Область техники, к которой относится изобретение

[0001]

Настоящее изобретение относится к противоопухолевому средству и ингибитору бромодомена.

Уровень техники

[0002]

Бромодомен представляет собой домен белка, который, как известно, обладает функцией распознавания ацетилированного лизина гистона и функцией собирания регуляторных белков для контроля структуры хроматина и экспрессии генов (непатентный документ 1). В организме человека присутствуют приблизительно 50 типов белков, содержащих бромодомен. Примером белка, содержащего бромодомен, может быть семейство белков, содержащих бромодомен и экстратерминальный домен (BET), имеющий повторяющуюся последовательность бромодомена и специфическую терминальную последовательность. В качестве такого белка семейства BET известны бромодоменсодержащие белок 2 (BRD2), BRD3, BRD4 и BRDT. Каждый из этих белков имеет бромодомен 1 (BD1) и бромодомен 2 (BD2) в качестве N-терминальных бромодоменов.

Гистон является основным белком, который обычно присутствует в ядре эукариотических клеток организмов, начиная, например, от многоклеточных организмов, включая людей, до одноклеточных организмов, включая грибы (плесень и/или дрожжи), и который связывается с геномной ДНК через ионную связь. Такой гистон обычно состоит из 5 типов компонентов (H1, H2A, H2B, H3 и H4), и они очень похожи друг на друга, независимо от вида организма. Гистон подвергается модификациям, таким как ацетилирование, метилирование, фосфорилирование, убиквитилирование и модификация с участием небольшого убиквитин-подобного модифицирующего белка (называемая сумоилированием) (SUMO), в N-терминальной части, называемой "хвостом гистона", и структура хроматина сохраняется или специфически преобразуется в другую структуру, в результате чего могут контролироваться реакции, происходящие на хромосомной ДНК, такие как экспрессия генов, репликация ДНК и репарация ДНК. Пост-трансляционная модификация гистона представляет собой эпигенетический регуляторный механизм, и считается, что эта модификация имеет важное значение для регуляции генов эукариотических клеток. Например, ацетилирование гистона регулируется парой модифицирующих ферментов (то есть ферментом ацетилирования гистона и ферментом деацетилирования гистона). Как правило, в основном работает фермент деацетилирования, и, в силу этого, гистон поддерживается в деацетилированном состоянии. Однако после стимуляции клеток и, соответственно, их активации, аминогруппа остатка лизина гистона подвергается ацетилированию под воздействием фермента ацетилирования гистона, и положительный заряд аминогруппы нейтрализуется, в результате чего ослабляется взаимодействие между нуклеосомами, рекрутируется фактор транскрипции, и инициируется транскрипция.

В последние годы было сделано предположение, что ацетилированный гистон H3 или ацетилированный гистон H4, которые образуются в результате ацетилирования гистона H3 или гистона H4, могут взаимодействовать с BRD2, BRD3 и BRD4, В разработке ингибитора бромодомена, который нацелен на эти семейства белков BET, уже достигнуты определенные успехи (патентные документы 1 и 2 и непатентные документы 1 и 2), также как уже и достигнуты положительные результаты при применении такого ингибитора бромодомена в качестве противоопухолевого средства.

Документы, характеризующие предшествующий уровень техники

Патентные документы

[0003]

Патентный документ 1: International Publication WO 2016/016316

Патентный документ 2: International Publication WO 2009/084693

Непатентные документы

[0004]

Непатентный документ 1: Panagis F et al., Nature Reviews Drug Discovery, Vol. 13, pp. 337 to 356, 2014

Непатентный документ 2: Suzuki et al., Magazine of Kyoto Prefectural University of Medicine, Vol. 124, pp. 839 to 847, 2015

Сущность изобретения

Задача, решаемая изобретением

[0005]

Задачей настоящего изобретения является создание противоопухолевого средства, которое обладает дополнительными преимуществами в качестве лекарственного средства, применяемого при предотвращении и/или лечении ассоциированной с бромодоменом опухоли. Кроме того, еще одной задачей настоящего изобретения является создание ингибитора бромодомена, который может применяться в качестве лекарственного средства при ассоциированных с бромодоменом заболеваниях или состояниях.

