная группа, и остальные символы имеют указанные выше значения.
Соединение (I-A-4’) можно получить по следующей схеме.
где символы имеют указанные выше значения.
Стадия 1
Соединение (1-А-4’-4) может быть коммерчески доступным веществом, или может быть получено известными методами из коммерчески доступных веществ.
Соединение (1-А-4’-4) вводят в реакцию с Соединением (1-А-4’-3) в растворителе и в присутствии кислоты и восстановителя, получая Соединение (1-А-4’-2).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают амиды, такие как 1М,1М-диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; и их смеси.
Примеры кислоты включают уксусную кислоту.
Примеры восстановителя включают триацетоксиборгидрид натрия и боргидрид натрия.
Количество применяющегося Соединения (I-A-4’-3) может составлять 0.4-1.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 0.5-0.8 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-A-4’-4).
Количество применяющейся кислоты может составлять 2.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-A-4’-4).
Количество применяющегося восстановителя может составлять 2.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-A-4’-4).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 2
Соединение (I-A-4’-2) вводят в реакцию с Соединением (I-A-4’-1) в растворителе, получая Соединение (I-A’-4).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают амиды, такие как N,N-диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; и их смеси.
Количество применяющегося Соединения (I-A-4’-1) может составлять 2.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-A-4’-2).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Способ получения B
Из числа соединений, имеющих формулу (I), Соединение (I-B), где X1 представляет собой -O-C(=O)-, X2 представляет собой -C(=O)-O-, Y1 представляет собой -NG21-, Y2 представляет собой -NG22-, G21 представляет собой -CH(COOR3)-CH2-COOR3, и G22 представляет собой -CH(COOR3)-CH2-COOR3, можно получить согласно, например, следующей схеме.
где символы имеют указанные выше значения.
Стадия 1
Соединение (I-B-3) и Соединение (I-B-4) могут являться коммерчески доступными веществами, или их можно получить известными методами из коммерчески доступных веществ.
Соединение (I-B-4) вводят в реакцию с Соединением (I-B-3) в растворителе и в присутствии основания или без основания, получая Соединение (I-B-2).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры оснований включают алкиламины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; органические основания, такие как пиридины, такие как пиридин и 4-диметиламинопиридин, и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен; и неорганические основания, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия и гидрид натрия.
Количество применяющегося Соединения (I-B-3) может составлять 2.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-B-4).
Количество применяющегося основания может составлять 0.5-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 0.5-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-B-4).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 2
Соединение (I-B-2) вводят в реакцию с Соединением (I-B-1) в растворителе и в присутствии основания или без основания, получая Соединение (I-B).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают амиды, такие как N,N-диметилформамид; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; воду; и их смеси.
Примеры оснований включают алкиламины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; и органические основания, такие как пиридины, такие как пиридин и 4-диметиламинопиридин, и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен.
Количество применяющегося Соединения (I-B-1) может составлять 2.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-B-2).
Количество применяющегося основания может составлять 2.0-10.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-4.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-B-2).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 3
Когда защитная группа(-ы) присутствует(-ют) в Соединении (I-B), защитную(-ые) группу(-ы) можно удалить по методикам, аналогичным описанным для Стадии 5-1 и/или Стадии 5-2 в Способе получения A.
Соединение, полученное на Стадии 2 или Стадии 3, можно вводить в реакцию с кислотой, такой как хлористоводородная кислота и трифторуксусная кислота, согласно известным методикам, получая кислотно-аддитивные соли, такие как гидрохлорид и трифторацетат.
Количество применяющейся кислоты может составлять 2.0-20.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-15.0 мольных эквивалентов, относительно соединения, полученного на Стадии 2 или Стадии 3.
Способ получения B-1 (получение промежуточного соединения)
Соединение (I-B-1) можно получить согласно, например, следующей схеме.
где символы имеют указанные выше значения.
Стадия 1
Соединение (I-B-6) можно получить таким же образом, как Соединение (I-A-1).
Соединение (I-B-6) можно вводить в реакцию с 1,1’-карбонилдиимидазолом (CDI) в растворителе и в присутствии основания или без основания, получая Соединение (I-B-5).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают амиды, такие как N,N-диметилформамид; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; воду; и их смеси.
Примеры оснований включают алкиламины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; органические основания, такие как пиридины, такие как пиридин и 4-диметиламинопиридин, и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен; и гидриды металлов, такие как гидрид натрия.
Количество применяющегося 1,1’-карбонилдиимидазола может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-B-6).
Количество применяющегося основания может составлять 0.1-3.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 0.1-1.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-B-6).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 2
Соединение (I-B-5) можно вводить в реакцию с метил трифторметансульфонатом (MeOTf) в растворителе, получая Соединение (I-B-1).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают амиды, такие как N,N-диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; и их смеси.
Количество применяющегося метил трифторметансульфоната может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-B-5).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Способ получения C
Из числа соединений, имеющих формулу (I), Соединение (I-C), где X1 представляет собой -O-C(=O)-, X2 представляет собой -C(=O)-O-, Y1 представляет собой -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, и Y2 представляет собой -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, можно получить согласно, например, следующей схеме.
где P2 и P3 каждый независимо представляют собой защитную группу, такую как бензилоксикарбонильная группа; и остальные символы имеют указанные выше значения.
Стадия 1
Соединение (I-C-7) и Соединение (I-C-8) могут являться коммерчески доступными веществами, или их можно получить известными методами из коммерчески доступных веществ.
Соединение (I-C-8) вводят в реакцию с Соединением (I-C-7) в растворителе, в присутствии основания или без основания, и в присутствии конденсирующего агента, получая Соединение (I-C-6).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают амиды, такие как N,N-диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; воду; и их смеси.
Примеры оснований включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия; фосфаты щелочных металлов, такие как трехосновный фосфат калия, фосфат натрия и гидрофосфат натрия; амины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; и фториды щелочных металлов, такие как фторид цезия и фторид калия.
Примеры конденсирующего агента включают O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония гексафторфосфат, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид и (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси) диметиламино(морфолино)карбения гексафторфосфат (COMU).
Количество применяющегося Соединения (I-C-7) может составлять 2.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-3.5 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-C-8).
Количество применяющегося основания может составлять 2.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-4.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-C-8).
Количество применяющегося конденсирующего агента может составлять 2.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-4.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-C-8).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 2
Соединение (I-C-6) можно вводить в реакцию по методике, аналогичной Стадии 5-2 Способа получения A, получая Соединение (I-C-5).
Стадия 3
Соединение (I-C-5) и Соединение (I-C-4) можно вводить в реакцию по методике, аналогичной Стадии 1, получая Соединение (I-C-3).
Стадия 4
Соединение (I-C-3) можно вводить в реакцию по методике, аналогичной Стадии 5-2 Способа получения A, получая Соединение (I-C-2).
Стадия 5
Соединение (I-C-2) и Соединение (I-C-1) можно вводить в реакцию по методике, аналогичной Стадии 2 Способа получения B, получая Соединение (I-C). Соединение (I-C-1) можно получить таким же образом, как Соединение (I-B-1).
Стадия 6
Когда защитная группа(-ы) присутствует(-ют) в Соединении (I-C), защитную(-ые) группу(-ы) можно удалить по методикам, аналогичным описанным для Стадии 5-1 и/или Стадии 5-2 Способа получения A.
Соединение, полученное на Стадии 5 или Стадии 6, можно вводить в реакцию с кислотой, такой как хлористоводородная кислота и трифторуксусная кислота, согласно известным методикам, получая кислотно-аддитивные соли, такие как гидрохлорид и трифторацетат.
Количество применяющейся кислоты может составлять 2.0-20.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-15.0 мольных эквивалентов, относительно соединения, полученного на Стадии 5 или Стадия 6.
Способ получения D
Из числа соединений, имеющих формулу (I), Соединение (I-D), где X1 представляет собой -O-C(=O)-, X2 представляет собой -C(=O)-O-, Y1 представляет собой -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, и Y2 представляет собой -C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, можно также получить, например, согласно следующей схеме.
где символы имеют указанные выше значения.
Стадия 1
Соединение (I-D-2) можно получить таким же образом, как Соединение (I-C-5).
Соединение (I-D-2) вводят в реакцию с Соединением (I-D-1) в растворителе, в присутствии основания или без основания, в присутствии конденсирующего агента, и в присутствии активирующего агента или без активирующего агента, получая Соединение (I-D).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают амиды, такие как N,N-диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; воду; и их смеси.
Примеры оснований включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия; фосфаты щелочных металлов, такие как трехосновный фосфат калия, фосфат натрия и гидрофосфат натрия; амины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; и фториды щелочных металлов, такие как фторид цезия и фторид калия.
Примеры конденсирующего агента включают O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония гексафторфосфат, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид, (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси) диметиламино(морфолино)карбения гексафторфосфат (COMU), и их смеси.
Примеры активирующего агента включают трет-бутил пероксид, 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt), 1-гидроксибензотриазол (HOBt) и 4-диметиламинопиридин.
Количество применяющегося Соединения (I-D-1) может составлять 2.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-D-2).
Количество применяющегося основания может составлять 2.0-6.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-5.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-D-2).
Количество применяющегося конденсирующего агента может составлять 2.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-D-2).
Количество применяющегося активирующего агента может составлять 2.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-D-2).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 2
Когда защитная группа(-ы) присутствует(-ют) в Соединении (I-D), защитную(-ые) группу(-ы) можно удалить по методикам, аналогичным описанным для Стадии 5-1 и/или Стадии 5-2 Способа получения A.
Соединение, полученное на Стадии 1 или Стадии 2, можно вводить в реакцию с кислотой, такой как хлористоводородная кислота и трифторуксусная кислота, согласно известным методикам, получая кислотно-аддитивные соли, такие как гидрохлорид и трифторацетат.
Количество применяющейся кислоты может составлять 2.0-20.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-15.0 мольных эквивалентов, относительно соединения, полученного на Стадии 1 или Стадии 2.
Способ получения D-1 (получение промежуточного соединения)
Соединение (I-D-1) можно получить согласно, например, следующей схеме.
где P4 представляет собой защитную группу, такую как 2-триметилсилилэтильная группа; и остальные символы имеют указанные выше значения.
Стадия 1
Соединение (I-D-5) можно получить таким же образом, как Соединение (I-B-1).
Соединение (I-D-5) вводят в реакцию с Соединением (I-D-4) в растворителе и в присутствии основания или без основания, получая Соединение (I-D-3).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают амиды, такие как N,N-диметилформамид; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; воду; и их смеси.
Примеры оснований включают алкиламины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; и органические основания, такие как пиридины, такие как пиридин и 4-диметиламинопиридин, и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен.
Количество применяющегося Соединения (I-D-4) может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-D-5).
Количество применяющегося основания может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-D-5).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 2
Соединение (I-D-3) можно ввести в реакцию с тетрабутиламмония фторидом в растворителе, получая Соединение (I-D-1).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Количество применяющегося тетрабутиламмония фторида может составлять 1.0-20.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-15.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-D-3).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Способ получения D-2 (получение промежуточного соединения)
Соединение (I-D-4) можно получить согласно, например, следующей схеме.
где V2 представляет собой атом галогена, такой как атом хлора; и остальные символы имеют указанные выше значения.
Соединение (I-D-6) может быть коммерчески доступным веществом, или может быть получено известными методами из коммерчески доступных веществ.
Соединение (I-D-7) вводят в реакцию с Соединением (I-D-6) в растворителе и в присутствии основания, получая Соединение (I-D-4).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают амиды, такие как N,N-диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры оснований включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия; фосфаты щелочных металлов, такие как трехосновный фосфат калия, фосфат натрия и гидрофосфат натрия; амины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; и фториды щелочных металлов, такие как фторид цезия и фторид калия.
Количество применяющегося Соединения (I-D-6) может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-D-7).
Количество применяющегося основания может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-4.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-D-7).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 150°C, предпочтительно при температуре от 50 до 100°C.
Способ получения D-3 (получение промежуточного соединения)
Из числа Соединений (I-D-4), соединение, где G2 представляет собой C1-C6 алкильную группу, замещенную одной фенильной группой, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, можно также получить, например, согласно следующей схеме.
где o представляет собой целое число от 1 до 5; p представляет собой целое число от 0 до 5; и остальные символы имеют указанные выше значения.
Соединение (I-D-6’) может быть коммерчески доступным веществом, или может быть получено известными методами из коммерчески доступных веществ.
Соединение (I-D-7) вводят в реакцию с Соединением (I-D-6’) в растворителе, в присутствии дегидратирующего агента или без дегидратирующего агента, и в присутствии ацетата натрия или без ацетата натрия, и затем можно провести реакцию с восстановителем в присутствии кислоты или без кислоты, получая Соединение (I-D-4’).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают амиды, такие как N,N-диметилформамид; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры дегидратирующего агента включают сульфат магния и молекулярные сита.
Примеры кислоты включают уксусную кислоту.
Примеры восстановителя включают триацетоксиборгидрид натрия и боргидрид натрия.
Количество применяющегося Соединения (I-D-6’) может составлять 0.5-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 0.8-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-D-7).
Количество применяющегося дегидратирующего агента может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-D-7).
Количество применяющегося ацетата натрия может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-D-7).
Количество применяющейся кислоты может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-D-7).
Количество применяющегося восстановителя может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-D-7).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 150°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Способ получения D-4 (получение промежуточного соединения)
Соединение (I-D-7) можно получить согласно, например, следующей схеме.
где P5 представляет собой защитную группу, такую как бензилоксикарбонильная группа; и остальные символы имеют указанные выше значения.
Стадия 1
Соединение (I-D-9) и Соединение (I-D-10) могут являться коммерчески доступными веществами, или их можно получить известными методами из коммерчески доступных веществ.
Соединение (I-D-10) вводят в реакцию с Соединением (I-D-9) в растворителе, в присутствии основания или без основания, и в присутствии конденсирующего агента, получая Соединение (I-D-8).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают амиды, такие как N,N-диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; воду; и их смеси.
Примеры оснований включают гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия; неорганические основания, такие как гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия; алкиламины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; и органические основания, такие как пиридины, такие как пиридин и 4-диметиламинопиридин.
Примеры конденсирующего агента включают O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония гексафторфосфат, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид, (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси) диметиламино(морфолино)карбения гексафторфосфат (COMU), и их смеси.
Количество применяющегося Соединения (I-D-9) может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-D-10).
Количество применяющегося основания может составлять 0.1-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 0.1-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-D-10).
Количество применяющегося конденсирующего агента может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-D-10).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 2
Соединение (I-D-8) можно вводить в реакцию по методике, аналогичной Стадии 5-2 Способа получения A, получая Соединение (I-D-7).
Способ получения E
Из числа соединений, имеющих формулу (I), Соединение (I-E), где X1 представляет собой -O-C(=O)-, X2 представляет собой -C(=O)-O-, Y1 представляет собой -NG21-L11-C(=O)-, и Y2 представляет собой -C(=O)-L12-NG22-, можно также получить, например, согласно следующей схеме.
где символы имеют указанные выше значения.
Стадия 1
Соединение (I-E-2) и Соединение (I-E-1) можно вводить в реакцию по методике, аналогичной Стадии 1 Способа получения D, получая Соединение (I-E). Соединение (I-E-2) может быть коммерчески доступным веществом, или может быть получено известными методами из коммерчески доступных веществ.
Стадия 2
Когда защитная группа(-ы) присутствует(-ют) в Соединении (I-E), защитную(-ые) группу(-ы) можно удалить по методикам, аналогичным описанным для Стадии 5-1 и/или Стадии 5-2 Способа получения A.
Полученное соединение можно вводить в реакцию с кислотой, такой как хлористоводородная кислота и трифторуксусная кислота, согласно известным методикам, получая кислотно-аддитивные соли, такие как гидрохлорид и трифторацетат.
Количество применяющейся кислоты может составлять 2.0-20.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-15.0 мольных эквивалентов, относительно соединения, полученного на Стадии 1 или Стадии 2.
Способ получения E-1 (получение промежуточного соединения)
Соединение (I-E-1) можно получить аналогично Соединению (I-D-1) по методике, аналогичной Способу получения D-1. Из числа Соединений (I-D-4), Соединение (I-E-3), где L1 представляет собой C1-C4 алкилен-фениленовую группу, можно получить согласно, например, следующей схеме.
где q представляет собой целое число от 0 до 3; и остальные символы имеют указанные выше значения.
Стадия 1
Соединение (I-E-7) и Соединение (I-E-6) могут являться коммерчески доступными веществами, или их можно получить известными методами из коммерчески доступных веществ.
Соединение (I-E-7) можно вводить в реакцию с хлорирующим агентом в растворителе в присутствии катализатора или без катализатора, и затем проводят реакцию с Соединением (I-E-6) в присутствии основания или без основания, получая Соединение (I-E-5).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают амиды, такие как N,N-диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры катализатора включают диметилформамид.
Примеры хлорирующего агента включают оксалилхлорид.
Примеры оснований включают алкиламины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; и органические основания, такие как пиридины, такие как пиридин и 4-диметиламинопиридин, и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен.
Количество применяющегося Соединения (I-E-6) может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-E-7).
Количество применяющегося катализатора может составлять 0.01-0.1 мольных эквивалентов, предпочтительно 0.03-0.06 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-E-7).
Количество применяющегося хлорирующего агента может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-E-7).
Количество применяющегося основания может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-E-7).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 2
Соединение (I-E-4) может быть коммерчески доступным веществом, или может быть получено из коммерчески доступных веществ согласно известным методикам, или может также находиться в форме соли, такой как гидрохлорид.
Соединение (I-E-5) вводят в реакцию с Соединением (I-E-4) в растворителе, в присутствии дегидратирующего агента или без дегидратирующего агента, и в присутствии ацетата натрия или без ацетата натрия, и затем можно провести реакцию с восстановителем в присутствии кислоты или без кислоты, получая Соединение (I-E-3).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают амиды, такие как N,N-диметилформамид; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры дегидратирующего агента включают сульфат магния и молекулярные сита.
Примеры кислоты включают уксусную кислоту.
Примеры восстановителя включают триацетоксиборгидрид натрия и боргидрид натрия.
Количество применяющегося Соединения (I-E-4) может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-E-5).
Количество применяющегося дегидратирующего агента может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-E-5).
Количество применяющегося ацетата натрия может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-E-5).
Количество применяющейся кислоты может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-E-5).
Количество применяющегося восстановителя может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-E-5).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 150°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Способ получения F
Из числа соединений, имеющих формулу (I), Соединение (I-F), где X1 представляет собой -NG11-SO2-, X2 представляет собой -SO2-NG12-, Y1 представляет собой -NG21-L11-C(=O)-, и Y2 представляет собой -C(=O)-L12-NG22-, можно также получить, например, согласно следующей схеме.
где символы имеют указанные выше значения.
Стадия 1
Соединение (I-F-2) может быть коммерчески доступным веществом, или может быть получено известными методами из коммерчески доступных веществ.
Соединение (I-F-2) вводят в реакцию с Соединением (I-F-1) в растворителе, в присутствии основания или без основания, в присутствии конденсирующего агента и в присутствии активирующего агента или без активирующего агента, получая Соединение (I-F).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают амиды, такие как N,N-диметилформамид; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; воду; и их смеси.
Примеры оснований включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия; фосфаты щелочных металлов, такие как трехосновный фосфат калия, фосфат натрия и гидрофосфат натрия; амины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; и фториды щелочных металлов, такие как фторид цезия и фторид калия.
Примеры конденсирующего агента включают O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония гексафторфосфат, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид, (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси) диметиламино(морфолино)карбения гексафторфосфат (COMU), и их смеси.
Примеры активирующего агента включают трет-бутил пероксид, 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt), 1-гидроксибензотриазол (HOBt) и 4-диметиламинопиридин.
Количество применяющегося Соединения (I-F-1) может составлять 2.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-F-2).
Количество применяющегося основания может составлять 2.0-6.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-4.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-F-2).
Количество применяющегося конденсирующего агента может составлять 2.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-F-2).
Количество применяющегося активирующего агента может составлять 2.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-F-2).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 2
Когда защитная группа(-ы) присутствует(-ют) в Соединении (I-F), защитную(-ые) группу(-ы) можно удалить по методикам, аналогичным описанным для Стадии 5-1 и/или Стадии 5-2 Способа получения A.
Соединение, полученное на Стадии 1 или Стадии 2, можно вводить в реакцию с кислотой, такой как хлористоводородная кислота и трифторуксусная кислота, согласно известным методикам, получая кислотно-аддитивные соли, такие как гидрохлорид и трифторацетат.
Количество применяющейся кислоты может составлять 2.0-20.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-15.0 мольных эквивалентов, относительно соединения, полученного на Стадии 1 или Стадии 2.
Способ получения F-1 (получение промежуточного соединения)
Из числа Соединений (I-F-1), Соединение (I-F-1’)
где символы имеют указанные выше значения.
можно получить согласно, например, следующей схеме.
где P6 представляет собой защитную группу, такую как 2-триметилсилилэтильная группа; и остальные символы имеют указанные выше значения.
Стадия 1
Соединение (1-F-1’-4) можно получить таким же образом, как Соединение (1-D-4).
Соединение (1-F-1’-4) вводят в реакцию в растворителе в присутствии основания и бензил N-хлорсульфонилкарбамата, который представляет собой соединение, полученное реакцией хлорсульфонилизоцианата (CSI) с бензиловым спиртом (BnOH), получая Соединение (1-F-1’-3).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают амиды, такие как N,N-диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры оснований включают алкиламины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; и органические основания, такие как пиридины, такие как пиридин и 4-диметиламинопиридин, и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен.
Количество применяющегося основания может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-3.5 мольных эквивалентов, относительно Соединения (1-F-1’-4).
Количество применяющегося хлорсульфонилизоцианата может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (1-F-1’-4).
Количество применяющегося бензилового спирта может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (1-F-1’-4).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 2
Соединение (1-F-1’-2) можно получить таким же образом, как Соединение (I-A-1’).
Соединение (1-F-1’-3) вводят в реакцию с Соединением (1-F-1’-2) в растворителе и в присутствии производного азодикарбоновой кислоты и фосфинового производного, получая Соединение (1-F-1’-1).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры производного азодикарбоновой кислоты включают диалкиловые эфиры азодикарбоновой кислоты, такие как диэтил азодикарбоксилат и диизопропил азодикарбоксилат; и азодикарбоксамиды, такие как 1,1’-азобис(N,N-диметилформамид).
Примеры фосфинового производного включают триарилфосфины, такие как трифенилфосфин; и триалкилфосфины, такие как трибутилфосфин.
Количество применяющегося Соединения (1-F-1’-2) может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (1-F-1’-3).
Количество применяющегося производного азодикарбоновой кислоты может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (1-F-1’-3).
Количество применяющегося фосфинового производного может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (1-F-1’-3).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 3
Соединение (1-F-1’-1) можно вводить в реакцию по методике, аналогичной Стадии 2 Способа получения D-1, получая Соединение (1-F-1’).
Способ получения G
Из числа соединений, имеющих формулу (I), Соединение (I-G), где X1 представляет собой -C(=O)-, X2 представляет собой -C(=O)-, Y1 представляет собой -NG21-, и Y2 представляет собой -NG22-, можно получить согласно, например, следующей схеме.
где символы имеют указанные выше значения.
Стадия 1
Соединение (I-G-2) можно получить таким же образом, как Соединение (I-A-3).
Соединение (I-G-2) вводят в реакцию с Соединением (I-G-1) в растворителе, в присутствии основания или без основания, в присутствии конденсирующего агента, и в присутствии активирующего агента или без активирующего агента, получая Соединение (I-G).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают амиды, такие как N,N-диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; воду; и их смеси.
Примеры оснований включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия; фосфаты щелочных металлов, такие как трехосновный фосфат калия, фосфат натрия и гидрофосфат натрия; амины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; и фториды щелочных металлов, такие как фторид цезия и фторид калия.
Примеры конденсирующего агента включают O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония гексафторфосфат, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид, (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси) диметиламино(морфолино)карбения гексафторфосфат (COMU), и 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид.
Примеры активирующего агента включают трет-бутил пероксид, 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt), 1-гидроксибензотриазол (HOBt) и 4-диметиламинопиридин.
Количество применяющегося Соединения (I-G-1) может составлять 2.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-3.5 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-G-2).
Количество применяющегося основания может составлять 2.0-10.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-7.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-G-2).
Количество применяющегося конденсирующего агента может составлять 2.0-10.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-7.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-G-2).
Количество применяющегося активирующего агента может составлять 2.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-G-2).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 2
Когда защитная группа(-ы) присутствует(-ют) в Соединении (I-G), защитную(-ые) группу(-ы) можно удалить по методикам, аналогичным описанным для Стадии 5-1 и/или Стадии 5-2 Способа получения A.
Соединение, полученное на Стадии 1 или Стадии 2 можно вводить в реакцию с кислотой, такой как хлористоводородная кислота, муравьиная кислота и трифторуксусная кислота, согласно известным методикам, получая кислотно-аддитивные соли, такие как гидрохлорид, формиат и трифторацетат.
Количество применяющейся кислоты может составлять 2.0-20.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-15.0 мольных эквивалентов, относительно соединения, полученного на Стадии 1 или Стадии 2.
Способ получения G (альтернативный метод)
Соединение (I-G) можно также получить реакцией Соединения (I-G-2) с Соединением (I-G’-1) по методике, аналогичной Стадии 1, получая Соединение (I-G’), и затем Соединение (I-G’) можно вводить в реакцию по методикам, аналогичным Стадиям 4 и 5 из описанного далее Способа получения H.
где символы имеют указанные выше значения.
Соединение (I-G-1’) может быть коммерчески доступным веществом, или может быть получено известными методами из коммерчески доступных веществ.
Способ получения G-1 (получение промежуточного соединения)
Из числа Соединений (I-G-1), Соединение (I-G-1’)
где s’ и t’ каждый независимо представляют собой целое число от 0 до 3; и остальные символы имеют указанные выше значения,
можно получить согласно, например, следующей схеме.
где P7 представляет собой защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонильная группа; P8 представляет собой защитную группу, такую как бензильная группа; P9 представляет собой защитную группу, такую как бензильная группа; P10 представляет собой защитную группу, такую как 2-триметилсилилэтильная группа; и остальные символы имеют указанные выше значения.
Стадия 1
Соединение (I-G-1’-8) вводят в реакцию с Соединением (I-G-1’-7) в растворителе и в присутствии производного азодикарбоновой кислоты и фосфинового производного, получая Соединение (I-G-1’-6).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры производного азодикарбоновой кислоты включают диалкиловые эфиры азодикарбоновой кислоты, такие как диэтил азодикарбоксилат и диизопропил азодикарбоксилат; и азодикарбоксамиды, такие как 1,1’-азобис(N,N-диметилформамид).
Примеры фосфинового производного включают триарилфосфины, такие как трифенилфосфин; и триалкилфосфины, такие как трибутилфосфин.
Количество применяющегося Соединения (I-G-1’-7) может составлять 0.9-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 0.9-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-G-1’-8).
Количество применяющегося производного азодикарбоновой кислоты может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-G-1’-8).
Количество применяющегося фосфинового производного может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-G-1’-8).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 2
Соединение (I-G-1’-6) можно вводить в реакцию по методике, аналогичной Стадии 5-2 Способа получения A, получая Соединение (I-G-1’-5).
Стадия 3
Соединение (I-G-1’-5) можно вводить в реакцию с конденсирующим агентом в растворителе и в присутствии основания или без основания, получая Соединение (I-G-1’-4).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают амиды, такие как N,N-диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; гетероциклические ароматические соединения, такие как пиридин; нитрилы, такие как ацетонитрил; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; воду; и их смеси.
Примеры оснований включают гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия; неорганические основания, такие как гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия; алкиламины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; и органические основания, такие как пиридины, такие как пиридин и 4-диметиламинопиридин, и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен.
Примеры конденсирующего агента включают O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония гексафторфосфат и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид.
Количество применяющегося основания может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-G-1’-5).
Количество применяющегося конденсирующего агента может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-G-1’-5).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 4
Соединение (I-G-1’-4) можно вводить в реакцию по методике, аналогичной Стадии 2 Способа получения D-1, получая Соединение (I-G-1’-3).
Стадия 5
Соединение (I-G-1’-3) можно вводить в реакцию с кислотой в растворителе, получая Соединение (I-G-1’-2). Соединение (I-G-1’-2) может также находиться в форме соли, такой как гидрохлорид.
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры кислоты включают раствор хлороводорода в циклопентилметиловом эфире.
Количество применяющейся кислоты может составлять 1-20 мольных эквивалентов, предпочтительно 5-15 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-G-1’-3).
Стадия 6
Соединение (I-G-1’-1) может быть коммерчески доступным веществом, или может быть получено известными методами из коммерчески доступных веществ.
Соединение (I-G-1’-2) вводят в реакцию с Соединением (I-G-1’-1) в растворителе и в присутствии основания, получая Соединение (I-G-1’).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан и циклопентилметиловый эфир; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол и трет-бутиловый спирт; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; воду; и их смеси.
Примеры оснований включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия; фосфаты щелочных металлов, такие как трехосновный фосфат калия, фосфат натрия и гидрофосфат натрия; амины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; и фториды щелочных металлов, такие как фторид цезия и фторид калия.
Количество применяющегося Соединения (I-G-1’-1) может составлять 1.0-10.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-5.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-G-1’-2).
Количество применяющегося основания может составлять 1.0-10.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 3.0-7.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-G-1’-2).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Способ получения G-2 (получение промежуточного соединения)
Соединение (I-G-1’-8) можно получить согласно, например, следующей схеме.
где V3 представляет собой атом галогена, такой как атом брома; и остальные символы имеют указанные выше значения.
Стадия 1
Соединение (I-G-1’-13) и Соединение (I-G-1’-14) могут являться коммерчески доступными веществами, или их можно получить известными методами из коммерчески доступных веществ.
Соединение (I-G-1’-14) вводят в реакцию с Соединением (I-G-1’-13) в растворителе в присутствии основания, и в присутствии катализатора или без катализатора, получая Соединение (I-G-1’-12).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают амиды, такие как N,N-диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и циклогексанон; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; диметилсульфоксид; диметилацетамид; и их смеси.
Примеры оснований включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия; фосфаты щелочных металлов, такие как трехосновный фосфат калия, фосфат натрия и гидрофосфат натрия; амины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; и фториды щелочных металлов, такие как фторид цезия и фторид калия.
Примеры катализатора включают тетрабутиламмония бромид.
Количество применяющегося Соединения (I-G-1’-13) может составлять 2.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-G-1’-14).
Количество применяющегося основания может составлять 2.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 3.0-4.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-G-1’-14).
Количество применяющегося катализатора может составлять 0.01-1.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 0.01-0.1 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-G-1’-14).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 2
Соединение (I-G-1’-12) обрабатывают основанием в растворителе, получая Соединение (I-G-1’-11).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; воду; и их смеси.
Примеры оснований включают гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия; неорганические основания, такие как гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия; алкиламины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; и органические основания, такие как пиридины, такие как пиридин и 4-диметиламинопиридин.
Количество применяющегося основания может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-G-1’-12).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно от 40°C до 100°C.
Стадия 3
Соединение (I-G-1’-11) обрабатывают амином в растворителе, получая Соединение (I-G-1’-10).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают амиды, такие как N-метилпирролидон и N,N-диметилформамид (далее в тексте именуется также диметилформамид); простые эфиры, такие как тетрагидрофуран; нитрилы, такие как ацетонитрил; диметилсульфоксид; диметилацетамид; и их смеси.
Примеры амина включают пирролидин, пиперидин и морфолин.
Количество применяющегося амина может составлять 1.0-10.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 3.0-6.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-G-1’-11).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 200°C, предпочтительно от 100°C до 200°C.
Стадия 4
Соединение (I-G-1’-10) вводят в реакцию с Соединением (I-G-1’-9) в растворителе и в присутствии производного азодикарбоновой кислоты и фосфинового производного, получая Соединение (I-G-1’-8).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры производного азодикарбоновой кислоты включают диалкиловые эфиры азодикарбоновой кислоты, такие как диэтил азодикарбоксилат и диизопропил азодикарбоксилат; и азодикарбоксамиды, такие как 1,1’-азобис(N,N-диметилформамид).
Примеры фосфинового производного включают триарилфосфины, такие как трифенилфосфин; и триалкилфосфины, такие как трибутилфосфин.
Количество применяющегося Соединения (I-G-1’-9) может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-G-1’-10).
Количество применяющегося производного азодикарбоновой кислоты может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-G-1’-10).
Количество применяющегося фосфинового производного может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-G-1’-10).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Способ получения G-3 (получение промежуточного соединения)
Соединение (I-G-1’-7) можно получить согласно, например, следующей схеме.
где LG представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, такой как атом брома; V4 представляет собой атом галогена, такой как атом брома; и остальные символы имеют указанные выше значения.
Стадия 1
Соединение (I-G-1’-20) и Соединение (I-G-1’-21) могут являться коммерчески доступными веществами, или их можно получить известными методами из коммерчески доступных веществ.
Соединение (I-G-1’-21) вводят в реакцию с Соединением (I-G-1’-20) в растворителе, в присутствии основания, в присутствии катализатора 1, в присутствии или отсутствии органического фосфинового соединения, и в присутствии катализатора 2, получая Соединение (I-G-1’-19).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают амиды, такие как N,N-диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры оснований включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия; фосфаты щелочных металлов, такие как трехосновный фосфат калия, фосфат натрия и гидрофосфат натрия; амины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; и фториды щелочных металлов, такие как фторид цезия и фторид калия.
Примеры катализатора 1 включают палладиевые катализаторы, такие как ацетат палладия(II), дихлор[1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий, дихлор[1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий аддукт с дихлорметаном, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), тетракистрифенилфосфинпалладий и бис(трифенилфосфин)палладий дихлорид.
Примеры органического фосфинового соединения включают триарилфосфины, такие как трифенилфосфин и три(o-толил)фосфин; триалкилфосфины, такие как три-трет-бутилфосфин и трициклогексилфосфин; и бидентатные фосфины, такие как 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен и 4,5’-бис(дифенилфосфино)-9,9’-диметилксантен.
Примеры катализатора 2 включают иодид меди(I) и ацетилацетонат железа(III).
Количество применяющегося Соединения (I-G-1’-20) может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-G-1’-21).
Количество применяющегося основания может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-G-1’-21).
Количество применяющегося катализатора 1 может составлять 0.01-1.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 0.01-0.1 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-G-1’-21).
Количество применяющегося органического фосфинового соединения может составлять 0.01-1.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 0.01-0.1 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-G-1’-21).
Количество применяющегося катализатора 2 может составлять 0.01-1.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 0.01-0.1 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-G-1’-21).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 200°C, предпочтительно при температуре от комнатной до 100°C.
Стадия 2
Соединение (I-G-1’-19) вводят в реакцию с катализатором в растворителе и в атмосфере водорода, получая Соединение (I-G-1’-18).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; воду; и их смеси.
Примеры катализатора включают палладий на угле.
Количество применяющегося катализатора может составлять 0.01-20.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 0.01-10.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-G-1’-19).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 3
Соединение (I-G-1’-18) вводят в реакцию с основанием и с Соединением (I-G-1’-17) в растворителе, получая Соединение (I-G-1’-16).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; воду; и их смеси.
Примеры оснований включают гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия; неорганические основания, такие как гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия.
Количество применяющегося Соединения (I-G-1’-17) может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-G-1’-18).
Количество применяющегося основания может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-G-1’-18).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при температуре от комнатной до 60°C.
Стадия 4
Соединение (I-G-1’-16) вводят в реакцию с Соединением (I-G-1’-15) в растворителе и в присутствии основания, получая Соединение (I-G-1’-7).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают амиды, такие как N,N-диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; воду; и их смеси.
Примеры оснований включают гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия; неорганические основания, такие как гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия; алкиламины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; и органические основания, такие как пиридины, такие как пиридин и 4-диметиламинопиридин.
Количество применяющегося Соединения (I-G-1’-15) может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-G-1’-16).
Количество применяющегося основания может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-G-1’-16).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Способ получения H
Из числа соединений, имеющих формулу (I), Соединение (I-H), где R1 каждый представляет собой атом водорода, X1 представляет собой -NG11-SO2-, X2 представляет собой -SO2-NG12-, Y1 представляет собой -NG21-, и Y2 представляет собой -NG22-, можно получить согласно, например, следующей схеме.
где P11 представляет собой защитную группу, такую как бензилоксикарбонильная группа; и остальные символы имеют указанные выше значения.
Стадия 1
Соединение (I-H-7) можно получить таким же образом, как Соединение (I-A-2).
Соединение (I-H-6) может быть коммерчески доступным веществом, или может быть получено известными методами из коммерчески доступных веществ.
Соединение (I-H-7) вводят в реакцию с Соединением (I-H-6) в растворителе и в присутствии производного азодикарбоновой кислоты и фосфинового производного, получая Соединение (I-H-5).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры производного азодикарбоновой кислоты включают диалкиловые эфиры азодикарбоновой кислоты, такие как диэтил азодикарбоксилат и диизопропил азодикарбоксилат; и азодикарбоксамиды, такие как 1,1’-азобис(N,N-диметилформамид).
Примеры фосфинового производного включают триарилфосфины, такие как трифенилфосфин; и триалкилфосфины, такие как трибутилфосфин.
Количество применяющегося Соединения (I-H-6) может составлять 2.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-H-7).
Количество применяющегося производного азодикарбоновой кислоты может составлять 2.0-6.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-5.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-H-7).
Количество применяющегося фосфинового производного может составлять 2.0-6.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-5.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-H-7).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 2
Соединение (I-H-5) можно вводить в реакцию по методике, аналогичной Стадии 5-2 Способа получения A, получая Соединение (I-H-4).
Стадия 3
Соединение (I-H-3) может быть коммерчески доступным веществом, или может быть получено известными методами из коммерчески доступных веществ.
Соединение (I-H-4) вводят в реакцию с Соединением (I-H-3) в растворителе и в присутствии производного азодикарбоновой кислоты и фосфинового производного, получая Соединение (I-H-2).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры производного азодикарбоновой кислоты включают диалкиловые эфиры азодикарбоновой кислоты, такие как диэтил азодикарбоксилат и диизопропил азодикарбоксилат; и азодикарбоксамиды, такие как 1,1’-азобис(N,N-диметилформамид).
Примеры фосфинового производного включают триарилфосфины, такие как трифенилфосфин; и триалкилфосфины, такие как трибутилфосфин.
Количество применяющегося Соединения (I-H-3) может составлять 2.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-H-4).
Количество применяющегося производного азодикарбоновой кислоты может составлять 2.0-6.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-5.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-H-4).
Количество применяющегося фосфинового производного может составлять 2.0-6.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-5.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-H-4).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 4-1
Соединение (I-H-2) можно вводить в реакцию по методике, аналогичной Стадии 2 Способа получения G-3, получая Соединение (I-H-1).
Стадия 4-2
Соединение (I-H-1) можно превратить в гидрохлорид, при необходимости.
Например, Соединение (I-H-1) можно вводить в реакцию с раствором хлороводорода в циклопентилметиловом эфире или с раствором хлороводорода в диоксане, превращая его в гидрохлорид.
Когда реакция сопровождается удалением защитных трет-бутоксикарбонильных групп в G21 и G22 в Соединении (I-H-1), количество применяющегося хлороводорода может составлять 10-150 мольных эквивалентов, предпочтительно 20-100 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-H-1).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 5
Соединение (I-H-1) можно вводить в реакцию с цианамидом в растворителе и в присутствии кислоты, получая Соединение (I-H).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол и трет-бутанол; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; воду; и их смеси.
Примеры кислоты включают раствор хлороводорода в диоксане и раствор хлороводорода в циклопентилметиловом эфире.
Количество применяющегося цианамида может составлять 3.0-15.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 3.0-10.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-H-1).
Количество применяющейся кислоты может составлять 2.0-15.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-10.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-H-1).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при температуре от 50 до 100°C.
Способ получения I
Из числа соединений, имеющих формулу (I), Соединение (I-I), где каждый R1 представляет собой атом водорода, X1’ представляет собой -NGZ-SO2-, X2’ представляет собой -SO2-NGZ-, Y1’ представляет собой -NG21H, и Y2’ представляет собой HNG22-, можно получить согласно, например, следующей схеме.
где P12 представляет собой защитную группу, такую как бензилоксикарбонильная группа; P13 представляет собой защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонильная группа; и остальные символы имеют указанные выше значения.
Стадия 1
Соединение (I-I-8) вводят в реакцию с Соединением (I-I-7) в растворителе и в присутствии основания, получая Соединение (I-I-6).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают амиды, такие как N,N-диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры оснований включают алкиламины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; и органические основания, такие как пиридины, такие как пиридин и 4-диметиламинопиридин, и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен.
Количество применяющегося Соединения (I-I-7) может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-I-8).
Количество применяющегося основания может составлять 2.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.5-3.5 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-I-8).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 2
Соединение (I-I-6) можно вводить в реакцию по методике, аналогичной Стадии 5-2 Способа получения A, получая Соединение (I-I-5).
Стадия 3
Соединение (I-I-5) и Соединение (I-I-4) можно вводить в реакцию по методике, аналогичной Стадии 3 Способа получения H, получая Соединение (I-I-3).
Стадия 4
Соединение (I-I-3) можно вводить в реакцию по методике, аналогичной Стадии 2 Способа получения G-3, получая Соединение (I-I-2).
Стадия 5
Соединение (I-I-2) можно вводить в реакцию по методике, аналогичной Стадии 4-2 Способа получения H, получая Соединение (I-I-1).
Стадия 6
Соединение (I-I-1) можно вводить в реакцию по методике, аналогичной Стадии 5 Способа получения H, получая Соединение (I-I).
Способ получения I-1 (получение промежуточного соединения)
Соединение (I-I-8) можно получить согласно, например, следующей схеме.
где символы имеют указанные выше значения.
Соединение (I-I-9) может быть тем же соединением, как Соединение (I-A-6).
Соединение (I-I-10) вводят в реакцию с Соединением (I-I-9) в растворителе и в присутствии производного азодикарбоновой кислоты и фосфинового производного, получая Соединение (I-I-8).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры производного азодикарбоновой кислоты включают диалкиловые эфиры азодикарбоновой кислоты, такие как диэтил азодикарбоксилат и диизопропил азодикарбоксилат; и азодикарбоксамиды, такие как 1,1’-азобис(N,N-диметилформамид).
Примеры фосфинового производного включают триарилфосфины, такие как трифенилфосфин; и триалкилфосфины, такие как трибутилфосфин.
Количество применяющегося Соединения (I-I-9) может составлять 0.3-0.5 мольных эквивалентов, предпочтительно 0.4-0.5 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-I-10).
Количество применяющегося производного азодикарбоновой кислоты может составлять 1.0-3.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-I-10).
Количество применяющегося фосфинового производного может составлять 1.0-3.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-I-10).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Способ получения I-2 (получение промежуточного соединения)
Из числа Соединений (I-I-10), Соединение (I-I-10’), где P12 представляет собой бензилоксикарбонильную группу, можно получить согласно, например, следующей схеме.
где символы имеют указанные выше значения.]
Соединение (I-I-11) может быть коммерчески доступным веществом, или может быть получено известными методами из коммерчески доступных веществ. Также, Соединение (I-I-11) может находиться в форме соли, такой как гидрохлорид.
Соединение (I-I-11) можно вводить в реакцию с хлорсульфонилизоцианатом (CSI) и бензиловым спиртом (BnOH) в растворителе и в присутствии основания, получая Соединение (I-I-10’).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают амиды, такие как N,N-диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры оснований включают алкиламины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; и органические основания, такие как пиридины, такие как пиридин и 4-диметиламинопиридин, и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен.
Количество применяющегося основания может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-I-11).
Количество применяющегося хлорсульфонилизоцианата может составлять 1.0-3.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-1.5 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-I-11).
Количество применяющегося бензилового спирта может составлять 1.0-3.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-1.5 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-I-11).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Способ получения J
Из числа соединений, имеющих формулу (I), Соединение (I-J), где X1 представляет собой -C(=O)-, X2 представляет собой -C(=O)-, Y1 представляет собой -NG21-L3-O-, и Y2 представляет собой -O-L3-NG22-, можно получить согласно, например, следующей схеме.
где L4 представляет собой C1-C4 алкиленовую группу; P14 и P15 каждый независимо представляют собой защитную группу, такую как бензильная группа; u представляет собой целое число от 0 до 3; и остальные символы имеют указанные выше значения.
Стадия 1
Соединение (I-J-7) может быть тем же соединением, как Соединение (I-G-1).
Соединение (I-J-8) вводят в реакцию с Соединением (I-J-7) в растворителе, в присутствии основания или без основания, и в присутствии конденсирующего агента, получая Соединение (I-J-6).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают амиды, такие как N,N-диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота; воду; и их смеси.
Примеры оснований включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия; фосфаты щелочных металлов, такие как трехосновный фосфат калия, фосфат натрия и гидрофосфат натрия; амины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; и фториды щелочных металлов, такие как фторид цезия и фторид калия.
Примеры конденсирующего агента включают O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония гексафторфосфат, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид, (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси) диметиламино(морфолино)карбения гексафторфосфат (COMU) и 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метил морфолиния хлорид.
Количество применяющегося Соединения (I-J-7) может составлять 1.0-3.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-J-8).
Количество применяющегося основания может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-4.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-J-8).
Количество применяющегося конденсирующего агента может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-J-8).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 2
Соединение (I-J-6) можно вводить в реакцию по методике, аналогичной Стадии 5-2 Способа получения A, получая Соединение (I-J-5).
Стадия 3
Соединение (I-J-4) может быть коммерчески доступным веществом, или может быть получено известными методами из коммерчески доступных веществ.
Соединение (I-J-5) вводят в реакцию с Соединением (I-J-4) в растворителе и в присутствии производного азодикарбоновой кислоты и фосфинового производного, получая Соединение (I-J-3).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры производного азодикарбоновой кислоты включают диалкиловые эфиры азодикарбоновой кислоты, такие как диэтил азодикарбоксилат и диизопропил азодикарбоксилат; и азодикарбоксамиды, такие как 1,1’-азобис(N,N-диметилформамид).
Примеры фосфинового производного включают триарилфосфины, такие как трифенилфосфин; и триалкилфосфины, такие как трибутилфосфин.
Количество применяющегося Соединения (I-J-4) может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-J-5).
Количество применяющегося производного азодикарбоновой кислоты может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-J-5).
Количество применяющегося фосфинового производного может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-J-5).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 4
Соединение (I-J-3) можно вводить в реакцию по методике, аналогичной Стадии 5-2 Способа получения A, получая Соединение (I-J-2).
Стадия 5
Соединение (I-J-1) может быть тем же соединением, как Соединение (I-J-5).
Соединение (I-J-2) вводят в реакцию с Соединением (I-J-1) в растворителе и в присутствии производного азодикарбоновой кислоты и фосфинового производного, получая Соединение (I-J). Соединение (I-J) может также находиться в форме соли, такой как гидрохлорид.
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры производного азодикарбоновой кислоты включают диалкиловые эфиры азодикарбоновой кислоты, такие как диэтил азодикарбоксилат и диизопропил азодикарбоксилат; и азодикарбоксамиды, такие как 1,1’-азобис(N,N-диметилформамид).
Примеры фосфинового производного включают триарилфосфины, такие как трифенилфосфин; и триалкилфосфины, такие как трибутилфосфин.
Количество применяющегося Соединения (I-J-1) может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-J-2).
Количество применяющегося производного азодикарбоновой кислоты может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-J-2).
Количество применяющегося фосфинового производного может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-J-2).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 6
Защитные группы, имеющиеся в Соединении (I-J), можно удалить. Например, Соединение (I-J) можно вводить в реакцию по методике, аналогичной Стадии 5-1 Способа получения A или Стадии 2 Способа получения D-1, для удаления защитной группы, такой как трет-бутоксикарбонильная группа и 2-триметилсилилэтильная группа.
Способ получения J-1 (получение промежуточного соединения)
Из числа Соединений (I-J-8), Соединение (I-J-8’), содержащее COOR4 группу, где R4 представляет собой 2-триметилсилилэтильную группу, можно получить согласно, например, следующей схеме.
где L5 представляет собой простую связь или C1-C3 алкиленовую группу; R10 представляет собой метильную группу или этильную группу; v представляет собой целое число от 0 до 2; P16 представляет собой защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонильная группа; и остальные символы имеют указанные выше значения.
Стадия 1
Соединение (I-J-8’-7) и Соединение (I-J-8’-8) могут являться коммерчески доступными веществами, или могут быть получены из коммерчески доступных веществ по известным методикам, или могут также находиться в форме соли, такой как гидрохлорид.
Соединение (I-J-8’-8) вводят в реакцию с Соединением (I-J-8’-7) в растворителе, в присутствии основания, в присутствии кислоты и в присутствии восстановителя, получая Соединение (I-J-8’-6).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают амиды, такие как N,N-диметилформамид; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры оснований включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия; фосфаты щелочных металлов, такие как трехосновный фосфат калия, фосфат натрия и гидрофосфат натрия; алкиламины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; органические основания, такие как пиридины, такие как пиридин и 4-диметиламинопиридин, и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен; и фториды щелочных металлов, такие как фторид цезия и фторид калия.
Примеры кислоты включают уксусную кислоту.
Примеры восстановителя включают триацетоксиборгидрид натрия и боргидрид натрия.
Количество применяющегося Соединения (I-J-8’-7) может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-3.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-J-8’-8).
Количество применяющегося основания может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-4.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-J-8’-8).
Количество применяющейся кислоты может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-4.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-J-8’-8).
Количество применяющегося восстановителя может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-4.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-J-8’-8).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 150°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 2
Соединение (I-J-8’-5) и Соединение (I-J-8’-6) можно вводить в реакцию по методике, аналогичной Стадии 1 Способа получения I, получая Соединение (I-J-8’-4).
Стадия 3
Соединение (I-J-8’-4) можно вводить в реакцию с основанием или кислотой в растворителе, получая Соединение (I-J-8’-3).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; спирты, такие как метанол, этанол и изопропанол; воду; и их смеси.
Примеры оснований включают гидроксид натрия.
Примеры кислоты включают хлористоводородную кислоту.
Количество применяющегося основания может составлять 1.0-10.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-5.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-J-8’-4).
Количество применяющейся кислоты может составлять 1.0-10.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 2.0-5.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-J-8’-4).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 150°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 4
Соединение (I-J-8’-3) вводят в реакцию с Соединением (I-J-8’-2) в растворителе, в присутствии основания или без основания, и в присутствии конденсирующего агента, получая Соединение (I-J-8’-1).
Можно использовать любые растворители, не влияющие на прохождение реакции, и их примеры включают амиды, такие как N,N-диметилформамид; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан; галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлороформ и дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; нитрилы, такие как ацетонитрил; и их смеси.
Примеры оснований включают гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия; неорганические основания, такие как гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия; алкиламины, такие как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин; и органические основания, такие как пиридины, такие как пиридин и 4-диметиламинопиридин, и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен.
Примеры конденсирующего агента включают O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония гексафторфосфат и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид.
Количество применяющегося Соединения (I-J-8’-2) может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-J-8’-3).
Количество применяющегося основания может составлять 0.1-3.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 0.1-1.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-J-8’-3).
Количество применяющегося конденсирующего агента может составлять 1.0-5.0 мольных эквивалентов, предпочтительно 1.0-2.0 мольных эквивалентов, относительно Соединения (I-J-8’-3).
Реакцию можно проводить при температуре от комнатной до повышенной, например при температуре от комнатной до 100°C, предпочтительно при комнатной температуре.
Стадия 5
Соединение (I-J-8’-1) можно вводить в реакцию по методике, аналогичной Стадии 5-1 Способа получения A, получая Соединение (I-J-8’).
Полученное целевое соединение можно при необходимости выделить или очистить, комбинируя нужным образом общеизвестные методы, такие как перекристаллизация, осаждение, фильтрование, упаривание и сушка, или методы, обычно применяемые при выделении или очистке органических соединений (например, колоночная хроматография).
Соединения по настоящему изобретению и промежуточные соединения можно получить согласно описанным выше Способам получения, а также способами, описанными ниже в Примерах и Сравнительных примерах. Кроме того, соединения по настоящему изобретению и промежуточные соединения можно превратить в другие целевые соединения и промежуточные соединения описанными выше Способами получения, способами, описанными ниже в Примерах и Сравнительных примерах, и/или известными способами или их комбинацией. Примеры таких способов включают способы, описанные ниже в пунктах (1)-(5).
(1) Превращение алкоксикарбонильной группы в бензилоксикарбонильную группу
Соединение, содержащее алкоксикарбонильную группу, вводят в реакцию с бензиловым спиртом при нагревании, превращая ее в бензилоксикарбонильную группу.
(2) Превращение алкоксикарбонильной группы в карбоксильную группу
Соединение, содержащее алкоксикарбонильную группу, вводят в реакцию с основанием (например, гидроксидом натрия) или кислотой (например, серной кислотой) в растворителе (например, в тетрагидрофуране и метаноле), получая соединение, содержащее карбоксильную группу.
(3) Превращение карбоксильной группы в алкоксикарбонильную группу
Соединение, содержащее карбоксильную группу, вводят в реакцию со спиртом (например, метанолом и этанолом) в присутствии кислоты (например, серной кислоты) или основания (например, гидроксида натрия), получая соединение, содержащее алкоксикарбонильную группу.
(4) Превращение карбоксильной группы в бензилоксикарбонильную группу
Соединение, содержащее карбоксильную группу, вводят в реакцию с бензиловым спиртом в растворителе (например, в хлороформе), в присутствии активирующего агента (например, 4-диметиламинопиридина) и в присутствии конденсирующего агента (например, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорида), получая соединение, содержащее бензилоксикарбонильную группу. Альтернативно, соединение, содержащее карбоксильную группу, вводят в реакцию с бензил галогенидом (например, бензил бромидом) в растворителе (например, в диметилформамиде) и в присутствии основания (например, карбоната цезия), получая соединение, содержащее бензилоксикарбонильную группу.
(5) Реакция переэтерификации алкоксикарбонильной группы
Соединение, содержащее алкоксикарбонильную группу, вводят в реакцию со спиртом (например, метанолом и этанолом) в присутствии кислоты (например, серной кислоты) или основания (например, гидроксида натрия), получая соединение, содержащее другую алкоксикарбонильную группу.
Кроме того, другие соединения по настоящему изобретению или промежуточные соединения можно получить при использовании других исходных соединений, отличающихся от исходных соединений, описанных выше в Способах применения и ниже в Примерах и Сравнительных примерах, и применяя описанные выше способы получения, способы, описанные ниже в Примерах и Сравнительных примерах, и/или известные способы или их комбинации.
Примеры
Далее по тексту настоящее изобретение проиллюстрировано более подробно с помощью соединений в Примерах, Сравнительных примерах и Примерах фармакологических тестов, или их фармацевтически приемлемых солей, согласно вариантам осуществления настоящего изобретения. Эти Примеры приводятся для лучшего понимания настоящего изобретения и никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.
"DIOL силикагель" в описании колоночной хроматографии на силикагеле означает CHROMATOREX (торговое название) DIOL производства Fuji Silysia Chemical Ltd.
"DNH силикагель" в описании колоночной хроматографии на силикагеле означает CHROMATOREX (торговое название) DNH производства Fuji Silysia Chemical Ltd.
"DUIS" в описании режима ионизации в масс-спектрометрии означает смешанный режим ESI и APCI.
Если не указано иное, данные 1H-ЯМР приведены с указанием значений химических сдвигов (δ) относительно тетраметилсилана как внутреннего стандарта (0 м.д.) и констант спин-спинового взаимодействия (значение J) в герцах (Гц). Сокращения мультиплетности сигналов: с: синглет, д: дублет, ушир.: уширенный, м: мультиплет.
Когда указана конфигурация в названии или структуре соединения в приведенных ниже Примерах или Сравнительных примерах, то указанное соединение представляет собой соединение, имеющее конфигурацию, указанную в Примере или Сравнительном примере, его энанатиомер или диастереомер, или смесь энантиомеров.
Аббревиатуры в Примерах, Сравнительных примерах и химических структурах имеют значения, обычно используемые в органической химии и фармацевтике. В частности, ниже приведены расшифровки некоторых аббревиатур.
Boc: трет-бутоксикарбонильная группа
Cbz: бензилоксикарбонильная группа
t-Bu: трет-бутильная группа
Bn: бензильная группа
Ns: 2-нитробензолсульфонильная группа
TMS: триметилсилильная группа
TFA: трифторуксусная кислота
трет-: третичный
н.: нормальность
M: молярная концентрация
COMU: (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламино (морфолино)карбения гексафторфосфат
ESI: ионизация методом электрораспыления
APCI: химическая ионизация при атмосферном давлении
Примеры
Пример 1
Пример 1-(a)
Получение (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино) бензоил)окси)бензил)сульфамоил)азандиил))дисукцината
В раствор (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((N-((бензилокси)карбонил)сульфамоил)азандиил))дисукцината (10.74 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 1-(d), в тетрагидрофуране (100 мл) в 300-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 4-(гидроксиметил)фенил 4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоат (11.52 г), полученный по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 1-(g), диизопропил азодикарбоксилат (1.9M раствор в толуоле) (12.60 мл) и трифенилфосфин (6.42 г) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (14.47 г) в виде белой пены.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 962 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 11.62 (с, 2H), 10.63 (с, 2H), 8.19-8.12 (м, 4H), 7.84-7.77 (м, 4H), 7.42-7.23 (м, 14H), 7.15-7.09 (м, 4H), 5.22-5.12 (м, 4H), 5.00-4.90 (м, 4H), 4.68 (дд, J = 6.3, 7.9 Гц, 2H), 3.75-3.60 (м, 2H), 3.58-3.44 (м, 4H), 3.39-3.26 (м, 2H), 2.87 (дд, J = 7.9, 16.6 Гц, 2H), 2.64 (дд, J = 6.3, 16.6 Гц, 2H), 1.55 (с, 18H), 1.53 (с, 18H), 1.46 (с, 18H), 1.45 (с, 18H).
Пример 1-(b)
Получение (2S,2’S)-2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((N-(4-((4-гуанидинобензоил) окси)бензил)сульфамоил)азандиил))диянтарной кислоты
В раствор (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино) бензоил)окси)бензил)сульфамоил)азандиил))дисукцината (14.47 г), полученного в Примере 1-(a), в дихлорметане (80 мл) в 500-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли дихлорметан (40 мл) и трифторуксусную кислоту (10 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, уменьшая объем примерно до 20 мл, добавляли диизопропиловый эфир (10 мл), выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении. В раствор полученного твердого вещества в смеси тетрагидрофуран (80 мл)/вода (40 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 5% палладий на угле (содержание влаги 54.28%, STD-type производство NE CHEMCAT Corporation) (3.5 г) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода 8 часов. После окончания реакции выпавший осадок отделяли фильтрованием и промывали смесью тетрагидрофуран/вода. Тетрагидрофуран отгоняли при пониженном давлении, в полученную смесь добавляли ацетонитрил, получая гомогенный раствор, и затем полученный раствор подвергали лиофилизации. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), в фракции с целевым соединением добавляли по каплям 10%-ный водный раствор ацетата аммония при комнатной температуре при перемешивании, доводя значение рН до 4. Выпавший осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (5.86 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 515 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6 + D2O) δ: 7.87-7.77 (м, 4H), 7.28-7.18 (м, 8H), 7.07-6.99 (м, 4H), 4.51 (дд, J = 5.0, 9.1 Гц, 2H), 4.22 (ушир.д, J = 14.5 Гц, 2H), 4.14 (ушир.д, J = 14.5 Гц, 2H), 3.89-3.20 (м, 8H), 2.96 (ушир.дд, J = 9.1, 15.7 Гц, 2H), 2.64-2.31 (м, 2H).
Пример 2
Пример 2-(a)
Получение (2S,13S)-тетра-трет-бутил 3,12-бис(N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата
В раствор 4-(гидроксиметил)фенил 4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоата (2.67 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 1-(g), (2S,13S)-тетра-трет-бутил 3,12-бис(N-((бензилокси)карбонил)сульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата (2.70 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 2-(c), и трифенилфосфина (2.05 г) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли диизопропил азодикарбоксилат (1.9M раствор в толуоле) (4.15 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (4.68 г) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 984 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 11.63 (с, 2H), 10.64 (с, 2H), 8.19-8.12 (м, 4H), 7.84-7.75 (м, 4H), 7.43-7.23 (м, 14H), 7.15-7.09 (м, 4H), 5.20 (д, J = 11.9 Гц, 2H), 5.15 (д, J = 11.9 Гц, 2H), 5.10-4.87 (м, 4H), 4.68 (дд, J = 6.2, 8.0 Гц, 2H), 3.79-3.63 (м, 2H), 3.61-3.43 (м, 8H), 3.42-3.27 (м, 2H), 2.90 (дд, J = 8.0, 16.7 Гц, 2H), 2.66 (дд, J = 6.2, 16.7 Гц, 2H), 1.55 (с, 18H), 1.53 (с, 18H), 1.45 (с, 36H).
Пример 2-(b)
Получение (2S,13S)-3,12-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновой кислоты трифторацетата
В раствор (2S,13S)-тетра-трет-бутил 3,12-бис(N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил) сульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата (4.68 г), полученного в Примере 2-(a), в безводном дихлорметане (15 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (5.00 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка от упаривания в безводном дихлорметане (6 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5.00 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, и затем реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка от упаривания в метаноле (6 мл) добавляли 10% палладий на угле (содержание влаги около 55%, производство Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) (350 мг), реакционную систему заполняли водородом, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После окончания реакции атмосферу в реакционной системе заменяли на азот, и реакционный раствор фильтровали через целит. Отделенный твердый осадок промывали смесью метанола и ацетонитрила (1:1 (об/об)), и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке, получая указанное в заголовке Соединение (1.65 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 537 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6 + D2O) δ: 8.20-8.14 (м, 4H), 7.47-7.38 (м, 8H), 7.26-7.21 (м, 4H), 4.61 (дд, J = 5.6, 8.4 Гц, 2H), 4.11 (д, J = 15.1 Гц, 2H), 4.06 (д, J = 15.1 Гц, 2H), 3.64-3.24 (м, 12H), 2.96 (дд, J = 8.4, 16.6 Гц, 2H), 2.68 (дд, J = 5.6, 16.6 Гц, 2H).
Пример 2-(c)
Получение (2S,13S)-3,12-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновой кислоты
В раствор (2S,13S)-3,12-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновой кислоты трифторацетата (1.00 г), полученного в Примере 2-(b), в смеси вода (24.0 мл)/ацетонитрил (6.00 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли насыщенный водный раствор ацетата аммония при перемешивании, доводя значение рН до 4.0. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час, выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (756 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 537 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6 + D2O) δ: 7.90-7.79 (м, 4H), 7.34-7.19 (м, 8H), 7.12-7.06 (м, 4H), 4.57-4.47 (м, 2H), 4.26 (д, J = 14.9 Гц, 2H), 4.19 (д, J = 14.9 Гц, 2H), 3.66-3.12 (м, 12H), 3.00-2.87 (м, 2H), 2.59-2.30 (м, 2H).
Пример 3
Пример 3-(a)
Получение (2S,16S)-тетра-трет-бутил 3,15-бис(N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9,12-триокса-3,15-диазагептадекан-1,2,16,17-тетракарбоксилата
В раствор 4-(гидроксиметил)фенил 4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоата (1.68 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 1-(g), (2S,16S)-тетра-трет-бутил 3,15-бис(N-((бензилокси)карбонил)сульфамоил)-6,9,12-триокса-3,15-диазагептадекан-1,2,16,17-тетракарбоксилата (1.69 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 3-(c), и трифенилфосфина (1.07 г) в тетрагидрофуране (30 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли диизопропил азодикарбоксилат (1.9M раствор в толуоле) (2.15 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Дополнительно добавляли трифенилфосфин (165 мг) и диизопропил азодикарбоксилат (1.9M раствор в толуоле) (330 мкл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: дихлорэтан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (3.21 г) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1006 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 11.63 (с, 2H), 10.64 (с, 2H), 8.19-8.13 (м, 4H), 7.85-7.77 (м, 4H), 7.43-7.22 (м, 14H), 7.15-7.08 (м, 4H), 5.19 (д, J = 12.2 Гц, 2H), 5.15 (д, J = 12.2 Гц, 2H), 5.08-4.89 (м, 4H), 4.68 (дд, J = 6.1, 8.3 Гц, 2H), 3.80-3.67 (м, 2H), 3.63-3.49 (м, 12H), 3.40-3.25 (м, 2H), 2.91 (дд, J = 8.3, 16.8 Гц, 2H), 2.66 (дд, J = 6.1, 16.8 Гц, 2H), 1.55 (с, 18H), 1.53 (с, 18H), 1.45 (с, 36H).
Пример 3-(b)
Получение (2S,16S)-3,15-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)-6,9,12-триокса-3,15-диазагептадекан-1,2,16,17-тетракарбоновой кислоты трифторацетата
В раствор (2S,16S)-тетра-трет-бутил 3,15-бис(N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил) сульфамоил)-6,9,12-триокса-3,15-диазагептадекан-1,2,16,17-тетракарбоксилата (300 мг), полученного в Примере 3-(a), в дихлорметане (2.5 мл) в 30-миллилитровой цилиндрической колбе добавляли трифторуксусную кислоту (500 мкл) при 0°C в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка от упаривания в дихлорметане (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка от упаривания в метаноле (3 мл) добавляли 5% палладий на угле (содержание влаги 54.28%, STD-type производство NE CHEMCAT Corporation) (106 мг), реакционную систему заполняли водородом, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После окончания реакции раствор фильтровали через целит, и полученный фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты : вода с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке. В раствор полученного остатка в смеси ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты (3 мл)/вода с 0.1% трифторуксусной кислоты (3 мл) добавляли насыщенный водный раствор ацетата аммония, доводя значение рН до 4.0, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты : вода с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке, получая указанное в заголовке Соединение (78 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 559 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6 + D2O) δ: 8.21-8.13 (м, 4H), 7.47-7.38 (м, 8H), 7.28-7.19 (м, 4H), 4.65-4.54 (м, 2H), 4.11 (д, J = 15.2 Гц, 2H), 4.06 (д, J = 15.2 Гц, 2H), 3.68-3.19 (м, 16H), 2.95 (дд, J = 8.3, 16.6 Гц, 2H), 2.75-2.63 (м, 2H).
Пример 3-(c)
Получение (2S,16S)-3,15-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)-6,9,12-триокса-3,15-диазагептадекан-1,2,16,17-тетракарбоновой кислоты гидрохлорида
В раствор (2S,16S)-тетра-трет-бутил 3,15-бис(N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил) сульфамоил)-6,9,12-триокса-3,15-диазагептадекан-1,2,16,17-тетракарбоксилата (6.77 г), полученного по такой же методике, как описано для Примера 3-(a), в дихлорметане (40 мл) в 300-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл) при 0°C в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка от упаривания в смеси тетрагидрофуран (45 мл)/вода (15 мл) добавляли 5% палладий на угле (содержание влаги 54.28%, STD-type производство NE CHEMCAT Corporation) (1.20 г), реакционную систему заполняли водородом, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции раствор фильтровали через целит, и полученный фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты : вода с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке. Раствор полученного остатка в 0.1н. растворе хлористоводородной кислоты (168 мл) подвергали лиофилизации, получая указанное в заголовке Соединение (1.36 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 559 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6 + D2O) δ: 8.21-8.13 (м, 4H), 7.48-7.38 (м, 8H), 7.27-7.20 (м, 4H), 4.60 (дд, J = 5.5, 8.4 Гц, 2H), 4.11 (д, J = 15.4 Гц, 2H), 4.06 (д, J = 15.4 Гц, 2H), 3.71-3.21 (м, 16H), 2.96 (дд, J = 8.4, 16.6 Гц, 2H), 2.73-2.65 (м, 2H).
Пример 4
Пример 4-(a)
Получение (2S,19S)-тетра-трет-бутил 3,18-бис(N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазаикозан-1,2,19,20-тетракарбоксилата
В раствор (2S,19S)-тетра-трет-бутил 3,18-бис(N-((бензилокси)карбонил) сульфамоил)-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазаикозан-1,2,19,20-тетракарбоксилата (1.30 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 4-(c), 4-(гидроксиметил)фенил 4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоата (1.31 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 1-(g), и трифенилфосфина (0.88 г) в тетрагидрофуране (20 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли диизопропил азодикарбоксилат (1.9M раствор в толуоле) (1.80 мл) при комнатной температуре в токе аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (2.00 г) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1028 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 11.61 (с, 2H), 10.64 (с, 2H), 8.19-8.12 (м, 4H), 7.84-7.77 (м, 4H), 7.43-7.21 (м, 14H), 7.15-7.09 (м, 4H), 5.19 (д, J = 12.1 Гц, 2H), 5.15 (д, J = 12.1 Гц, 2H), 5.03-4.89 (м, 4H), 4.68 (дд, J = 6.0, 8.3 Гц, 2H), 3.78-3.67 (м, 2H), 3.65-3.51 (м, 16H), 3.39-3.27 (м, 2H), 2.91 (дд, J = 8.3, 16.7 Гц, 2H), 2.66 (дд, J = 6.0, 16.7 Гц, 2H), 1.55 (с, 18H), 1.53 (с, 18H), 1.45 (с, 36H).
Пример 4-(b)
Получение (2S,19S)-3,18-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазаикозан-1,2,19,20-тетракарбоновой кислоты трифторацетата
В раствор (2S,19S)-тетра-трет-бутил 3,18-бис(N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил) сульфамоил)-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазаикозан-1,2,19,20-тетракарбоксилата (2.00 г), полученного в Примере 4-(a), в дихлорметане (15 мл) в 50-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (15 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания растворяли в дихлорметане (15 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (15 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка от упаривания в метаноле (20 мл) добавляли 5% палладий на угле (содержание влаги 54.28%, STD-type производство NE CHEMCAT Corporation) (1.03 г) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2 часов. После окончания реакции раствор фильтровали через целит, промывали метанолом, и полученный фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке, получая указанное в заголовке Соединение (710 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1161 [M+H]+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6 + D2O) δ: 8.20-8.13 (м, 4H), 7.47-7.38 (м, 8H), 7.27-7.20 (м, 4H), 4.60 (дд, J = 5.5, 8.4 Гц, 2H), 4.11 (д, J = 15.3 Гц, 2H), 4.06 (д, J = 15.3 Гц, 2H), 3.66-3.22 (м, 20H), 2.96 (дд, J = 8.4, 16.6 Гц, 2H), 2.74-2.64 (м, 2H).
Пример 4-(c)
Получение (2S,19S)-3,18-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазаикозан-1,2,19,20-тетракарбоновой кислоты гидрохлорида
(2S,19S)-3,18-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазаикозан-1,2,19,20-тетракарбоновой кислоты трифторацетат (4.60 г), полученный по такой же методике, как описано для Примера 4-(b) в 1000-миллилитровой круглодонной колбе растворяли в ацетонитриле (40 мл) и 0.1М растворе хлористоводородной кислоты (150 мл), и полученный раствор подвергали лиофилизации, получая указанное в заголовке Соединение (4.02 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1161 [M+H]+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6 + D2O) δ: 8.20-8.14 (м, 4H), 7.47-7.39 (м, 8H), 7.26-7.20 (м, 4H), 4.60 (дд, J = 5.4, 8.5 Гц, 2H), 4.12 (д, J = 15.3 Гц, 2H), 4.06 (д, J = 15.3 Гц, 2H), 3.77-3.21 (м, 20H), 2.96 (дд, J = 8.5, 16.7 Гц, 2H), 2.69 (дд, J = 5.4, 16.7 Гц, 2H).
Пример 5
Пример 5-(a)
Получение (2S,22S)-тетра-трет-бутил 3,21-бис(N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9,12,15,18-пентаокса-3,21-диазатрикозан-1,2,22,23-тетракарбоксилата
В раствор (2S,22S)-тетра-трет-бутил 3,21-бис(N-((бензилокси)карбонил) сульфамоил)-6,9,12,15,18-пентаокса-3,21-диазатрикозан-1,2,22,23-тетракарбоксилата (443 мг), полученного в Сравнительном примере 5-(c), 4-(гидроксиметил)фенил 4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоата (390 мг), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 1-(g), и трифенилфосфина (225 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли диизопропил азодикарбоксилат (1.9M раствор в толуоле) (0.450 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (591 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 2121 [M+Na]+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 11.63 (с, 2H), 10.64 (с, 2H), 8.19-8.12 (м, 4H), 7.85-7.77 (м, 4H), 7.42-7.21 (м, 14H), 7.15-7.09 (м, 4H), 5.19 (д, J = 12.0 Гц, 2H), 5.15 (д, J = 12.0 Гц, 2H), 4.97 (д, J = 16.1 Гц, 2H), 4.94 (д, J = 16.1 Гц, 2H), 4.68 (дд, J = 6.0, 8.2 Гц, 2H), 3.78-3.47 (м, 22H), 3.38-3.26 (м, 2H), 2.91 (дд, J = 8.2, 16.7 Гц, 2H), 2.66 (дд, J = 6.0, 16.7 Гц, 2H), 1.55 (с, 18H), 1.53 (с, 18H), 1.45 (с, 36H).
Пример 5-(b)
Получение (2S,22S)-3,21-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)-6,9,12,15,18-пентаокса-3,21-диазатрикозан-1,2,22,23-тетракарбоновой кислоты трифторацетата
В раствор (2S,22S)-тетра-трет-бутил 3,21-бис(N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил) сульфамоил)-6,9,12,15,18-пентаокса-3,21-диазатрикозан-1,2,22,23-тетракарбоксилата (591 мг), полученного в Примере 5-(a), в дихлорметане (5 мл) в 50-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка от упаривания в этаноле (10 мл) добавляли 5% палладий на угле (содержание влаги 54.28%, STD-type производство NE CHEMCAT Corporation) (200 мг) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 40 минут. После окончания реакции раствор фильтровали через целит, и отделенный твердый осадок промывали этанолом. Полученный фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты : вода с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке, получая указанное в заголовке Соединение (167 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 603 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6 + D2O) δ: 8.20-8.12 (м, 4H), 7.46-7.39 (м, 8H), 7.26-7.20 (м, 4H), 4.64-4.52 (м, 2H), 4.20-4.04 (м, 4H), 3.76-3.23 (м, 24H), 3.02-2.89 (м, 2H), 2.75-2.42 (м, 2H).
Пример 5-(c)
Получение (2S,22S)-3,21-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)-6,9,12,15,18-пентаокса-3,21-диазатрикозан-1,2,22,23-тетракарбоновой кислоты гидрохлорида
В раствор (2S,22S)-тетра-трет-бутил 3,21-бис(N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил) сульфамоил)-6,9,12,15,18-пентаокса-3,21-диазатрикозан-1,2,22,23-тетракарбоксилата (3.36 г), полученного по такой же методике, как описано для Примера 5-(a), в дихлорметане (25 мл) в 300-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (12.5 мл) при 0°C в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка от упаривания в этаноле(40 мл) добавляли 5% палладий на угле (содержание влаги 54.28%, STD-type производство NE CHEMCAT Corporation) (1.12 г), реакционную систему заполняли водородом, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции раствор фильтровали через целит, и полученный фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты : вода с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты : вода с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке. Раствор полученного остатка в 0.1н. растворе хлористоводородной кислоты (160 мл) подвергали лиофилизации, получая указанное в заголовке Соединение (1.29 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 603 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6 + D2O) δ: 8.20-8.13 (м, 4H), 7.47-7.39 (м, 8H), 7.27-7.20 (м, 4H), 4.61 (дд, J = 5.3, 8.5 Гц, 2H), 4.12 (д, J = 15.3 Гц, 2H), 4.06 (д, J = 15.3 Гц, 2H), 3.71-3.21 (м, 24H), 2.96 (дд, J = 8.5, 16.7 Гц, 2H), 2.69 (дд, J = 5.3, 16.7 Гц, 2H).
Пример 6
Пример 6-(a)
Получение (2S,25S)-тетра-трет-бутил 3,24-бис(N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9,12,15,18,21-гексаокса-3,24-диазагексакозан-1,2,25,26-тетракарбоксилата
В раствор (2S,25S)-тетра-трет-бутил 3,24-бис(N-((бензилокси)карбонил) сульфамоил)-6,9,12,15,18,21-гексаокса-3,24-диазагексакозан-1,2,25,26-тетракарбоксилата (2.50 г), полученного в Сравнительном примере 6-(c), 4-(гидроксиметил)фенил 4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоата (2.21 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 1-(g), и трифенилфосфина (1.41 г) в тетрагидрофуране (30 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли диизопропил азодикарбоксилат (1.9M раствор в толуоле) (2.83 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (3.84 г) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1072 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 11.63 (с, 2H), 10.64 (с, 2H), 8.19-8.13 (м, 4H), 7.85-7.78 (м, 4H), 7.43-7.23 (м, 14H), 7.16-7.10 (м, 4H), 5.19 (д, J = 12.0 Гц, 2H), 5.15 (д, J = 12.0 Гц, 2H), 4.97 (д, J = 16.1 Гц, 2H), 4.94 (д, J = 16.1 Гц, 2H), 4.68 (дд, J = 6.0, 8.3 Гц, 2H), 3.79-3.47 (м, 26H), 3.39-3.25 (м, 2H), 2.91 (дд, J = 8.3, 16.7 Гц, 2H), 2.66 (дд, J = 6.0, 16.7 Гц, 2H), 1.55 (с, 18H), 1.53 (с, 18H), 1.45 (с, 36H).
Пример 6-(b)
Получение (2S,25S)-3,24-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)-6,9,12,15,18,21-гексаокса-3,24-диазагексакозан-1,2,25,26-тетракарбоновой кислоты трифторацетата
В раствор (2S,25S)-тетра-трет-бутил 3,24-бис(N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил) сульфамоил)-6,9,12,15,18,21-гексаокса-3,24-диазагексакозан-1,2,25,26-тетракарбоксилата (300 мг), полученного в Примере 6-(a), в дихлорметане (2.5 мл) в 30-миллилитровой цилиндрической колбе добавляли трифторуксусную кислоту (0.43 мл) при 0°C в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка от упаривания в дихлорметане (1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка от упаривания в метаноле (3 мл) добавляли 5% палладий на угле (содержание влаги 54.28%, STD-type производство NE CHEMCAT Corporation) (100 мг), реакционную систему заполняли водородом, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции раствор фильтровали через целит, и полученный фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке, получая указанное в заголовке Соединение (115.3 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 625 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6 + D2O) δ: 8.20-8.14 (м, 4H), 7.47-7.39 (м, 8H), 7.27-7.20 (м, 4H), 4.60 (дд, J = 5.4, 8.5 Гц, 2H), 4.11 (д, J = 15.2 Гц, 2H), 4.06 (д, J = 15.2 Гц, 2H), 3.67-3.21 (м, 28H), 2.96 (дд, J = 8.5, 16.6 Гц, 2H), 2.74-2.64 (м, 2H).
Пример 6-(c)
Получение (2S,25S)-3,24-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)-6,9,12,15,18,21-гексаокса-3,24-диазагексакозан-1,2,25,26-тетракарбоновой кислоты гидрохлорида
В раствор (2S,25S)-тетра-трет-бутил 3,24-бис(N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил) сульфамоил)-6,9,12,15,18,21-гексаокса-3,24-диазагексакозан-1,2,25,26-тетракарбоксилата (3.23 г), полученного в Примере 6-(a), в дихлорметане (24 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (12 мл) при 0°C в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка от упаривания в смеси тетрагидрофуран (20 мл)/вода (20 мл) добавляли 5% палладий на угле (содержание влаги 54.28%, STD-type производство NE CHEMCAT Corporation) (1.00 г), реакционную систему заполняли водородом, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После окончания реакции раствор фильтровали через целит, и полученный фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты : вода с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении. Раствор полученного остатка в смеси 0.1н. раствор хлористоводородной кислоты (100 мл)/ацетонитрил (20 мл) подвергали лиофилизации. Раствор полученного остатка в ацетонитриле (20 мл) подвергали лиофилизации, получая указанное в заголовке Соединение (1.23 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 625 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6 + D2O) δ: 8.21-8.13 (м, 4H), 7.47-7.38 (м, 8H), 7.27-7.20 (м, 4H), 4.60 (дд, J = 5.6, 8.5 Гц, 2H), 4.12 (д, J = 15.2 Гц, 2H), 4.06 (д, J = 15.2 Гц, 2H), 3.80-3.19 (м, 28H), 2.96 (дд, J = 8.5, 16.6 Гц, 2H), 2.69 (дд, J = 5.6, 16.6 Гц, 2H).
Пример 7
Пример 7-(a)
Получение (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-(пропан-1,3-диилбис((N-((бензилокси) карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси) бензил)сульфамоил)азандиил))дисукцината
В раствор 4-(гидроксиметил)фенил 4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоата (2.24 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 1-(g), (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-(пропан-1,3-диилбис((N-((бензилокси)карбонил)сульфамоил)азандиил))дисукцината (2.10 г), полученного в Сравнительном примере 7-(c), и трифенилфосфина (1.40 г) в безводном тетрагидрофуране (12 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли диизопропил азодикарбоксилат (1.9M раствор в толуоле) (2.80 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (3.13 г) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 947 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 11.62 (с, 2H), 10.63 (с, 2H), 8.19-8.12 (м, 4H), 7.85-7.77 (м, 4H), 7.43-7.23 (м, 14H), 7.15-7.10 (м, 4H), 5.19 (д, J = 12.0 Гц, 2H), 5.15 (д, J = 12.0 Гц, 2H), 5.04-4.89 (м, 4H), 4.61 (дд, J = 5.8, 8.6 Гц, 2H), 3.43-3.28 (м, 2H), 3.10-2.97 (м, 2H), 2.87 (дд, J = 8.6, 16.4 Гц, 2H), 2.58 (дд, J = 5.8, 16.4 Гц, 2H), 1.99-1.85 (м, 2H), 1.55 (с, 18H), 1.53 (с, 18H), 1.45 (с, 18H), 1.45 (с, 18H).
Пример 7-(b)
Получение (2S,2’S)-2,2’-(пропан-1,3-диилбис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси) бензил)сульфамоил)азандиил))диянтарной кислоты
В раствор (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-(пропан-1,3-диилбис((N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино) бензоил)окси)бензил)сульфамоил)азандиил))дисукцината (3.13 г), полученного в Примере 7-(a), в безводном дихлорметане (15 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (5.00 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка от упаривания в этаноле (10 мл) добавляли 10% палладий на угле (содержание влаги около 55%, производство Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) (200 мг), реакционную систему заполняли водородом, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После окончания реакции атмосферу в реакционной системе заменяли на азот, и раствор фильтровали через целит. Отделенный твердый осадок промывали смесью этанола и ацетонитрила (1:1 (об/об)), и полученный фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), фракции с целевым соединением объединяли и добавляли насыщенный водный раствор ацетата аммония, доводя значение рН до 4.0. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час, выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (925 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 999 [M+H]+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6 + D2O) δ: 7.72-7.52 (м, 4H), 7.25-7.16 (м, 4H), 7.02-6.90 (м, 8H), 4.50-4.31 (м, 4H), 3.97-3.74 (м, 2H), 3.70-2.78 (м, 6H), 2.59-2.29 (м, 2H), 2.15-1.99 (м, 2H).