Способы решения задачи

[0006]

В результате проведения глубоких исследований с целью решения поставленных выше задач, авторы настоящего изобретения обнаружили, что азотсодержащее гетероциклическое соединение, имеющее специфическую структуру, или его соль обладает высокой ингибирующей активностью в отношении бромодомена. Кроме того, авторы настоящего изобретения также обнаружили, что соединение по настоящему изобретению, обладающее высокой ингибирующей активностью в отношении бромодомена, может также применяться в качестве противоопухолевого средства, в результате чего и было создано настоящее изобретение.

[0007]

А именно, в настоящем изобретении предлагается следующее.

<1>

Противоопухолевое средство, включающее соединение, представленное следующей формулой [1] (далее называемое в изобретении как "соединение A"), или его соль:

[Формула 1]

где R¹ представляет атом водорода или необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу;

R² представляет атом водорода, атом галогена или необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу;

R³ представляет атом галогена, необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную C_2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную C_3-8 циклоалкильную группу, необязательно замещенную C_4-8 циклоалкенильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную C_1-6 алкоксильную группу, необязательно замещенную C_1-6 алкиламиногруппу, необязательно замещенную ди(C_1-6 алкил)аминогруппу или необязательно замещенную гетероциклическую группу;

Z¹, Z² и Z³, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет атом азота или группу, представленную формулой CR⁵ (где R⁵ представляет атом водорода, атом галогена или необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу);

X¹ представляет

(1) группу, представленную формулой C(=O)N(R⁶) (где углеродный атом связан с кольцом A, и R⁶ представляет атом водорода, защитную группу для аминогруппы или необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу),

(2) группу, представленную формулой N(R⁷)C(=O) (где атом азота связан с кольцом A, и R⁷ представляет атом водорода, защитную группу для аминогруппы или необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу; или R⁷ представляет, вместе с одним заместителем R⁴ кольца A, необязательно замещенную C_2-4 алкиленовую группу, группу, представленную формулой O-Y¹ (где атом кислорода связан с кольцом A, и Y¹ представляет необязательно замещенную C_1-3 алкиленовую группу), группу, представленную формулой S(O)_n-Y² (где атом серы связан с кольцом A, Y² представляет необязательно замещенную C_1-3 алкиленовую группу, и n представляет целое число от 0 до 2), или группу, представленную формулой N(R⁸)-Y³ (где атом азота связан с кольцом A, Y³ представляет необязательно замещенную C_1-3 алкиленовую группу, и R⁸ представляет атом водорода, защитную группу для аминогруппы, необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу или необязательно замещенную арильную группу)),

(3) необязательно замещенную двухвалентную циклическую углеводородную группу, которая образуется в результате удаления каждого одного атома водорода на двух смежных атомах, или

(4) необязательно замещенную двухвалентную гетероциклическую группу, которая образуется в результате удаления каждого одного атома водорода на двух смежных атомах;

кольцо A представляет циклическую углеводородную группу или гетероциклическую группу;

m число R⁴, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, защитную группу для аминогруппы, необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную C_2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную C_2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную C_3-8 циклоалкильную группу, необязательно замещенную C_4-8 циклоалкенильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную C_1-6 алкоксильную группу, необязательно замещенную арилоксильную группу, необязательно замещенную C_1-6 алкиламиногруппу, необязательно замещенную ди(C_1-6 алкил)аминогруппу, необязательно замещенную ариламиногруппу, необязательно замещенную карбамоильную группу, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательно замещенную C_1-6 алкилтиогруппу, необязательно замещенную арилтиогруппу, необязательно замещенную C_1-6 алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную арилсульфонильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно защищенную аминогруппу, необязательно защищенную гидроксильную группу, необязательно защищенную карбоксильную группу,

необязательно замещенную C_2-5 алкиленовую группу, образованную совместно двумя смежными R⁴,

необязательно замещенную C_2-4 алкиленовую группу, образованную одним R⁴ совместно с R⁷,

группу, представленную формулой O-Y¹ (где атом кислорода связан с кольцом A, и Y¹ представляет необязательно замещенную C_1-3 алкиленовую группу), которая образована одним R⁴ совместно с R⁷,

группу, представленную формулой S(O)_n-Y² (где атом серы связан с кольцом A, Y² представляет необязательно замещенную C_1-3 алкиленовую группу, и n представляет целое число от 0 до 2), которая образована одним R⁴ совместно с R⁷, или

группу, представленную формулой N(R⁸)-Y³ (где атом азота связан с кольцом A, Y³ представляет необязательно замещенную C_1-3 алкиленовую группу, и R⁸ представляет атом водорода, защитную группу для аминогруппы, необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу или необязательно замещенную арильную группу), которая образована одним R⁴ совместно с R⁷; и

m представляет целое число от 0 до 5,

[0008]

<2>

Противоопухолевое средство по приведенному выше пункту <1>, где

R² представляет атом водорода или C_1-6 алкильную группу; и

Z¹, Z² и Z³ каждый представляет CH.

<3>

Противоопухолевое средство по приведенному выше пункту <1> или <2>, где

R³ представляет необязательно замещенную C_3-8 циклоалкильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу.

<4>

Противоопухолевое средство по любому одному из приведенных выше пунктов <1> - <3>, где

R³ представляет любую одну из следующих гетероциклических групп:

[Формула 2]

где R⁹ представляет атом водорода, защитную группу для аминогруппы или необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу, и символ * обозначает место присоединения.

<5>

Противоопухолевое средство по любому одному из приведенных выше пунктов <1> - <4>, где кольцо A представляет циклическую углеводородную группу.

[0009]

<6>

Противоопухолевое средство по любому одному из приведенных выше пунктов <1> - <5>, где X¹ представляет

(2) группу, представленную формулой N(R⁷)C(=O) (где атом азота связан с кольцом A, и R⁷ представляет атом водорода, защитную группу для аминогруппы или необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу; или R⁷ представляет, вместе с одним заместителем R⁴ кольца A, необязательно замещенную C_2-4 алкиленовую группу, группу, представленную формулой O-Y¹ (где атом кислорода связан с кольцом A, и Y¹ представляет необязательно замещенную C_1-3 алкиленовую группу), группу, представленную формулой S(O)_n-Y² (где атом серы связан с кольцом A, Y² представляет необязательно замещенную C_1-3 алкиленовую группу, и n представляет целое число от 0 до 2), или группу, представленную формулой N(R⁸)-Y³ (где атом азота связан с кольцом A, Y³ представляет необязательно замещенную C_1-3 алкиленовую группу, и R⁸ представляет атом водорода, защитную группу для аминогруппы, необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу или необязательно замещенную арильную группу)),или

(4) необязательно замещенную двухвалентную гетероциклическую группу, которая образуется в результате удаления каждого одного атома водорода на двух смежных атомах.

[0010]

<7>

Противоопухолевое средство по любому одному из приведенных выше пунктов <1> - <5>, где

соединение представлено следующей формулой [1-1]:

[Формула 3]

где R¹ представляет атом водорода или необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу;

R^3a представляет необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную C_3-8 циклоалкильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу;

кольцо A¹ представляет циклическую углеводородную группу;

R^7a представляет защитную группу для аминогруппы или необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу; или