Пример 8
Пример 8-(a)
Получение (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-(бутан-1,4-диилбис((N-((бензилокси) карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси) бензил)сульфамоил)азандиил))дисукцината
В раствор 4-(гидроксиметил)фенил 4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоата (2.90 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 1-(g), (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-(бутан-1,4-диилбис((N-((бензилокси)карбонил)сульфамоил)азандиил))дисукцината (2.72 г), полученного в Сравнительном примере 8-(c), и трифенилфосфина (1.80 г) в безводном тетрагидрофуране (15 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли диизопропил азодикарбоксилат (1.9M раствор в толуоле) (3.60 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (3.23 г) в виде белой пены.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 954 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 11.62 (с, 2H), 10.63 (с, 2H), 8.20-8.12 (м, 4H), 7.85-7.77 (м, 4H), 7.45-7.23 (м, 14H), 7.15-7.10 (м, 4H), 5.19 (д, J = 12.0 Гц, 2H), 5.15 (д, J = 12.0 Гц, 2H), 5.03-4.89 (м, 4H), 4.60 (дд, J = 5.6, 8.8 Гц, 2H), 3.43-3.28 (м, 2H), 3.11-2.96 (м, 2H), 2.83 (дд, J = 8.8, 16.4 Гц, 2H), 2.56 (дд, J = 5.6, 16.4 Гц, 2H), 1.55 (с, 18H), 1.53 (с, 18H), 1.45 (с, 18H), 1.45 (с, 18H), 1.73-1.19 (м, 4H).
Пример 8-(b)
Получение (2S,2’S)-2,2’-(бутан-1,4-диилбис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси) бензил)сульфамоил)азандиил))диянтарной кислоты трифторацетата
В раствор (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-(бутан-1,4-диилбис((N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино) бензоил)окси)бензил)сульфамоил)азандиил))дисукцината (3.23 г), полученного в Примере 8-(a), в безводном дихлорметане (15 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (5.00 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка от упаривания в этаноле (10 мл) добавляли 10% палладий на угле (содержание влаги около 55%, производство Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) (210 мг), реакционную систему заполняли водородом, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После окончания реакции атмосферу в реакционной системе заменяли на азот, и раствор фильтровали через целит. Отделенный твердый осадок промывали смесью этанола и ацетонитрила (1:1 (об/об)), и полученный фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), фракции с целевым соединением объединяли и добавляли насыщенный водный раствор ацетата аммония, доводя значение рН до 4.0. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час, выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (1.25 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1011 [M-H]-.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6 + D2O) δ: 7.86-7.74 (м, 4H), 7.30-7.15 (м, 8H), 7.06-6.97 (м, 4H), 4.58-4.42 (м, 2H), 4.30-4.10 (м, 4H), 3.94-2.79 (м, 6H), 2.63-2.29 (м, 2H), 1.68-1.44 (м, 4H).
Пример 8-(c)
Получение (2S,2’S)-2,2’-(бутан-1,4-диилбис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси) бензил)сульфамоил)азандиил))диянтарной кислоты гидрохлорида
(2S,2’S)-2,2’-(бутан-1,4-диилбис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)азандиил))диянтарной кислоты трифторацетат (730 мг), полученный в Примере 8-(b), в 300-миллилитровой круглодонной колбе растворяли в ацетонитриле (10 мл) и 0.1М растворе хлористоводородной кислоты (31 мл), и полученный раствор подвергали лиофилизации, получая указанное в заголовке Соединение (731 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1011 [M-H]-.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6 + D2O) δ: 8.20-8.13 (м, 4H), 7.47-7.39 (м, 8H), 7.26-7.20 (м, 4H), 4.56-4.46 (м, 2H), 4.14 (д, J = 15.2 Гц, 2H), 4.09 (д, J = 15.2 Гц, 2H), 3.30-3.03 (м, 4H), 2.97 (дд, J = 9.2, 16.5 Гц, 2H), 2.62 (ушир.дд, J = 4.8, 16.5 Гц, 2H), 1.65-1.46 (м, 4H).
Пример 9
Пример 9-(a)
Получение (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-(пентан-1,5-диилбис((N-((бензилокси) карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси) бензил)сульфамоил)азандиил))дисукцината
В раствор (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-(пентан-1,5-диилбис((N-((бензилокси)карбонил)сульфамоил)азандиил))дисукцината (505 мг), полученного в Сравнительном примере 9-(c), в тетрагидрофуране (10 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 4-(гидроксиметил)фенил 4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоат (524 мг), полученный по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 1-(g), трифенилфосфин (308 мг) и диизопропил азодикарбоксилат (1.9M раствор в толуоле) (0.595 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После окончания реакции в раствор добавляли воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (388.1 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 961 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 11.62 (с, 2H), 10.63 (с, 2H), 8.19-8.13 (м, 4H), 7.84-7.77 (м, 4H), 7.45-7.22 (м, 14H), 7.16-7.10 (м, 4H), 5.19 (д, J = 12.2 Гц, 2H), 5.15 (д, J = 12.2 Гц, 2H), 4.97 (д, J = 16.0 Гц, 2H), 4.92 (д, J = 16.0 Гц, 2H), 4.61 (дд, J = 5.7, 8.8 Гц, 2H), 3.42-3.31 (м, 2H), 3.09-2.96 (м, 2H), 2.83 (дд, J = 8.8, 16.4 Гц, 2H), 2.55 (дд, J = 5.7, 16.4 Гц, 2H), 1.53 (с, 18H), 1.45 (с, 18H), 1.45 (с, 18H), 1.74-1.19 (м, 22H), 1.00-0.82 (м, 2H).
Пример 9-(b)
Получение (2S,2’S)-2,2’-(пентан-1,5-диилбис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси) бензил)сульфамоил)азандиил))диянтарной кислоты
В раствор (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-(пентан-1,5-диилбис((N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино) бензоил)окси)бензил)сульфамоил)азандиил))дисукцината (388 мг), полученного в Примере 9-(a), в дихлорметане (10 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (3.56 мл) при 0°C в атмосфере воздуха при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка от упаривания в этаноле (10 мл) добавляли 5% палладий на угле (содержание влаги 55.32%, STD-type производство NE CHEMCAT Corporation) (181 мг) при комнатной температуре в атмосфере воздуха при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 3 часов. После окончания реакции раствор фильтровали через целит, промывали смесью этанола и ацетонитрила (1:1 (об/об)), и полученный фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке. Полученное твердое вещество растворяли в воде (4 мл) и ацетонитриле (1 мл), и в полученный раствор добавляли насыщенный водный раствор ацетата аммония, доводя значение рН до 4.0. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час, выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили, получая указанное в заголовке Соединение (50.7 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1025 [M-H]-.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6 + D2O) δ: 7.94-7.77 (м, 4H), 7.41-6.93 (м, 12H), 4.60-4.39 (м, 2H), 4.35-4.00 (м, 4H), 3.74-2.77 (м, 6H), 2.62-2.26 (м, 2H), 1.79-1.43 (м, 4H), 1.32-1.09 (м, 2H).
Пример 10
Пример 10-(a)
Получение тетра-трет-бутил 3,18-бис(((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазаикозан-1,2,19,20-тетракарбоксилата
В раствор тетра-трет-бутил 6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазаикозан-1,2,19,20-тетракарбоксилата (403 мг), полученного в Сравнительном примере 10-(c), в дихлорметане (15 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 1-(((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси) карбонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ия трифторметансульфонат (1.03 г), полученный по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 10-(b), при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, и оставляли стоять на 15 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (235.1 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1738 [M+Na]+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 11.62 (с, 2H), 10.64 (с, 2H), 8.19-8.12 (м, 4H), 7.84-7.78 (м, 4H), 7.44-7.38 (м, 4H), 7.22-7.16 (м, 4H), 5.27-5.02 (м, 4H), 4.62-4.41 (м, 2H), 3.76-3.52 (м, 18H), 3.50-3.35 (м, 2H), 3.15-2.95 (м, 2H), 2.79-2.64 (м, 2H), 1.61-1.49 (м, 36H), 1.46-1.33 (м, 36H).
Пример 10-(b)
Получение 3,18-бис(((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазаикозан-1,2,19,20-тетракарбоновая кислота трифторацетата
В раствор тетра-трет-бутил 3,18-бис(((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазаикозан-1,2,19,20-тетракарбоксилата (1.50 г), полученного по такой же методике, как описано для Примера 10-(a), в дихлорметане (21.4 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (5.35 мл) при 0°C в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты : вода с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке, получая указанное в заголовке Соединение (790 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1091 [M+H]+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CD3CN/D2O = 1/1) δ: 8.26-8.17 (м, 4H), 7.52-7.41 (м, 8H), 7.30-7.22 (м, 4H), 5.18-5.08 (м, 4H), 4.62-4.48 (м, 2H), 3.66-3.48 (м, 20H), 3.19-3.00 (м, 2H), 2.89-2.76 (м, 2H).
Пример 11
Пример 11-(a)
Получение тетра-трет-бутил 2,2’-(1,20-бис(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоил)окси)фенил)-3,18-диоксо-2,19-диокса-4,17-диазаикозан-4,17-диил)дисукцината
В раствор тетра-трет-бутил 2,2’-(додекан-1,12-диилбис(азандиил)) дисукцината (0.920 г), полученного в Сравнительном примере 11-(a), в ацетонитриле (30 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 1-(((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси) карбонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ия трифторметансульфонат (2.5 г), полученный по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 10-(b), при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 71 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (1.64 г) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1702 [M+Na]+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 11.62 (с, 2H), 10.64 (с, 2H), 8.18-8.14 (м, 4H), 7.85-7.77 (м, 4H), 7.48-7.37 (м, 4H), 7.29-7.16 (м, 4H), 5.28-5.00 (м, 4H), 4.47-4.31 (м, 2H), 3.56-3.36 (м, 2H), 3.18-2.98 (м, 4H), 2.73-2.43 (м, 2H), 1.72-1.18 (м, 92H).
Пример 11-(b)
Получение 2,2’-(1,20-бис(4-((4-гуанидинобензоил)окси)фенил)-3,18-диоксо-2,19-диокса-4,17-диазаикозан-4,17-диил)диянтарная кислота трифторацетата
В раствор тетра-трет-бутил 2,2’-(1,20-бис(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)фенил)-3,18-диоксо-2,19-диокса-4,17-диазаикозан-4,17-диил)дисукцината (260 мг), полученного по такой же методике, как описано для Примера 11-(a), в дихлорметане (4 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (0.947 мл) при 0°C в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты : вода с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке, получая указанное в заголовке Соединение (117.6 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1055 [M+H]+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CD3CN/D2O = 1/1) δ: 8.28-8.12 (м, 4H), 7.51-7.39 (м, 8H), 7.29-7.19 (м, 4H), 5.17-5.02 (м, 4H), 4.51-4.42 (м, 2H), 3.46-3.29 (м, 2H), 3.27-2.99 (м, 4H), 2.77-2.60 (м, 2H), 1.61-1.40 (м, 4H), 1.32-1.09 (м, 16H).
Пример 11-(c)
Получение 2,2’-(1,20-бис(4-((4-гуанидинобензоил)окси)фенил)-3,18-диоксо-2,19-диокса-4,17-диазаикозан-4,17-диил)диянтарной кислоты
В раствор тетра-трет-бутил 2,2’-(1,20-бис(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)фенил)-3,18-диоксо-2,19-диокса-4,17-диазаикозан-4,17-диил)дисукцината (1.64 г), полученного в Примере 11-(a), в дихлорметане (24 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (6.00 мл) при 0°C в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты : вода с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении. Сконцентрированную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (497 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1055 [M+H]+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6 + D2O) δ: 8.13-8.00 (м, 4H), 7.51-7.32 (м, 8H), 7.23-6.86 (м, 4H), 5.21-4.77 (м, 4H), 4.39-3.94 (м, 2H), 3.79-2.78 (м, 6H), 2.60-2.38 (м, 2H), 1.52-0.69 (м, 20H).
Пример 12
Пример 12-(a)
Получение (3S,6S,25S,28S)-ди-трет-бутил 3,28-бис((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)амино)-6,25-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-4,7,24,27-тетраоксо-11,14,17,20-тетраокса-5,8,23,26-тетраазатриаконтан-1,30-диоата
В раствор (3S,6S,25S,28S)-ди-трет-бутил 3,28-диамино-6,25-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-4,7,24,27-тетраоксо-11,14,17,20-тетраокса-5,8,23,26-тетраазатриаконтан-1,30-диоата (1.50 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 12-(d), в дихлорметане (30 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 1-(((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ия трифторметансульфонат (2.91 г), полученный по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 10-(b) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (DIOL силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (1.79 г) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 973 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 11.62 (с, 2H), 10.64 (с, 2H), 8.19-8.13 (м, 4H), 7.85-7.78 (м, 4H), 7.55 (д, J = 8.5 Гц, 2H), 7.46-7.38 (м, 4H), 7.23-7.18 (м, 4H), 7.15-7.06 (м, 2H), 5.93 (д, J = 8.3 Гц, 2H), 5.17 (д, J = 12.4 Гц, 2H), 5.11 (д, J = 12.4 Гц, 2H), 4.80-4.66 (м, 2H), 4.58-4.42 (м, 2H), 3.70-3.33 (м, 20H), 2.95-2.81 (м, 4H), 2.72 (дд, J = 6.4, 16.8 Гц, 2H), 2.61 (дд, J = 6.0, 16.8 Гц, 2H), 1.55 (с, 18H), 1.53 (с, 18H), 1.44 (с, 18H), 1.43 (с, 18H).
Пример 12-(b)
Получение (3S,6S,25S,28S)-6,25-бис(карбоксиметил)-3,28-бис((((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)амино)-4,7,24,27-тетраоксо-11,14,17,20-тетраокса-5,8,23,26-тетраазатриаконтан-1,30-диовой кислоты трифторацетата
В раствор (3S,6S,25S,28S)-ди-трет-бутил 3,28-бис((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)амино)-6,25-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-4,7,24,27-тетраоксо-11,14,17,20-тетраокса-5,8,23,26-тетраазатриаконтан-1,30-диоата (1.79 г), полученного в Примере 12-(a), в дихлорметане (12 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) при 0°C в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли дихлорметан (5 мл) и трифторуксусную кислоту (10 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка в воде (15 мл)/ацетонитрил (10 мл) добавляли насыщенный водный раствор ацетата аммония, доводя значение рН до 4.0. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, и сконцентрированный раствор перемешивали при комнатной температуре 1 час. В реакционный раствор добавляли метанол, и полученную смесь оставляли при комнатной температуре на 2 дня. В реакционный раствор добавляли трифторуксусную кислоту (80 мкл), доводя значение рН до 4.0. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке, получая указанное в заголовке Соединение (900 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 660 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CD3CN/D2O = 1/1) δ: 8.26-8.17 (м, 4H), 7.52-7.41 (м, 8H), 7.30-7.22 (м, 4H), 5.20-5.07 (м, 4H), 4.70-4.59 (м, 2H), 4.52-4.45 (м, 2H), 3.65-3.45 (м, 16H), 3.37-3.25 (м, 4H), 2.92-2.65 (м, 8H).
Пример 12-(c)
Получение (3S,6S,25S,28S)-6,25-бис(карбоксиметил)-3,28-бис((((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)амино)-4,7,24,27-тетраоксо-11,14,17,20-тетраокса-5,8,23,26-тетраазатриаконтан-1,30-диовой кислоты
В раствор (3S,6S,25S,28S)-ди-трет-бутил 3,28-бис((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)амино)-6,25-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-4,7,24,27-тетраоксо-11,14,17,20-тетраокса-5,8,23,26-тетраазатриаконтан-1,30-диоата (180 мг), полученного по такой же методике, как описано для Примера 12-(a), в дихлорметане (1.132 мл) в 30-миллилитровой цилиндрической колбе добавляли трифторуксусную кислоту (283 мкл) при 0°C в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка в смеси вода (1.5 мл)/ацетонитрил (0.75 мл) добавляли насыщенный водный раствор ацетата аммония, доводя значение рН до 4.0. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час, выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (72 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 660 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6 + D2O) δ: 8.12-7.94 (м, 4H), 7.47-7.26 (м, 8H), 7.21-7.11 (м, 4H), 5.18-4.90 (м, 4H), 4.45-4.17 (м, 4H), 3.71-3.25 (м, 16H), 3.23-3.02 (м, 4H), 2.65-2.32 (м, 8H).
Пример 13
Пример 13-(a)
Получение (3S,6S,23S,26S)-ди-трет-бутил 3,26-бис((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)амино)-6,23-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-4,7,22,25-тетраоксо-5,8,21,24-тетраазаоктакозан-1,28-диоата
В раствор (3S,6S,23S,26S)-ди-трет-бутил 3,26-диамино-6,23-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-4,7,22,25-тетраоксо-5,8,21,24-тетраазаоктакозан-1,28-диоата (950 мг), полученного в Сравнительном примере 13-(d), в дихлорметане (30 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 1-(((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ия трифторметансульфонат (1.80 г), полученный по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 10-(b), при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. В сконцентрированный раствор добавляли гексан (120 мл), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (1.60 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 955 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 11.62 (с, 2H), 10.64 (с, 2H), 8.19-8.13 (м, 4H), 7.85-7.78 (м, 4H), 7.50 (ушир.д, J = 8.7 Гц, 2H), 7.46-7.39 (м, 4H), 7.24-7.18 (м, 4H), 6.89-6.77 (м, 2H), 5.77 (ушир.д, J = 8.2 Гц, 2H), 5.17 (д, J = 12.2 Гц, 2H), 5.12 (д, J = 12.2 Гц, 2H), 4.76-4.65 (м, 2H), 4.55-4.38 (м, 2H), 3.27-3.13 (м, 4H), 3.00 (ушир.дд, J = 4.0, 17.2 Гц, 2H), 2.86 (дд, J = 5.0, 17.2 Гц, 2H), 2.76 (дд, J = 6.8, 17.0 Гц, 2H), 2.54 (дд, J = 6.0, 17.0 Гц, 2H), 1.55 (с, 18H), 1.53 (с, 18H), 1.44 (с, 18H), 1.43 (с, 18H), 1.72-1.35 (м, 4H), 1.33-1.18 (м, 16H).
Пример 13-(b)
Получение (3S,6S,23S,26S)-6,23-бис(карбоксиметил)-3,26-бис((((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)амино)-4,7,22,25-тетраоксо-5,8,21,24-тетраазаоктакозан-1,28-диовой кислоты трифторацетата
В раствор (3S,6S,23S,26S)-ди-трет-бутил 3,26-бис((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)амино)-6,23-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-4,7,22,25-тетраоксо-5,8,21,24-тетраазаоктакозан-1,28-диоата (228.4 мг), полученного по такой же методике, как описано для Примера 13-(a), в дихлорметане (3 мл) в 30-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (733 мкл) при 0°C в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке, получая указанное в заголовке Соединение (137.7 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 640 [M-2H]2-.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6 + D2O) δ: 8.24-8.13 (м, 4H), 7.50-7.41 (м, 8H), 7.30-7.21 (м, 4H), 5.14-5.00 (м, 4H), 4.55-4.43 (м, 2H), 4.42-4.27 (м, 2H), 3.10-2.93 (м, 4H), 2.77-2.43 (м, 8H), 1.42-1.29 (м, 4H), 1.27-1.14 (м, 16H).
Пример 13-(c)
Получение (3S,6S,23S,26S)-6,23-бис(карбоксиметил)-3,26-бис((((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)амино)-4,7,22,25-тетраоксо-5,8,21,24-тетраазаоктакозан-1,28-диовой кислоты
В раствор (3S,6S,23S,26S)-ди-трет-бутил 3,26-бис((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)амино)-6,23-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-4,7,22,25-тетраоксо-5,8,21,24-тетраазаоктакозан-1,28-диоата (1.60 г), полученного в Примере 13-(a), в дихлорметане (20 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл) при 0°C в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты : вода с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении. Сконцентрированную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (583 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 640 [M-2H]2-.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6 + D2O) δ: 8.12-7.97 (м, 4H), 7.48-7.29 (м, 8H), 7.21-7.10 (м, 4H), 5.23-4.91 (м, 4H), 4.46-4.30 (м, 2H), 4.26-4.14 (м, 2H), 3.08-2.82 (м, 4H), 2.71-2.30 (м, 8H), 1.33-0.89 (м, 20H).
Пример 14
Пример 14-(a)
Получение (3S,22S)-ди-трет-бутил 3,22-бис(2-((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)(3-(трет-бутоксикарбонил)бензил)амино)ацетамидо)-4,21-диоксо-8,11,14,17-тетраокса-5,20-диазатетракозан-1,24-диоата
В раствор 2-((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил) окси)бензил)окси)карбонил)(3-(трет-бутоксикарбонил)бензил)амино)уксусной кислоты (3.83 г), полученной в Сравнительном примере 14-(e), в безводном дихлорметане (10 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 1-гидроксибензотриазол (0.700 г), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (1.00 г) и N,N-диизопропилэтиламин (1.70 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, затем добавляли раствор (3S,22S)-ди-трет-бутил 3,22-диамино-4,21-диоксо-8,11,14,17-тетраокса-5,20-диазатетракозан-1,24-диоата (1.36 г), полученного в Сравнительном примере 12-(b), в безводном дихлорметане (5 мл) при перемешивании при охлаждении на ледяной бане, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (DIOL силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (3.17 г) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1049 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 11.62 (с, 2H), 10.64 (с, 2H), 8.19-8.12 (м, 4H), 7.94-7.78 (м, 8H), 7.53-6.95 (м, 16H), 5.27-5.16 (м, 4H), 4.80-4.54 (м, 6H), 3.97-3.81 (м, 4H), 3.67-3.32 (м, 20H), 2.97-2.38 (м, 4H), 1.76-1.30 (м, 72H).
Пример 14-(b)
Получение (3S,22S)-3,22-бис(2-((3-карбоксибензил)(((4-((4-гуанидинобензоил) окси)бензил)окси)карбонил)амино)ацетамидо)-4,21-диоксо-8,11,14,17-тетраокса-5,20-диазатетракозан-1,24-диовой кислоты трифторацетата
В раствор (3S,22S)-ди-трет-бутил 3,22-бис(2-((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)(3-(трет-бутоксикарбонил)бензил)амино)ацетамидо)-4,21-диоксо-8,11,14,17-тетраокса-5,20-диазатетракозан-1,24-диоата (3.17 г), полученного в Примере 14-(a), в безводном дихлорметане (8 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (2.00 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка от упаривания в безводном дихлорметане (8 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2.00 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка от упаривания в безводном дихлорметане (8 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2.00 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке, получая указанное в заголовке Соединение (1.23 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 736 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CD3CN + D2O) δ: 8.24-8.18 (м, 4H), 7.95-7.87 (м, 4H), 7.71-7.34 (м, 12H), 7.28-7.11 (м, 4H), 5.18 (с, 4H), 4.71-4.53 (м, 6H), 4.03-3.89 (м, 4H), 3.62-2.90 (м, 20H), 2.83-2.57 (м, 4H).
Пример 15
Пример 15-(a)
Получение (4S,7S,26S,29S)-ди-трет-бутил 3,30-бис(((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)-4,7,26,29-тетракис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-5,8,25,28-тетраоксо-12,15,18,21-тетраокса-3,6,9,24,27,30-гексаазадотриаконтан-1,32-диоата
В раствор (S)-2-((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил) окси)бензил)окси)карбонил)(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)амино)-4-(трет-бутокси)-4-оксобутановой кислоты (108 мг), полученной в Сравнительном примере 15-(e), в дихлорметане (5 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли COMU (62 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (27 мкл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли раствор (3S,22S)-ди-трет-бутил 3,22-диамино-4,21-диоксо-8,11,14,17-тетраокса-5,20-диазатетракозан-1,24-диоата (35 мг), полученного в Сравнительном примере 12-(b), в дихлорметане (2 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (DIOL силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (110.9 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1087 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 11.62 (ушир.с, 2H), 10.64 (с, 2H), 8.73-8.24 (м, 2H), 8.19-8.13 (м, 4H), 7.85-7.78 (м, 4H), 7.44-7.33 (м, 4H), 7.24-7.15 (м, 4H), 7.12-6.92 (м, 2H), 5.26-5.06 (м, 4H), 4.69-4.59 (м, 2H), 4.58-4.25 (м, 2H), 4.17-3.86 (м, 4H), 3.69-3.28 (м, 20H), 3.24-3.01 (м, 2H), 2.88-2.57 (м, 6H), 1.91-1.33 (м, 90H).
Пример 15-(b)
Получение (4S,7S,26S,29S)-4,7,26,29-тетракис(карбоксиметил)-3,30-бис(((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)-5,8,25,28-тетраоксо-12,15,18,21-тетраокса-3,6,9,24,27,30-гексаазадотриаконтан-1,32-диовой кислоты трифторацетата
В раствор (4S,7S,26S,29S)-ди-трет-бутил 3,30-бис(((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)-4,7,26,29-тетракис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-5,8,25,28-тетраоксо-12,15,18,21-тетраокса-3,6,9,24,27,30-гексаазадотриаконтан-1,32-диоата (110 мг), полученного в Примере 15-(a), в дихлорметане (1.2 мл) в 30-миллилитровой цилиндрической колбе добавляли трифторуксусную кислоту (310 мкл) при 0°C в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке, получая указанное в заголовке Соединение (31 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 716 [M-2H]2-.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CD3CN/D2O = 1/1) δ: 8.27-8.17 (м, 4H), 7.52-7.40 (м, 8H), 7.30-7.21 (м, 4H), 5.22-5.05 (м, 4H), 4.65-3.93 (м, 8H), 3.64-3.47 (м, 16H), 3.36-3.28 (м, 4H), 3.19-3.08 (м, 2H), 2.86-2.51 (м, 6H).
Пример 16
Пример 16-(a)
Получение (3S,22S)-ди-трет-бутил 3,22-бис((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)(3-(трет-бутоксикарбонил)бензил)амино)-4,21-диоксо-8,11,14,17-тетраокса-5,20-диазатетракозан-1,24-диоата
В раствор (S)-2-((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил) окси)бензил)окси)карбонил)(3-(трет-бутоксикарбонил)бензил)амино)-4-(трет-бутокси)-4-оксобутановой кислоты (230 мг), полученной в Сравнительном примере 16-(c), в безводном дихлорметане (2 мл) в 30-миллилитровой цилиндрической колбе добавляли COMU (120 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (0.100 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при охлаждении на ледяной бане 30 минут. Затем добавляли раствор 3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1,14-диамина (30 мг) в безводном дихлорметане (2 мл) при перемешивании при охлаждении на ледяной бане, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (67 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 992 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 11.62 (с, 2H), 10.64 (с, 2H), 8.18-8.11 (м, 4H), 7.97-7.77 (м, 8H), 7.61-7.04 (м, 12H), 6.68-6.57 & 6.18-5.99 (м, всего 2H), 5.32-4.26 (м, 10H), 3.71-2.84 (м, 22H), 2.60-2.42 (м, 2H), 1.64-1.50 (м, 54H), 1.43-1.33 (м, 18H).
Пример 16-(b)
Получение (3S,22S)-3,22-бис((3-карбоксибензил)(((4-((4-гуанидинобензоил)окси) бензил)окси)карбонил)амино)-4,21-диоксо-8,11,14,17-тетраокса-5,20-диазатетракозан-1,24-диовой кислоты трифторацетата
В раствор (3S,22S)-ди-трет-бутил 3,22-бис((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)(3-(трет-бутоксикарбонил)бензил)амино)-4,21-диоксо-8,11,14,17-тетраокса-5,20-диазатетракозан-1,24-диоата (67 мг), полученного в Примере 16-(a), в безводном дихлорметане (1 мл) в 50-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (0.250 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка от упаривания в безводном дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0.250 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке, получая указанное в заголовке Соединение (15 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 679 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6 + D2O) δ: 8.21-8.01 (м, 6H), 7.89-7.79 (м, 4H), 7.55-7.37 (м, 10H), 7.32-7.15 (м, 6H), 5.26-5.07 (м, 4H), 4.98-4.76 (м, 2H), 4.62-4.41 (м, 4H), 3.52-3.21 (м, 16H), 3.15-3.03 (м, 4H), 2.87-2.77 (м, 2H), 2.57-2.44 (м, 2H).
Пример 17
Пример 17-(a)
Получение (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((((5,8,11,14-тетраокса-2,17-диазаоктадекан-1,18-диоил)бис(3,1-фенилен))бис(метилен))бис((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил) азандиил))дисукцината
В раствор (S)-3-(((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино) бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)(1,4-ди-трет-бутокси-1,4-диоксобутан-2-ил)амино)метил)бензойной кислоты (401 мг), полученной в Сравнительном примере 17-(d), в безводном дихлорметане (2 мл) в 50-миллилитровой круглодонной колбе добавляли COMU (202 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (0.160 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при охлаждении на ледяной бане 30 минут. Затем добавляли раствор 3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1,14-диамина (50 мг) в безводном дихлорметане (2 мл) при перемешивании при охлаждении на ледяной бане, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (160 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 992 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 11.62 (ушир.с, 2H), 10.64 (с, 2H), 8.21-8.08 (м, 4H), 7.86-7.76 (м, 6H), 7.74-7.69 (м, 2H), 7.56-6.98 (м, 14H), 5.37-5.04 (м, 4H), 4.91-4.71 (м, 2H), 4.60-4.27 (м, 4H), 3.78-3.50 (м, 20H), 3.18-2.95 (м, 2H), 2.69-2.52 (м, 2H), 1.69-1.16 (м, 72H).
Пример 17-(b)
Получение (2S,2’S)-2,2’-((((5,8,11,14-тетраокса-2,17-диазаоктадекан-1,18-диоил) бис(3,1-фенилен))бис(метилен))бис((((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси) карбонил)азандиил))диянтарной кислоты трифторацетата
В раствор (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((((5,8,11,14-тетраокса-2,17-диазаоктадекан-1,18-диоил)бис(3,1-фенилен))бис(метилен))бис((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил) азандиил))дисукцината (160 мг), полученного в Примере 17-(a), в безводном дихлорметане (4 мл) в 50-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (1.00 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка от упаривания в безводном дихлорметане (2 мл) дополнительно добавляли трифторуксусную кислоту (1.00 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке, получая указанное в заголовке Соединение (65 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 679 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CD3CN + D2O) δ: 8.25-8.16 (м, 4H), 7.77-7.73 (м, 2H), 7.70-7.64 (м, 2H), 7.51-7.07 (м, 16H), 5.22-5.07 (м, 4H), 4.73-4.45 (м, 6H), 3.62-3.43 (м, 20H), 3.12-2.52 (м, 4H).
Пример 18
Пример 18-(a)
Получение (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((((5,8,11,14-тетраокса-2,17-диазаоктадекан-1,18-диоил)бис(3,1-фенилен))бис(метилен))бис((N-((бензилокси) карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси) бензил)сульфамоил)азандиил))дисукцината
В раствор (S)-3-(((N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)сульфамоил)(1,4-ди-трет-бутокси-1,4-диоксобутан-2-ил)амино)метил)бензойной кислоты (205 мг), полученной в Сравнительном примере 18-(c), 3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1,14-диамина (22.1 мг), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (39.0 мг) и триэтиламина (40 мкл) в дихлорметане (5 мл) в 50-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 1-гидроксибензотриазол (28.5 мг) при комнатной температуре в токе аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После окончания реакции в раствор добавляли 1н. раствор хлористоводородной кислоты, и полученный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (190 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1161 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 11.62 (с, 2H), 10.64 (с, 2H), 8.19-8.11 (м, 4H), 7.84-7.77 (м, 4H), 7.74-7.65 (м, 4H), 7.45-7.23 (м, 18H), 7.14-7.09 (м, 4H), 7.07-6.99 (м, 2H), 5.21 (с, 4H), 4.91-4.69 (м, 8H), 4.29 (д, J = 16.8 Гц, 2H), 3.67-3.56 (м, 20H), 2.58 (дд, J = 8.8, 16.7 Гц, 2H), 2.43 (дд, J = 5.2, 16.7 Гц, 2H), 1.55 (с, 18H), 1.53 (с, 18H), 1.44 (с, 18H), 1.36 (с, 18H).
Пример 18-(b)
Получение (2S,2’S)-2,2’-((((5,8,11,14-тетраокса-2,17-диазаоктадекан-1,18-диоил) бис(3,1-фенилен))бис(метилен))бис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)азандиил))диянтарной кислоты трифторацетата
В раствор (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((((5,8,11,14-тетраокса-2,17-диазаоктадекан-1,18-диоил)бис(3,1-фенилен))бис(метилен))бис((N-((бензилокси) карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси) бензил)сульфамоил)азандиил))дисукцината (190 мг), полученного по такой же методике, как описано для Примера 18-(a), в дихлорметане (3 мл) в 50-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка от упаривания в метаноле (5 мл) добавляли 5% палладий на угле (содержание влаги 54.28%, STD-type производство NE CHEMCAT Corporation) (51 мг) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2 часов. После окончания реакции раствор фильтровали через целит. Отделенный твердый осадок промывали метанолом, и полученный фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты : вода с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке, получая указанное в заголовке Соединение (80 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 714 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6 + D2O) δ: 8.20-8.13 (м, 4H), 7.90-7.85 (м, 2H), 7.79-7.73 (м, 2H), 7.64-7.57 (м, 2H), 7.49-7.38 (м, 10H), 7.26-7.20 (м, 4H), 4.57 (д, J = 15.9 Гц, 2H), 4.40-4.09 (м, 8H), 3.66-3.29 (м, 20H), 2.83 (дд, J = 9.8, 16.5 Гц, 2H), 2.61 (дд, J = 3.6, 16.5 Гц, 2H).
Пример 19
Пример 19-(a)
Получение тетра-трет-бутил 3,12-бис(10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата
В раствор тетра-трет-бутил 6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата (1.44 г), полученного в Сравнительном примере 19-(q), и 10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбоновой кислоты (3.00 г), полученной в Сравнительном примере 19-(n), в диметилформамиде (20 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1.15 мл) и COMU (2.53 г) при комнатной температуре в атмосфере воздуха при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно 0.02М раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (2.10 г) в виде светло-желтой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1680 [M+H]+.
1H-ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl3) δ: 11.62-11.51 (м, 2H), 10.58-10.36 (м, 2H), 8.12-7.70 (м, 4H), 7.65-7.51 (м, 2H), 7.49-7.40 (м, 2H), 7.35-6.91 (м, 4H), 4.70-2.53 (м, 26H), 2.39-0.78 (м, 76H).
Пример 19-(b)
Получение 3,12-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4] диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновой кислоты трифторацетата
В раствор тетра-трет-бутил 3,12-бис(10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата (2.10 г), полученного в Примере 19-(a), в дихлорметане (8 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (2.0 мл) при 0°C в атмосфере воздуха при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Дополнительно добавляли трифторуксусную кислоту (2.0 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке. Полученное твердое вещество растворяли в смеси вода/ацетонитрил, и раствор подвергали лиофилизации, получая указанное в заголовке Соединение (377 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1055 [M+H]+.
1H-ЯМР-спектр (500 МГц, ДМСО-d6 + D2O) δ: 7.92-7.81 (м, 2H), 7.58-7.47 (м, 2H), 7.36-7.05 (м, 8H), 4.61-2.36 (м, 26H), 2.12-1.65 (м, 4H).
Пример 19-(c)
Получение 3,12-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4] диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновой кислоты гидрохлорида
Раствор 3,12-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4] диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновой кислоты трифторацетата (344 мг), полученного в Примере 19-(b), в смеси 0.1М раствор хлористоводородной кислоты (30 мл)/ацетонитрил (8 мл) в 300-миллилитровой круглодонной колбе подвергали лиофилизации, получая указанное в заголовке Соединение (288.5 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1055 [M+H]+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6 + D2O) δ: 7.94-7.81 (м, 2H), 7.61-7.47 (м, 2H), 7.36-7.05 (м, 8H), 4.58-4.41 (м, 2H), 4.04-2.43 (м, 24H), 2.13-1.71 (м, 4H).
Пример 20
Пример 20-(a)
Получение (2S,13S)-тетра-трет-бутил 3,12-бис(10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата
В суспензию 10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбоновой кислоты (2.20 г), полученной по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 19-(n), в безводном диметилформамиде (10 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1.00 мл) и COMU (1.85 г) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при охлаждении на ледяной бане 30 минут. Затем добавляли раствор (2S,13S)-тетра-трет-бутил 6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата (1.10 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 2-(b), в безводном диметилформамиде (5 мл) при перемешивании при охлаждении на ледяной бане, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно 0.1М раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (DIOL силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (2.09 г) в виде желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1678 [M-H]-.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 11.62 (с, 2H), 10.54 (с, 2H), 8.01-7.91 (м, 2H), 7.86-7.77 (м, 2H), 7.65-7.50 (м, 2H), 7.49-7.40 (м, 2H), 7.29-6.98 (м, 4H), 4.66-4.34 (м, 2H), 4.22-2.57 (м, 24H), 2.21-1.29 (м, 76H).
Пример 20-(b)
Получение (2S,13S)-3,12-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо [b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновой кислоты трифторацетата
В раствор (2S,13S)-тетра-трет-бутил 3,12-бис(10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4] диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата (2.09 г), полученного в Примере 20-(a), в безводном дихлорметане (9 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (3.00 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка от упаривания в безводном дихлорметане (9 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3.00 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты : вода с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты : вода с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке. Полученное твердое вещество растворяли в смешанном растворителе из воды с 0.1% трифторуксусной кислоты и ацетонитрила с 0.1% трифторуксусной кислоты (4:1 (об/об)), и полученный раствор подвергали лиофилизации. Полученное твердое вещество растворяли в смеси воды и ацетонитрила (4:1 (об/об)), и полученный раствор подвергали лиофилизации, получая указанное в заголовке Соединение (589 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1055 [M+H]+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6 + D2O) δ: 7.94-7.81 (м, 2H), 7.60-7.46 (м, 2H), 7.36-7.03 (м, 8H), 4.56-4.34 (м, 2H), 4.22-2.40 (м, 24H), 2.10-1.71 (м, 4H).
Пример 20-(c)
Получение (2S,13S)-3,12-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо [b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновой кислоты гидрохлорида
Раствор (2S,13S)-3,12-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо [b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновой кислоты трифторацетата (533 мг), полученного в Примере 20-(b), в смеси ацетонитрил (11.5 мл)/0.1М раствор хлористоводородной кислоты (46.0 мл) в 300-миллилитровой круглодонной колбе подвергали лиофилизации, получая указанное в заголовке Соединение (421 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1055 [M+H]+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6 + D2O) δ: 7.94-7.81 (м, 2H), 7.61-7.46 (м, 2H), 7.36-7.04 (м, 8H), 4.57-4.38 (м, 2H), 4.04-2.45 (м, 24H), 2.12-1.70 (м, 4H).
Пример 20-(d)
Получение (2S,13S)-3,12-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо [b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновой кислоты
К (2S,13S)-тетра-трет-бутил 3,12-бис(10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилату (6.98 г), полученному по такой же методике, как описано для Примера 20-(a), в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 4М раствор хлороводорода в диоксане (40 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли толуол, и полученную смесь подвергали азеотропной отгонке. Затем в остаток от упаривания добавляли ацетонитрил, и полученную смесь подвергали азеотропной отгонке. Раствор полученного остатка в смеси ацетонитрил (10 мл)/вода (20 мл)/трифторуксусная кислота (0.5 мл) очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке. Раствор полученного остатка в смеси ацетонитрил (40 мл)/вода (5.5 мл) очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке. В раствор полученного остатка в смеси вода (75 мл)/ацетонитрил (25 мл) добавляли насыщенный водный раствор ацетата аммония при перемешивании, доводя значение рН до 4.2. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов, выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (3.16 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1055 [M+H]+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6 + D2O) δ: 7.83-7.64 (м, 2H), 7.53-7.36 (м, 2H), 7.29-7.00 (м, 8H), 4.62-2.37 (м, 26H), 2.05-1.65 (м, 4H).
Пример 21
Пример 21-(a)
Получение (2R,13R)-тетра-трет-бутил 3,12-бис(10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата
В суспензию 10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбоновой кислоты (2.20 г), полученной по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 19-(n), в безводном диметилформамиде (10 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1.00 мл) и COMU (1.85 г) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при охлаждении на ледяной бане 30 минут. Затем добавляли раствор (2R,13R)-тетра-трет-бутил 6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата (1.25 г), полученного в Сравнительном примере 21-(b), в безводном диметилформамиде (5 мл) при перемешивании при охлаждении на ледяной бане, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно 0.1М раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (2.16 г) в виде желтой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1678 [M-H]-.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 11.62 (с, 2H), 10.54 (с, 2H), 8.01-7.92 (м, 2H), 7.86-7.78 (м, 2H), 7.65-7.50 (м, 2H), 7.49-7.40 (м, 2H), 7.31-6.97 (м, 4H), 4.67-4.35 (м, 2H), 4.22-2.56 (м, 24H), 2.22-1.29 (м, 76H).
Пример 21-(b)
Получение (2R,13R)-3,12-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо [b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновой кислоты трифторацетата
В раствор (2R,13R)-тетра-трет-бутил 3,12-бис(10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4] диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата (2.16 г), полученного в Примере 21-(a), в дихлорметане (9 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания растворяли в дихлорметане (9 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке, получая указанное в заголовке Соединение (0.757 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1053 [M-H]-.
1H-ЯМР-спектр (500 МГц, ДМСО-d6 + D2O) δ: 7.92-7.82 (м, 2H), 7.58-7.44 (м, 2H), 7.33-7.06 (м, 8H), 4.63-4.38 (м, 2H), 4.17-2.43 (м, 24H), 2.17-1.71 (м, 4H).
Пример 21-(c)
Получение (2R,13R)-3,12-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо [b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновой кислоты гидрохлорида
Раствор (2R,13R)-3,12-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновой кислоты трифторацетата (734 мг), полученного в Примере 21-(b), в смеси 0.1М раствор хлористоводородной кислоты (63.0 мл)/ацетонитрил (16 мл) в 300-миллилитровой круглодонной колбе подвергали лиофилизации, получая указанное в заголовке Соединение (640 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1055 [M+H]+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6 + D2O) δ: 7.94-7.81 (м, 2H), 7.60-7.48 (м, 2H), 7.35-7.04 (м, 8H), 4.56-4.40 (м, 2H), 4.04-2.43 (м, 24H), 2.11-1.70 (м, 4H).
Пример 22-(a)
Получение (2S,13S)-3,12-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)-N-метилсульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновой кислоты трифторацетата
В суспензию (2S,13S)-3,12-бис(N-(4-((4-аминобензоил)окси)бензил)-N-метилсульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновой кислоты гидрохлорида (51.6 мг), полученного в Сравнительном примере 22-(e), в трет-бутаноле (1.0 мл) в 30-миллилитровой цилиндрической колбе добавляли цианамид (12.6 мг) и 4М раствор хлороводорода в диоксане (71 мкл) при комнатной температуре в токе аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 5 часов. После окончания реакции в раствор добавляли воду (5 мл). Затем добавляли 10%-ный водный раствор ацетата аммония, доводя значение рН до 4, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. Выпавший осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и полученную смесь подвергали лиофилизации, получая указанное в заголовке Соединение (13.4 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1101 [M+H]+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6 + D2O) δ: 8.22-8.13 (м, 4H), 7.49-7.38 (м, 8H), 7.32-7.22 (м, 4H), 4.57 (дд, J = 5.5, 8.3 Гц, 2H), 4.38 (д, J = 15.8 Гц, 2H), 4.34 (д, J = 15.8 Гц, 2H), 3.91-3.49 (м, 12H), 2.98 (дд, J = 8.3, 16.6 Гц, 2H), 2.77-2.64 (м, 8H).
Пример 23-(a)
Получение тетрабензил 3,3’-(((этан-1,2-диилбис(окси))бис(этан-2,1-диил))бис((N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино) бензоил)окси)бензил)сульфамоил)азандиил))дипентандиоата
В раствор тетрабензил 3,3’-(((этан-1,2-диилбис(окси))бис(этан-2,1-диил)) бис((N-((бензилокси)карбонил)сульфамоил)азандиил))дипентандиоата (1.47 г), полученного в Сравнительном примере 23-(e), и 4-(гидроксиметил)фенил 4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоата (1.26 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 1-(g), в безводном тетрагидрофуране (30 мл) в 300-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифенилфосфин (0.90 г) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре. Затем добавляли диизопропил азодикарбоксилат (1.9M раствор в толуоле) (1.80 мл) при комнатной температуре при охлаждении на водяной бане, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После окончания реакции раствор разбавляли этилацетатом (100 мл), добавляли 1%-ный водный раствор гидросульфата калия (50 мл) и насыщенный водный раствор хлорида натрия (50 мл), и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбонат натрия (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: дихлорметан : этилацетат), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: толуол : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (0.68 г) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1066 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 11.62 (ушир.с, 2H), 10.63 (с, 2H), 8.18-8.12 (м, 4H), 7.83-7.78 (м, 4H), 7.39-7.06 (м, 38H), 5.15-5.10 (м, 4H), 5.10-5.01 (м, 8H), 4.91 (с, 4H), 4.50-4.39 (м, 2H), 3.56-3.36 (м, 12H), 2.81 (дд, J = 6.5, 16.4 Гц, 4H), 2.69 (дд, J = 7.3, 16.4 Гц, 4H), 1.60-1.49 (м, 36H).
Пример 23-(b)
Получение 3,3’-(((этан-1,2-диилбис(окси))бис(этан-2,1-диил))бис((N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)сульфамоил) азандиил))дипентандиовой кислоты
В раствор тетрабензил 3,3’-(((этан-1,2-диилбис(окси))бис(этан-2,1-диил)) бис((N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоил)окси)бензил)сульфамоил)азандиил))дипентандиоата (326.7 мг), полученного в Примере 23-(a), в смеси этанол (5 мл)/тетрагидрофуран (2 мл) в 30-миллилитровой цилиндрической колбе добавляли ASCA-2 (содержание воды 52%, производство NE CHEMCAT Corporation) (213.3 мг) при комнатной температуре в атмосфере азота, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2 часов. После окончания реакции раствор фильтровали и промывали этанолом. Полученный фильтрат и промывной раствор объединяли и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (DIOL силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат : уксусная кислота), фракции с целевым соединением промывали водой (пять раз) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (один раз), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (DIOL силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат : уксусная кислота), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (DIOL силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат : уксусная кислота), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (DIOL силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат : уксусная кислота), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания разбавляли этилацетатом, промывали водой (три раза) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (один раз), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, упаривали при пониженном давлении, добавляли гексан, и полученную смесь упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (85.6 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 752 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 11.66 (ушир.с, 2H), 10.60 (ушир.с, 2H), 8.14-8.09 (м, 4H), 7.77-7.72 (м, 4H), 7.42-7.34 (м, 4H), 7.19-7.11 (м, 4H), 5.57-5.34 (м, 2H), 4.37-4.06 (м, 6H), 3.50-3.27 (м, 12H), 2.96 (дд, J = 7.0, 16.4 Гц, 4H), 2.70 (дд, J = 6.4, 16.4 Гц, 4H), 1.53 (с, 36H).
Пример 23-(c)
Получение 3,3’-(((этан-1,2-диилбис(окси))бис(этан-2,1-диил))бис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)азандиил))дипентандиовой кислоты
К 3,3’-(((этан-1,2-диилбис(окси))бис(этан-2,1-диил))бис((N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)сульфамоил) азандиил))дипентандиовой кислоте (85.6 мг), полученной в Примере 23-(b), в 50-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 4М раствор хлороводорода в диоксане (5 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли циклогексан, и полученную смесь упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли безводный диэтиловый эфир, полученную смесь выдерживали в ультразвуковой бане, перемешивали при комнатной температуре 1 час, полученное твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество выделяли препаративной сверхкритической жидкостной хроматографией (колонка: Torus DEA OBD Prep column (торговое название, производство Waters Corporation), элюирующий растворитель: диоксид углерода : метанол), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке, получая указанное в заголовке Соединение (2.0 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 551 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (500 МГц, (CF3)2CDOD + D2O) δ: 8.27 (д, J = 7.9 Гц, 4H), 7.49 (д, J = 7.9 Гц, 4H), 7.38 (д, J = 8.0 Гц, 4H), 7.16 (д, J = 8.0 Гц, 4H), 4.69-4.56 (м, 2H), 4.35-4.27 (м, 4H), 3.83-3.42 (м, 12H), 2.88-2.59 (м, 8H).
Пример 24-(a)
Получение (2S,2’S)-2,2’-((1,12-бис(4-((4-гуанидинобензоил)окси)фенил)-5,8-диокса-2,11-диазадодекандисульфонил)бис(азандиил))диянтарной кислоты
В суспензию (2S,2’S)-2,2’-((1,12-бис(4-((4-аминобензоил)окси)фенил)-5,8-диокса-2,11-диазадодекандисульфонил)бис(азандиил))диянтарной кислоты гидрохлорида (0.83 г), полученного в Сравнительном примере 24-(g), в трет-бутаноле (7 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли цианамид (0.20 г) и 4М раствор хлороводорода в диоксане (1.17 мл) при комнатной температуре в токе аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 5 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания подвергали однократной азеотропной отгонке с толуолом и затем один раз с ацетонитрилом. Полученный остаток растворяли в смеси ацетонитрил (2.0 мл)/вода (4.0 мл)/трифторуксусная кислота (0.06 мл), полученный раствор очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке. Полученный остаток растворяли в смеси ацетонитрил (8 мл)/вода (32 мл), в полученный раствор добавляли насыщенный водный раствор ацетата аммония при перемешивании, доводя значение рН до 4.17, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Выпавший осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (0.20 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 537 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6 + D2O) δ: 8.09-8.00 (м, 4H), 7.40-7.29 (м, 4H), 7.27-7.17 (м, 4H), 7.13-7.03 (м, 4H), 4.40-4.18 (м, 4H), 3.97-3.84 (м, 2H), 3.40-3.07 (м, 12H), 2.67-2.40 (м, 4H).
Пример 25-(a)
Получение (2S,13S)-тетра-трет-бутил 3,12-бис(N-((бензилокси)карбонил)-N-(3-(((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата
(1) В раствор (2S,13S)-тетра-трет-бутил 3,12-бис(N-((бензилокси)карбонил) сульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата (206.4 мг), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 2-(c), и 3-(гидроксиметил)фенил 4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино) бензоата (203.8 мг), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 1-(g)-14, в безводном тетрагидрофуране (2 мл) в 10-миллилитровой двугорлой колбе добавляли трифенилфосфин (146.9 мг) при комнатной температуре в токе аргона при перемешивании. Затем добавляли диизопропил азодикарбоксилат (1.9M раствор в толуоле) (295 мкл) по каплям при комнатной температуре в течение 5 минут, и полученную смесь перемешивали в течение 5 часов.
(2) В раствор (2S,13S)-тетра-трет-бутил 3,12-бис(N-((бензилокси)карбонил) сульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата (2.14 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 2-(c), и 3-(гидроксиметил)фенил 4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоата (2.11 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 1-(g)-14, в безводном тетрагидрофуране (20 мл) в 100-миллилитровой трехгорлой колбе добавляли трифенилфосфин (1.53 г) при комнатной температуре в токе аргона при перемешивании. Затем по каплям добавляли диизопропил азодикарбоксилат (1.9M раствор в толуоле) (3.05 мл) при комнатной температуре в течение 10 минут, и полученную смесь перемешивали в течение 4 часов.
Реакционный раствор из (1) и реакционный раствор из (2) объединяли, добавляли воду (40 мл), и полученный раствор экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (40 мл), сушили над безводным сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: толуол : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (3.51 г) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 984 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 11.61 (с, 2H), 10.62 (с, 2H), 8.18-8.11 (м, 4H), 7.86-7.77 (м, 4H), 7.36-7.10 (м, 18H), 5.18 (д, J = 12.1 Гц, 2H), 5.14 (д, J = 12.1 Гц, 2H), 5.00-4.90 (м, 4H), 4.69 (дд, J = 6.2, 8.1 Гц, 2H), 3.77-3.66 (м, 2H), 3.60-3.44 (м, 8H), 3.40-3.28 (м, 2H), 2.90 (дд, J = 8.1, 16.7 Гц, 2H), 2.66 (дд, J =6.2, 16.7 Гц, 2H), 1.56 (с, 18H), 1.53 (с, 18H), 1.44 (с, 18H), 1.44 (с, 18H).
Пример 25-(b)
Получение (2S,13S)-3,12-бис(N-(3-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновой кислоты
В раствор (2S,13S)-тетра-трет-бутил 3,12-бис(N-((бензилокси)карбонил)-N-(3-(((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил) сульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата (3.50 г), полученного в Примере 25-(a), в безводном толуоле (13.5 мл) в 300-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (13.5 мл) при комнатной температуре при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 15 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания дважды подвергали азеотропной отгонке с толуолом (25 мл) и затем с ацетонитрилом (25 мл) четыре раза и сушили при пониженном давлении, получая (2S,13S)-3,12-бис(N-((бензилокси)карбонил)-N-(3-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)-сульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновой кислоты трифторацетат в виде белой пены. В раствор полученного (2S,13S)-3,12-бис(N-((бензилокси) карбонил)-N-(3-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновой кислоты трифторацетата (2.39 г) в смеси уксусная кислота (20 мл)/вода (4 мл) в 500-миллилитровой круглодонной колбе добавляли ASCA-2 (содержание воды 52%, производство NE CHEMCAT Corporation) (360.3 мг) при комнатной температуре, реакционную систему заполняли водородом, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После окончания реакции раствор фильтровали через целит, промывали смесью уксусная кислота/вода, и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток выделяли препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: XSelect CSH C18 OBD Prep Column (торговое название, производство Waters Corporation), элюирующий растворитель: вода с 0.1% муравьиной кислоты : ацетонитрил с 0.1% муравьиной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке. В полученный остаток добавляли смесь ацетонитрил (50 мл)/вода (50 мл) и разбавленный водный раствор ацетата аммония и разбавленный водный раствор уксусной кислоты, доводя значение рН до 4.20. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении до выпадения белого твердого осадка. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов, охлаждали ледяной водой, перемешивали некоторое время, выпавший осадок отделяли фильтрованием, промывали холодной водой и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (0.91 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 537 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, (CF3)2CDOD) δ: 8.30 (д, J = 8.5 Гц, 4H), 7.50 (дд, J = 7.9 Гц, J = 7.9 Гц, 2H), 7.43-7.34 (м, 6H), 7.26-7.20 (м, 2H), 7.17-7.10 (м, 2H), 4.66-4.55 (м, 2H), 4.37-4.31 (м, 4H), 3.84-3.41 (м, 12H), 3.33 (дд, J = 9.9, 16.2 Гц, 2H), 2.95-2.79 (м, 2H).
Пример 26-(a)
Получение (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f] [1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил))дисукцината
В суспензию 10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбоновой кислоты (6.25 г), полученной по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 19-(n), в диметилформамиде (46 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли COMU (5.19 г) и N,N-диизопропилэтиламин (2.8 мл) при 0°C в токе аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут. Затем добавляли раствор (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис(азандиил))дисукцината (3.01 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 1-(c), в диметилформамиде (8 мл) по каплям при перемешивании при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали толуолом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (5.63 г) в виде слегка желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 819 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 11.47-11.13 (м, 2H), 10.38-10.03 (м, 2H), 7.94-7.70 (м, 4H), 7.65-7.38 (м, 4H), 7.35-6.92 (м, 4H), 4.59-4.29 (м, 2H), 4.17-2.37 (м, 20H), 2.18-0.99 (м, 76H).
Пример 26-(b)
Получение (2S,2’S)-2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил))диянтарной кислоты
К (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f] [1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил))дисукцинату (6.7 г), полученному в Примере 26-(a), в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 4М раствор хлороводорода в диоксане (34 мл) при комнатной температуре в токе аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания подвергали однократной азеотропной отгонке с толуолом, и затем один раз с ацетонитрилом. Полученный остаток растворяли в смеси ацетонитрил (17 мл)/вода (17 мл)/трифторуксусная кислота (340 мкл), полученный раствор очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке. Полученный остаток растворяли в смеси ацетонитрил (37 мл)/вода (2 мл)/трифторуксусная кислота (390 мкл), полученный раствор очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты ;ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке. Полученный остаток растворяли в смеси вода (70 мл)/ацетонитрил (20 мл), и добавляли насыщенный водный раствор ацетата аммония при перемешивании, доводя значение рН до 4.2. Добавляли воду (15 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Выпавший осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (3.25 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1011 [M+H]+.
1H-ЯМР-спектр (500 МГц, (CF3)2CDOD) δ: 8.02-7.48 (м, 4H), 7.47-6.92 (м, 8H), 5.54-2.50 (м, 22H), 2.44-1.61 (м, 4H).
Пример 27-(a)
Получение (2S,16S)-тетра-трет-бутил 3,15-бис(10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9,12-триокса-3,15-диазагептадекан-1,2,16,17-тетракарбоксилата
В раствор 10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбоновой кислоты (5.65 г), полученной по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 19-(n), в диметилформамиде (30 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2.42 мл) и COMU (4.46 г) при 0°C в токе аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Затем добавляли раствор (2S,16S)-тетра-трет-бутил 6,9,12-триокса-3,15-диазагептадекан-1,2,16,17-тетракарбоксилата (3.01 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 3-(b), в диметилформамиде (15 мл) при перемешивании при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали толуолом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (6.18 г) в виде желтой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 863 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 11.36-11.21 (м, 2H), 10.26-10.14 (м, 2H), 7.91-7.76 (м, 4H), 7.62-7.40 (м, 4H), 7.33-6.99 (м, 4H), 4.50-4.36 (м, 2H), 3.96-2.42 (м, 28H), 2.11-1.70 (м, 4H), 1.51 (с, 18H), 1.45-1.38 (м, 54H).
Пример 27-(b)
Получение (2S,16S)-3,15-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо [b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9,12-триокса-3,15-диазагептадекан-1,2,16,17-тетракарбоновой кислоты
К (2S,16S)-тетра-трет-бутил 3,15-бис(10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9,12-триокса-3,15-диазагептадекан-1,2,16,17-тетракарбоксилату (6.9 г), полученному в Примере 27-(a), в 300-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 4М раствор хлороводорода в диоксане (35 мл) при комнатной температуре в токе аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания подвергали однократной азеотропной отгонке с толуолом, и затем один раз с ацетонитрилом. Остаток растворяли в смеси ацетонитрил (8.0 мл)/вода (12.0 мл)/трифторуксусная кислота (0.02 мл), полученный раствор очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке. Остаток растворяли в смеси ацетонитрил (30 мл)/вода (3 мл), полученный раствор очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке. Остаток растворяли в смеси ацетонитрил (14 мл)/вода (56 мл), добавляли насыщенный водный раствор ацетата аммония при перемешивании, доводя значение рН до 4.1, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Выпавший осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (2.83 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 550 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (500 МГц, (CF3)2CDOD) δ: 7.93-7.69 (м, 2H), 7.65-7.50 (м, 2H), 7.43-7.00 (м, 8H), 5.20-2.65 (м, 30H), 2.34-1.74 (м, 4H).
Пример 28-(a)
Получение (2S,2’S)-тетрабензил 2,2’-(([1,1’-бифенил]-3,3’-диилбис(метилен))бис ((10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил))дисукцината
В суспензию 10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбоновой кислоты (234.8 мг), полученной по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 19-(n), и (2S,2’S)-тетрабензил 2,2’-(([1,1’-бифенил]-3,3’-диилбис(метилен))бис (азандиил))дисукцината (153.5 мг), полученного в Сравнительном примере 28-(c), в диметилформамиде (1.5 мл) в 20-миллилитровой цилиндрической колбе добавляли 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид n-гидрат (159.1 мг) при комнатной температуре в токе аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. Дополнительно добавляли 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид n-гидрат (177.2 мг) при комнатной температуре при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 99.5 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (221.0 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 941 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 11.78-10.84 (м, 2H), 10.69-9.93 (м, 2H), 8.15-6.58 (м, 40H), 5.32-0.69 (м, 66H).
Пример 28-(b)
Получение (2S,2’S)-тетрабензил 2,2’-(([1,1’-бифенил]-3,3’-диилбис(метилен))бис ((10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил))дисукцината формиата
В раствор (2S,2’S)-тетрабензил 2,2’-(([1,1’-бифенил]-3,3’-диилбис(метилен)) бис((10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил))дисукцината (221 мг), полученного в Примере 28-(a), в толуоле (0.5 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли муравьиную кислоту (0.5 мл) при комнатной температуре в токе аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 44 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания подвергали азеотропной отгонке с толуолом два раза. В остаток от упаривания добавляли трет-бутил-метиловый эфир, выпавший осадок отделяли фильтрованием через мембранный фильтр, промывали трет-бутил-метиловым эфиром и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (127.9 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 1480 [M+H]+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6 + D2O) δ: 8.40 (с, 2H), 8.03-6.82 (м, 40H), 5.31-4.22 (м, 14H), 4.22-0.72 (м, 16H).
Пример 28-(c)
Получение (2S,2’S)-2,2’-(([1,1’-бифенил]-3,3’-диилбис(метилен))бис(((10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил) азандиил))диянтарной кислоты
В раствор (2S,2’S)-тетрабензил 2,2’-(([1,1’-бифенил]-3,3’-диилбис(метилен)) бис((10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил))дисукцината формиата (127.9 мг), полученного в Примере 28-(b), в смеси уксусная кислота (0.7 мл)/вода (0.14 мл) в 20-миллилитровой цилиндрической колбе добавляли ASCA-2 (содержание воды 54.29%, ASCA-2 производство NE CHEMCAT Corporation) (19.6 мг) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 4.5 часов. Дополнительно добавляли при перемешивании ASCA-2 (содержание воды 54.29%, производство NE CHEMCAT Corporation) (26.1 мг) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 3 часов. После окончания реакции раствор фильтровали через целит, промывали уксусной кислотой, и полученный фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания подвергали однократной азеотропной отгонке с толуолом, и затем один раз с ацетонитрилом. Полученный остаток растворяли в смеси ацетонитрил (5.7 мл)/вода (0.3 мл)/трифторуксусная кислота (60 мкл), полученный раствор очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке. Полученный остаток растворяли в смеси вода (5 мл)/ацетонитрил (1 мл)/трифторуксусная кислота (50 мкл), и добавляли при перемешивании насыщенный водный раствор ацетата аммония, доводя значение рН до 4.1. Water (3 мл) добавляли, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Выпавший осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (27.8 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1117 [M-H]-.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6 + D2O) δ: 8.10-6.84 (м, 20H), 5.56-1.32 (м, 22H).
Пример 29-(a)
Получение (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-(((((оксибис(этан-2,1-диил))бис(окси)) бис(3-((2-(триметилсилил)этокси)карбонил)-5,1-фенилен))бис(метилен))бис((10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо [b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил))дисукцината
(1) Раствор (S)-ди-трет-бутил 2-(10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)-N-(3-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)-5-((2-(триметилсилил)этокси) карбонил)бензил)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбоксамид)сукцината (416.2 мг), полученного в Сравнительном примере 29-(h), (S)-ди-трет-бутил 2-(10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-N-(3-гидрокси-5-((2-(триметилсилил)этокси)карбонил)бензил)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбоксамид)сукцината (380.4 мг), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 29-(f), и трифенилфосфина (148.8 мг) в безводном дихлорметане (2 мл) в 50-миллилитровой круглодонной колбе перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона и охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли по каплям диизопропил азодикарбоксилат (1.9M раствор в толуоле) (0.30 мл), и после окончания добавления смесь перемешивали при охлаждении на ледяной бане 0.2 часа и при комнатной температуре в течение 3 часов. После окончания реакции раствор очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении.
(2) Раствор (S)-ди-трет-бутил 2-(10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)-N-(3-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)-5-((2-(триметилсилил)этокси) карбонил)бензил)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбоксамид)сукцината (375 мг), полученного в Сравнительном примере 29-(h), (S)-ди-трет-бутил 2-(10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-N-(3-гидрокси-5-((2-(триметилсилил)этокси)карбонил)бензил)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбоксамид)сукцината (348 мг), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 29-(f), и трифенилфосфина (145.1 мг) в безводном дихлорметане (2 мл) в 50-миллилитровой круглодонной колбе перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона и охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли по каплям диизопропил азодикарбоксилат (1.9M раствор в толуоле) (0.30 мл), и после окончания добавления смесь перемешивали при охлаждении на ледяной бане 0.1 часа и при комнатной температуре в течение 1.5 часов. Добавляли трифенилфосфин (104 мг) и диизопропил азодикарбоксилат (1.9M раствор в толуоле) (150 мкл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. После окончания реакции раствор разбавляли дихлорметаном, очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении.
Полученный остаток из (1) и полученный остаток из (2) объединяли, очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (Column; XSelect CSH Фтор Фенил OBD prep Column (торговое название, производство Waters Corporation), элюирующий растворитель: вода с 0.1% муравьиной кислоты : ацетонитрил с 0.1% муравьиной кислоты), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (0.57 г) в виде белой пены.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 1069 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 11.61 (с, 2H), 10.55 (с, 2H), 8.05-7.91 (м, 2H), 7.88-7.78 (м, 2H), 7.69-7.38 (м, 8H), 7.34-7.04 (м, 6H), 4.65-2.40 (м, 30H), 2.32-1.71 (м, 4H), 1.65-1.21 (м, 72H), 1.18-1.06 (м, 4H), 0.07 (с, 18H).
Пример 29-(b)
Получение (S)-5,5’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис(окси))бис(3-((10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-N-((S)-1,4-ди-трет-бутокси-1,4-диоксобутан-2-ил)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбоксамид)метил) бензойной кислоты)
В раствор (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-(((((оксибис(этан-2,1-диил))бис (окси))бис(3-((2-(триметилсилил)этокси)карбонил)-5,1-фенилен))бис(метилен)) бис((10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил))дисукцината (789.8 мг), полученного по такой же методике, как описано для Примера 29-(a), в безводном тетрагидрофуране (4 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли тетрабутиламмония фторид (1.0М раствор в тетрагидрофуране) (4 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3.5 часов. После окончания реакции раствор разбавляли толуолом (50 мл), затем промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (25 мл) два раза, 5%-ным водным раствором гидросульфата калия (25 мл) два раза, и насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (730.5 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 968 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 11.62 (ушир.с, 2H), 10.54 (с, 2H), 8.08-7.90 (м, 2H), 7.89-7.75 (м, 2H), 7.71-7.35 (м, 8H), 7.33-7.01 (м, 6H), 4.68-2.41 (м, H), 2.34-1.68 (м, 4H), 1.68-1.18 (м, 72H).
Пример 29-(c)
Получение (2S,2’S)-2,2’-(((((оксибис(этан-2,1-диил))бис(окси))бис(3-карбокси-5,1-фенилен))бис(метилен))бис((10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо [b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил))диянтарной кислоты гидрохлорида
К (S)-5,5’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис(окси))бис(3-((10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-N-((S)-1,4-ди-трет-бутокси-1,4-диоксобутан-2-ил)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбоксамид)метил) бензойной кислоте) (725 мг), полученной в Примере 29-(b), в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 4М раствор хлороводорода в диоксане (15 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. После окончания реакции жидкий компонент удаляли из реакционного раствора, и полученный остаток промывали безводным диэтиловым эфиром. Затем добавляли безводный диэтиловый эфир, и полученную смесь выдерживали в ультразвуковой бане. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час, твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали безводным диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении. В полученное твердое вещество добавляли этанол (15 мл), и смесь упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли небольшое количество этанола, получая гомогенный раствор, добавляли этилацетат, полученную смесь выдерживали в ультразвуковой бане и перемешивали при комнатной температуре 1 час. Твердый осадок отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (461.4 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 656 [M+2H]2+.
1H-ЯМР-спектр (500 МГц, (CF3)2CDOD) δ: 8.02-7.90 (м, 2H), 7.84-7.51 (м, 6H), 7.46-7.11 (м, 10H), 4.77-2.74 (м, 26H), 2.46-2.24 (м, 2H), 2.06-1.85 (м, 2H).
Пример 30-(a)
Получение (2S,2’S)-2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((3-((4-гуанидинобензоил) окси)бензоил)азандиил))диянтарной кислоты
В раствор (2S,2’S)-2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((3-((4-аминобензоил) окси)бензоил)азандиил))диянтарной кислоты гидрохлорида (1.35 г), полученного в Сравнительном примере 30-(c), в трет-бутаноле (5.5 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 4 М раствор хлороводорода в циклопентилметиловом эфире (1.14 мл) и цианамид (247.5 мг) при комнатной температуре в токе аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания подвергали однократной азеотропной отгонке с толуолом, и затем один раз с ацетонитрилом. Полученный остаток растворяли в смеси ацетонитрил (3.5 мл)/вода (3.5 мл)/трифторуксусная кислота (70 мкл), раствор очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке. Полученный остаток растворяли в смеси ацетонитрил (5.7 мл)/вода (0.3 мл)/трифторуксусная кислота (60 мкл), раствор очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке. Полученный остаток растворяли в смеси вода (8 мл)/ацетонитрил (2 мл), и в раствор добавляли насыщенный водный раствор ацетата аммония при перемешивании, доводя значение рН до 4.2. Добавляли воду (10 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Выпавший осадок отделяли фильтрованием, промывали водой и сушили при пониженном давлении. Полученное твердое вещество выделяли препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: XSelect CSH C18 OBD Prep Column (торговое название, производство Waters Corporation), элюирующий растворитель: вода с 0.1% муравьиной кислоты : ацетонитрил с 0.1% муравьиной кислоты), в фракции с целевым соединением добавляли по каплям насыщенный водный раствор ацетата аммония, доводя значение рН до 4.2, и результирующую смесь подвергали лиофилизации. Затем полученный остаток растворяли в смеси вода (8 мл)/ацетонитрил (2 мл)/трифторуксусная кислота (0.1 мл), и в раствор добавляли насыщенный водный раствор ацетата аммония при перемешивании, доводя значение рН до 4.2. Добавляли воду (5 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, и твердый осадок отделяли фильтрованием. В полученное твердое вещество добавляли воду (8 мл) и ацетонитрил (8 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, и осадок отделяли фильтрованием. В полученное твердое вещество добавляли воду (8 мл) и ацетонитрил (8 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (51.4 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 897 [M-H]-.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6 + D2O) δ: 8.44-6.95 (м, 16H), 4.67-4.22 (м, 2H), 4.21-2.24 (м, 12H).
Сравнительные примеры
Сравнительный пример 1-(a)
Получение (S)-ди-трет-бутил 2-(2-нитрофенилсульфонамид)сукцината
В раствор гидрохлорида ди-трет-бутилового эфира L-аспарагиновой кислоты (20 г) и N,N-диизопропилэтиламина (31 мл) в дихлорметане (200 мл) в 500-миллилитровой трехгорлой колбе добавляли порциями 2-нитробензолсульфонил хлорид (17.30 г) в атмосфере аргона при перемешивании таким образом, чтобы внутрення температура не превышала 5°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции раствор промывали 5%-ным водным раствором лимонной кислоты (200 мл) два раза, водой (200 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка от упаривания в дихлорметане (70 мл) добавляли гексан (490 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (18.19 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 429 [M-H]-.
Сравнительный пример 1-(b)
Получение (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис(((2-нитрофенил)сульфонил)азандиил))дисукцината
В раствор (S)-ди-трет-бутил 2-(2-нитрофенилсульфонамид)сукцината (20.0 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 1-(a), 2,2’-оксидиэтанола (2.41 г) и 1,1’-азобис(N,N-диметилформамида) (11.60 г) в тетрагидрофуране (50 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трибутилфосфин (16.60 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. После окончания реакции в раствор добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (16.80 г) в виде светло-желтой пены.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 8.16-8.05 (м, 2H), 7.75-7.65 (м, 4H), 7.64-7.57 (м, 2H), 4.97-4.90 (м, 2H), 3.73-3.53 (м, 6H), 3.32-3.21 (м, 2H), 2.98 (дд, J = 7.3, 16.4 Гц, 2H), 2.71 (дд, J = 6.8, 16.4 Гц, 2H), 1.46 (с, 18H), 1.31 (с, 18H).
Сравнительный пример 1-(c)
Получение (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис(азандиил)) дисукцината
В суспензию (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис (((2-нитрофенил)сульфонил)азандиил))дисукцината (16.80 г), полученного в Сравнительном примере 1-(b), и карбоната калия (7.52 г) в диметилформамиде (100 мл) в 500-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 4-трет-бутилтиофенол (9.10 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции в раствор добавляли воду и экстрагировали трет-бутил-метиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (DIOL силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (8.10 г) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 561 [M+H]+.
Сравнительный пример 1-(d)
Получение (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((N-((бензилокси)карбонил)сульфамоил)азандиил))дисукцината
В раствор хлорсульфонил изоцианата (0.81 мл) в дихлорметане (20 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли бензиловый спирт (0.975 мл) при 0°C в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут. Затем добавляли триэтиламин (1.55 мл) и (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис(азандиил)) дисукцинат (2.5 г), полученный в Сравнительном примере 1-(c), при перемешивании при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли 1н. раствор хлористоводородной кислоты, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (3.30 г) в виде желтоватой пены.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 8.39 (ушир.с, 2H), 7.40-7.29 (м, 10H), 5.19 (д, J = 12.2 Гц, 2H), 5.14 (д, J = 12.2 Гц, 2H), 4.91-4.84 (м, 2H), 3.69-3.58 (м, 2H), 3.56-3.46 (м, 4H), 3.45-3.32 (м, 2H), 2.92 (дд, J = 6.8, 16.7 Гц, 2H), 2.76 (дд, J = 7.3, 16.7 Гц, 2H), 1.45 (с, 18H), 1.45 (с, 18H).
Сравнительный пример 1-(e)
Получение 4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензойной кислоты
В раствор 4-аминобензойной кислоты (442 мг) и трет-бутил (((трет-бутоксикарбонил)имино)(1H-пиразол-1-ил)метил)карбамата (1.00 г) в метаноле (10 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли триэтиламин (988 мкл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 173 часов, оставляли при комнатной температуре на 38 часов и перемешивали при комнатной температуре в течение 9 часов. После окончания реакции в раствор добавляли 10%-ный раствор лимонной кислоты (10 мл) и метанол (10 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (986.9 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 380 [M+H]+.
[0473]
По методике, аналогичной Сравнительному примеру 1-(e), получали Сравнительный пример 1-(e)-2 и Сравнительный пример 1-(e)-3.
Сравнительный пример 1-(f)
Получение 4-формилфенил 4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоата
В суспензию 4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензойной кислоты (5.00 г), полученной по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 1-(e), в безводном дихлорметане (50 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (3.80 г) и 4-диметиламинопиридин (0.500 г) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 4-гидроксибензальдегид (1.77 г) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5.5 часов. В реакционный раствор добавляли силикагель (50 г) (DAISOGEL IR-60-40/63-W (торговое название) производство Osaka Soda Co., Ltd.), полученную смесь перемешивали, и затем фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали дихлорметаном (50 мл) и смесью этилацетат (50 мл)/гексан (50 мл). Полученный фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (5.90 г) в виде розового твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 484 [M+H]+.
По методике, аналогичной Сравнительному примеру 1-(f), получали Сравнительный пример 1-(f)-2-Сравнительный пример 1-(f)-12.
Сравнительный пример 1-(g)
Получение 4-(гидроксиметил)фенил 4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино) бензоата
В раствор 4-формилфенил 4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино) бензоата (5.90 г), полученного в Сравнительном примере 1-(f), в безводном дихлорметане (60 мл) в 500-миллилитровой круглодонной колбе добавляли уксусную кислоту (0.840 мл) в атмосфере аргона при перемешивании, затем добавляли порциями триацетоксиборгидрид натрия (3.90 г) при охлаждении на ледяной бане, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (3.90 г) порциями при охлаждении на ледяной бане, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1.30 г) порциями при охлаждении на ледяной бане, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов. После окончания реакции в раствор добавляли воду, и раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (5.36 г) в виде коричневого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 486 [M+H]+.
Сравнительный пример 1-(g) получали также следующим образом.
В раствор 4-гидроксибензолметанола (2.00 г) в безводном диметилформамиде (10 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трет-бутилхлордиметилсилан (2.67 г) и имидазол (2.20 г) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции раствор разбавляли этилацетатом, добавляли 0.1М раствор хлористоводородной кислоты, и раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)фенол (3.67 г) в виде бесцветного масла.
В раствор полученного 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)фенола (1.00 г) в безводном дихлорметане (15 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензойную кислоту (1.50 г), полученную по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 1-(e), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (0.910 г) и 4-диметиламинопиридин(0.145 г) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. После окончания реакции в раствор добавляли воду, и раствор экстрагировали дихлорметаном и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)фенил 4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоат (1.34 г) в виде белого твердого вещества.
В раствор полученного 4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)фенил 4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоата (1.34 г) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли тетрабутиламмония фторид (1.0М раствор в тетрагидрофуране) (3.50 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. После окончания реакции в раствор добавляли воду, и раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: дихлорэтан : метанол), получая указанное в заголовке Соединение (968 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 486 [M+H]+.
По методике, аналогичной Сравнительному примеру 1-(g), получали Сравнительный пример 1-(g)-2 и Сравнительный пример 1-(g)-3.
Сравнительный пример 1-(g)-4
Получение 4-(гидроксиметил)фенил 4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-2-фторбензоата
В раствор 4-формилфенил 4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-2-фторбензоата (3.43 г), полученного в Сравнительном примере 1-(f)-2, в тетрагидрофуране (35 мл) в 200-миллилитровой четырехгорлой колбе добавляли боргидрид натрия (385 мг) и уксусную кислоту (468 мкл) при 0°C при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. После окончания реакции в раствор добавляли воду, и раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (3.28 г).
Масс-спектр (ESI, m/z): 504 [M+H]+.
По методике, аналогичной Сравнительному примеру 1-(g)-4, получали Сравнительный пример 1-(g)-5-Сравнительный пример 1-(g)-14.
Сравнительный пример 2-(a)
Получение (2S,13S)-тетра-трет-бутил 3,12-бис((2-нитрофенил)сульфонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата
В раствор (S)-ди-трет-бутил 2-(2-нитрофенилсульфонамид)сукцината (5.00 г), полученного в Сравнительном примере 1-(a), в безводном тетрагидрофуране (30 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли триэтиленгликоль (0.740 мл), трибутилфосфин (3.30 мл) и 1,1’-азобис(N,N-диметилформамид) (2.30 г) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. После окончания реакции в раствор добавляли воду, и раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (5.64 г) в виде светло-желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 997 [M+Na]+.
Сравнительный пример 2-(b)
Получение (2S,13S)-тетра-трет-бутил 6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата
В раствор (2S,13S)-тетра-трет-бутил 3,12-бис((2-нитрофенил)сульфонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата (5.64 г), полученного в Сравнительном примере 2-(a), в безводном диметилформамиде (20 мл) в 300-миллилитровой круглодонной колбе добавляли карбонат калия (2.40 г) и 4-трет-бутилтиофенол (2.45 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (DIOL силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (3.45 г) в виде желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 605 [M+H]+.
Сравнительный пример 2-(c)
Получение (2S,13S)-тетра-трет-бутил 3,12-бис(N-((бензилокси)карбонил) сульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата
В раствор хлорсульфонил изоцианата (1.20 мл) в безводном дихлорметане (20 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли бензиловый спирт (1.41 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при охлаждении на ледяной бане 30 минут. Затем добавляли триэтиламин (3.20 мл) и раствор (2S,13S)-тетра-трет-бутил 6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата (3.45 г), полученного в Сравнительном примере 2-(b), в безводном дихлорметане (6 мл) при перемешивании при охлаждении на ледяной бане, и смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (3.93 г) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1053 [M+Na]+.
Сравнительный пример 3-(a)
Получение (2S,16S)-тетра-трет-бутил 3,15-бис((2-нитрофенил)сульфонил)-6,9,12-триокса-3,15-диазагептадекан-1,2,16,17-тетракарбоксилата
В раствор 2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис(окси))диэтанола (1.24 г), (S)-ди-трет-бутил 2-(2-нитрофенилсульфонамид)сукцината (5 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 1-(a), и 1,1’-азобис(N,N-диметилформамида) (2.60 г) в тетрагидрофуране (50 мл) в 300-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трибутилфосфин (3.73 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Дополнительно добавляли 1,1’-азобис(N,N-диметилформамид) (1.00 г) и трибутилфосфин (1.44 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 часов. После окончания реакции в раствор добавляли воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (2.88 г) в виде желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1036 [M+NH4]+.
Сравнительный пример 3-(b)
Получение (2S,16S)-тетра-трет-бутил 6,9,12-триокса-3,15-диазагептадекан-1,2,16,17-тетракарбоксилата
В суспензию (2S,16S)-тетра-трет-бутил 3,15-бис((2-нитрофенил)сульфонил)-6,9,12-триокса-3,15-диазагептадекан-1,2,16,17-тетракарбоксилата (2.88 г), полученного в Сравнительном примере 3-(a), и карбоната калия (1.18 г) в диметилформамиде (30 мл) в 300-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 4-трет-бутилтиофенол (1.19 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После окончания реакции в раствор добавляли воду, и раствор экстрагировали трет-бутил-метиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (DIOL силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (1.82 г) в виде желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 649 [M+H]+.
Сравнительный пример 3-(c)
Получение (2S,16S)-тетра-трет-бутил 3,15-бис(N-((бензилокси)карбонил) сульфамоил)-6,9,12-триокса-3,15-диазагептадекан-1,2,16,17-тетракарбоксилата
В раствор хлорсульфонил изоцианата (605 мкл) в дихлорметане (20 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли бензиловый спирт (722 мкл) при 0°C в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Затем добавляли триэтиламин (1.56 мл) и раствор (2S,16S)-тетра-трет-бутил 6,9,12-триокса-3,15-диазагептадекан-1,2,16,17-тетракарбоксилата (1.82 г), полученного в Сравнительном примере 3-(b), в дихлорметане (20 мл) при перемешивании при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (710 мг) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1097 [M+Na]+.
Сравнительный пример 4-(a)
Получение (2S,19S)-тетра-трет-бутил 3,18-бис((2-нитрофенил)сульфонил)-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазаикозан-1,2,19,20-тетракарбоксилата
В раствор 1,1’-азобис(N,N-диметилформамид) (0.80 г), 3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1,14-диола (0.45 мл), и (S)-ди-трет-бутил 2-(2-нитрофенилсульфонамид)сукцината (2.01 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 1-(a), в тетрагидрофуране (20 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трибутилфосфин (1.15 мл) при комнатной температуре в токе аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (1.56 г) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1085 [M+Na]+.
Сравнительный пример 4-(b)
Получение (2S,19S)-тетра-трет-бутил 6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазаикозан-1,2,19,20-тетракарбоксилата
В раствор (2S,19S)-тетра-трет-бутил 3,18-бис((2-нитрофенил)сульфонил)-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазаикозан-1,2,19,20-тетракарбоксилата (1.56 г), полученного в Сравнительном примере 4-(a), в диметилформамиде (20 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли карбонат калия (0.62 г) и 4-трет-бутилтиофенол (0.620 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (DIOL силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (0.93 г) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 693 [M+H]+.
Сравнительный пример 4-(c)
Получение (2S,19S)-тетра-трет-бутил 3,18-бис(N-((бензилокси)карбонил) сульфамоил)-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазаикозан-1,2,19,20-тетракарбоксилата
В раствор хлорсульфонил изоцианата (0.290 мл) в дихлорметане (10 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли бензиловый спирт (0.350 мл) при 0°C в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Затем добавляли триэтиламин (0.560 мл) и раствор (2S,19S)-тетра-трет-бутил 6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазаикозан-1,2,19,20-тетракарбоксилата (0.93 г), полученного в Сравнительном примере 4-(b), в дихлорметане (10 мл) при перемешивании при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (680 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1141 [M+Na]+.