R^7a представляет, вместе с одним заместителем R^4a кольца A¹, необязательно замещенную C_2-3 алкиленовую группу, группу, представленную формулой O-Y^1a (где атом кислорода связан с кольцом A¹, и Y^1a представляет необязательно замещенную C_1-3 алкиленовую группу), группу, представленную формулой S(O)_n-Y^2a (где атом серы связан с кольцом A¹, Y^2a представляет необязательно замещенную C_1-3 алкиленовую группу, и n представляет целое число от 0 до 2), или группу, представленную формулой N(R^8a)-Y^3a (где атом азота связан с кольцом A¹, Y^3a представляет необязательно замещенную C_1-3 алкиленовую группу, и R^8a представляет атом водорода или необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу),

m¹ число R^4a, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную C_1-3 алкильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу, необязательно замещенную C_1-3 алкилсульфонильную группу, необязательно защищенную карбоксильную группу,

необязательно замещенную C_2-5 алкиленовую группу, образованную совместно двумя смежными R^4a,

необязательно замещенную C_2-3 алкиленовую группу, образованную одним R^4a совместно с R^7a,

группу, представленную формулой O-Y^1a (где атом кислорода связан с кольцом A¹, и Y^1a представляет необязательно замещенную C_1-3 алкиленовую группу), которая образована одним R^4a совместно с R^7a,

группу, представленную формулой S(O)_n-Y^2a (где атом серы связан с кольцом A¹, Y^2a представляет необязательно замещенную C_1-3 алкиленовую группу, и n представляет целое число от 0 до 2), которая образована одним R^4a совместно с R^7a, или

группу, представленную формулой N(R^8a)-Y^3a (где атом азота связан с кольцом A¹, Y^3a представляет необязательно замещенная C_1-3 алкиленовую группу, и R^8a представляет атом водорода или необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу), которая образована одним R^4a совместно с R^7a; и

m¹ представляет целое число от 0 до 2,

[0011]

<8>

Противоопухолевое средство по любому одному из приведенных выше пунктов <1> - <6>, где

X¹ представляет необязательно замещенную дигидрооксоимидазол-1,5-диильную группу, необязательно замещенную имидазол-1,2-диильную группу, необязательно замещенную имидазол-4,5-диильную группу, необязательно замещенную 1,2,4-триазол-1,5-диильную группу, необязательно замещенную 1H-пиразол-4,5-диильную группу, необязательно замещенную оксопирролидин-1,2-диильную группу, необязательно замещенную диоксотриазолидин-1,2-диильную группу, необязательно замещенную диоксопиразолидин-1,2-диильную группу, необязательно замещенную оксопиразолин-1,2-диильную группу, необязательно замещенную пиридин-2,3-диильную группу или необязательно замещенную пиразин-2,3-диильную группу.

[0012]

<9>

Противоопухолевое средство по любому одному из приведенных выше пунктов <1> - <5>, где

соединение представлено следующей формулой [1-2]:

[Формула 4]

где R¹ представляет атом водорода или необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу;

R^3b представляет необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную C_3-8 циклоалкильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу;

X^1b представляет необязательно замещенную дигидрооксоимидазол-1,5-диильную группу;

кольцо A² представляет циклическую углеводородную группу;

m² число R^4b, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет атом галогена или необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу; и

m² представляет целое число от 0 до 2,

[0013]

<10>

Противоопухолевое средство по приведенному выше пункту <1>, где

соединение представляет собой, по меньшей мере, соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

N-(4-циклопропил-1-этил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-N-метилбензамид,

1-этил-4-(1-этилпиперидин-4-ил)-N-метил-2-оксо-N-фенил-1,2-дигидрохинолин-6-карбоксамид,

6-(3,4-дигидрохинолин-1(2H)-илкарбонил)-1-этил-4-(1-метил-пиперидин-4-ил)хинолин-2(1H)-он,

1-этил-N-метил-N-(4-метилфенил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-карбоксамид,

N-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-1-этил-N-метил-4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6- карбоксамид,

6-(5-(4-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-1-ил)-1-этил-4-(морфолин-4-ил)хинолин-2(1H)-он,

6-(5-(4-хлорфенил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-1-ил)-1-этил-4-(морфолин-4-ил)хинолин-2(1H)-он,

1-этил-4-(морфолин-4-ил)-6-(2-оксо-5-фенил-3-(пропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазол-1-ил)хинолин-2(1H)-он,