Сравнительный пример 5-(a)
Получение (2S,22S)-тетра-трет-бутил 3,21-бис((2-нитрофенил)сульфонил)-6,9,12,15,18-пентаокса-3,21-диазатрикозан-1,2,22,23-тетракарбоксилата
В раствор (S)-ди-трет-бутил 2-(2-нитрофенилсульфонамид)сукцината (3.01 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 1-(a), 3,6,9,12,15-пентаоксагептадекан-1,17-диола (0.830 мл) и 1,1’-азобис(N,N-диметилформамида) (1.44 г) в тетрагидрофуране (30 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трибутилфосфин (2.10 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Дополнительно добавляли 1,1’-азобис(N,N-диметилформамид) (1.44 г) и трибутилфосфин (2.10 мл) три раза каждый час. После окончания реакции выпавший осадок отфильтровывали, промывали трет-бутил-метиловым эфиром, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (1.30 г) в виде оранжевого твердого вещества.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 8.14-8.07 (м, 2H), 7.72-7.66 (м, 4H), 7.63-7.57 (м, 2H), 4.97-4.89 (м, 2H), 3.77-3.53 (м, 22H), 3.35-3.23 (м, 2H), 3.02 (дд, J = 7.7, 16.5 Гц, 2H), 2.74 (дд, J = 6.5, 16.5 Гц, 2H), 1.46 (с, 18H), 1.30 (с, 18H).
Сравнительный пример 5-(b)
Получение (2S,22S)-тетра-трет-бутил 6,9,12,15,18-пентаокса-3,21-диазатрикозан-1,2,22,23-тетракарбоксилата
В суспензию (2S,22S)-тетра-трет-бутил 3,21-бис((2-нитрофенил)сульфонил)-6,9,12,15,18-пентаокса-3,21-диазатрикозан-1,2,22,23-тетракарбоксилата (1.30 г), полученного в Сравнительном примере 5-(a), и карбоната калия (492 мг) в диметилформамиде (15 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 4-трет-бутилтиофенол (0.500 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Дополнительно добавляли 4-трет-бутилтиофенол (0.500 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции в раствор добавляли воду, и полученный раствор экстрагировали трет-бутил-метиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (DIOL силикагель, элюирующий растворитель: дихлорэтан : метанол), получая указанное в заголовке Соединение (310 мг) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 759 [M+Na]+.
Сравнительный пример 5-(c)
Получение (2S,22S)-тетра-трет-бутил 3,21-бис(N-((бензилокси)карбонил) сульфамоил)-6,9,12,15,18-пентаокса-3,21-диазатрикозан-1,2,22,23-тетракарбоксилата
В раствор хлорсульфонил изоцианата (0.195 мл) в дихлорметане (10 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли бензиловый спирт (0.110 мл) при 0°C в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут. Затем добавляли триэтиламин (0.180 мл) и (2S,22S)-тетра-трет-бутил 6,9,12,15,18-пентаокса-3,21-диазатрикозан-1,2,22,23-тетракарбоксилат (310 мг), полученный в Сравнительном примере 5-(b), при перемешивании при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: дихлорэтан : метанол), получая указанное в заголовке Соединение (443 мг) в виде желтоватой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1185 [M+Na]+.
Сравнительный пример 6-(a)
Получение (2S,25S)-тетра-трет-бутил 3,24-бис((2-нитрофенил)сульфонил)-6,9,12,15,18,21-гексаокса-3,24-диазагексакозан-1,2,25,26-тетракарбоксилата
В раствор 3,6,9,12,15,18-гексаоксаикозан-1,20-диола (1.89 г), (S)-ди-трет-бутил 2-(2-нитрофенилсульфонамид)сукцината (4.94 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 1-(a), и 1,1’-азобис(N,N-диметилформамида) (2.57 г) в тетрагидрофуране (50 мл) в 300-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трибутилфосфин (3.70 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 часов. После окончания реакции в раствор добавляли воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (5.52 г) в виде желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1173 [M+Na]+.
Сравнительный пример 6-(b)
Получение (2S,25S)-тетра-трет-бутил 6,9,12,15,18,21-гексаокса-3,24-диазагексакозан-1,2,25,26-тетракарбоксилата
В раствор (2S,25S)-тетра-трет-бутил 3,24-бис((2-нитрофенил)сульфонил)-6,9,12,15,18,21-гексаокса-3,24-диазагексакозан-1,2,25,26-тетракарбоксилата (5.52 г), полученного в Сравнительном примере 6-(a), в диметилформамиде (50 мл) в 300-миллилитровой круглодонной колбе добавляли карбонат калия (3.98 г) и 4-трет-бутилтиофенол (3.22 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции в раствор добавляли воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (DIOL силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (2.98 г) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 782 [M+H]+.
Сравнительный пример 6-(c)
Получение (2S,25S)-тетра-трет-бутил 3,24-бис(N-((бензилокси)карбонил) сульфамоил)-6,9,12,15,18,21-гексаокса-3,24-диазагексакозан-1,2,25,26-тетракарбоксилата
В раствор хлорсульфонил изоцианата (823 мкл) в дихлорметане (30 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли бензиловый спирт (982 мкл) при 0°C в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Затем добавляли триэтиламин (2.13 мл) и раствор (2S,25S)-тетра-трет-бутил 6,9,12,15,18,21-гексаокса-3,24-диазагексакозан-1,2,25,26-тетракарбоксилата (2.98 г), полученного в Сравнительном примере 6-(b), в дихлорметане (30 мл) при перемешивании при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: дихлорэтан : метанол), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: дихлорэтан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (3.60 г) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1230 [M+Na]+.
Сравнительный пример 7-(a)
Получение (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-(пропан-1,3-диилбис(((2-нитрофенил) сульфонил)азандиил))дисукцината
В раствор (S)-ди-трет-бутил 2-(2-нитрофенилсульфонамид)сукцината (1.90 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 1-(a), в безводном тетрагидрофуране (20 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли триметиленгликоль (0.150 мл), трибутилфосфин (1.25 мл) и 1,1’-азобис(N,N-диметилформамид) (870 мг) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции в раствор добавляли воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (1.86 г) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 923 [M+Na]+.
Сравнительный пример 7-(b)
Получение (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-(пропан-1,3-диилбис(азандиил)) дисукцината
В раствор (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-(пропан-1,3-диилбис(((2-нитрофенил)сульфонил)азандиил))дисукцината (2.04 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 7-(a), в безводном диметилформамиде (20 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли карбонат калия (940 мг) и 4-трет-бутилтиофенол (0.95 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали трет-бутил-метиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (DIOL силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (1.10 г) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 531 [M+H]+.
Сравнительный пример 7-(c)
Получение (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-(пропан-1,3-диилбис((N-((бензилокси) карбонил)сульфамоил)азандиил))дисукцината
В раствор хлорсульфонил изоцианата (0.430 мл) в безводном дихлорметане (10 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли бензиловый спирт (0.515 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при охлаждении на ледяной бане 30 минут. Затем добавляли триэтиламин (1.20 мл) и раствор (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-(пропан-1,3-диилбис(азандиил))дисукцината (1.10 г), полученного в Сравнительном примере 7-(b), в безводном дихлорметане (10 мл) при перемешивании при охлаждении на ледяной бане, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: дихлорэтан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (2.10 г) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 979 [M+Na]+.
Сравнительный пример 8-(a)
Получение (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-(бутан-1,4-диилбис(((2-нитрофенил) сульфонил)азандиил))дисукцината
В раствор (S)-ди-трет-бутил 2-(2-нитрофенилсульфонамид)сукцината (7.50 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 1-(a), в безводном тетрагидрофуране (50 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли бутан-1,4-диол (0.750 мл), трибутилфосфин (5.15 мл) и 1,1’-азобис(N,N-диметилформамид) (3.60 г) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Дополнительно добавляли бутан-1,4-диол (1.15 мл), трибутилфосфин (7.20 мл) и 1,1’-азобис(N,N-диметилформамид) (5.00 г) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции в раствор добавляли воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (2.70 г) в виде оранжевого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 932 [M+NH4]+.
Сравнительный пример 8-(b)
Получение (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-(бутан-1,4-диилбис(азандиил)) дисукцината
В раствор (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-(бутан-1,4-диилбис(((2-нитрофенил)сульфонил)азандиил))дисукцината (3.26 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 8-(a), в безводном диметилформамиде (20 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли карбонат калия (1.50 г) и 4-трет-бутилтиофенол (1.50 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали трет-бутил-метиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (1.56 г) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 545 [M+H]+.
Сравнительный пример 8-(c)
Получение (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-(бутан-1,4-диилбис((N-((бензилокси) карбонил)сульфамоил)азандиил))дисукцината
В раствор хлорсульфонил изоцианата (0.600 мл) в безводном дихлорметане (10 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли бензиловый спирт (0.710 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при охлаждении на ледяной бане 30 минут. Затем добавляли триэтиламин (1.60 мл) и раствор (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-(бутан-1,4-диилбис(азандиил))дисукцината (1.56 г), полученного в Сравнительном примере 8-(b), в безводном дихлорметане (10 мл) при перемешивании при охлаждении на ледяной бане, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: дихлорэтан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (2.74 г) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 988 [M+NH4]+.
Сравнительный пример 9-(a)
Получение (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-(пентан-1,5-диилбис(((2-нитрофенил) сульфонил)азандиил))дисукцината
В раствор (S)-ди-трет-бутил 2-(2-нитрофенилсульфонамид)сукцината (2.03 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 1-(a), в тетрагидрофуране (15 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли пентан-1,5-диол (0.235 мл), трибутилфосфин (1.32 мл) и 1,1’-азобис(N,N-диметилформамид) (0.917 г) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21.5 часов. Дополнительно добавляли трибутилфосфин (1.32 мл) и 1,1’-азобис(N,N-диметилформамид) (0.915 г) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. После окончания реакции в раствор добавляли воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (881.4 мг) в виде светло-желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 927 [M-H]-.
Сравнительный пример 9-(b)
Получение (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-(пентан-1,5-диилбис(азандиил)) дисукцината
В раствор (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-(пентан-1,5-диилбис(((2-нитрофенил)сульфонил)азандиил))дисукцината (881 мг), полученного в Сравнительном примере 9-(a), в диметилформамиде (3 мл) в 30-миллилитровой цилиндрической колбе добавляли карбонат калия (393 мг) и 4-трет-бутилтиофенол (0.394 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После окончания реакции в раствор добавляли воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (443.0 мг) в виде светло-желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 559 [M+H]+.
Сравнительный пример 9-(c)
Получение (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-(пентан-1,5-диилбис((N-((бензилокси) карбонил)сульфамоил)азандиил))дисукцината
В раствор хлорсульфонил изоцианата (0.165 мл) в дихлорметане (10 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли бензиловый спирт (0.200 мл) при 0°C в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Затем добавляли триэтиламин (0.445 мл) и раствор (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-(пентан-1,5-диилбис(азандиил)) дисукцината (443 мг), полученного в Сравнительном примере 9-(b), в дихлорметане (6 мл) при перемешивании при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат, и затем этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке Соединение (505.3 мг) в виде светло-желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 983 [M-H]-.
Сравнительный пример 10-(a)
Получение 4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил 1H-имидазол-1-карбоксилата
В раствор 4-(гидроксиметил)фенил 4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоата (904.2 мг), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 1-(g), в дихлорметане (9 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 1,1’-карбонилдиимидазол (374.9 мг) и 4-диметиламинопиридин (51.7 мг) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. После окончания реакции в раствор добавляли воду, и полученный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали 5%-ным водным раствором гидросульфита натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (1.0039 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 580 [M+H]+.
Сравнительный пример 10-(b)
Получение 1-(((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси) бензил)окси)карбонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ия трифторметансульфоната
В раствор 4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси) бензил 1H-имидазол-1-карбоксилата (1.00 г), полученного в Сравнительном примере 10-(a), в дихлорметане (10 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли метил трифторметансульфонат (208 мкл) при 0°C в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. После окончания реакции в раствор добавляли диэтиловый эфир (20 мл), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час, выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (1.09 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 594 [M-CF3SO3]+.
Сравнительный пример 10-(c)
Получение тетра-трет-бутил 6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазаикозан-1,2,19,20-тетракарбоксилата
В раствор 3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1,14-диамина (508.4 мг) и ди-трет-бутил малеата (1.16 г) в ацетонитриле (10 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (319 мкл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (DIOL силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (993.2 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 693 [M+H]+.
По методике, аналогичной Сравнительному примеру 10-(c), получали Сравнительный пример 10-(c)-2-Сравнительный пример 10-(c)-7.
Сравнительный пример 11-(a)
Получение тетра-трет-бутил 2,2’-(додекан-1,12-диилбис(азандиил))дисукцината
В раствор додекан-1,12-диамина (1.50 г) и ди-трет-бутил малеата (4.08 г) в ацетонитриле (30 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (1.13 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (4.1 г) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 3.48-3.42 (м, 2H), 2.68-2.55 (м, 4H), 2.53-2.44 (м, 4H), 1.53-1.37 (м, 40H), 1.34-1.20 (м, 16H).
Сравнительный пример 12-(a)
Получение (3S,22S)-ди-трет-бутил 3,22-бис(((бензилокси)карбонил)амино)-4,21-диоксо-8,11,14,17-тетраокса-5,20-диазатетракозан-1,24-диоата
В раствор (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-(трет-бутокси)-4-оксобутановой кислоты (13.56 г) в дихлорметане (225 мл) в 1000-миллилитровой круглодонной колбе добавляли COMU (19.6 г) и N,N-диизопропилэтиламин (8.62 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. Затем добавляли раствор 3,6,9,12-тетраоксатетрадекан-1,14-диамина (3 г) в дихлорметане (30 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли этилацетат, полученный раствор промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (DIOL силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (8.84 г) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 869 [M+Na]+.
По методике, аналогичной Сравнительному примеру 12-(a), получали Сравнительный пример 12-(a)-2-Сравнительный пример 12-(a)-6.
Сравнительный пример 12-(b)
Получение (3S,22S)-ди-трет-бутил 3,22-диамино-4,21-диоксо-8,11,14,17-тетраокса-5,20-диазатетракозан-1,24-диоата
В раствор (3S,22S)-ди-трет-бутил 3,22-бис(((бензилокси)карбонил)амино)-4,21-диоксо-8,11,14,17-тетраокса-5,20-диазатетракозан-1,24-диоата (6.52 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 12-(a), в этаноле (40 мл) в 300-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 10% палладий на угле (содержание воды 54.51%, PE-type производство NE CHEMCAT Corporation) (652 мг) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, реакционную систему заполняли водородом, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции в раствор добавляли этилацетат и целит, полученную смесь фильтровали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (4.63 г) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 579 [M+H]+.
По методике, аналогичной Сравнительному примеру 12-(b), получали Сравнительный пример 12-(b)-2-Сравнительный пример 12-(b)-5.
Сравнительный пример 12-(c)
Получение (3S,6S,25S,28S)-ди-трет-бутил 3,28-бис(((бензилокси)карбонил)амино)-6,25-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-4,7,24,27-тетраоксо-11,14,17,20-тетраокса-5,8,23,26-тетраазатриаконтан-1,30-диоата
В раствор (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-(трет-бутокси)-4-оксобутановой кислоты (5.85 г) в дихлорметане (100 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли COMU (8.45 г) и N,N-диизопропилэтиламин (3.71 мл) при комнатной температуре в токе аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. Затем добавляли раствор (3S,22S)-ди-трет-бутил 3,22-диамино-4,21-диоксо-8,11,14,17-тетраокса-5,20-диазатетракозан-1,24-диоата (3.16 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 12-(b), в дихлорметане (20 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли этилацетат, полученный раствор промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия три раза, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (DNH силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (5.18 г) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1212 [M+Na]+.
Сравнительный пример 12-(d)
Получение (3S,6S,25S,28S)-ди-трет-бутил 3,28-диамино-6,25-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-4,7,24,27-тетраоксо-11,14,17,20-тетраокса-5,8,23,26-тетраазатриаконтан-1,30-диоата
В раствор (3S,6S,25S,28S)-ди-трет-бутил 3,28-бис(((бензилокси)карбонил) амино)-6,25-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-4,7,24,27-тетраоксо-11,14,17,20-тетраокса-5,8,23,26-тетраазатриаконтан-1,30-диоата (400 мг), полученного в Сравнительном примере 12-(c), в смеси этанол (8 мл)/тетрагидрофуран (4 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 10% палладий на угле (содержание воды 54.51%, PE-type производство NE CHEMCAT Corporation) (40.5 мг) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, реакционную систему заполняли водородом, и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции в раствор добавляли этилацетат и целит, полученную смесь фильтровали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (329.2 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 922 [M+H]+.
Сравнительный пример 13-(a)
Получение (5S,22S)-трет-бутил 22-(((бензилокси)карбонил)амино)-5-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-3,6,21-триоксо-1-фенил-2-окса-4,7,20-триазатетракозан-24-оата
В раствор (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-(трет-бутокси)-4-оксобутановой кислоты (3.55 г) в дихлорметане (50 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли COMU (5.13 г) и N,N-диизопропилэтиламин (2.26 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. Затем добавляли раствор додекан-1,12-диамина (1.00 г) в дихлорметане (10 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3.5 часов. Дополнительно добавляли (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-(трет-бутокси)-4-оксобутановую кислоту (1.29 г), COMU (1.92 г) и N,N-диизопропилэтиламин (869 мкл) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли этилацетат, полученный раствор промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия три раза, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли трет-бутил-метиловый эфир и дихлорметан, и полученный раствор упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (4.09 г) в виде светло-желтого полутвердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 811 [M+H]+.
Сравнительный пример 13-(b)
Получение (3S,3’S)-ди-трет-бутил 4,4’-(додекан-1,12-диилбис(азандиил))бис(3-амино-4-оксобутаноата)
В раствор (5S,22S)-трет-бутил 22-(((бензилокси)карбонил)амино)-5-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-3,6,21-триоксо-1-фенил-2-окса-4,7,20-триазатетракозан-24-оата (4.09 г), полученного в Сравнительном примере 13-(a), в смеси этанола (20 мл) и тетрагидрофурана (20 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 10% палладий на угле (содержание воды 54.51%, PE-type производство NE CHEMCAT Corporation) (400 мг) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, реакционную систему заполняли водородом, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После окончания реакции в раствор добавляли этилацетат и целит, полученную смесь фильтровали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (2.35 г) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 7.41-7.28 (м, 2H), 3.64 (дд, J = 3.8, 8.5 Гц, 2H), 3.31-3.16 (м, 4H), 2.86 (дд, J = 3.8, 16.6 Гц, 2H), 2.49 (дд, J = 8.5, 16.7 Гц, 2H), 1.45 (с, 18H), 1.55-1.39 (м, 4H), 1.36-1.22 (м, 16H).
Сравнительный пример 13-(c)
Получение (3S,6S,23S,26S)-ди-трет-бутил 3,26-бис(((бензилокси)карбонил)амино)-6,23-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-4,7,22,25-тетраоксо-5,8,21,24-тетраазаоктакозан-1,28-диоата
В раствор (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-(трет-бутокси)-4-оксобутановой кислоты (1.97 г) в дихлорметане (20 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли COMU (2.85 г) и N,N-диизопропилэтиламин (1.25 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. Затем добавляли раствор (3S,3’S)-ди-трет-бутил 4,4’-(додекан-1,12-диилбис(азандиил)) бис(3-амино-4-оксобутаноата) (1.00 г), полученного в Сравнительном примере 13-(b), в дихлорметане (10 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3.5 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли этилацетат, полученный раствор промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия три раза, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (DNH силикагель, гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (1.93 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1176 [M+Na]+.
Сравнительный пример 13-(d)
Получение (3S,6S,23S,26S)-ди-трет-бутил 3,26-диамино-6,23-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-4,7,22,25-тетраоксо-5,8,21,24-тетраазаоктакозан-1,28-диоата
В раствор (3S,6S,23S,26S)-ди-трет-бутил 3,26-бис(((бензилокси)карбонил) амино)-6,23-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-4,7,22,25-тетраоксо-5,8,21,24-тетраазаоктакозан-1,28-диоата (1.93 г), полученного в Сравнительном примере 13-(c), в этаноле (20 мл) и тетрагидрофуране (20 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 10% палладий на угле (содержание воды 54.51%, PE-type производство NE CHEMCAT Corporation) (193 мг) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, реакционную систему заполняли водородом, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. После окончания реакции в раствор добавляли этилацетат и целит, полученную смесь фильтровали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (1.48 г) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 8.17 (д, J = 8.4 Гц, 2H), 6.80-6.62 (м, 2H), 4.71-4.63 (м, 2H), 3.66-3.59 (м, 2H), 3.29-3.10 (м, 4H), 2.90 (дд, J = 4.6, 16.8 Гц, 2H), 2.82 (дд, J = 4.9, 16.8 Гц, 2H), 2.67-2.52 (м, 4H), 1.45 (с, 18H), 1.45 (с, 18H), 1.53-1.39 (м, 4H), 1.32-1.20 (м, 16H).
Сравнительный пример 14-(a)
Получение 2-(триметилсилил)этил 2-(((бензилокси)карбонил)амино)ацетата
В суспензию N-карбобензилоксиглицина (5.00 г) в безводном дихлорметане (100 мл) в 300-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (5.05 г), 4-диметиламинопиридин (0.900 г) и 2-(триметилсилил)этанол (3.75 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (6.42 г) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 332 [M+Na]+.
Сравнительный пример 14-(b)
Получение 2-(триметилсилил)этил 2-аминоацетата
В раствор 2-(триметилсилил)этил 2-(((бензилокси)карбонил)амино)ацетата (6.42 г), полученного в Сравнительном примере 14-(a), в этаноле (40 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 10% палладий на угле (содержание влаги около 55%, производство Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) (600 мг), реакционную систему заполняли водородом, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции атмосферу в реакционной системе заменяли на азот, и реакционный раствор фильтровали через целит. Отделенный твердый осадок промывали этилацетатом, и затем полученный фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (3.57 г) в виде коричневого масла.
1H-ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ: 4.26-4.19 (м, 2H), 3.40 (с, 2H), 1.07-0.93 (м, 2H), 0.05 (с, 9H).
Сравнительный пример 14-(c)
Получение трет-бутил 3-(((2-оксо-2-(2-(триметилсилил)этокси)этил)амино)метил) бензоата
В раствор трет-бутил 3-формилбензоата (2.00 г) в безводном дихлорметане (20 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли сульфат магния (1.52 г), ацетат натрия (1.20 г) и 2-(триметилсилил)этил 2-аминоацетат (1.87 г), полученный в Сравнительном примере 14-(b), при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем порциями добавляли уксусную кислоту (0.850 мл), триацетоксиборгидрид натрия (3.10 г) при перемешивании при охлаждении на ледяной бане, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После окончания реакции раствор фильтровали, в полученный фильтрат добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (2.37 г) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 366 [M+H]+.
По методике, аналогичной Сравнительному примеру 14-(c), получали Сравнительный пример 14-(c)-2.
Сравнительный пример 14-(d)
Получение трет-бутил 3-(((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино) бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)(2-оксо-2-(2-(триметилсилил)этокси)этил) амино)метил)бензоата
В суспензию 1-(((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил) окси)бензил)окси)карбонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ия трифторметансульфоната (3.70 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 10-(b), в обезвоженном ацетонитриле (10 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли раствор трет-бутил 3-(((2-оксо-2-(2-(триметилсилил)этокси)-этил)амино)метил)бензоата (2.37 г), полученного в Сравнительном примере 14-(c), в обезвоженном ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (4.71 г) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 877 [M+H]+.
Сравнительный пример 14-(e)
Получение 2-((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси) бензил)окси)карбонил)(3-(трет-бутоксикарбонил)бензил)амино)уксусной кислоты
В раствор трет-бутил 3-(((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино) бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)(2-оксо-2-(2-(триметилсилил)этокси)этил) амино)метил)бензоата (4.71 г), полученного в Сравнительном примере 14-(d), в безводном тетрагидрофуране (20 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли тетрабутиламмония фторид (1.0М раствор в тетрагидрофуране) (7.00 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (3.98 г) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 777 [M+H]+.
Сравнительный пример 15-(a)
Получение (S)-4-трет-бутил 1-(2-(триметилсилил)этил) 2-(((бензилокси)карбонил) амино)сукцината
В раствор (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-(трет-бутокси)-4-оксобутановой кислоты (5 г) в дихлорметане (75 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (3.26 г) и 4-диметиламинопиридин (573 мг) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем добавляли 2-(триметилсилил)этанол (2.42 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Дополнительно добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (3.29 г) и 4-диметиламинопиридин (561.5 мг) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (5.32 г) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 424 [M+H]+.
Сравнительный пример 15-(b)
Получение (S)-4-трет-бутил 1-(2-(триметилсилил)этил) 2-аминосукцината
В раствор (S)-4-трет-бутил 1-(2-(триметилсилил)этил) 2-(((бензилокси) карбонил)амино)сукцината (5.32 г), полученного в Сравнительном примере 15-(a), в этаноле (25 мл) и тетрагидрофуране (25 мл) в 300-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 10% палладий на угле (содержание воды 54.51%, PE-type производство NE CHEMCAT Corporation) (558.5 мг) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, реакционную систему заполняли водородом, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. После окончания реакции в раствор добавляли этилацетат и целит, полученную смесь фильтровали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (3.49 г) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (CI, m/z): 290 [M+H]+.
Сравнительный пример 15-(c)
Получение (S)-4-трет-бутил 1-(2-(триметилсилил)этил) 2-((2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)амино)сукцината
В раствор (S)-4-трет-бутил 1-(2-(триметилсилил)этил) 2-аминосукцината (2.0 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 15-(b), и карбоната калия (1.99 г) в ацетонитриле (50 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трет-бутил бромацетат (1.15 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После окончания реакции раствор фильтровали, отделенный твердый осадок промывали этилацетатом, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (2.12 г) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 404 [M+H]+.
По методике, аналогичной Сравнительному примеру 15-(c), получали Сравнительный пример 15-(c)-2-Сравнительный пример 15-(c)-9.
Сравнительный пример 15-(d)
Получение (S)-4-трет-бутил 1-(2-(триметилсилил)этил) 2-((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)амино)сукцината
В раствор 1-(((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил) окси)бензил)окси)карбонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ия трифторметансульфоната (462.5 мг), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 10-(b), в ацетонитриле (6 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли (S)-4-трет-бутил 1-(2-(триметилсилил)этил) 2-((2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)амино)сукцинат (309.5 мг), полученный по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 15-(c), при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, оставляли при комнатной температуре на 12 дней и перемешивали при комнатной температуре в течение 57 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (268.3 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 915 [M+H]+.
Сравнительный пример 15-(e)
Получение (S)-2-((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси) бензил)окси)карбонил)(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)амино)-4-(трет-бутокси)-4-оксобутановой кислоты
В раствор (S)-4-трет-бутил 1-(2-(триметилсилил)этил) 2-((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)амино)сукцината (268 мг), полученного в Сравнительном примере 15-(d), в безводном тетрагидрофуране (5 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли тетрабутиламмония фторид (1.0М раствор в тетрагидрофуране) (288 мкл) при 0°C в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: дихлорэтан : метанол), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке Соединение (110 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 815 [M+H]+.
Сравнительный пример 16-(a)
Получение (S)-4-трет-бутил 1-(2-(триметилсилил)этил)2-((3-(трет-бутоксикарбонил)бензил)амино)сукцината
В раствор (S)-4-трет-бутил 1-(2-(триметилсилил)этил) 2-аминосукцината (500 мг), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 15-(b), в обезвоженном ацетонитриле (10 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли безводный карбонат калия (500 мг) и трет-бутил 3-(хлорметил)бензоат (430 мг) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 7 часов. Дополнительно добавляли трет-бутил 3-(хлорметил)бензоат (315 мг) и безводный карбонат калия (360 мг) при перемешивании при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. После окончания реакции раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и фильтровали. Отделенный твердый осадок промывали этилацетатом, и полученный фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (332 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 480 [M+H]+.
Сравнительный пример 16-(b)
Получение (S)-4-трет-бутил 1-(2-(триметилсилил)этил)2-((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)(3-(трет-бутоксикарбонил)бензил)амино)сукцината
В суспензию 1-(((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино) бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ия трифторметансульфоната (430 мг), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 10-(b), в обезвоженном ацетонитриле (4 мл) в 50-миллилитровой круглодонной колбе добавляли раствор (S)-4-трет-бутил 1-(2-(триметилсилил)этил)2-((3-(трет-бутоксикарбонил)бензил)амино)сукцината (332 мг), полученного в Сравнительном примере 16-(a), в обезвоженном ацетонитриле (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 дней. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (223 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 991 [M+H]+.
Сравнительный пример 16-(c)
Получение (S)-2-((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси) бензил)окси)карбонил)(3-(трет-бутоксикарбонил)бензил)амино)-4-(трет-бутокси)-4-оксобутановой кислоты
В раствор (S)-4-трет-бутил 1-(2-(триметилсилил)этил)2-((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)(3-(трет-бутоксикарбонил)бензил)амино)сукцината (223 мг), полученного в Сравнительном примере 16-(b), в безводном тетрагидрофуране (2 мл) в 50-миллилитровой круглодонной колбе добавляли тетрабутиламмония фторид (1.0М раствор в тетрагидрофуране) (0.270 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (230 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 891 [M+H]+.
Сравнительный пример 17-(a)
Получение 2-(триметилсилил)этил 3-формилбензоата
(1) В суспензию м-формилбензойной кислоты (2.00 г) в безводном дихлорметане (30 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли оксалилхлорид (1.20 мл) и диметилформамид (50 мкл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении.
(2) В раствор 2-(триметилсилил)этанола (2.10 мл) и пиридина (1.10 мл) в безводном дихлорметане (30 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли по каплям раствор остаток от упаривания из (1) в дихлорметане (30 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (3.00 г) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (CI, m/z): 251 [M+H]+.
Сравнительный пример 17-(b)
Получение (S)-ди-трет-бутил 2-((3-((2-(триметилсилил)этокси)карбонил)бензил) амино)сукцината
В раствор 2-(триметилсилил)этил 3-формилбензоата (1.50 г), полученного в Сравнительном примере 17-(a), в безводном дихлорметане (20 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли сульфат магния (1.00 г), ацетат натрия (0.740 г) и гидрохлорид ди-трет-бутилового эфира L-аспарагиновой кислоты (2.03 г) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем добавляли уксусную кислоту (0.520 мл), порциями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1.90 г) при перемешивании при охлаждении на ледяной бане, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (2.68 г) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 480 [M+H]+.
Сравнительный пример 17-(c)
Получение (S)-ди-трет-бутил 2-((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)(3-((2-(триметилсилил)этокси) карбонил)бензил)амино)сукцината
В суспензию 1-(((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил) окси)бензил)окси)карбонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ия трифторметансульфоната (570 мг), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 10-(b), в обезвоженном ацетонитриле (4 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли раствор (S)-ди-трет-бутил 2-((3-((2-(триметилсилил)этокси)карбонил)бензил)амино)сукцината (880 мг), полученного в Сравнительном примере 17-(b), в обезвоженном ацетонитриле (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (391 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 991 [M+H]+.
Сравнительный пример 17-(d)
Получение (S)-3-(((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил) окси)бензил)окси)карбонил)(1,4-ди-трет-бутокси-1,4-диоксобутан-2-ил)амино) метил)бензойной кислоты
В раствор (S)-ди-трет-бутил 2-((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)(3-((2-(триметилсилил)этокси) карбонил)бензил)амино)сукцината (391 мг), полученного в Сравнительном примере 17-(c), в безводном тетрагидрофуране (4 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли тетрабутиламмония фторид (1.0М раствор в тетрагидрофуране) (0.480 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 часов. Дополнительно добавляли тетрабутиламмония фторид (1.0М раствор в тетрагидрофуране) (0.160 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, и фильтровали. Полученный фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (401 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 891 [M+H]+.
Сравнительный пример 18-(a)
Получение (S)-ди-трет-бутил 2-((N-((бензилокси)карбонил)сульфамоил)(3-((2-(триметилсилил)этокси)карбонил)бензил)амино)сукцината
В раствор хлорсульфонил изоцианата (60 мкл) в дихлорметане (10 мл) в 50-миллилитровой круглодонной колбе добавляли бензиловый спирт (70 мкл) при 0°C в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут. Затем добавляли триэтиламин (180 мкл) и (S)-ди-трет-бутил 2-((3-((2-(триметилсилил)этокси)карбонил)бензил)амино)сукцинат (290 мг), полученный в Сравнительном примере 17-(b), при перемешивании при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (240.5 мг) в виде желтоватой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 691 [M-H]-.
По методике, аналогичной Сравнительному примеру 18-(a), получали Сравнительный пример 18-(a)-2-Сравнительный пример 18-(a)-4.
По методике, аналогичной Сравнительному примеру 18-(a), за исключением того что применялся трет-бутанол вместо бензилового спирта, получали Сравнительный пример 18-(a)-5-Сравнительный пример 18-(a)-14.
Сравнительный пример 18-(b)
Получение (S)-ди-трет-бутил 2-((N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)сульфамоил)(3-((2-(триметилсилил)этокси)карбонил)бензил)амино)сукцината
В раствор (S)-ди-трет-бутил 2-((N-((бензилокси)карбонил)сульфамоил)(3-((2-(триметилсилил)этокси)карбонил)бензил)амино)сукцината (240 мг), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 18-(a), 4-(гидроксиметил)фенил 4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоата (188 мг), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 1-(g), и трифенилфосфина (111 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) в 50-миллилитровой круглодонной колбе добавляли диизопропил азодикарбоксилат (81 мкл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (352.3 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1161 [M+H]+.
Сравнительный пример 18-(c)
Получение (S)-3-(((N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)сульфамоил)(1,4-ди-трет-бутокси-1,4-диоксобутан-2-ил)амино)метил)бензойной кислоты
В раствор (S)-ди-трет-бутил 2-((N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)сульфамоил)(3-((2-(триметилсилил)этокси)карбонил)бензил)амино)сукцината (350 мг), полученного в Сравнительном примере 18-(b), в тетрагидрофуране (10 мл) в 50-миллилитровой круглодонной колбе добавляли тетрабутиламмония фторид (1.0М раствор в тетрагидрофуране) (0.450 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Дополнительно добавляли тетрабутиламмония фторид (1.0М раствор в тетрагидрофуране) (0.450 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (205 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1060 [M+H]+.
Сравнительный пример 19-(a)
Получение метил 2,3-бис(бензилокси)бензоата
В суспензию метил 2,3-дигидроксибензоата (15.4 г), карбоната калия (41.2 г), и тетрабутиламмония бромид (1.53 г) в ацетоне (150 мл) в 500-миллилитровой круглодонной колбе добавляли бензилбромид (24.3 мл) при 0°C в токе аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли воду (40 мл) при 0°C, смесь перемешивали, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (38.9 г) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 371 [M+Na]+.
Сравнительный пример 19-(b)
Получение 2,3-бис(бензилокси)бензойной кислоты
В раствор метил 2,3-бис(бензилокси)бензоата (38.9 г), полученного в Сравнительном примере 19-(a), в смеси тетрагидрофуран (70 мл)/метанол (70 мл) в 500-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 5 M водный раствор гидроксида натрия (45.0 мл) при комнатной температуре в атмосфере воздуха при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. После окончания реакции в охлажденный на ледяной бане реакционный раствор добавляли 6М раствор хлористоводородной кислоты (52.0 мл) и воду (100 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час, выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (31.0 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 333 [M-H]-.
Сравнительный пример 19-(c)
Получение 3-(бензилокси)-2-гидроксибензойной кислоты
В раствор 2,3-бис(бензилокси)бензойной кислоты (15 г), полученной в Сравнительном примере 19-(b), в N,N-диметилацетамиде (24 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли пиперидин (18.0 мл) при комнатной температуре в токе аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при 150°C в течение 7.75 часов. После окончания реакции раствор выливали в соляную кислоту, доводя значение рН до 2-3, и выпавший осадок отделяли фильтрованием. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате, результирующий раствор промывали последовательно водой, 1М раствором хлористоводородной кислотыи насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (9.483 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 267 [M+Na]+.
Сравнительный пример 19-(d)
Получение 2-(триметилсилил)этил 3-(бензилокси)-2-гидроксибензоата
В раствор 3-(бензилокси)-2-гидроксибензойной кислоты (5.05 г), полученной в Сравнительном примере 19-(c), 2-(триметилсилил)этанола (3.21 мл) и трифенилфосфина (6.43 г) в тетрагидрофуране (30 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли диизопропил азодикарбоксилат (1.9M раствор в толуоле) (12.9 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16.5 часов. Дополнительно добавляли 2-(триметилсилил)этанол (3.21 мл), трифенилфосфин (6.51 г) и диизопропил азодикарбоксилат (1.9M раствор в толуоле) (13.0 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 часов. После окончания реакции в раствор добавляли воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (2.980 г) в виде желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 343 [M-H]-.
Сравнительный пример 19-(e)
Получение метил 2-(3-гидроксипроп-1-ин-1-ил)-4-нитробензоата
В раствор метил 2-бром-4-нитробензоата (5.30 г) в тетрагидрофуране (30 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли пропаргиловый спирт (2.90 мл), триэтиламин (5.60 мл), иодид меди(I) (40 мг) и аддукт дихлор[1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия с дихлорметаном (165 мг) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, полученную смесь перемешивали при 45°C 8 часов, перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов, перемешивали при 45°C в течение 10 часов, перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов и перемешивали при 45°C в течение 7 часов. После окончания реакции в раствор добавляли этилацетат и целит, полученную смесь фильтровали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (4.35 г) в виде оранжевого твердого вещества.
Масс-спектр (CI, m/z): 236 [M+H]+.
Сравнительный пример 19-(f)
Получение метил 4-амино-2-(3-гидроксипропил)бензоата
В раствор метил 2-(3-гидроксипроп-1-ин-1-ил)-4-нитробензоата (1.50 г), полученного в Сравнительном примере 19-(e), в смеси этанол (15 мл)/тетрагидрофуран (15 мл) в 300-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 10% палладий на угле (содержание воды 54.51%, PE-type производство NE CHEMCAT Corporation) (161.3 мг) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, реакционную систему заполняли водородом, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. В реакционный раствор добавляли этилацетат и целит, полученную смесь фильтровали, фильтрат упаривали при пониженном давлении и оставляли при комнатной температуре на 2 дня. В раствор полученного остатка от упаривания в смеси этанол (15 мл)/тетрагидрофуран (15 мл) добавляли 10% палладий на угле (содержание воды 54.51%, PE-type производство NE CHEMCAT Corporation) (480 мг) в атмосфере аргона при перемешивании, реакционную систему заполняли водородом, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. После окончания реакции в раствор добавляли этилацетат и целит, полученную смесь фильтровали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (902.6 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 210 [M+H]+.
Сравнительный пример 19-(g)
Получение 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(3-гидроксипропил)бензойной кислоты
В раствор метил 4-амино-2-(3-гидроксипропил)бензоата (900 мг), полученного в Сравнительном примере 19-(f), в метаноле (9 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (9 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 5 часов. Затем добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (1.92 г) при перемешивании при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции в раствор добавляли воду (9 мл) и 1н. раствор хлористоводородной кислоты (18 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (1.33 г) в виде коричневой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 294 [M-H]-.
Сравнительный пример 19-(h)
Получение бензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(3-гидроксипропил)бензоата
В раствор 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(3-гидроксипропил)бензойной кислоты (1.33 г), полученной в Сравнительном примере 19-(g), в диметилформамиде (13 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли бензилбромид (642 мкл) и N,N-диизопропилэтиламин (1.57 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После окончания реакции в раствор добавляли воду, и полученный раствор экстрагировали трет-бутил-метиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая целевое Соединение (1.32 г) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 386 [M+H]+.
Сравнительный пример 19-(i)
Получение 2-(триметилсилил)этил 3-(бензилокси)-2-(3-(2-((бензилокси)карбонил)-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)фенил)пропокси)бензоата
В раствор 2-(триметилсилил)этил 3-(бензилокси)-2-гидроксибензоата (2.98 г), полученного в Сравнительном примере 19-(d), в тетрагидрофуране (20 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли бензил 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(3-гидроксипропил)бензоат (2.32 г), полученный по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 19-(h), трибутилфосфин (3.40 мл) и 1,1’-азобис(N,N-диметилформамид) (2.40 г) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После окончания реакции в раствор добавляли воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (3.131 г) в виде желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 734 [M+Na]+.
По методике, аналогичной Сравнительному примеру 19-(i), получали Сравнительный пример 19-(i)-2-Сравнительный пример 19-(i)-4.
Сравнительный пример 19-(j)
Получение 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(3-(2-гидрокси-6-((2-(триметилсилил)этокси)карбонил)фенокси)пропил)бензойной кислоты
В раствор 2-(триметилсилил)этил 3-(бензилокси)-2-(3-(2-((бензилокси) карбонил)-5-((трет-бутоксикарбонил)амино)фенил)пропокси)бензоата (3.13 г), полученного в Сравнительном примере 19-(i), в смеси тетрагидрофуран (10 мл)/этанол (10 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 10% палладий на угле (содержание влаги около 55%, производство Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) (0.938 г) при комнатной температуре в атмосфере воздуха при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2.5 часов. После окончания реакции раствор фильтровали через целит и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (2.166 г) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 530 [M-H]-.
Сравнительный пример 19-(j)-2
Получение 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(3-(2-(((трет-бутилдиметилсилил) окси)метил)-6-гидроксифенокси)пропил)бензойной кислоты
В раствор бензил 2-(3-(2-(бензилокси)-6-(((трет-бутилдиметилсилил)окси) метил)фенокси)пропил)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бензоата (100 мг), полученного в Сравнительном примере 19-(i)-2, в этилацетате (4.00 мл) в 50-миллилитровой круглодонной колбе добавляли BNA-5D (содержание воды 52.97%, производство NE CHEMCAT Corporation) (20 мг) при комнатной температуре, реакционную систему заполняли водородом, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После окончания реакции раствор фильтровали через целит, промывали этилацетатом, и полученный фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (84 мг) в виде коричневого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 530 [M-H]-.
По методике, аналогичной Сравнительному примеру 19-(j)-2, получали Сравнительный пример 19-(j)-3 и Сравнительный пример 19-(j)-4.
Сравнительный пример 19-(k)
Получение 2-(триметилсилил)этил 10-((трет-бутоксикарбонил)амино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбоксилата
В раствор 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(3-(2-гидрокси-6-((2-(триметилсилил)этокси)карбонил)фенокси)пропил)бензойной кислоты (1.18 г), полученной в Сравнительном примере 19-(j), и 4-диметиламинопиридина (0.015 г) в пиридине (10 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (0.641 г) при комнатной температуре в токе аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После окончания реакции в раствор добавляли воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно 0.5М раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (0.732 г) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 512 [M-H]-.
По методике, аналогичной Сравнительному примеру 19-(k), получали Сравнительный пример 19-(k)-2-Сравнительный пример 19-(k)-4.
Сравнительный пример 19-(l)
Получение 10-((трет-бутоксикарбонил)амино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо [b,f][1,4]диоксецин-4-карбоновой кислоты
В раствор 2-(триметилсилил)этил 10-((трет-бутоксикарбонил)амино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбоксилата (0.500 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 19-(k), в тетрагидрофуране (3 мл) в 30-миллилитровой цилиндрической колбе добавляли тетрабутиламмония фторид (1.95 мл) (1.0М раствор в тетрагидрофуране) при комнатной температуре в атмосфере воздуха при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После окончания реакции в раствор добавляли воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно 0.1н. раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (0.455 г) в виде светло-желтой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 412 [M-H]-.
По методике, аналогичной Сравнительному примеру 19-(l), получали Сравнительный пример 19-(l)-2-Сравнительный пример 19-(l)-4.
Сравнительный пример 19-(m)
Получение 10-амино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбоновой кислоты гидрохлорида
В раствор 10-((трет-бутоксикарбонил)амино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбоновой кислоты (2.52 г), полученной по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 19-(l), в тетрагидрофуране (5 мл) в 30-миллилитровой цилиндрической колбе добавляли 4М раствор хлороводорода в циклопентилметиловом эфире (14.93 мл) при комнатной температуре в токе аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 5 часов. После окончания реакции раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли гексан и диизопропиловый эфир. Выпавший осадок отделяли фильтрованием, промывали гексаном и диизопропиловым эфиром и сушили на воздухе в течение ночи, получая указанное в заголовке Соединение (2.073 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 314 [M+H]+.
По методике, аналогичной Сравнительному примеру 19-(m), получали Сравнительный пример 19-(m)-2-Сравнительный пример 19-(m)-4.
Сравнительный пример 19-(n)
Получение 10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбоновой кислоты
В раствор 10-амино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбоновой кислоты гидрохлорида (2.07 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 19-(m), и триэтиламина (4.10 мл) в трет-бутаноле (10 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трет-бутил (((трет-бутоксикарбонил)имино)(1H-пиразол-1-ил)метил)карбамат (5.53 г) при комнатной температуре в токе аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении, добавляли метанол (300 мл) и 10%-ный раствор лимонной кислоты (175 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. Выпавший осадок отделяли фильтрованием, промывали смесью метанола и воды (1:2 (об/об)) (100 мл), сушили на воздухе в течение ночи, сушили при пониженном давлении при 50°C 6 часов и дополнительно сушили на воздухе в течение ночи, получая указанное в заголовке Соединение (3.243 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 556 [M+H]+.
Сравнительный пример 19-(o)
Получение (R)-ди-трет-бутил 2-(2-нитрофенилсульфонамид)сукцината
В раствор (R)-ди-трет-бутил 2-аминосукцината гидрохлорида (14.0 г) и N,N-диизопропилэтиламина (21.7 мл) в дихлорметане (60 мл) в 300-миллилитровой круглодонной колбе добавляли порциями 2-нитробензолсульфонил хлорид (11.5 г) при 0°C в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов. После окончания реакции в раствор добавляли воду, и полученный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания растворяли в дихлорметане, фильтровали через целит, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. В полученный остаток добавляли ацетон (30 мл), воду (60 мл) и этанол (6 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. Выпавший осадок отделяли фильтрованием, и сушили на воздухе, получая указанное в заголовке Соединение (19.74 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 429 [M-H]-.
Сравнительный пример 19-(p)
Получение тетра-трет-бутил 3,12-бис((2-нитрофенил)сульфонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата
В раствор (S)-ди-трет-бутил 2-(2-нитрофенилсульфонамид)сукцината (4.53 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 1-(a), и (R)-ди-трет-бутил 2-(2-нитрофенилсульфонамид)сукцината (4.51 г), полученного в Сравнительном примере 19-(o), в тетрагидрофуране (40 мл) в 300-миллилитровой круглодонной колбе добавляли триэтиленгликоль (1.45 мл), трибутилфосфин (5.90 мл) и 1,1’-азобис(N,N-диметилформамид) (4.11 г) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Дополнительно добавляли трибутилфосфин (5.92 мл) и 1,1’-азобис(N,N-диметилформамид) (4.10 г) при перемешивании при охлаждении на ледяной бане, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После окончания реакции в раствор добавляли воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (4.66 г) в виде светло-желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 997 [M+Na]+.
Сравнительный пример 19-(q)
Получение тетра-трет-бутил 6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата
В раствор тетра-трет-бутил 3,12-бис((2-нитрофенил)сульфонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата (4.66 г), полученного в Сравнительном примере 19-(p), в диметилформамиде (30 мл) в 300-миллилитровой круглодонной колбе добавляли карбонат калия (2.00 г) и 4-трет-бутилтиофенол (2.01 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После окончания реакции в раствор добавляли 1н. раствор хлористоводородной кислоты, и полученную смесь промывали этилацетатом. В водный слой добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат, и затем этилацетат : метанол), получая указанное в заголовке Соединение (2.442 г) в виде светло-желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 605 [M+H]+.
Сравнительный пример 21-(a)
Получение (2R,13R)-тетра-трет-бутил 3,12-бис((2-нитрофенил)сульфонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата
В раствор (R)-ди-трет-бутил 2-(2-нитрофенилсульфонамид)сукцината (8.28 г), полученного в Сравнительном примере 19-(o), в тетрагидрофуране (40 мл) в 300-миллилитровой круглодонной колбе добавляли триэтиленгликоль (1.33 мл), трибутилфосфин (5.42 мл) и 1,1’-азобис(N,N-диметилформамид) (3.78 г) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали 30 минут, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После окончания реакции в раствор добавляли воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (6.47 г) в виде светло-желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 992 [M+NH4]+.
Сравнительный пример 21-(b)
Получение (2R,13R)-тетра-трет-бутил 6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата
В раствор (2R,13R)-тетра-трет-бутил 3,12-бис((2-нитрофенил)сульфонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата (6.47 г), полученного в Сравнительном примере 21-(a), в диметилформамиде (50 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли карбонат калия (2.78 г) и 4-трет-бутилтиофенол (2.80 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После окончания реакции в раствор добавляли 1н. раствор хлористоводородной кислоты, и полученную смесь промывали этилацетатом. В водный слой добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия, и полученный раствор экстрагировали трет-бутил-метиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (3.287 г) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 605 [M+H]+.
Сравнительный пример 22-(a)
Получение (2S,13S)-тетра-трет-бутил 3,12-бис(N-((бензилокси)карбонил)-N-метилсульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата
В раствор (2S,13S)-тетра-трет-бутил 3,12-бис(N-((бензилокси)карбонил)сульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата (1.96 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 2-(c), в безводном тетрагидрофуране (15 мл) в 50-миллилитровой трехгорлой колбе добавляли метанол (170 мкл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании. Затем последовательно добавляли трибутилфосфин (1.40 мл) и 1,1’-азобис(N,N-диметилформамид) (982.3 мг), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. После окончания реакции раствор выливали в воду (20 мл), и полученный раствор экстрагировали этилацетатом (60 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (1.71 г) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1081 [M+Na]+.
Сравнительный пример 22-(b)
Получение (2S,13S)-тетра-трет-бутил 3,12-бис(N-метилсульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата
В раствор (2S,13S)-тетра-трет-бутил 3,12-бис(N-((бензилокси)карбонил)-N-метилсульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата (1.71 г), полученного в Сравнительном примере 22-(a), в этаноле (20 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 5% палладий на угле (содержание влаги 54.28%, STD-type производство NE CHEMCAT Corporation) (345.1 мг) при комнатной температуре, и полученную смесь дегазировали при пониженном давлении. Затем, после того как атмосферу в системе заменили на водород, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. После окончания реакции раствор фильтровали через целит, промывали этилацетатом и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (1.25 г) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 789 [M-H]-.
Сравнительный пример 22-(c)
Получение (2S,13S)-тетра-трет-бутил 3,12-бис(N-метил-N-(4-((4-нитробензоил) окси)бензил)сульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата
В раствор (2S,13S)-тетра-трет-бутил 3,12-бис(N-метилсульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата (79.0 мг), полученного в Сравнительном примере 22-(b), в безводном тетрагидрофуране (1.5 мл) в 10-миллилитровой двугорлой колбе добавляли 4-(гидроксиметил)фенил 4-нитробензоат (60.1 мг) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании. Затем последовательно добавляли трибутилфосфан (61.5 мг) и 1,1’-азобис(N,N-диметилформамид) (52.3 мг), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. После окончания реакции раствор выливали в воду (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (40 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (15 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (94.8 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1324 [M+Na]+.
Сравнительный пример 22-(d)
Получение (2S,13S)-тетра-трет-бутил 3,12-бис(N-(4-((4-аминобензоил)окси) бензил)-N-метилсульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата
В раствор (2S,13S)-тетра-трет-бутил 3,12-бис(N-метил-N-(4-((4-нитробензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилата (91.3 мг), полученного в Сравнительном примере 22-(c), в смеси этанол (1 мл)/тетрагидрофуран (1 мл) в 30-миллилитровой цилиндрической колбе добавляли 5% палладий на угле (содержит 48.57% воды, AER-type производство NE CHEMCAT Corporation) (9.8 мг) при комнатной температуре, и полученную смесь дегазировали при пониженном давлении. Затем, после того как атмосферу в системе заменили на водород, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 11 часов. После окончания реакции раствор фильтровали через целит, промывали этилацетатом и затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (64.7 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1264 [M+Na]+.
Сравнительный пример 22-(e)
Получение (2S,13S)-3,12-бис(N-(4-((4-аминобензоил)окси)бензил)-N-метилсульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновой кислоты гидрохлорида
К (2S,13S)-тетра-трет-бутил 3,12-бис(N-(4-((4-аминобензоил)окси)бензил)-N-метилсульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоксилату (59.6 мг), полученному в Сравнительном примере 22-(d), в 30-миллилитровой цилиндрической колбе добавляли 4М раствор хлороводорода в циклопентилметиловом эфире (1.0 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли дихлорметан (3 мл), и смесь упаривали при пониженном давлении. Эту процедуру повторяли три раза, получая указанное в заголовке Соединение (53.7 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1017 [M+H]+.
Сравнительный пример 23-(a)
Получение дибензил 3-оксопентандиоата
В 100-миллилитровую круглодонную колбу с насадкой Дина-Старка помещали диметил 3-оксопентандиоат (24.82 г) и фенилметанол (30.0 мл), и полученную смесь перемешивали при 180°C в атмосфере аргона 0.75 часа. После окончания реакции раствор очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (9.32 г) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 327 [M+H]+.
Сравнительный пример 23-(b)
Получение дибензил 3,14-бис(2-(бензилокси)-2-оксоэтил)-7,10-диокса-4,13-диазагексадекандиоата
Раствор дибензил 3-оксопентандиоата (7.18 г), полученного в Сравнительном примере 23-(a), в дихлорметане (35 мл) в 500-миллилитровой круглодонной колбе охлаждали на ледяной бане и добавляли уксусную кислоту (3.36 г) в атмосфере аргона. Затем добавляли раствор 2,2’-(этан-1,2-диилбис (окси))диэтанамина (1.63 г) в дихлорметане (35 мл) при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (11.96 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре 65 часов. После окончания реакции раствор разбавляли этилацетатом, выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (300 мл), полученную смесь перемешивали и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (8.56 г) в виде светло-желтой жидкости.
Масс-спектр (ESI, m/z): 769 [M+H]+.
Сравнительный пример 23-(c)
Получение тетрабензил 3,3’-(2,2,17,17-тетраметил-4,15-диоксо-3,8,11,16-тетраокса-5,14-диазаоктадекан-5,14-диил)дипентандиоата
В раствор дибензил 3,14-бис(2-(бензилокси)-2-оксоэтил)-7,10-диокса-4,13-диазагексадекандиоата (8.56 г), полученного в Сравнительном примере 23-(b), в безводном дихлорметане (70 мл) в 500-миллилитровой круглодонной колбе добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (6.10 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 25 часов и оставляли при комнатной температуре на 72 часа. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (3.42 г) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 991 [M+Na]+.
Сравнительный пример 23-(d)
Получение дибензил 3,14-бис(2-(бензилокси)-2-оксоэтил)-7,10-диокса-4,13-диазагексадекан-1,16-диоата
(1) В раствор тетрабензил 3,3’-(2,2,17,17-тетраметил-4,15-диоксо-3,8,11,16-тетраокса-5,14-диазаоктадекан-5,14-диил)дипентандиоата (0.49 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 23-(c), в безводном этилацетате (30 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 4 М раствор хлороводорода в циклопентилметиловом эфире (0.5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Дополнительно добавляли 4 М раствор хлороводорода в циклопентилметиловом эфире (1.0 мл) при комнатной температуре, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 3.8 часа, перемешивали при 60°C в течение 3.3 часа и оставляли при комнатной температуре на ночь. Дополнительно добавляли 4 М раствор хлороводорода в циклопентилметиловом эфире (1.0 мл), и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 6 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении, добавляли безводный диэтиловый эфир, и полученную смесь выдерживали в ультразвуковой бане. Надосадочный раствор удаляли при охлаждении на ледяной бане, в полученный остаток добавляли безводный диэтиловый эфир, и смесь выдерживали в ультразвуковой бане. Полученный остаток сушили при пониженном давлении.
(2) В раствор тетрабензил 3,3’-(2,2,17,17-тетраметил-4,15-диоксо-3,8,11,16-тетраокса-5,14-диазаоктадекан-5,14-диил)дипентандиоата (3.42 г), полученного в Сравнительном примере 23-(c), в безводном этилацетате (30 мл) в 500-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 4 М раствор хлороводорода в циклопентилметиловом эфире (15 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 5 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении, добавляли безводный диэтиловый эфир, и смесь выдерживали в ультразвуковой бане. Надосадочный раствор удаляли при охлаждении на ледяной бане, в полученный остаток добавляли безводный диэтиловый эфир, и смесь выдерживали в ультразвуковой бане. Полученный остаток сушили при пониженном давлении.
Полученный остаток из (1) и полученный остаток из (2) объединяли, добавляли этилацетат (100 мл), смесь последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (1.40 г) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 769 [M+H]+.
Сравнительный пример 23-(e)
Получение тетрабензил 3,3’-(((этан-1,2-диилбис(окси))бис(этан-2,1-диил))бис((N-((бензилокси)карбонил)сульфамоил)азандиил))дипентандиоата
В раствор дибензил 3,14-бис(2-(бензилокси)-2-оксоэтил)-7,10-диокса-4,13-диазагексадекан-1,16-диоата (1.40 г), полученного в Сравнительном примере 23-(d)-2, в безводном дихлорметане (10 мл) в 300-миллилитровой круглодонной колбе добавляли по каплям раствор бензил хлорсульфонилкарбамата (1.00 г) в дихлорметане (5 мл) при 0°C в атмосфере аргона при перемешивании, реакционную смесь промывали обезвоженным дихлорметаном (5 мл) и перемешивали при 0°C в течение 2.5 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания разбавляли этилацетатом и последовательно промывали 5%-ным водным раствором гидросульфата калия (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл × два раза). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (1.47 г) в виде безводного вязкого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1217 [M+Na]+.
Сравнительный пример 24-(a)
Получение (S)-ди-трет-бутил 2-((N-((бензилокси)карбонил)сульфамоил)амино) сукцината
В раствор хлорсульфонил изоцианата (5.53 г) в дихлорметане (100 мл) в 300-миллилитровой трехгорлой колбе добавляли по каплям бензиловый спирт (4.06 мл) при 0°C в токе аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Затем добавляли гидрохлорид ди-трет-бутилового эфира L-аспарагиновой кислоты (10.00 г) и раствор триэтиламин (10.88 мл) в дихлорметане (50.0 мл) при перемешивании при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (7.516 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 457 [M-H]-.
Сравнительный пример 24-(b)
Получение (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((3,14-диоксо-1,16-дифенил-2,7,10,15-тетраокса-4,13-диазагексадекандисульфонил)бис(азандиил))дисукцината
В раствор (S)-ди-трет-бутил 2-((N-((бензилокси)карбонил)сульфамоил) амино)сукцината (3.21 г), полученного в Сравнительном примере 24-(a), в тетрагидрофуране (15 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли последовательно триэтиленгликоль (0.44 мл), диизопропил азодикарбоксилат (1.9M раствор в толуоле) (4.21 мл) и трифенилфосфин (2.10 г) при комнатной температуре в токе аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. (S)-ди-трет-бутил 2-((N-((бензилокси)карбонил)сульфамоил)амино)сукцинат (0.80 г), трифенилфосфин (1.05 г) и диизопропил азодикарбоксилат (1.9M раствор в толуоле) (4.21 мл) добавляли при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. После окончания реакции в раствор добавляли воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (2.78 г) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1029 [M-H]-.
Сравнительный пример 24-(c)
Получение (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((3,14-диоксо-1,16-дифенил-2,7,10,15-тетраокса-4,13-диазагексадекандисульфонил)бис((трет-бутоксикарбонил) азандиил))дисукцината
В раствор (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((3,14-диоксо-1,16-дифенил-2,7,10,15-тетраокса-4,13-диазагексадекандисульфонил)бис(азандиил))дисукцината (1.65 г), полученного в Сравнительном примере 24-(b), в дихлорметане (10 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (0.81 мл) и 4-диметиламинопиридин (0.10 г) при комнатной температуре в токе аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 часов. Затем добавляли триэтиламин (0.45 мл) и 4-диметиламинопиридин (0.10 г), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (1.05 г) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1253 [M+Na]+.
Сравнительный пример 24-(d)
Получение (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((((2-(2-(2-(гидросульфониламино) этокси)этокси)этил)амино)сульфонил)бис((трет-бутоксикарбонил)азандиил)) дисукцината
В раствор (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((3,14-диоксо-1,16-дифенил-2,7,10,15-тетраокса-4,13-диазагексадекандисульфонил)бис((трет-бутоксикарбонил) азандиил))дисукцината (0.62 г), полученного в Сравнительном примере 24-(c), в смеси этанол (6 мл)/тетрагидрофуран (2 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 5% палладий на угле (содержит 51.65% воды, AER-type производство NE CHEMCAT Corporation) (0.11 г) при комнатной температуре, реакционную систему заполняли водородом, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 часов. После окончания реакции раствор фильтровали через целит, и полученный фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (0.48 г) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 985 [M+Na]+.
Сравнительный пример 24-(e)
Получение (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((1,12-бис(4-((4-нитробензоил)окси) фенил)-5,8-диокса-2,11-диазадодекандисульфонил)бис((трет-бутоксикарбонил) азандиил))дисукцината
(1) В раствор (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((((2-(2-(2-(гидросульфониламино)этокси)этокси)этил)амино)сульфонил)бис((трет-бутоксикарбонил)азандиил))дисукцината (0.47 г), полученного в Сравнительном примере 24-(d), в тетрагидрофуране (5 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 4-(гидроксиметил)фенил 4-нитробензоат (0.30 г), трибутилфосфин (0.30 мл) и 1,1’-азобис(N,N-диметилформамид) (0.21 г) при комнатной температуре в токе аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7.5 часов. Трибутилфосфин (0.150 мл) и 1,1’-азобис(N,N-диметилформамид) (0.10 г) добавляли при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции в раствор добавляли воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении.
(2) В раствор (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((((2-(2-(2-(гидросульфониламино)этокси)этокси)этил)амино)сульфонил)бис((трет-бутоксикарбонил)азандиил))дисукцината (0.81 г), полученного в Сравнительном примере 24-(d), в тетрагидрофуране (8.5 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 4-(гидроксиметил)фенил 4-нитробензоат (0.51 г), трибутилфосфин (0.50 мл) и 1,1’-азобис(N,N-диметилформамид) (0.35 г) при комнатной температуре в токе аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Трибутилфосфин (0.25 мл) и 1,1’-азобис(N,N-диметилформамид) (0.17 г) добавляли при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции в раствор добавляли воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении.
Полученный остаток из (1) и полученный остаток из (2) объединяли и очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (1.49 г) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1495 [M+Na]+.
Сравнительный пример 24-(f)
Получение (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((1,12-бис(4-((4-аминобензоил)окси) фенил)-5,8-диокса-2,11-диазадодекандисульфонил)бис((трет-бутоксикарбонил) азандиил))дисукцината
В раствор (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((1,12-бис(4-((4-нитробензоил) окси)фенил)-5,8-диокса-2,11-диазадодекандисульфонил)бис((трет-бутоксикарбонил)азандиил))дисукцината (1.46 г), полученного в Сравнительном примере 24-(e), в этаноле (10 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 5% палладий на угле (содержит 51.65% воды, AER-type производство NE CHEMCAT Corporation) (0.22 г) при комнатной температуре в атмосфере аргона, реакционную систему заполняли водородом, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После окончания реакции раствор фильтровали через целит, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (1.12 г) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1435 [M+Na]+.
Сравнительный пример 24-(g)
Получение (2S,2’S)-2,2’-((1,12-бис(4-((4-аминобензоил)окси)фенил)-5,8-диокса-2,11-диазадодекандисульфонил)бис(азандиил))диянтарной кислоты гидрохлорида
К (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((1,12-бис(4-((4-аминобензоил)окси) фенил)-5,8-диокса-2,11-диазадодекандисульфонил)бис((трет-бутоксикарбонил) азандиил))дисукцинату (1.11 г), полученному в Сравнительном примере 24-(f), в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 4 М раствор хлороводорода в циклопентилметиловом эфире (5.0 мл) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 28.5 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли дихлорметан, и полученную смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (0.84 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 989 [M+H]+.
Сравнительный пример 28-(a)
Получение (S)-дибензил 2-(2-нитрофенилсульфонамид)сукцината
В раствор гидрохлорида дибензилового эфира L-аспарагиновой кислоты (5.06 г) в дихлорметане (30 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли N,N-диизопропилэтиламин (6.0 мл) и 2-нитробензолсульфонил хлорид (3.55 г) при 0°C в атмосфере аргона при перемешивании, полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут и при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции в раствор добавляли дихлорметан (50 мл), смесь промывали 5%-ным водным раствором лимонной кислоты (80 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка в этилацетате добавляли гексан, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (5.92 г) в виде слегка желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 521 [M+Na]+.
Сравнительный пример 28-(b)
Получение (2S,2’S)-тетрабензил 2,2’-(([1,1’-бифенил]-3,3’-диилбис(метилен)) бис(((2-нитрофенил)сульфонил)азандиил))дисукцината
В 200-миллилитровую четырехгорлую колбу помещали (S)-дибензил 2-(2-нитрофенилсульфонамид)сукцинат (8.9 г), полученный по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 28-(a), [1,1’-бифенил]-3,3’-диилдиметанол (1.82 г) и дихлорметан (40 мл), добавляли трифенилфосфин (5.35 г) при 7°C в атмосфере азота при перемешивании. Затем по каплям добавляли диизопропил азодикарбоксилат (1.9M раствор в толуоле) (10.7 мл) при температуре от 4 до 11°C в течение 15 минут, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После окончания реакции в раствор добавляли воду (40 мл), и раствор экстрагировали дихлорметаном (40 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия (40 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (7.1 г) в виде желтой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1197 [M+Na]+.
Сравнительный пример 28-(c)
Получение (2S,2’S)-тетрабензил 2,2’-(([1,1’-бифенил]-3,3’-диилбис(метилен)) бис(азандиил))дисукцината
В 500-миллилитровую четырехгорлую колбу помещали (2S,2’S)-тетрабензил 2,2’-(([1,1’-бифенил]-3,3’-диилбис(метилен))бис(((2-нитрофенил)сульфонил) азандиил))дисукцинат (7.1 г), полученный в Сравнительном примере 28-(b), карбонат калия (4.17 г), тиосалициловую кислоту (3.73 г) и ацетонитрил (90 мл) в атмосфере азота, и полученную смесь перемешивали при 80°C в атмосфере азота 7 часов. Добавляли карбонат калия (0.74 г), тиосалициловую кислоту (0.66 г) и ацетонитрил (20 мл), и смесь перемешивали в течение 3 часов. После окончания реакции в раствор добавляли воду (150 мл), и полученный раствор экстрагировали этилацетатом (100 мл) два раза. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (150 мл) два раза и насыщенным раствором хлорида натрия (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (NH силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (4.18 г) в виде желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 805 [M+H]+.
Сравнительный пример 29-(a)
Получение (S)-ди-трет-бутил 2-((3-(бензилокси)-5-(метоксикарбонил)бензил)(трет-бутоксикарбонил)амино)сукцината
В раствор метил 3-(бензилокси)-5-формилбензоата (2.08 г) и гидрохлорида ди-трет-бутилового эфира L-аспарагиновой кислоты (2.18 г) в дихлорметане (40 мл) в 500-миллилитровой круглодонной колбе добавляли N,N-диизопропилэтиламин (4.00 мл) и затем уксусную кислоту (1.20 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 16.5 часов. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (4.10 г) при комнатной температуре, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона 34 часа и оставляли при комнатной температуре на 72 часа. После окончания реакции раствор разбавляли этилацетатом, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая (S)-ди-трет-бутил 2-((3-(бензилокси)-5-(метоксикарбонил)бензил)амино)сукцинат. В раствор полученного (S)-ди-трет-бутил 2-(3-(бензилокси)-5-(метоксикарбонил)бензил)сукцината (3.84 г) в безводном дихлорметане (40 мл) добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (2.00 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 66.5 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (4.02 г) в виде безводного вязкого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 622 [M+Na]+.
Сравнительный пример 29-(b)
Получение (S)-3-(бензилокси)-5-(((трет-бутоксикарбонил)(1,4-ди-трет-бутокси-1,4-диоксобутан-2-ил)амино)метил)бензойной кислоты
В раствор (S)-ди-трет-бутил 2-((3-(бензилокси)-5-(метоксикарбонил)бензил) (трет-бутоксикарбонил)амино)сукцината (9.54 г), полученного в Сравнительном примере 29-(a), в смеси тетрагидрофуран (90 мл)/метанол (45 мл) в 500-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (50 мл) при 0°C в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Добавляли 1М раствор хлористоводородной кислоты (50 мл) при комнатной температуре, реакционную смесь перемешивали некоторое время, добавляли этилацетат (200 мл), 5%-ный водный раствор гидросульфата калия (10 мл) и насыщенный водный раствор хлорида натрия (75 мл), и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (8.95 г) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 608 [M+Na]+.
Сравнительный пример 29-(c)
Получение (S)-ди-трет-бутил 2-((3-(бензилокси)-5-((2-(триметилсилил)этокси) карбонил)бензил)(трет-бутоксикарбонил)амино)сукцината
В раствор (S)-3-(бензилокси)-5-(((трет-бутоксикарбонил)(1,4-ди-трет-бутокси-1,4-диоксобутан-2-ил)амино)метил)бензойной кислоты (8.95 г), полученной в Сравнительном примере 29-(b), 2-(триметилсилил)этанола (2.21 г) и 4-диметиламинопиридина (0.19 г) в безводном дихлорметане (270 мл) в 500-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (3.55 г) при комнатной температуре в атмосфере аргона при охлаждении на водяной бане при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3.5 часов. Дополнительно добавляли 4-диметиламинопиридин (0.30 г) при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли этилацетат (250 мл), полученную смесь промывали последовательно смесью 5%-ного водного раствора гидросульфата калия (200 мл) и насыщенного водного раствора хлорида натрия (50 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (9.09 г) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 708 [M+Na]+.
Сравнительный пример 29-(d)
Получение (S)-ди-трет-бутил 2-((3-(бензилокси)-5-((2-(триметилсилил)этокси) карбонил)бензил)амино)сукцината
К (S)-ди-трет-бутил 2-((3-(бензилокси)-5-((2-(триметилсилил)этокси) карбонил)бензил)(трет-бутоксикарбонил)амино)сукцинату (8.91 г), полученному в Сравнительном примере 29-(c), в 500-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 1М раствор хлороводорода в этилацетате (200 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. После окончания реакции раствор выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (300 мл), полученную смесь перемешивали 1 час, добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия (300 мл), и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли диэтиловый эфир, нерастворенные вещества удаляли фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром, полученный фильтрат и промывной раствор объединяли и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (DIOL силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (3.72 г) в виде безводного вязкого масла. Другую фракцию упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (DIOL силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (1.02 г) в виде безводного вязкого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 608 [M+Na]+.
Сравнительный пример 29-(e)
Получение (S)-ди-трет-бутил 2-(N-(3-(бензилокси)-5-((2-(триметилсилил)этокси) карбонил)бензил)-10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбоксамид)сукцината
В раствор 10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбоновой кислоты (0.97 г), полученной по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 19-(n), в безводном диметилформамиде (10 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли COMU (0.91 г) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 часа. Затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0.46 мл) при комнатной температуре, смесь охлаждали ледяной водой и перемешивали в течение 0.5 часа. Затем добавляли раствор (S)-ди-трет-бутил 2-((3-(бензилокси)-5-((2-(триметилсилил)этокси)карбонил)бензил)амино)сукцината (1.02 г), полученного в Сравнительном примере 29-(d), в безводном диметилформамиде (10 мл) при перемешивании и охлаждении на ледяной бане, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. Дополнительно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0.16 мл), и смесь перемешивали 45.5 часов. Дополнительно добавляли COMU (0.31 г) и N,N-диизопропилэтиламин (0.20 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре 7 часов. После окончания реакции раствор разбавляли толуолом (100 мл), выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл), полученную смесь тщательно перемешивали, оставляли, и полученный раствор экстрагировали толуолом. Органический слой промывали водой (100 мл). В органический слой добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия (100 мл) и этилацетат, полученную смесь встряхивали, оставляли отстаиваться и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (1.05 г) в виде желтоватой пены.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 1123 [M+H]+.
Сравнительный пример 29-(f)
Получение (S)-ди-трет-бутил 2-(10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-N-(3-гидрокси-5-((2-(триметилсилил)этокси)карбонил)бензил)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбоксамид)сукцината
В раствор (S)-ди-трет-бутил 2-(N-(3-(бензилокси)-5-((2-(триметилсилил) этокси)карбонил)бензил)-10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбоксамид)сукцината (3.23 г), полученного в Сравнительном примере 29-(e), в смеси этанол (40 мл)/тетрагидрофуран (20 мл) в 500-миллилитровой круглодонной колбе добавляли ASCA-2 (содержание воды 52%, производство NE CHEMCAT Corporation) (0.60 г) при комнатной температуре в атмосфере азота, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 3 часов. После окончания реакции раствор фильтровали через целит, промывали этанолом, полученный фильтрат и промывной раствор объединяли и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания разбавляли этилацетатом, и полученную смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (0.40 г) в виде слегка желтого твердого вещества.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 1033 [M+H]+.
Сравнительный пример 29-(g)
Получение (S)-ди-трет-бутил 2-(N-(3-(2-(2-(бензилокси)этокси)этокси)-5-((2-(триметилсилил)этокси)карбонил)бензил)-10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбоксамид) сукцината
Раствор 2-(2-(бензилокси)этокси)этан-1-ола (0.1 мл), (S)-ди-трет-бутил 2-(10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-N-(3-гидрокси-5-((2-(триметилсилил)этокси)карбонил)бензил)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f] [1,4]диоксецин-4-карбоксамид)сукцината (504.8 мг), полученного в Сравнительном примере 29-(f), и трифенилфосфина (161.6 мг) в безводном дихлорметане (2 мл) в 20-миллилитровой цилиндрической колбе перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона и охлаждали на ледяной бане. Затем по каплям добавляли диизопропил азодикарбоксилат (1.9M раствор в толуоле) (0.32 мл), и после окончания добавления смесь перемешивали при охлаждении на ледяной бане 0.2 часа и при комнатной температуре в течение 2.5 часов. Дополнительно добавляли трифенилфосфин (27.8 мг) при комнатной температуре, дополнительно добавляли диизопропил азодикарбоксилат (1.9M раствор в толуоле) (0.07 мл) при охлаждении на ледяной бане, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. После окончания реакции раствор очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (452.8 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 1211 [M+H]+.
Сравнительный пример 29-(h)
Получение (S)-ди-трет-бутил 2-(10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-N-(3-(2-(2-гидроксиэтокси)этокси)-5-((2-(триметилсилил)этокси)карбонил)бензил)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбоксамид)сукцината
В раствор (S)-ди-трет-бутил 2-(N-(3-(2-(2-(бензилокси)этокси)этокси)-5-((2-(триметилсилил)этокси)карбонил)бензил)-10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбоксамид)сукцината (448.7 мг), полученного в Сравнительном примере 29-(g), в смеси этанол (5 мл)/тетрагидрофуран (2.5 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли ASCA-2 (содержание воды 52%, производство NE CHEMCAT Corporation) (83.4 мг) при комнатной температуре в атмосфере азота, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2 часов. После окончания реакции раствор фильтровали через целит, промывали этанолом, полученный фильтрат и промывной раствор объединяли и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания разбавляли этилацетатом и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (420.2 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 1121 [M+H]+.
Сравнительный пример 30-(a)
Получение (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((3-((4-нитробензоил)окси)бензоил)азандиил))дисукцината
В раствор 3-((4-нитробензоил)окси)бензойной кислоты (1.50 г) в диметилформамиде (18 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли COMU (2.52 г) и N,N-диизопропилэтиламин (1.32 мл) при 0°C в токе аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут. Затем добавляли раствор (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис(азандиил))дисукцината (1.41 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 1-(c), в диметилформамиде (6.00 мл) по каплям при перемешивании при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре 5 часов. Дополнительно добавляли 3-((4-нитробензоил)окси) бензойную кислоту (0.76 г), и COMU (2.52 г) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали толуолом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (1.40 г) в виде желтоватой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1121 [M+Na]+.
Сравнительный пример 30-(b)
Получение (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((3-((4-аминобензоил)окси)бензоил)азандиил))дисукцината
В раствор (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((3-((4-нитробензоил)окси)бензоил)азандиил))дисукцината (1.4 г), полученного в Сравнительном примере 30-(a), в этаноле (10 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 5% палладий на угле (содержит 48.57% воды, AER-type производство NE CHEMCAT Corporation) (147.1 мг) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом, и полученный фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((3-((4-(гидроксиамино)бензоил)окси)бензоил)азандиил))дисукцинат (1.45 г). В раствор полученного тетра-трет-бутил 2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил)) бис((3-((4-(гидроксиамино)бензоил)окси)бензоил)азандиил))(2S,2’S)-дисукцината (1.45 г) в этаноле (10 мл) добавляли 5% палладий на угле (содержит 48.57% воды, AER-type производство NE CHEMCAT Corporation) (0.73 г) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 2 часов. После окончания реакции смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом, и полученный фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (1.27 г) в виде желтоватой пены.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 1039 [M+H]+.
Сравнительный пример 30-(c)
Получение (2S,2’S)-2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((3-((4-аминобензоил)окси) бензоил)азандиил))диянтарной кислоты гидрохлорида
В раствор (2S,2’S)-тетра-трет-бутил 2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((3-((4-аминобензоил)окси)бензоил)азандиил))дисукцината (1.27 г), полученного в Сравнительном примере 30-(b), в диоксане (20 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли по каплям 4М раствор хлороводорода в диоксане (10 мл) при комнатной температуре в токе аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 0.5 часа. Дополнительно добавляли 4М раствор хлороводорода в диоксане (10 мл) и диоксан (20 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 18 часов. Дополнительно добавляли 4М раствор хлороводорода в диоксане (10 мл) и диоксан (20 мл). После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания подвергали однократной азеотропной отгонке с толуолом, получая указанное в заголовке Соединение (1.35 г) в виде слегка желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 813 [M-H]+.
Сравнительный пример 31-(a)
Получение (S)-ди-трет-бутил 2-((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)амино)сукцината
(1) В раствор гидрохлорида ди-трет-бутилового эфира L-аспарагиновой кислоты (3.40 г) и пиридина (4.20 мл) в безводном дихлорметане (20 мл) в 200-миллилитровой трехгорлой колбе добавляли по каплям раствор бис(трихлорметил) карбоната (1.16 г) в безводном дихлорметане (10 мл) при -20°C в токе аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при -20°C в течение 2 часов.
(2) В суспензию 4-(гидроксиметил)фенил 4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоата (3.14 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 1-(g), и N,N-диизопропилэтиламина (5.00 мл) в безводном дихлорметане (20 мл) в 300-миллилитровой круглодонной колбе добавляли реакционный раствор, полученный в (1), при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. Раствор остаток от упаривания в безводном диметилформамиде (50 мл) перемешивали при 65°C в течение 1 часа, при 75°C в течение 2 часов и при 65°C в течение 2 часов. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и полученный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (1.46 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 757 [M+H]+.
Сравнительный пример 31-(b)
Получение (S)-2-((((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)амино) янтарной кислоты трифторацетата
В раствор (S)-ди-трет-бутил 2-((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)амино)сукцината (1.46 г), полученного в Сравнительном примере 31-(a), в безводном дихлорметане (15 мл) в 500-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (3.00 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при охлаждении на ледяной бане 3 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка от упаривания в безводном дихлорметане (15 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3.00 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Дополнительно добавляли трифторуксусную кислоту (3.00 мл) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания растворяли в смеси воды и ацетонитрила (1:1 (об/об)), и раствор подвергали лиофилизации. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты : вода с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания растворяли в смеси воды и ацетонитрила (1:1 (об/об)), и раствор подвергали лиофилизации, получая указанное в заголовке Соединение (1.17 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 445 [M+H]+.
Сравнительный пример 31-(c)
Получение (S)-2-((((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)амино) янтарной кислоты гидрохлорида
В раствор (S)-2-((((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил) амино)янтарной кислоты трифторацетата (220 мг), полученного в Сравнительном примере 31-(b), в смеси ацетонитрил (1.5 мл)/вода (1 мл) в 50-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 1н. раствор хлористоводородной кислоты (0.430 мл) при комнатной температуре при перемешивании, и полученную смесь подвергали лиофилизации, получая указанное в заголовке Соединение (180 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 445 [M+H]+.
Сравнительный пример 32-(a)
Получение (S)-ди-трет-бутил 2-(((4-(бензилокси)фенокси)карбонил)амино) сукцината
В раствор 4-(бензилокси)фенола (0.99 г) в этилацетате (25 мл) в 100 мл добавляли 1,1’-карбонилдиимидазол (2.05 г) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. Затем добавляли уксусную кислоту (1.70 мл) и гидрохлорид ди-трет-бутилового эфира L-аспарагиновой кислоты (2.03 г) при перемешивании при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 120 часов. После окончания реакции в раствор добавляли 1н. раствор хлористоводородной кислоты, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (0.43 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 470 [M-H]-.
По методике, аналогичной Сравнительному примеру 32-(a), получали Сравнительный пример 33-(a) и Сравнительный пример 34-(a).
Сравнительный пример 32-(b)
Получение (S)-ди-трет-бутил 2-(((4-гидроксифенокси)карбонил)амино)сукцината
В раствор (S)-ди-трет-бутил 2-(((4-(бензилокси)фенокси)карбонил)амино) сукцината (0.43 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 32-(a), в этаноле (20 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 10% палладий на угле (содержание воды 54.51%, PE-type производство NE CHEMCAT Corporation) (42 мг) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, реакционную систему заполняли водородом, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После окончания реакции атмосферу в реакционной системе заменяли аргоном, реакционный раствор фильтровали через целит, промывали этанолом, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (350.5 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 380 [M-H]-.
По методике, аналогичной Сравнительному примеру 32-(b), получали Сравнительный пример 33-(b) и Сравнительный пример 34-(b).
Сравнительный пример 32-(c)
Получение (S)-ди-трет-бутил 2-(((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино) бензоил)окси)фенокси)карбонил)амино)сукцината
В суспензию (S)-ди-трет-бутил 2-(((4-гидроксифенокси)карбонил)амино) сукцината (350 мг), полученного в Сравнительном примере 32-(b), 4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензойной кислоты (458 мг), полученной по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 1-(e), и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорида (262 мг) в дихлорметане (10 мл) в 50-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 4-диметиламинопиридин (57 мг) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. После окончания реакции в раствор добавляли силикагель, полученную смесь элюировали смесью этилацетат/гексан, и элюат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (447.1 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 743 [M+H]+.
По методике, аналогичной Сравнительному примеру 32-(c), получали Сравнительный пример 33-(c) и Сравнительный пример 34-(c).
Сравнительный пример 32-(d)
Получение (S)-2-(((4-((4-гуанидинобензоил)окси)фенокси)карбонил)амино) янтарной кислоты трифторацетата
В раствор (S)-ди-трет-бутил 2-(((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоил)окси)фенокси)карбонил)амино)сукцината (440 мг), полученного в Сравнительном примере 32-(c), в дихлорметане (6 мл) в 50-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли дихлорметан, и полученную смесь подвергали азеотропной отгонке три раза. Затем добавляли в остаток от упаривания ацетонитрил, и полученную смесь подвергали азеотропной отгонке три раза. Остаток от упаривания растворяли в смеси вода/ацетонитрил, и полученный раствор подвергали лиофилизации, получая указанное в заголовке Соединение (295 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 431 [M+H]+.
Сравнительный пример 33-(d)
Получение (S)-2-(((4-((4-гуанидинобензоил)окси)фенетокси)карбонил)амино) янтарной кислоты трифторацетата
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 33-(c) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 32-(d).
Масс-спектр (ESI, m/z): 459 [M+H]+.
Сравнительный пример 34-(d)
Получение (S)-2-(((3-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)фенил)пропокси)карбонил) амино)янтарной кислоты
В раствор (S)-ди-трет-бутил 2-(((3-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоил)окси)фенил)пропокси)карбонил)амино)сукцината (340 мг), полученного в Сравнительном примере 34-(c), в дихлорметане (6 мл) в 50-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли дихлорметан, и смесь подвергали азеотропной отгонке три раза. Остаток от упаривания растворяли в смеси воды и ацетонитрила (1:1 (об/об)), и полученный раствор подвергали лиофилизации. В остаток от упаривания добавляли дихлорметан (5 мл) и трифторуксусную кислоту (5 мл), и полученную смесь перемешивали в течение ночи. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания растворяли в смеси воды и ацетонитрила (1:1 (об/об)), и полученный раствор подвергали лиофилизации. Полученный остаток выделяли препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: XBridge BEH C18 OBD Prep Column, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении. Выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (145.2 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 473 [M+H]+.
Сравнительный пример 35-(a)
Получение три-трет-бутил 3-(((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино) бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)-6,9,12,15,18,21-гексаокса-3-азатрикозан-1,2,23-трикарбоксилата
В суспензию 1-(((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил) окси)бензил)окси)карбонил)-3-метил-1H-имидазол-3-ия трифторметансульфоната (400 мг), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 10-(b), в безводном дихлорметане (4 мл) в 50-миллилитровой круглодонной колбе добавляли три-трет-бутил 6,9,12,15,18,21-гексаокса-3-азатрикозан-1,2,23-трикарбоксилат (415 мг), полученный в Сравнительном примере 10-(c)-2, при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 дней. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (264 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1150 [M+H]+.
По методике, аналогичной Сравнительному примеру 35-(a), получали Сравнительный пример 36-(a)-Сравнительный пример 51-(a).
Сравнительный пример 35-(b)
Получение 3-(((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)-6,9,12,15,18,21-гексаокса-3-азатрикозан-1,2,23-трикарбоновой кислоты
В раствор три-трет-бутил 3-(((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)-6,9,12,15,18,21-гексаокса-3-азатрикозан-1,2,23-трикарбоксилата (264 мг), полученного в Сравнительном примере 35-(a), в безводном дихлорметане (4 мл) в 50-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (1.00 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор остатка от упаривания в безводном дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1.00 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка в смеси вода (8 мл)/ацетонитрил (2 мл)/трифторуксусная кислота добавляли насыщенный водный раствор ацетата аммония, доводя значение рН до 4.0. Полученный раствор очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: воду:ацетонитрил:метанол), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания подвергали лиофильной сушке, получая указанное в заголовке Соединение (144 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 781 [M+H]+.
Сравнительный пример 36-(b)
Получение 3-(((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)-6,9,12,15,18-пентаокса-3-азаикозан-1,2,20-трикарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 36-(a) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 35-(b).
Масс-спектр (ESI, m/z): 737 [M+H]+.
Сравнительный пример 37-(b)
Получение 3-(((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)-6,9,12,15-тетраокса-3-азагептадекан-1,2,17-трикарбоновой кислоты
В раствор три-трет-бутил 3-(((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)-6,9,12,15-тетраокса-3-азагептадекан-1,2,17-трикарбоксилата (264 мг), полученного в Сравнительном примере 37-(a), в дихлорметане (3.2 мл) в 50-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (800 мкл) при комнатной температуре в токе аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли дихлорметан (800 мкл) и трифторуксусную кислоту (800 мкл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты : вода с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении, получая белую пену (330 мг). В часть полученной белой пены (114 мг) добавляли воду (2 мл) и ацетонитрил (200 мкл), и полученный раствор упаривали при пониженном давлении. В полученный остаток добавляли насыщенный водный раствор ацетата аммония, доводя значение рН до 4.0. Полученный раствор очищали с помощью Bond Elut C18 (элюирующий растворитель: вода:ацетонитрил:метанол), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания растворяли в смеси вода/ацетонитрил, и полученный раствор подвергали лиофилизации, получая указанное в заголовке Соединение (57 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 693 [M+H]+.
Сравнительный пример 38-(b)
Получение 3-(((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)-6,9,12-триокса-3-азатетрадекан-1,2,14-трикарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 38-(a) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 37-(b).
Масс-спектр (ESI, m/z): 649 [M+H]+.
Сравнительный пример 39-(b)
Получение 2-((2-(2-(2-карбоксиэтокси)этокси)этил)(((4-((4-гуанидинобензоил) окси)бензил)окси)карбонил)амино)янтарной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 39-(a) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 37-(b).
Масс-спектр (ESI, m/z): 605 [M+H]+.
Сравнительный пример 40-(b)
Получение 2-((2-(2-карбоксиэтокси)этил)(((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) окси)карбонил)амино)янтарной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 40-(a) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 37-(b).
Масс-спектр (ESI, m/z): 561 [M+H]+.
Сравнительный пример 41-(b)
Получение (2S)-2-(3-карбокси-2-((((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси) карбонил)амино)пропанамид)янтарной кислоты трифторацетата
В раствор (2S)-ди-трет-бутил 2-(2-((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)амино)-4-(трет-бутокси)-4-оксобутанамид)сукцината (395 мг), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 41-(a), в безводном дихлорметане (2 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (0.500 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка от упаривания в безводном дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0.500 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания растворяли в смеси воды и ацетонитрила (1:1 (об/об)), и полученный раствор подвергали лиофилизации. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты : вода с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания растворяли в смеси воды и ацетонитрила (1:1 (об/об)), и полученный раствор подвергали лиофилизации, получая указанное в заголовке Соединение (292 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 560 [M+H]+.
Сравнительный пример 41-(c)
Получение (2S)-2-(3-карбокси-2-((((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси) карбонил)амино)пропанамид)янтарной кислоты
В раствор (2S)-ди-трет-бутил 2-(2-((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)амино)-4-(трет-бутокси)-4-оксобутанамид)сукцината (1.79 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 41-(a), в безводном дихлорметане (10 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (2.50 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка от упаривания в безводном дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2.50 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка в смеси вода (20 мл)/ацетонитрил (5 мл)/трифторуксусная кислота (1 мл) добавляли насыщенный водный раствор ацетата аммония, доводя значение рН до 4.0, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: воду:(ацетонитрил:метанол = 1:1 (об/об))), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания растворяли в смеси воды и ацетонитрила (1:1 (об/об)), и полученный раствор подвергали лиофилизации, получая указанное в заголовке Соединение (855 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 560 [M+H]+.
Сравнительный пример 42-(b)
Получение (S)-2-((S)-3-карбокси-2-((S)-3-карбокси-2-((((4-((4-гуанидинобензоил) окси)бензил)окси)карбонил)амино)пропанамид)пропанамид)янтарной кислоты трифторацетата
В раствор (S)-ди-трет-бутил 2-((S)-2-((S)-2-((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)амино)-4-(трет-бутокси)-4-оксобутанамид)-4-(трет-бутокси)-4-оксобутанамид)сукцината (570 мг), полученного в Сравнительном примере 42-(a), в дихлорметане (5 мл) в 50-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка в смеси ацетонитрил/вода добавляли насыщенный водный раствор ацетата аммония, доводя значение рН до 4.0. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке, получая указанное в заголовке Соединение (304.2 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 675 [M+H]+.
Сравнительный пример 43-(b)
Получение (S)-2-(2-((3-карбоксибензил)(((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) окси)карбонил)амино)ацетамидо)янтарной кислоты
В раствор (S)-ди-трет-бутил 2-(2-((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)(3-(трет-бутоксикарбонил)бензил) амино)ацетамидо)сукцината (2.34 г), полученного в Сравнительном примере 43-(a), в безводном дихлорметане (8 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (2.00 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор остатка от упаривания в безводном дихлорметане (8 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2.00 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. В остаток добавляли смесь вода (36 мл)/ацетонитрил (12 мл), затем добавляли насыщенный водный раствор ацетата аммония, доводя значение рН до 4.0. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час, выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (1.36 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 636 [M+H]+.
Сравнительный пример 44-(b)
Получение (2S)-2-(3-карбокси-2-((карбоксиметил)(((4-((4-гуанидинобензоил)окси) бензил)окси)карбонил)амино)пропанамид)янтарной кислоты
В раствор (2S)-ди-трет-бутил 2-(2-((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил) амино)-4-(трет-бутокси)-4-оксобутанамид)сукцината (189 мг), полученного в Сравнительном примере 44-(a), в безводном дихлорметане (4 мл) в 50-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (1.00 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка от упаривания в безводном дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1.00 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка в смеси вода (10 мл)/ацетонитрил (3 мл)/трифторуксусная кислота (1 мл) добавляли насыщенный водный раствор ацетата аммония, доводя значение рН до 4.0. Реакционный раствор очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: воду:(ацетонитрил:метанол = 1:1 (об/об))), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке, получая указанное в заголовке Соединение (92 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 618 [M+H]+.
Сравнительный пример 45-(b)
Получение 3-(((карбоксиметил)(((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси) карбонил)амино)метил)бензойной кислоты трифторацетата
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 45-(a) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 32-(d).
Масс-спектр (ESI, m/z): 521 [M+H]+.
Сравнительный пример 46-(b)
Получение 3-(((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)-6,9,12,15-тетраокса-3-азаоктадекан-1,18-диовой кислоты трифторацетата
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 46-(a) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 31-(b).
Масс-спектр (ESI, m/z): 635 [M+H]+.
Сравнительный пример 46-(c)
Получение 3-(((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)-6,9,12,15-тетраокса-3-азаоктадекан-1,18-диовой кислоты гидрохлорида
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 46-(b) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 31-(c).
Масс-спектр (ESI, m/z): 635 [M+H]+.
Сравнительный пример 46-(c)
Получение 3-(((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)-6,9,12,15-тетраокса-3-азаоктадекан-1,18-диовая кислота гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 46-(b) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 31-(c).
Масс-спектр (ESI, m/z): 635 [M+H]+.
Сравнительный пример 46-(d)
Получение 3-(((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)-6,9,12,15-тетраокса-3-азаоктадекан-1,18-диовой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 46-(a) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 35-(b).
Масс-спектр (ESI, m/z): 635 [M+H]+.
Сравнительный пример 47-(b)
Получение 4-(3-карбоксибензил)-1-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)фенил)-3-оксо-2,7,10,13,16-пентаокса-4-азанонадекан-19-кислоты трифторацетат
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 47-(a) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 31-(b).
Сравнительный пример 48-(b)
Получение (S)-2-((карбоксиметил)(((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси) карбонил)амино)янтарной кислоты трифторацетата
В раствор (S)-ди-трет-бутил 2-((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил) амино)сукцината (270 мг), полученного в Сравнительном примере 48-(a), в дихлорметане (2.85 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (712 мкл) при комнатной температуре в токе аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли трифторуксусную кислоту (1424 мкл) и дихлорметан (1424 мкл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты : вода с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении. Выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (124.3 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 503 [M+H]+.
Сравнительный пример 48-(c)
Получение (S)-2-((карбоксиметил)(((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси) карбонил)амино)янтарной кислоты
В раствор (S)-ди-трет-бутил 2-((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)амино)сукцината (1.566 г), полученного в Сравнительном примере 48-(a), в дихлорметане (10 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (2.5 мл) при 0°C в токе аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли дихлорметан (2.50 мл) и трифторуксусную кислоту (2.50 мл) при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Дихлорметан (2 мл) добавляли при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка в смеси вода (10 мл)/ацетонитрил (2 мл) добавляли насыщенный водный раствор ацетата аммония, доводя значение рН до 3.9. Полученную смесь перемешивали на ледяной бане в течение 30 минут, выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты : вода с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении. Выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая твердые вещества. В раствор полученного твердого вещества в смеси вода (3 мл)/трифторуксусная кислота (1 мл) добавляли насыщенный водный раствор ацетата аммония, доводя значение рН до 4.0. смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (503 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 503 [M+H]+.
Сравнительный пример 49-(b)
Получение (S)-2-((3-карбоксибензил)(((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси) карбонил)амино)янтарной кислоты трифторацетата
В раствор (S)-ди-трет-бутил 2-((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)(3-(трет-бутоксикарбонил) бензил)амино)сукцината (167 мг), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 49-(a), в безводном дихлорметане (2 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (0.500 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка от упаривания в безводном дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0.500 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания растворяли в смеси воды и ацетонитрила (1:1 (об/об)), и полученный раствор подвергали лиофилизации, получая указанное в заголовке Соединение (125 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 579 [M+H]+.
Сравнительный пример 49-(c)
Получение (S)-2-((3-карбоксибензил)(((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси) карбонил)амино)янтарной кислоты
В раствор (S)-ди-трет-бутил 2-((((4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоил)окси)бензил)окси)карбонил)(3-(трет-бутоксикарбонил)бензил) амино)сукцината (1.76 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 49-(a), в безводном дихлорметане (20 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (5.00 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка в безводном дихлорметане (20 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5.00 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли смесь вода (25 мл)/ацетонитрил (5 мл), затем добавляли насыщенный водный раствор ацетата аммония, доводя значение рН до 4.0, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Часть реакционного раствора (29 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (1.07 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 579 [M+H]+.
Сравнительный пример 50-(b)
Получение (S)-2-(2-(((S)-1,2-дикарбоксиэтил)(((4-((4-гуанидинобензоил)окси) бензил)окси)карбонил)амино)ацетамидо)янтарной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 50-(a) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 43-(b).
Масс-спектр (ESI, m/z): 618 [M+H]+.
Сравнительный пример 51-(b)
Получение (S)-2-((5-карбоксипентил)(((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) окси)карбонил)амино)янтарной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 51-(a) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 48-(c).
Масс-спектр (ESI, m/z): 559 [M+H]+.
Сравнительный пример 52-(a)
Получение (S)-ди-трет-бутил 2-((N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)сульфамоил)(3-(трет-бутоксикарбонил)бензил)амино)сукцината
В раствор 4-(гидроксиметил)фенил 4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоата (2.56 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 1-(g), и (S)-ди-трет-бутил 2-((N-((бензилокси)карбонил) сульфамоил)(3-(трет-бутоксикарбонил)бензил)амино)сукцината (3.07 г), полученного в Сравнительном примере 18-(a)-2, в тетрагидрофуране (10 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифенилфосфин (1.51 г) и диизопропил азодикарбоксилат (1.9M раствор в толуоле) (3.00 мл) при 0°C в токе аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (1.52 г) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1116 [M+H]+.
По методике, аналогичной Сравнительному примеру 52-(a), получали Сравнительный пример 53-(a)-Сравнительный пример 83-(a).
Сравнительный пример 52-(b)
Получение (S)-2-((3-карбоксибензил)(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)амино)янтарной кислоты трифторацетата
В раствор (S)-ди-трет-бутил 2-((N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)сульфамоил)(3-(трет-бутоксикарбонил)бензил)амино)сукцината (2.42 г), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 52-(a), в дихлорметане (20 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка от упаривания в метаноле (20 мл) добавляли 10% палладий на угле (содержание влаги около 55%, производство Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) (484 мг) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, реакционную систему заполняли водородом и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции раствор фильтровали через целит, промывали метанолом, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке, получая указанное в заголовке Соединение (1.10 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 614 [M+H]+.
Сравнительный пример 52-(c)
Получение (S)-2-((3-карбоксибензил)(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)амино)янтарной кислоты
В раствор (S)-ди-трет-бутил 2-((N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)сульфамоил)(3-(трет-бутоксикарбонил)бензил)амино)сукцината (106 мг), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 52-(a), в дихлорметане (1.5 мл) в 20-миллилитровой цилиндрической колбе добавляли трифторуксусную кислоту (1.5 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка от упаривания в метаноле (2 мл) добавляли 5% палладий на угле (содержание влаги 54.28%, STD-type производство NE CHEMCAT Corporation) (80 мг) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, реакционную систему заполняли водородом и перемешивали при комнатной температуре 1 час. После окончания реакции раствор фильтровали через целит, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка в смеси вода/ацетонитрил добавляли насыщенный водный раствор ацетата аммония, доводя значение рН до 4.0. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час, выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (34 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 614 [M+H]+.
Сравнительный пример 53-(b)
Получение (S)-2-((5-карбоксипентил)(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)амино)янтарной кислоты трифторацетата
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 53-(a) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 52-(b).
Масс-спектр (ESI, m/z): 594 [M+H]+.
Сравнительный пример 54-(b)
Получение (S)-2-((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)(метил) амино)янтарной кислоты
В раствор (S)-ди-трет-бутил 2-((N-((бензилокси)карбонил)-N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоил)окси)бензил)сульфамоил)(метил) амино)сукцината (614 мг), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 54-(a), в безводном дихлорметане (6 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (2.00 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка от упаривания в метаноле (6 мл) добавляли 10% палладий на угле (содержание влаги около 55%, производство Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) (50 мг) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, реакционную систему заполняли водородом и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции раствор фильтровали через целит, промывали смесью метанола и ацетонитрила (1:1 (об/об)), и фильтрат упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка в смеси вода (10 мл)/ацетонитрил (4 мл)/трифторуксусная кислота добавляли насыщенный водный раствор ацетата аммония, доводя значение рН до 4.0. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час, и фильтровали, отделяя твердую фракцию. Отделенный твердый осадок очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении. В полученный остаток добавляли насыщенный водный раствор ацетата аммония, доводя значение рН до 4.0. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час, выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (198 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 494 [M+H]+.
Сравнительный пример 55-(b)
Получение (S)-2-((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)амино) янтарной кислоты
В раствор (S)-ди-трет-бутил 2-((N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоил)окси)бензил)-N-(трет-бутоксикарбонил)сульфамоил)амино) сукцината (370 мг), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 55-(a), в дихлорметане (1.5 мл) в 30-миллилитровой цилиндрической колбе добавляли трифторуксусную кислоту (1.500 мл) при комнатной температуре в токе аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли трифторуксусную кислоту (1.5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка в воде (4 мл) добавляли насыщенный водный раствор ацетата аммония при комнатной температуре, доводя значение pH до 3.97. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (177.3 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 480 [M+H]+.
Сравнительный пример 56-(b)
Получение (S)-2-((карбоксиметил)(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)амино)янтарной кислоты
В раствор (S)-ди-трет-бутил 2-((N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоил)окси)бензил)-N-(трет-бутоксикарбонил)сульфамоил)(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)амино)сукцината (450 мг), полученного в Сравнительном примере 56-(a), в дихлорметане (5 мл) в 50-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (5.00 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли дихлорметан (5 мл) и трифторуксусную кислоту (5.00 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением упаривали при пониженном давлении. Выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (36 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 538 [M+H]+.
Сравнительный пример 57-(b)
Получение (S)-2-((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)амино) пентандиовой кислоты
В раствор (S)-ди-трет-бутил 2-((N-(4-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоил)окси)бензил)-N-(трет-бутоксикарбонил)сульфамоил)амино) пентандиоата (550 мг), полученного в Сравнительном примере 57-(a), в безводном дихлорметане (6 мл) в 50-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (2.00 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка от упаривания в безводном дихлорметане (6 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2.00 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка от упаривания в смеси вода (8 мл)/ацетонитрил (2 мл) добавляли насыщенный водный раствор ацетата аммония, доводя значение рН до 4.0. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час и фильтровали. Отфильтрованный осадок очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), фракции с целевым соединением объединяли, и ацетонитрил отгоняли при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли насыщенный водный раствор ацетата аммония, доводя значение рН до 4.0. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час, выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (227 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 494 [M+H]+.
Сравнительный пример 58-(b)
Получение (S)-4-(2-карбокси-2-((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)амино)этил)бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 58-(a) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 43-(b).
Масс-спектр (ESI, m/z): 556 [M+H]+.
Сравнительный пример 59-(b)
Получение (S)-4-(((N-(1-(трет-бутокси)-3-(4-гидроксифенил)-1-оксопропан-2-ил)сульфамоил)(трет-бутоксикарбонил)амино)метил)фенил 4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоата
В раствор (S)-4-(((N-(1-(трет-бутокси)-3-(4-((трет-бутилдиметилсилил)окси) фенил)-1-оксопропан-2-ил)сульфамоил)(трет-бутоксикарбонил)амино)метил) фенил 4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)бензоата (359 мг), полученного в Сравнительном примере 59-(a), в безводном тетрагидрофуране (4.00 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли тетрабутиламмония фторид (1.0М раствор в тетрагидрофуране) (0.500 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (296 мг) в виде белой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 884 [M+H]+.
Сравнительный пример 59-(c)
Получение (S)-2-((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)амино)-3-(4-гидроксифенил)пропановой кислоты трифторацетата
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 59-(b) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 42-(b).
Масс-спектр (ESI, m/z): 528 [M+H]+.
Сравнительный пример 60-(b)
Получение (S)-2-((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)амино)-3-фенилпропановой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 60-(a) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 43-(b).
Масс-спектр (ESI, m/z): 512 [M+H]+.
Сравнительный пример 61-(b)
Получение 6-((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)амино) гексановой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 61-(a) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 57-(b).
Масс-спектр (ESI, m/z): 478 [M+H]+.
Сравнительный пример 62-(b)
Получение 2-((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)амино) уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 62-(a) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 57-(b).
Масс-спектр (ESI, m/z): 422 [M+H]+.
Сравнительный пример 63-(b)
Получение (S)-2-((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)амино) пропановой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 63-(a) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 43-(b).
Масс-спектр (ESI, m/z): 436 [M+H]+.
Сравнительный пример 64-(b)
Получение 4-(((N-метилсульфамоил)амино)метил)фенил 4-гуанидинобензоата трифторацетата
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 64-(a) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 32-(d).
Масс-спектр (ESI, m/z): 378 [M+H]+.
Сравнительный пример 65-(b)
Получение (S)-2-((N-(3-фтор-4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил) амино)янтарной кислоты трифторацетата
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 65-(a) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 43-(b).
Масс-спектр (ESI, m/z): 498 [M+H]+.
Сравнительный пример 66-(b)
Получение (S)-2-((N-(3-хлор-4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил) амино)янтарной кислоты трифторацетата
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 66-(a) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 42-(b).
Масс-спектр (ESI, m/z): 514 [M+H]+.
Сравнительный пример 67-(b)
Получение (S)-2-((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)-3-метоксибензил)сульфамоил) амино)янтарной кислоты трифторацетата
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 67-(a) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 42-(b).
Масс-спектр (ESI, m/z): 510 [M+H]+.
Сравнительный пример 68-(b)
Получение (S)-2-((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)-3-метилбензил)сульфамоил) амино)янтарной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 68-(a) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 43-(b).
Масс-спектр (ESI, m/z): 494 [M+H]+.
Сравнительный пример 69-(b)
Получение (S)-2-((N-(2-фтор-4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил) амино)янтарной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 69-(a) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 43-(b).
Сравнительный пример 70-(b)
Получение (S)-2-((N-(2-хлор-4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил) амино)янтарной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 70-(a) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 56-(b).
Масс-спектр (ESI, m/z): 514 [M+H]+.
Сравнительный пример 71-(b)
Получение (S)-2-((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)-2-метоксибензил)сульфамоил) амино)янтарной кислоты трифторацетата
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 71-(a) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 42-(b).
Масс-спектр (ESI, m/z): 510 [M+H]+.
Сравнительный пример 72-(b)
Получение (S)-2-((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)-2-метилбензил)сульфамоил) амино)янтарной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 72-(a) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 43-(b).
Масс-спектр (ESI, m/z): 494 [M+H]+.
Сравнительный пример 73-(b)
Получение (S)-2-((N-(3-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)амино) янтарной кислоты трифторацетата
В раствор (S)-ди-трет-бутил 2-((N-(3-((4-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил) гуанидино)бензоил)окси)бензил)-N-(трет-бутоксикарбонил)сульфамоил)амино) сукцината (351 мг), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 73-(a), в безводном дихлорметане (6 мл) в 50-миллилитровой круглодонной колбе добавляли трифторуксусную кислоту (2.00 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка от упаривания в безводном дихлорметане (6 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2.00 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. В раствор полученного остатка в смеси вода (8 мл)/ацетонитрил (2 мл) добавляли насыщенный водный раствор ацетата аммония, доводя значение рН до 4.0, в образовавшуюся суспензию добавляли трифторуксусную кислоту, получая раствор. Полученный раствор очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (ODS силикагель, элюирующий растворитель: вода с 0.1% трифторуксусной кислоты : ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке, получая указанное в заголовке Соединение (210 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 480 [M+H]+.
Сравнительный пример 74-(b)
Получение (S)-2-((N-(4-((2-фтор-4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил) амино)янтарной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 74-(a) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 43-(b).
Масс-спектр (ESI, m/z): 498 [M+H]+.
Сравнительный пример 75-(b)
Получение (S)-2-((N-(4-((4-гуанидино-2-метилбензоил)окси)бензил)сульфамоил) амино)янтарной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 75-(a) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 43-(b).
Масс-спектр (ESI, m/z): 494 [M+H]+.
Сравнительный пример 76-(b)
Получение (S)-2-((N-(2-карбокси-4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил) сульфамоил)амино)янтарной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 76-(a) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 57-(b).
Масс-спектр (ESI, m/z): 524 [M+H]+.
Сравнительный пример 77-(b)
Получение (S)-2-((N-(2-(((S)-1,2-дикарбоксиэтил)карбамоил)-4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)амино)янтарной кислоты трифторацетата
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 77-(a) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 42-(b).
Масс-спектр (ESI, m/z): 639 [M+H]+.
Сравнительный пример 78-(b)
Получение 2-((N-(2-хлор-4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил) амино)уксусной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 78-(a) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 57-(b).
Масс-спектр (ESI, m/z): 456 [M+H]+.
Сравнительный пример 79-(b)
Получение 2-(((N-(карбоксиметил)сульфамоил)амино)метил)-5-((4-гуанидинобензоил)окси)бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 79-(a) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 57-(b).
Масс-спектр (ESI, m/z): 466 [M+H]+.
Сравнительный пример 80-(b)
Получение (S)-2-(2-(((N-(карбоксиметил)сульфамоил)амино)метил)-5-((4-гуанидинобензоил)окси)бензамид)янтарной кислоты трифторацетата
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 80-(a) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 42-(b).
Масс-спектр (ESI, m/z): 581 [M+H]+.
Сравнительный пример 81-(b)
Получение (S)-2-((N-((10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4] диоксецин-4-ил)метил)сульфамоил)амино)янтарной кислоты трифторацетата
В суспензию (S)-2-((N-((10-амино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f] [1,4]диоксецин-4-ил)метил)сульфамоил)амино)янтарной кислоты гидрохлорида (1.46 г), полученного в Сравнительном примере 19-(m)-2, в трет-бутаноле (1 мл) в 30-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 4 М раствор хлороводорода в циклопентилметиловом эфире (85 мкл) и цианамид (17.5 мг) при комнатной температуре в токе аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 30 часов. После окончания реакции раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: ацетонитрил с 0.1% трифторуксусной кислоты : вода с 0.1% трифторуксусной кислоты), и фракции с целевым соединением подвергали лиофильной сушке, получая указанное в заголовке Соединение (43.5 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 536 [M+H]+.
Сравнительный пример 82-(b)
Получение (S)-2-((N-((10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4] диоксецин-3-ил)метил)сульфамоил)амино)янтарной кислоты трифторацетата
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 19-(m)-3 по методике, аналогичной Сравнительному примеру 81-(b).
Масс-спектр (ESI, m/z): 536 [M+H]+.
Сравнительный пример 83-(b)
Получение (S)-2-((N-((10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4] диоксецин-2-ил)метил)сульфамоил)амино)янтарной кислоты трифторацетата
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 19-(m)-4 по методике, аналогичной Сравнительному примеру 81-(b).
Масс-спектр (ESI, m/z): 536 [M+H]+.
Сравнительный пример 84-(a)
Получение (4-(бензилокси)-2-бромфенил)метанола
В раствор 4-(бензилокси)-2-бромбензальдегида (7.17 г) в смеси этанол (35 мл)/тетрагидрофуран (35 мл) в 300-миллилитровой круглодонной колбе добавляли боргидрид натрия (1.03 г) при 0°C в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут. После окончания реакции в раствор добавляли воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (7.06 г) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 291 [M-H]+.
По методике, аналогичной Сравнительному примеру 84-(a), получали Сравнительный пример 84-(a)-2.
Таблица 22
Структурная формула
Масс-спектр
(ESI, m/z): 229 [M-H]+.
Сравнительный пример 84-(b)
Получение ((4-(бензилокси)-2-бромбензил)окси)(трет-бутил)диметилсилана
В раствор (4-(бензилокси)-2-бромфенил)метанола (7.06 г), полученного в Сравнительном примере 84-(a), в диметилформамиде (70 мл) в 300-миллилитровой круглодонной колбе добавляли имидазол (1.97 г) и трет-бутилдиметилхлорсилан (4.00 г) при комнатной температуре в токе аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После окончания реакции в раствор добавляли воду (70 мл), и полученный раствор экстрагировали трет-бутил-метиловым эфиром (70 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (9.08 г) в виде бесцветной пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 405 [M-H]+.
По методике, аналогичной Сравнительному примеру 84-(b), получали Сравнительный пример 84-(b)-2-84-(b)-4.
Таблица 23
Структурная формула
(ESI, m/z): 343 [M-H]+.
(ESI, m/z): 343 [M-H]+.
(ESI, m/z): 343 [M-H]+.
Сравнительный пример 84-(c)
Получение трет-бутил 5-(бензилокси)-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил) бензоата
В раствор ((4-(бензилокси)-2-бромбензил)окси)(трет-бутил)диметилсилана (2.87 г), полученного в Сравнительном примере 84-(b), в тетрагидрофуране (30 мл) в 300-миллилитровой трехгорлой колбе добавляли по каплям н-бутиллитий (1.6 M раствор в гексане) (5.28 мл) в токе аргона при перемешивании таким образом, чтобы температура не превышала -60°C, и реакционную смесь перемешивали при -70°C в течение 50 минут. Затем добавляли по каплям раствор ди-трет-бутил дикарбоната (1.86 г) в тетрагидрофуране (10 мл) при перемешивании таким образом, чтобы температура не превышала -60°C, полученную смесь перемешивали при -70°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 40 минут. После окончания реакции в раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (1.13 г) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 451 [M+Na]+.
Сравнительный пример 84-(d)
Получение трет-бутил 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-гидроксибензоата
В раствор трет-бутил 5-(бензилокси)-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси) метил)бензоата (1.126 г), полученного в Сравнительном примере 84-(c), в этилацетате (12 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли BNA-5D (содержание воды 52.97%, производство NE CHEMCAT Corporation) (225 мг) при комнатной температуре в токе аргона при перемешивании, реакционную систему заполняли водородом, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После окончания реакции раствор фильтровали через целит, промывали этилацетатом, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (500 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (CI, m/z): 339 [M+H]+.
Сравнительный пример 85-(a)
Получение 5-(бензилокси)-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)бензойной кислоты
В раствор ((4-(бензилокси)-2-бромбензил)окси)(трет-бутил)диметилсилана (3.00 г), полученного в Сравнительном примере 84-(b), в тетрагидрофуране (30 мл) в 300-миллилитровой трехгорлой колбе добавляли по каплям н-бутиллитий (1.6 M раствор в гексане) (5.06 мл) в токе аргона при перемешивании таким образом, чтобы температура не превышала -60°C, и полученную смесь перемешивали при -70°C в течение 30 минут. Затем добавляли сухой лед (32.4 г) при перемешивании при -70°C, смесь перемешивали при -70°C в течение 1 часа и при комнатной температуре 30 минут. После окончания реакции в раствор добавляли воду, затем 1н. раствор хлористоводородной кислоты, доводя значение рН до 2, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (DIOL силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат). В остаток от упаривания добавляли гексан (30 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре, выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (750 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 371 [M-H]+.
Сравнительный пример 85-(b)
Получение (S)-ди-трет-бутил 2-(5-(бензилокси)-2-(((трет-бутилдиметилсилил) окси)метил)бензамид)сукцината
(1) В раствор ((4-(бензилокси)-2-бромбензил)окси)(трет-бутил) диметилсилана (48 мг), полученного в Сравнительном примере 85-(a), в диметилформамиде (500 мкл) в 300-миллилитровой круглодонной колбе добавляли гидрохлорид ди-трет-бутилового эфира L-аспарагиновой кислоты (43.3 мг), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (30.8 мг), 1-гидроксибензотриазол (20.1 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (26 мкл) при комнатной температуре в токе аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов.
(2) В раствор ((4-(бензилокси)-2-бромбензил)окси)(трет-бутил) диметилсилана (500 мг), полученного в Сравнительном примере 85-(a), в диметилформамиде (5 мл) в 50-миллилитровой круглодонной колбе добавляли ди- гидрохлорид трет-бутилового эфира L-аспарагиновой кислоты (418 мг), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (271.5 мг), 1-гидроксибензотриазол (191 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (257 мкл) при комнатной температуре в токе аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов.
Реакционный раствор из (1) и реакционный раствор из (2) объединяли, добавляли воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (618.9 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (CI, m/z): 600 [M+H]+.
Сравнительный пример 85-(c)
Получение (S)-ди-трет-бутил 2-(2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-гидроксибензамид)сукцината
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 85-(b) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 84-(d).
Масс-спектр (CI, m/z): 510 [M+H]+.
Сравнительный пример 86-(a)
Получение (S)-ди-трет-бутил 2-(N-метил-2-нитрофенилсульфонамид)сукцината
В раствор (S)-ди-трет-бутил 2-(2-нитрофенилсульфонамид)сукцината (503.1 мг), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 1-(a), в диметилформамиде (2.5 мл) в 30-миллилитровой цилиндрической колбе добавляли карбонат калия (324 мг) и иодметан (291 мкл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 часов. После окончания реакции в раствор добавляли воду, и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (522.4 мг) в виде бесцветной пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 467 [M+Na]+.
Сравнительный пример 86-(b)
Получение (S)-ди-трет-бутил 2-(метиламино)сукцината
Указанное в заголовке соединение получали с использованием Сравнительного примера 86-(a) по методике, аналогичной Сравнительному примеру 1-(c).
Масс-спектр (ESI, m/z): 260 [M+H]+.
Сравнительный пример 87-(a)
Получение (S)-дибензил 2-(3-гидроксибензамид)сукцината
(1) В раствор 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)бензойной кислоты в безводном диметилформамиде (5 мл) в 20-миллилитровой двугорлой колбе добавляли N,N-диизопропилэтиламин (390 мкл) и COMU (467.2 мг) при 0°C в токе аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 40 минут. Затем добавляли (S)-дибензил 2-аминосукцинат гидрохлорид (350.1 мг) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. После окончания реакции раствор выливали в холодную воду (20 мл), и полученный раствор экстрагировали толуолом (50 мл). Органический слой промывали водой (20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая (S)-дибензил 2-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси) бензамид)сукцинат (302.9 мг) в виде светло-розового масла.
В раствор полученного (S)-дибензил 2-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси) бензамид)сукцината (298.0 мг) в безводном тетрагидрофуране (2.5 мл) в 30-миллилитровой цилиндрической колбе добавляли тетрабутиламмония фторид (1.0М раствор в тетрагидрофуране) (235 мкл) при 0°C в токе аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов.
(2) В раствор 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)бензойной кислоты (252.2 мг) в безводном диметилформамиде (5 мл) в 20-миллилитровой двугорлой колбе добавляли (S)-дибензил 2-аминосукцинат гидрохлорид (367.4 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (345 мкл) при 0°C в токе аргона при перемешивании. Затем добавляли 1-гидроксибензотриазол (148.3 мг) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (211.2 мг) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После окончания реакции раствор выливали в воду (20 мл), и полученный раствор экстрагировали толуолом (50 мл). Органический слой промывали водой (20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении.
В раствор полученного остатка от упаривания в безводном тетрагидрофуране (10 мл) в 100-миллилитровой круглодонной колбе добавляли тетрабутиламмония фторид (1.0М раствор в тетрагидрофуране) (1.5 мл) при 0°C в токе аргона при перемешивании, полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и при комнатной температуре 1 час.
Реакционный раствор из (1) и реакционный раствор из (2) объединяли, выливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл), и полученный раствор экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (580.5 мг) в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 434 [M+H]+.
Сравнительный пример 87-(b)
Получение (S)-дибензил 2-(3-((4-нитробензоил)окси)бензамид)сукцината
В раствор (S)-дибензил 2-(3-гидроксибензамид)сукцината (441.5 мг), полученного в Сравнительном примере 87-(a), в безводном дихлорметане (15 мл) в 50-миллилитровой круглодонной колбе добавляли N,N-диизопропилэтиламин (350 мкл) и 4-нитробензоилхлорид (227.2 мг) при 0°C в токе аргона при перемешивании, полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 30 минут. После окончания реакции раствор выливали в воду (20 мл), и раствор экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (561.7 мг) в виде желтоватого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 583 [M+H]+.
Сравнительный пример 87-(c)
Получение (S)-2-(3-((4-аминобензоил)окси)бензамид)янтарной кислоты
В раствор (S)-дибензил 2-(3-((4-нитробензоил)окси)бензамид)сукцината (557.8 мг), полученного в Сравнительном примере 87-(b), в смеси этанол (7.5 мл)/тетрагидрофуран (7.5 мл) в 200-миллилитровой круглодонной колбе добавляли 5% палладий на угле (содержит 48.57% воды, AER-type производство NE CHEMCAT Corporation) (56.2 мг) при комнатной температуре, реакционную систему заполняли водородом, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. После окончания реакции раствор фильтровали через целит, промывали тетрагидрофураном, и фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (369.3 мг) в виде слегка желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 373 [M+H]+.
Сравнительный пример 87-(d)
Получение (S)-2-(3-((4-гуанидинобензоил)окси)бензамид)янтарной кислоты
(1) В суспензию (S)-2-(3-((4-аминобензоил)окси)бензамид)янтарной кислоты (63.5 мг), полученной по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 87-(c), в трет-бутаноле (1.0 мл) в 30-миллилитровой цилиндрической колбе добавляли цианамид (21.9 мг) и 4М раствор хлороводорода в диоксане (130 мкл) при комнатной температуре в токе аргона при перемешивании, и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 часов.
(2) В суспензию (S)-2-(3-((4-аминобензоил)окси)бензамид)янтарной кислоты (365.4 мг), полученной в Сравнительном примере 87-(c), в трет-бутаноле (5.0 мл) в 50-миллилитровой круглодонной колбе добавляли цианамид (124.3 мг) и 4М раствор хлороводорода в диоксане (735 мкл) при комнатной температуре в токе аргона при перемешивании, реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 часов и при комнатной температуре 16 часов.
Реакционный раствор из (1) и реакционный раствор из (2) объединяли, добавляли толуол (30 мл), и полученный раствор экстрагировали водой (20 мл). Органический слой экстрагировали водой (10 мл). Водные слои объединяли и фильтровали. В фильтрат добавляли 10%-ный водный раствор ацетата аммония, доводя значение рН до 4.0. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (457.1 мг) в виде желтовато-белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 415 [M+H]+.
Сравнительный пример 88-(a)
Получение (S)-3-(бензилокси)-5-((10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-N-(1,4-ди-трет-бутокси-1,4-диоксобутан-2-ил)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо [b,f] [1,4]диоксецин-4-карбоксамид)метил)бензойной кислоты
В раствор (S)-ди-трет-бутил 2-(N-(3-(бензилокси)-5-((2-(триметилсилил) этокси)карбонил)бензил)-10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбоксамид)сукцината (200.0 мг), полученного по такой же методике, как описано для Сравнительного примера 29-(e), в безводном тетрагидрофуране (5 мл) в 20-миллилитровой цилиндрической колбе добавляли тетрабутиламмония фторид (1.0М раствор в тетрагидрофуране) (0.55 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. После окончания реакции в раствор добавляли толуол (5 мл), полученную смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (5 мл) два раза, водой (5 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии при среднем давлении (DIOL силикагель, элюирующий растворитель: гексан : этилацетат), получая указанное в заголовке Соединение (110.2 мг) в виде светло-коричневой пены.
Масс-спектр (ESI, m/z): 1023 [M+H]+.
Сравнительный пример 88-(b)
Получение (S)-2-(N-(3-(бензилокси)-5-карбоксибензил)-10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбоксамид)янтарной кислоты гидрохлорида
К (S)-3-(бензилокси)-5-((10-(2,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидино)-N-(1,4-ди-трет-бутокси-1,4-диоксобутан-2-ил)-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо [b,f][1,4]диоксецин-4-карбоксамид)метил)бензойной кислоте (104.4 мг), полученной в Сравнительном примере 88-(a), в 30-миллилитровой грушевидной колбе добавляли 4М раствор хлороводорода в диоксане (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота при перемешивании, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 часов. После окончания реакции в раствор добавляли диэтиловый эфир, и полученную смесь упаривали при пониженном давлении. Такое упаривание при пониженном давлении повторяли два раза. В остаток от упаривания добавляли диэтиловый эфир, и полученную смесь выдерживали в ультразвуковой бане. Твердый осадок отфильтровывали и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (72.3 мг) в виде бежевого твердого вещества.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 711 [M+H]+.
Сравнительный пример 88-(c)
Получение (S)-2-(N-(3-карбокси-5-гидроксибензил)-10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбоксамид)янтарной кислоты гидрохлорида
В раствор (S)-2-(N-(3-(бензилокси)-5-карбоксибензил)-10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбоксамид)янтарной кислоты гидрохлорида (69.9 мг), полученного в Сравнительном примере 88-(b), в смеси этанол (2 мл)/тетрагидрофуран (1 мл) в 30-миллилитровой цилиндрической колбе добавляли ASCA-2 (содержание воды 52%, производство NE CHEMCAT Corporation) (77.6 мг) при комнатной температуре в атмосфере азота, реакционную систему заполняли водородом, и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После окончания реакции раствор фильтровали через целит, промывали этанолом, и полученный фильтрат упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли диэтиловый эфир, смесь выдерживали в ультразвуковой бане и перемешивали при комнатной температуре 1 час. Твердый осадок отфильтровывали и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке Соединение (51.1 мг) в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (DUIS, m/z): 621 [M+H]+.
Примеры фармакологических тестов
(Пример теста 1): Ингибирование энтеропептидазы человека
Рекомбинантную энтеропептидазу человека (производство BIO Vision Inc., каталожный номер: 7529-50) разбавляли буфером для проведения анализа (50 мM трицин (pH8.0), 0.01 вес/об% Tween 20, 10 мM CaCl2), получая раствор фермента с концентрацией 8 нг/мл. Затем добавляли 5FAM-Abu-Gly-Asp-Asp-Lys-Ile-Val-Gly-Gly-Lys(CPQ2)-Lys-Lys-NH2 (производство CHINESE PEPTIDE COMPANY, чистота: 94.5%) и разбавляли буфером для проведения анализа с получением 1.5мкM раствора субстрата. Каждое исследуемое соединение растворяли в ДМСО, затем разбавляли буфером для проведения анализа в 100 раз, и разбавляли нужным количеством буфера для проведения анализа, содержащим 1% ДМСО, получая раствор каждого соединения. 10 мкл раствора соединения, 15 мкл буфера для проведения анализа и 50 мкл раствора субстрата добавляли в 96-луночный черный планшет (производство Thermo Fisher Scientific Inc., code no.:9502867), перемешивали, затем добавляли 25 мкл раствора фермента и перемешивали, инициируя начало реакции. Измеряли интенсивность флуоресценции при длине при длине волны возбуждения 485 нм и длине волны флоресценции 535 нм, используя планшет-ридер флуоресценции (Flex station 3) (Группа с добавлением исследуемого соединения). Кроме того, проводили реакции, аналогичные описанным выше, но без добавления исследуемого соединения (Группа без добавления исследуемого соединения). Дополнительно, проводили реакции, аналогичные описанным выше, но без добавления исследуемого соединения и фермента (Контрольная группа). Коэффициент ингибирования вычисляли согласно приведенному ниже уравнению по интенсивности флуоресценции через 20 минут после начала реакции.
Коэффициент ингибирования (%) = (1-(интенсивность флуоресценции в Группе с добавлением исследуемого соединения-интенсивность флуоресценции в Контрольной группе) ÷ (интенсивность флуоресценции в Группе без добавления исследуемого соединения-интенсивность флуоресценции в Контрольной группе)) × 100
В настоящем тесте каждое соединение по настоящему изобретению показало прекрасную энтеропептидаза-ингибирующую активность. Например, все соединения из Примеров 1-(b), 2-(b), 3-(b), 4-(b), 5-(b), 6-(b), 7-(b), 8-(b), 9-(b), 10-(b), 11-(b), 12-(c), 13-(b), 14-(b), 15-(b), 16-(b), 17-(b), 18-(b), 19-(b), 20-(b), 21-(b), 23-(c), 24-(a), 25-(b), 27-(b), 28-(c), 29-(c) и 30-(a) показали коэффициент ингибирования 50% или больше при концентрации соединения 100 нМ, все соединения из Примеров 1-(b), 2-(b), 3-(b), 4-(b), 5-(b), 6-(b), 7-(b), 8-(b), 9-(b), 10-(b), 11-(b), 12-(c), 13-(b), 14-(b), 15-(b), 16-(b), 17-(b), 18-(b), 19-(b), 20-(b), 21-(b), 22-(a), 23-(c), 24-(a), 25-(b), 26-(b), 27-(b), 28-(c), 29-(c) и 30-(a) также показали коэффициент ингибирования 50% или больше при концентрации соединения 10 нМ, и все соединения из Примеров 1-(b), 2-(b), 3-(b), 7-(b), 8-(b), 9-(b), 15-(b), 19-(b), 20-(b), 21-(b), 22-(a), 25-(b), 26-(b), 27-(b), 28-(c), 29-(c) и 30-(a) также показали коэффициент ингибирования 50% или больше при концентрации соединения 1 нМ.
Кроме того, каждое мономерное соединение, составляющее каждое двуглавое соединение по настоящему изобретению, а именно каждое соединение, соответствующее A1 или A2 в Соединении (I), также показало прекрасную энтеропептидаза-ингибирующую активность. Например, все соединения из Сравнительных примеров 31-(b), 41-(b), 49-(b), 52-(b), 55-(b), 73-(b) и 87-(d) показали коэффициент ингибирования 50% или больше при концентрации соединения 100 нМ.
(Пример теста 2): Ингибирование трипсина человека
Рекомбинантный трипсин человека (производство Wako Pure Chemical Industries, Ltd., code no.: 206-17171) разбавляли буфером для проведения анализа (0.1 M Tris-HCl (pH8.0), 0.15 M NaCl, 10 мM CaCl2, 0.05% Brij35), получая раствор фермента с концентрацией 10 нг/мл. Затем добавляли Boc-Phe-Ser-Arg-MCA (производство PEPTIDE INSTITUTE, INC., code no.: 3107-v) и разбавляли буфером для проведения анализа, получая 40 мкM раствор субстрата. Каждое исследуемое соединение растворяли в ДМСО, затем разбавляли буфером для проведения анализа в 100 раз, и разбавляли нужным количеством буфера для проведения анализа, содержащим 1% ДМСО, получая раствор каждого соединения. 10 мкл раствора соединения, 15 мкл буфера для проведения анализа и 50 мкл раствора субстрата добавляли в 96-луночный черный планшет (производство Thermo Fisher Scientific Inc., code no.: 9502867), перемешивали, затем добавляли 25 мкл раствора фермента и перемешивали, инициируя начало реакции. Измеряли интенсивность флуоресценции при длине при длине волны возбуждения 355 нм и длине волны флоресценции 460 нм, используя планшет-ридер флуоресценции (Flex station 3) (Группа с добавлением исследуемого соединения). Кроме того, проводили реакции, аналогичные описанным выше, но без добавления исследуемого соединения (Группа без добавления исследуемого соединения). Дополнительно, проводили реакции, аналогичные описанным выше, но без добавления исследуемого соединения и фермента (Контрольная группа). Коэффициент ингибирования вычисляли согласно приведенному ниже уравнению по интенсивности флуоресценции через 20 минут после начала реакции.
Коэффициент ингибирования (%) = (1-(интенсивность флуоресценции в Группе с добавлением исследуемого соединения-интенсивность флуоресценции в Контрольной группе) ÷ (интенсивность флуоресценции в Группе без добавления исследуемого соединения-интенсивность флуоресценции в Контрольной группе)) × 100
В этом тесте каждое соединение по настоящему изобретению показало прекрасную трипсин-ингибирующую активность. Например, все соединения из Примеров 1-(b), 2-(b), 3-(b), 4-(b), 5-(b), 6-(b), 7-(b), 8-(b), 9-(b), 10-(b), 11-(b), 12-(c), 13-(b), 14-(b), 15-(b), 16-(b), 17-(b), 18-(b), 19-(b), 20-(b), 21-(b), 22-(a), 23-(c), 24-(a), 25-(b), 27-(b), 28-(c), 29-(c) и 30-(a) показали коэффициент ингибирования 50% или больше при концентрации соединения 100 нМ, все соединения из Примеров 1-(b), 2-(b), 3-(b), 4-(b), 5-(b), 6-(b), 7-(b), 8-(b), 9-(b), 10-(b), 11-(b), 12-(c), 13-(b), 14-(b), 15-(b), 16-(b), 17-(b), 18-(b), 19-(b), 20-(b), 21-(b), 22-(a), 23-(c), 24-(a), 25-(b), 26-(b), 27-(b), 28-(c) и 30-(a) также показали коэффициент ингибирования 50% или больше при концентрации соединения 10 нМ, и все соединения из Примеров 1-(b), 2-(b), 3-(b), 5-(b), 7-(b), 8-(b), 9-(b), 12-(c), 14-(b), 17-(b), 18-(b), 19-(b), 20-(b), 22-(a), 23-(c), 24-(a), 26-(b) и 30-(a) также показали коэффициент ингибирования 50% или больше при концентрации соединения 1 нМ.
Кроме того, каждое мономерное соединение, составляющее каждое двуглавое соединение по настоящему изобретению, а именно каждое соединение, соответствующее A1 или A2 в Соединении (I), также показало прекрасную трипсин-ингибирующую активность. Например, все соединения из Сравнительных примеров 31-(b), 41-(b), 49-(b), 52-(b), 55-(b), 73-(b) и 87-(d) показали коэффициент ингибирования 50% или больше при концентрации соединения 100 нМ.
(Пример теста 3): Повышение концентрации белков в фекалиях при однократном введении мышам на диете с высоким содержанием жира
Мышам на диете с высоким содержанием жира (D-12492 диета, самцы, ICR, возраст 6 недель) перорально вводили 0.5 вес/об% суспензию метилцеллюлозы, содержащую каждое исследуемое соединение (Группа с введением соединения, 4 или 5 мышей в группе), или 0.5 вес/об% суспензию метилцеллюлозы (Группа без введения соединения, 5, 6, или 7 мышей в группе), и собирали все фекалии за день. Высушенные фекалии растворяли в 0.5н. водном растворе гидроксида натрия, затем центрифугировали при 3500 об/мин. Затем определяли концентрацию белка в надосадочном растворе (метод Лоури), и вычисляли коэффициент повышения концентрации белка в фекалиях согласно приведенному ниже уравнению по концентрации белка в 1 г фекалий (мг/г фекалий).
Коэффициент повышения концентрации белка в фекалиях = (средняя концентрация белка в фекалиях для Группы с введением соединения) ÷ (средняя концентрация белка в фекалиях для Группы без введением соединения)
В этом тесте каждое соединение по настоящему изобретению показало прекрасный эффект повышения концентрации белка в фекалиях. Например, рост концентрации белка в фекалиях в 1.3 или больше раз был показан соединением из Примера 4-(b) в дозировке 100 мг/кг, соединением из Примера 17-(b) в дозировке 91 мг/кг, соединением из Примера 14-(b) в дозировке 89 мг/кг, соединением из Примера 18-(b) в дозировке 87 мг/кг, соединением из Примера 2-(b) в дозировке 86 мг/кг, соединением из Примера 10-(b) в дозировке 79 мг/кг, всеми соединениями из Примеров 26-(b), 27-(b), 28-(c) и 29-(c) в дозировке 50 мг/кг, и всеми соединениями из Примеров 1-(b), 2-(c), 3-(b), 5-(b), 6-(b), 7-(b), 8-(c), 9-(b), 12-(c), 13-(b), 19-(b), 20-(b) и 21-(b) в дозировке 30 мг/кг.
(Пример теста 4): Действие, направленное против ожирения, на мышах с алиментарным ожирением
Мышам с алиментарным ожирением (D-12492 диета, самцы, C57BL-DIO, возраст 26-28 недель) перорально вводили 0.5 вес/об% суспензию метилцеллюлозы, содержащую каждое исследуемое соединение (Группа с введением соединения, 5 или 6 мышей в группе), или 0.5 вес/об% суспензию метилцеллюлозы (Группа без введения соединения, 6 мышей в группе)н раз в сутки в течение 2 недель. Коэффициент потери веса вычисляли согласно приведенному ниже уравнению.
Коэффициент потери веса (%) для каждой Группы с введением соединения = (1 - средний вес в последний день теста для каждой Группы с введением соединения/средний вес в последний день теста для Группы без введения соединения) × 100
В этом тесте каждое соединение по настоящему изобретению показало действие, направленное против ожирения. Например, коэффициент потери веса 4% или больше показали все соединения из Примеров 3-(c), 5-(c), 6-(c), 7-(b), 8-(b) и 9-(b) в дозировке 100 мг/кг, все соединения из Примеров 12-(b), 14-(b) и 18-(b) в дозировке 90 мг/кг, соединение из Примера 17-(b) в дозировке 88 мг/кг, соединение из Примера 10-(b) в дозировке 87 мг/кг, соединение из Примера 4-(b) в дозировке 86 мг/кг, все соединения из Примеров 20-(d), 24-(a), 25-(b), 26-(b), 27-(b), 28-(c) и 29-(c) в дозировке 50 мг/кг, все соединения из Примеров 1-(b), 2-(c) и 19-(b) в дозировке 30 мг/кг, и все соединения из Примеров 20-(b) и 21-(b) в дозировке 25 мг/кг.
(Пример теста 5): Исследование фармакокинетики (концентрация в плазме после перорального введения соединения)
Каждое исследуемое соединение суспендировали в 0.5 вес/об% растворе метилцеллюлозы 400, и полученную суспензию перорально вводили самцам SD крыс возрастом 7-8 недель (вес: от 180 до 250 г). Через 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 и 24 часов после введения каждого исследуемого соединения, отбирали кровь (кровь с добавкой ЭДТА) из яремной вены под изофлурановой ингаляционной анестезией. Образцы крови центрифугировали при 4°C и 6000 g в течение 10 минут, получая плазму каждого образца крови. В полученную плазму добавляли ацетонитрил, смесь ацетонитрила и воды (1:1 (об/об)) или смесь ацетонитрила и 0.1М раствора хлористоводородной кислоты (1:1 (об/об)), затем смесь перемешивали при 750 об/мин в течение 3 минут в шейкере и подвергали разделению в центрифуге при 3700 об/мин в течение 2 минут для отделения белков. Полученный образец анализировали методом ЖХ (жидкостная хроматография)/МС (масс-спектрометрия) в указанных далее условиях.
Концентрацию каждого соединения в плазме крови в каждый момент времени забора крови вычисляли согласно методу с внутренним стандартом, и вычисляли площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUCall (площадь под кривой)) по методу трапеций.
В этом тесте применяли следующие ЖХ и МС системы.
ЖХ: ВЭЖХ система LC20 или LC30 производство Shimadzu Corporation
Колонка: Phenomenex Kinetex C18 (50 x 2.1 мм, 2.6 мкм)
Температура колонки: 40°C
Скорость потока: 0.3 мл/мин
Подвижная фаза A: вода с 0.1% муравьиной кислоты, Подвижная фаза B: 50% раствор ацетонитрил/метанол с 0.1% муравьиной кислоты
Градиент: 0-2 мин: A/B = 90/10 → 10/90; 2-3 мин: A/B = 10/90; 3-3.01 мин: A/B = 10/90 → 90/10.
МС: Q-Trap3200 производство SCIEX
Ионизация: ESI
Режим: Положительно заряженные ионы
В этом тесте каждое соединение по настоящему изобретению показало очень низкую концентрацию в крови. Например, AUCall 100 нг⋅час/мл или меньше для соединения из Примера 10-(b) в дозировке 8 мг/кг, для всех соединений из Примеров 11-(b), 12-(c), 15-(b), 16-(b), 17-(b) и 18-(b) в дозировке 9 мг/кг, для всех соединений из Примеров 2-(c), 3-(c), 4-(b), 5-(c), 6-(c), 7-(b), 8-(b), 9-(b), 13-(b), 19-(b), 20-(c), 21-(c), 26-(b), 28-(c), 29-(c) и 30-(a) в дозировке 10 мг/кг, и для соединения из Примера 1-(b) в дозировке 100 мг/кг.
(Пример теста 6): Тест стабильности в растворе 1 для теста на распадаемость (pH 1.2) и в растворе 2 для теста на распадаемость (pH 6.8)
1 мM раствор каждого исследуемого соединения в ДМСО добавляли в раствор 1 для теста на распадаемость (pH 1.2) или в раствор 2 для теста на распадаемость (pH 6.8) так, чтобы финальная концентрация составляла 10 мкМ, и начинали тест стабильности. Образец раствора отбирали сразу после начала теста, затем через 20 мин и через 1 час после начала теста, добавляли 3-кратный объем ацетонитрила и перемешивали полученный раствор. Приготовленный таким образом образец исследовали методом ЖХ (жидкостная хроматография)/УФ (поглощение ультрафиолетовых волн) в описанных далее условиях.
Площадь пика исследуемого соединения сразу после начала теста принимали за остаточное содержание 100%, и остальные значения остаточного содержания (%) вычисляли как соотношение площади пика исследуемого соединения через 20 минут или через 1 час после начала теста к площади пика исследуемого соединения сразу после начала теста.
В этом тесте использовали следующие ЖХ и УФ системы.
ЖХ: ВЭЖХ система LC20 или LC30 производство Shimadzu Corporation
Колонка: Phenomenex Kinetex C18 (100 x 2.1 мм, 2.6 мкм)
Температура колонки: 40°C
Скорость потока: 0.25 мл/мин
Подвижная фаза A: вода с 0.1% муравьиной кислоты, Подвижная фаза B: 50% раствор ацетонитрил/метанол с 0.1% муравьиной кислоты
Градиент: 0-3 мин: A/B = 90/10; 3-11 мин: A/B = 90/10 × 5/95; 11-15 мин: A/B = 5/95, 15-15.1 мин: A/B = 5/95 → 90/10.
Длина волны детектора: 200-350 нМ
Длина волны УФ-анализатора: 265 нМ
В этом тесте каждое соединение по настоящему изобретению показало прекрасную стабильность в растворе 1 для теста на распадаемость (pH 1.2) и в растворе 2 для теста на распадаемость (pH 6.8). Например, остаточное содержание 95% или больше через 20 минут показали все соединения из Примеров 5-(b) и 9-(b), и остаточное содержание 95% или больше через 1 час показали все соединения из Примеров 22-(a) и 27-(b).
(Пример теста 7): Тест стабильности в содержимом тонкого кишечника DIO мышей
Мышей (D-12492 диета, самцы, C57BL-DIO, возраст 28-30 недель) которых кормили аналогично тесту действия, направленного против ожирения DIO мышей в Примере теста 4, подвергали лапаротомии под изофлурановой ингаляционной анестезией и отбирали содержимое тонкого кишечника. Жидкость, выдавленную из содержимого тонкого кишечника, использовали как источник ферментов (неразбавленный раствор содержимого тонкого кишечника) для определения стабильности каждого исследуемого соединения.
В полученный неразбавленный раствор содержимого тонкого кишечника добавляли 10-кратный объем дистиллированной воды, полученную смесь помещали в пробирку (MatrixD) для прибора FastPrep-24 (MP Biomedicals) и обрабатывали в приборе FastPrep-24 (скорость вращения: 6.5, 30 секунд), получая суспензию содержимого тонкого кишечника. 1 мM раствор каждого исследуемого соединения в ДМСО добавляли в суспензию содержимого тонкого кишечника, нагретую до 37°C, так чтобы финальная концентрация составляла 10 мкM, и начинали тест стабильности. Инкубировали при 37°C. Отбирали образец раствора сразу после начала теста и через 20 минут после начала теста, добавляли 3-кратный объем ацетонитрила, смеси ацетонитрил/метанол (1/1) или смеси ацетонитрил/дистиллированная вода (1/1), полученную смесь перемешивали, центрифугировали при 13300 об/мин в течение 3 минут (настольная центрифуга производства Labnet International, Inc.) и затем фильтровали через шприцевой фильтр (GL Chromatodisc 0.2 μm 13P, GL Sciences Inc.). Полученные отфильтрованные образцы анализировали методом ЖХ (жидкостная хроматография)/УФ (поглощение ультрафиолетовых волн) в описанных далее условиях.
Площадь пика исследуемого соединения сразу после начала теста принимали за остаточное содержание 100%, и остальные значения остаточного содержания (%) вычисляли как соотношение площади пика исследуемого соединения через 20 минут после начала теста к площади пика исследуемого соединения сразу после начала теста.
В этом тесте использовали следующие ЖХ/УФ системы.
ВЭЖХ система LC20 или LC30 производство Shimadzu Corporation
Колонка: Phenomenex Kinetex C18 (100 x 2.1 мм, 2.6 мкм)
Температура колонки: 40°C
Скорость потока: 0.25 мл/мин
Подвижная фаза A: вода с 0.1% муравьиной кислоты, Подвижная фаза B: 50% раствор ацетонитрил/метанол с 0.1% муравьиной кислоты
Градиент: 0-3 мин: A/B = 90/10; 3-11 мин: A/B = 90/10 → 5/95; 11-15 мин: A/B = 5/95, 15-15.1 мин: A/B = 5/95 → 90/10.
Длина волны детектора: 200-350 нМ
Длина волны УФ-анализатора: 265 нМ
В этом тесте каждое соединение по настоящему изобретению подтвердило свою прекрасную метаболическую стабильность.
Промышленная применимость
Соединение, имеющее общую формулу (I), или его фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению имеют прекрасную энтеропептидаза-ингибирующую активность и/или прекрасную трипсин-ингибирующую активность, и обладают фармакокинетическими свойствами, позволяющими после перорального введения эффективно ингибировать энтеропептидазу и/или трипсин в кишечнике и содержаться в крови в очень малых количествах. По настоящему изобретению могут быть получены лекарственные средства, которые обладают высокой степенью безопасности с менее выраженными побочными эффектами, вызываемыми содержанием соединений в крови, и могут применяться в качестве средств для профилактики, смягчения и/или лечения различных заболеваний, таких как ожирение, посредством ингибирования энтеропептидазы и/или ингибирования трипсина.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| АЗОТСОДЕРЖАЩЕЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ | 2016 |
|
RU2720205C2 |
| ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ СРЕДСТВО И ИНГИБИТОР БРОМОДОМЕНА | 2017 |
|
RU2752163C2 |
| СТИМУЛЯТОРЫ СЕКРЕЦИИ ГОРМОНА РОСТА | 1996 |
|
RU2172742C2 |
| БИ- И ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОХИНОЛИНА И ИЗОХИНОЛИНОНА, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ RHO-КИНАЗЫ | 2009 |
|
RU2532481C2 |
| МОЛЕКУЛЯРНО ИМПРИНТИРОВАННЫЙ ПОЛИМЕР ДЛЯ СЕЛЕКТИВНОГО УЛАВЛИВАНИЯ МОЛЕКУЛ ПАХУЧИХ ВЕЩЕСТВ | 2013 |
|
RU2731379C2 |
| ЦИКЛИЧЕСКИЕ (АЗА) ИНДОЛИЗИНКАРБОКСАМИДЫ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ИХ ПРИМНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ | 2010 |
|
RU2539574C2 |
| ПИРИДАЗИНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ И ГЕРБИЦИД | 2020 |
|
RU2817020C2 |
| 6-ЗАМЕЩЕННЫЕ ИЗОХИНОЛИНЫ И ИЗОХИНОЛИНОНЫ ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ | 2009 |
|
RU2528229C2 |
| БИАРИЛЬНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ И СОДЕРЖАЩЕЕ ЕГО ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО | 2016 |
|
RU2760373C2 |
| ПОЛИМЕР, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИМЕРА, ПОВЕРХНОСТЬ С ПОКРЫТИЕМ, СПОСОБ ПОКРЫТИЯ ПОВЕРХНОСТИ | 1992 |
|
RU2167886C2 |
Группа изобретений относится к ингибиторам энтеропептидазы и/или трипсина. Заявлено соединение, имеющее изображенную ниже общую формулу (I): 
, где: A1 и A2 каждый независимо представляют собой остаток ингибитора, имеющего по меньшей мере один вид активности, выбранный из энтеропептидазаингибирующей активности и трипсинингибирующей активности; Z представляет собой мостик, который соединяет A1 с A2 и означает простую связь, C6-C12 ариленовую группу, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-(C6-C12арилен)-(CH2)m- или -(CH2)n-; m представляет собой целое число от 1 до 6; и n представляет собой целое число от 2 до 12; A1 и A2имеют определенные структуры, или его фармацевтически приемлемая соль. Также раскрыта фармацевтическая композиция для ингибирования энтеропептидазы и/или ингибирования трипсина. Группа изобретений обеспечивает расширение арсенала средств определенного назначения. 2 н. и 23 з.п. ф-лы, 23 табл., 37 пр.
1. Соединение, имеющее изображенную ниже общую формулу (I), или его фармацевтически приемлемая соль:
где:
A1 и A2 каждый независимо представляют собой остаток ингибитора, имеющего по меньшей мере один вид активности, выбранный из энтеропептидазаингибирующей активности и трипсинингибирующей активности; и
Z представляет собой мостик, который соединяет A1 с A2, и означает простую связь, C6-C12 ариленовую группу, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-(C6-C12арилен)-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и n представляет собой целое число от 2 до 12;
A1 имеет структуру, представленную формулой
или
;
A2 имеет структуру, представленную формулой
или
,
где:
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или -COO-(C1-C4 алкильная группа);
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)-, -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X1’ представляет собой -NGZ-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-, -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
X2’ представляет собой -SO2-NGZ-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или -COOR2;
GZ представляет собой простую связь, которая соединяет X1’ или X2’ с Z;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-,
-NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-,
-NG21-L3-O- или -NG21-G4’-;
Y1’ представляет собой -NG21H, -NG21-L11-COOH или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-COOH;
Y2 представляет собой -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-,
-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22- или -G4’-NG22-;
Y2’ представляет собой HNG22-, HOOC-L12-NG22- или HOOC-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
G4’ представляет собой C1-C4 алкиленовую группу или C1-C4 алкиленокси-C1-C4 алкиленовую группу;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C4 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-3 -COOR4 группами;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из арильной группы и триметилсилильной группы;
R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкоксигруппу;
s и t - каждый независимо представляет собой целое число от 1 до 4;
два или больше R5 и/или два или больше R6 могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга;
или любой из R5 и любой из R6 могут быть объединены друг с другом с формированием C1-C4 алкиленоксигруппы; и
символ 
означает точку присоединения к Z.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
A1 имеет структуру, представленную формулой
или
, и
A2 имеет структуру, представленную формулой
или
.
3. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где
A1 имеет структуру, представленную формулой
,
и
A2 имеет структуру, представленную формулой
.
4. Соединение по любому из пп. 1–3, имеющее изображенную ниже общую формулу (III):
или изображенную ниже общую формулу (IV):
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п. 4 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)-, -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X1’ представляет собой -NGZ-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-, -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
X2’ представляет собой -SO2-NGZ-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или -COOR2;
GZ представляет собой простую связь, которая соединяет X1’ или X2’ с Z;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-,
-NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-,
-NG21-L3-O- или -NG21-G4’-;
Y1’ представляет собой -NG21H, -NG21-L11-COOH или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-COOH;
Y2 представляет собой -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-,
-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22- или -G4’-NG22-;
Y2’ представляет собой HNG22-, HOOC-L12-NG22- или HOOC-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
G4’ представляет собой C1-C4 алкиленовую группу или C1-C4 алкиленокси-C1-C4 алкиленовую группу;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу или трет-бутильную группу;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C4 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-3 -COOR4 группами;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу, 2-(триметилсилил)этильную группу или трет-бутильную группу;
R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкокси-группу;
все R5 могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга;
Z представляет собой простую связь, C6-C12 ариленовую группу, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-(C6-C12арилен)-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
6. Соединение по п. 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)-, -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X1’ представляет собой -NGZ-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-, -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
X2’ представляет собой -SO2-NGZ-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или -COOR2;
GZ представляет собой простую связь, которая соединяет X1’ или X2’ с Z;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 арильными группами;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH- или -NG21-L3-O-;
Y1’ представляет собой -NG21H, -NG21-L11-COOH или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-COOH;
Y2 представляет собой -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-,
-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22- или -O-L3-NG22-;
Y2’ представляет собой HNG22-, HOOC-L12-NG22- или HOOC-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу или трет-бутильную группу;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C2 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-2 -COOR4 группами;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу, 2-(триметилсилил)этильную группу или трет-бутильную группу;
R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкоксигруппу;
каждый R5 могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга;
Z представляет собой простую связь, бифениленовую группу, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-бифенилен-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
7. Соединение по п. 6 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)- или -NG11-SO2-;
X1’ представляет собой -NGZ-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)- или -SO2-NG12-;
X2’ представляет собой -SO2-NGZ-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода или -COOR2;
GZ представляет собой простую связь, которая соединяет X1’ или X2’ с Z;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную одной фенильной группой;
Y1 представляет собой -NG21-;
Y1’ представляет собой -NG21H;
Y2 представляет собой -NG22-;
Y2’ представляет собой HNG22-;
G21 и G22 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 карбоксильными группами;
R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, атом фтора, метильную группу или метоксигруппу;
все R5 могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга;
Z представляет собой простую связь, [1,1’-бифенил]-3,3’―диил, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-([1,1’-бифенил]-3,3’―диил)-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
8. Соединение по любому из пп. 1-3, имеющее изображенную ниже общую формулу (V):
где:
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или -COO-(C1-C4 алкильная группа);
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или -COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-,
-NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-,
-NG21-L3-O- или -NG21-G4’-;
Y2 представляет собой -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-,
-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22- или -G4’-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
G4’ представляет собой C1-C4 алкиленовую группу или C1-C4 алкиленокси-C1-C4 алкиленовую группу;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C4 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-3 -COOR4 группами;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из арильной группы и триметилсилильной группы;
R5 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкоксигруппу;
Z представляет собой простую связь, C6-C12 ариленовую группу, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-(C6-C12арилен)-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12;
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п. 8, имеющее изображенную ниже общую формулу (VI):
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п. 9 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C2 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый представляет собой атом водорода;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NH-,
-NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-, -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-,
-NG21-L3-O- или -NG21-G4’-;
Y2 представляет собой -NG22-, -C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22-,
-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-, -O-L3-NG22- или -G4’-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 -COOR3 группами;
G4’ представляет собой C1-C2 алкиленовую группу или C1-C2 алкиленокси-C1-C2 алкиленовую группу;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутильную группу;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C2 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C4 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-3 -COOR4 группами;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из арильной группы и триметилсилильной группы;
R5 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкокси-группу;
Z представляет собой простую связь, бифениленовую группу, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-бифенилен-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
11. Соединение по п. 10 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый представляет собой простую связь;
X1 представляет собой -C(=O)-;
X2 представляет собой -C(=O)-;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L3-O- или -NG21-G4’-;
Y2 представляет собой -NG22-, -O-L3-NG22- или -G4’-NG22-;
G21 и G22 каждый независимо представляют собой C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 карбоксильными группами;
G4’ представляет собой C1-C2 алкиленовую группу или C1-C2 алкиленокси-C1-C2 алкиленовую группу;
L3 представляет собой C1-C2 алкилен-фениленовую группу, где фениленовый фрагмент необязательно замещен 1-2 -COOR4 группами;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из арильной группы и триметилсилильной группы;
R5 каждый независимо представляет собой атом водорода, атом фтора, метильную группу или метоксигруппу;
Z представляет собой простую связь, [1,1’-бифенил]-3,3’―диил, -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-, -(CH2-O-CH2)m-, -(CH2)m-([1,1’-бифенил]-3,3’―диил)-(CH2)m- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
12. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где
A1 имеет структуру, представленную формулой
, и
A2 имеет структуру, представленную формулой
,
где:
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или -COO-(C1-C4 алкильная группа);
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)-, -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-, -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода или -COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH- или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-;
Y2 представляет собой -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22- или -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
R5 и R6 каждый независимо представляют собой атом водорода, C1-C4 алкильную группу или C1-C4 алкоксигруппу, или R5 и R6 могут быть объединены друг с другом с формированием C1-C4 алкиленоксигруппы; и
символ 
означает точку присоединения к Z;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
13. Соединение по п. 12 или его фармацевтически приемлемая соль, где
A1 имеет структуру, представленную формулой
,
и
A2 имеет структуру, представленную формулой
.
14. Соединение по любому из пп. 1 и 12, 13, имеющее изображенную ниже общую формулу (VII):
где:
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или -COO-(C1-C4 алкильная группа);
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода или -COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH- или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-;
Y2 представляет собой -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22- или -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12;
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по п. 14 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу;
W1 и W2 каждый представляет собой C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода или -COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 фенильными группами;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH- или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-;
Y2 представляет собой -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22- или -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-3 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу или трет-бутильную группу;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода, бензильную группу или трет-бутильную группу;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
16. Соединение по п. 15 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу;
W1 и W2 каждый представляет собой C1-C2 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -O-C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)-O- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода или -COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную одной фенильной группой;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH- или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-;
Y2 представляет собой -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22- или -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной одной -COOR3 группы, и -COOR3 группы;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутильную группу;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C2 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-2 C1-C2 алкильными группами, необязательно замещенными 1-2 -COOR4 группами, C1-C2 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C2 алкиленовую группу;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутильную группу;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
17. Соединение по п. 16 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 каждый представляет собой C1-C2 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода или -COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную одной фенильной группой;
Y1 представляет собой -NG21-;
Y2 представляет собой -NG22-;
G21 и G22 каждый независимо представляют собой C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, замещенной одной карбоксильной группой, и карбоксильной группы;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
18. Соединение по п. 12 или 13, имеющее изображенную ниже общую формулу (VIII):
где:
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или -COO-(C1-C4 алкильная группа);
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C4 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый независимо представляют собой атом водорода или -COOR2;
R2 представляет собой C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH- или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-;
Y2 представляет собой -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22- или -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенильной группы, необязательно замещенной 1-5 -COOR3 группами, и -COOR3 группы;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C6 алкиленовую группу, необязательно замещенную 1-5 C1-C6 алкильными группами, необязательно замещенными 1-5 -COOR4 группами, C1-C4 алкилен-фениленовую группу или фенилен-C1-C4 алкиленовую группу;
R4 каждый независимо представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, необязательно замещенную 1-5 арильными группами;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12;
или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Соединение по п. 18 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутоксикарбонильную группу;
W1 и W2 каждый независимо представляют собой простую связь или C1-C2 алкиленовую группу;
X1 представляет собой -C(=O)- или -NG11-SO2-;
X2 представляет собой -C(=O)- или -SO2-NG12-;
G11 и G12 каждый представляет собой атом водорода;
Y1 представляет собой -NG21-, -NG21-L11-C(=O)-NH- или -NG21-L11-C(=O)-NG31-L21-C(=O)-NH-;
Y2 представляет собой -NG22-, -NH-C(=O)-L12-NG22- или -NH-C(=O)-L22-NG32-C(=O)-L12-NG22-;
G21, G31, G22 и G32 каждый независимо представляют собой атом водорода или C1-C3 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 -COOR3 группами;
R3 каждый независимо представляет собой атом водорода или трет-бутильную группу;
L11, L21, L12 и L22 каждый независимо представляют собой C1-C2 алкиленовую группу;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2- или -(CH2)n-;
m представляет собой целое число от 1 до 6; и
n представляет собой целое число от 2 до 12.
20. Соединение по п. 19 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 каждый представляет собой атом водорода;
W1 и W2 - каждый представляет собой простую связь;
X1 представляет собой -C(=O)-;
X2 представляет собой -C(=O)-;
Y1 представляет собой -NG21-;
Y2 представляет собой -NG22-;
G21 и G22 каждый независимо представляют собой C1-C3 алкильную группу, замещенную 1-3 карбоксильными группами;
Z представляет собой -(CH2-CH2-O)m-CH2-CH2-; и
m представляет собой целое число от 1 до 6.
21. Соединение по любому из пп. 1–3, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
(2S,2’S)-2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)азандиил))диянтарная кислота;
(2S,13S)-3,12-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;
(2S,16S)-3,15-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9,12-триокса-3,15-диазагептадекан-1,2,16,17-тетракарбоновая кислота;
(2S,19S)-3,18-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазаикозан-1,2,19,20-тетракарбоновая кислота;
(2S,22S)-3,21-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9,12,15,18-пентаокса-3,21-диазатрикозан-1,2,22,23-тетракарбоновая кислота;
(2S,25S)-3,24-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9,12,15,18,21-гексаокса-3,24-диазагексакозан-1,2,25,26-тетракарбоновая кислота;
(2S,2’S)-2,2’-(пропан-1,3-диилбис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)азандиил))диянтарная кислота;
(2S,2’S)-2,2’-(бутан-1,4-диилбис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)азандиил))диянтарная кислота;
(2S,2’S)-2,2’-(пентан-1,5-диилбис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)азандиил))диянтарная кислота;
3,18-бис(((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)-6,9,12,15-тетраокса-3,18-диазаикозан-1,2,19,20-тетракарбоновая кислота;
2,2’-(1,20-бис(4-((4-гуанидинобензоил)окси)фенил)-3,18-диоксо-2,19-диокса-4,17-диазаикозан-4,17-диил)диянтарная кислота;
(3S,6S,25S,28S)-6,25-бис(карбоксиметил)-3,28-бис((((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)амино)-4,7,24,27-тетраоксо-11,14,17,20-тетраокса-5,8,23,26-тетраазатриаконтан-1,30-диовая кислота;
(3S,6S,23S,26S)-6,23-бис(карбоксиметил)-3,26-бис((((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)амино)-4,7,22,25-тетраоксо-5,8,21,24-тетраазаоктакозан-1,28-диовая кислота;
(3S,22S)-3,22-бис(2-((3-карбоксибензил)(((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)амино)ацетамидо)-4,21-диоксо-8,11,14,17-тетраокса-5,20-диазатетракозан-1,24-диовая кислота;
(4S,7S,26S,29S)-4,7,26,29-тетракис(карбоксиметил)-3,30-бис(((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)-5,8,25,28-тетраоксо-12,15,18,21-тетраокса-3,6,9,24,27,30-гексаазадотриаконтан-1,32-диовая кислота;
(3S,22S)-3,22-бис((3-карбоксибензил)(((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)амино)-4,21-диоксо-8,11,14,17-тетраокса-5,20-диазатетракозан-1,24-диовая кислота;
(2S,2’S)-2,2’-((((5,8,11,14-тетраокса-2,17-диазаоктадекан-1,18-диоил)бис(3,1-фенилен))бис(метилен))бис((((4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)окси)карбонил)азандиил))диянтарная кислота;
(2S,2’S)-2,2’-((((5,8,11,14-тетраокса-2,17-диазаоктадекан-1,18-диоил)бис(3,1-фенилен))бис(метилен))бис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)азандиил))диянтарная кислота;
3,12-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;
(2S,13S)-3,12-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;
(2R,13R)-3,12-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;
(2S,13S)-3,12-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)-N-метилсульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;
3,3’-(((этан-1,2-диилбис(окси))бис(этан-2,1-диил))бис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)азандиил))дипентандиовая кислота;
(2S,2’S)-2,2’-((1,12-бис(4-((4-гуанидинобензоил)окси)фенил)-5,8-диокса-2,11-диазадодекандисульфонил)бис(азандиил))диянтарная кислота;
(2S,13S)-3,12-бис(N-(3-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;
(2S,2’S)-2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил))диянтарная кислота;
(2S,16S)-3,15-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9,12-триокса-3,15-диазагептадекан-1,2,16,17-тетракарбоновая кислота;
(2S,2’S)-2,2’-(([1,1’-бифенил]-3,3’-диилбис(метилен))бис((10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил)) диянтарная кислота;
(2S,2’S)-2,2’-(((((оксибис(этан-2,1-диил))бис(окси))бис(3-карбокси-5,1-фенилен))бис(метилен))бис((10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил))диянтарная кислота; и
(2S,2’S)-2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((3-((4-гуанидинобензоил)окси)бензоил)азандиил))диянтарная кислота,
или его фармацевтически приемлемая соль.
22. Соединение по любому из пп. 1–3, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
(2S,2’S)-2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)азандиил))диянтарная кислота;
(2S,13S)-3,12-бис(N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;
(2S,2’S)-2,2’-(бутан-1,4-диилбис((N-(4-((4-гуанидинобензоил)окси)бензил)сульфамоил)азандиил))диянтарная кислота;
(2S,13S)-3,12-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9-диокса-3,12-диазатетрадекан-1,2,13,14-тетракарбоновая кислота;
(2S,2’S)-2,2’-((оксибис(этан-2,1-диил))бис((10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил))диянтарная кислота;
(2S,16S)-3,15-бис(10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)-6,9,12-триокса-3,15-диазагептадекан-1,2,16,17-тетракарбоновая кислота;
(2S,2’S)-2,2’-(([1,1’-бифенил]-3,3’-диилбис(метилен))бис((10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил))диянтарная кислота; и
(2S,2’S)-2,2’-(((((оксибис(этан-2,1-диил))бис(окси))бис(3-карбокси-5,1-фенилен))бис(метилен))бис((10-гуанидино-13-оксо-6,7,8,13-тетрагидродибензо[b,f][1,4]диоксецин-4-карбонил)азандиил))диянтарная кислота,
или его фармацевтически приемлемая соль.
23. Соединение по любому из пп. 1-22 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее молекулярный вес 1000 или больше.
24. Фармацевтическая композиция для ингибирования энтеропептидазы и/или ингибирования трипсина, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-23 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
25. Фармацевтическая композиция по п. 24 для применения в профилактике, смягчении и/или лечении ожирения.
| WO 2015003083 A1, 08.01.2015 | |||
| EP 0184363 A2, 11.06.1986 | |||
| WO 2013039187 A1, 21.03.2013 | |||
| WO 2014142219 A1, 18.09.2014 | |||
| WO 2015122187 A1, 20.08.2015 | |||
| WO 2011071048 A1, 16.06.2011 | |||
| WO 2012169579 A1, 13.12.2012 | |||
| WO 2013187533 A1, 19.12.2013 | |||
| WO 2015122188 A1, 20.08.2015 | |||
| WO 2016104630 A1, 30.06.2016 | |||
| WO 2016158788 A1, 06.10.2016 | |||
| WO 2006050999 A2, |