1-(4-циклопропил-1-этил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-2-фенил-1,2,4-триазолидин-3,5-дион,

4-хлор-N-(1-этил-4-(морфолин-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-6-ил)-N-метилбензамид,

4-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-этил-N-метил-N-(4-метил-фенил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-карбоксамид,

1-этил-N-(3-фтор-4-метилфенил)-N-метил-4-(1-метил- пиперидин-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-карбоксамид,

N-(3-хлор-4-метилфенил)-1-этил-N-метил-4-(1-метил- пиперидин-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-карбоксамид, и

N-(3,4-диметилфенил)-1-этил-N-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-карбоксамид.

<11>

Противоопухолевое средство по любому одному из приведенных выше пунктов <1> - <10>, где опухоль представляет собой рак крови, тимому, миелому, рак печени, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, рак легких, остеосаркому, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак кожи или эпителиально-клеточный рак.

[0014]

<12>

Ингибитор бромодомена, включающий соединение A или его соль.

<13>

Ингибитор бромодомена по приведенному выше пункту <12>, который ингибирует связывание бромодомена с ацетилированным гистоном.

<14>

Ингибитор бромодомена по приведенному выше пункту <12> или <13>, где бромодомен представляет собой домен белка, входящего в семейство белков BET.

<15>

Фармацевтическая композиция для применения в терапии опухоли, включающая соединение A или его соль.

<16>

Фармацевтическая композиция для применения в терапии заболевания, ассоциированного с бромодоменом, включающая соединение A или его соль.

<17>

Способ терапии опухоли, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества соединения A или его соли млекопитающим, включая человека.

<18>

Способ лечения заболевания, ассоциированного с бромодоменом, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества соединения A или его соли млекопитающим, включая человека.

<19>

Соединение A или его соль для применения в терапии опухоли.

<20>

Соединение A или его соль для применения в терапии заболевания или симптома, ассоциированного с бромодоменом.

<21>

Применение соединения A или его соли для приготовления фармацевтической композиции для лечения опухоли.

<22>

Применение соединения A или его соли для приготовления фармацевтической композиции для лечения заболевания, ассоциированного с бромодоменом.

Полезные эффекты изобретения

[0015]

Противоопухолевое средство и ингибитор бромодомена по настоящему изобретению обладают высокой ингибирующей активностью в отношении бромодомена и могут применяться в качестве лекарственных средств для предотвращения и/или терапии опухоли, ассоциированной с бромодоменом, и других подобных опухолей.

Краткое описание чертежей

[0016]

[Фигура 1]. На фигуре 1 в графическом виде представлены данные по уровню экспрессии мРНК гена c-Myc, с учетом корректировки относительно гена GAPDH, (глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы) в клетках линии MV4-11, подвергнутых обработке соединением примера 14.

[Фигура 2]. На фигуре 2 в графическом виде представлены данные по уровню экспрессии мРНК гена HXIM1, с учетом корректировки относительно гена GAPDH, в клетках линии MV4-11, подвергнутых обработке соединением примера 14.

[Фигура 3]. На фигуре 3 в графическом виде представлены данные по уровню экспрессии мРНК гена IL-7R, с учетом корректировки относительно гена GAPDH, в клетках линии MV4-11, подвергнутых обработке соединением примера 14.

[Фигура 4]. На фигуре 4 в графическом виде представлены данные по уровню экспрессии мРНК гена c-Myc, с учетом корректировки относительно гена GAPDH, в опухоли в случае внутривенного введения соединения примера 14 в экспериментальной модели рака на мыши, которой подкожно были трансплантированы клетки линии MV4-11.

[Фигура 5]. На фигуре 5 в графическом виде представлены данные по уровню экспрессии мРНК гена c-Myc, с учетом корректировки относительно гена GAPDH, в опухоли в случае перорального введения соединения примера 14 в экспериментальной модели рака на мыши, которой подкожно были трансплантированы клетки линии MV4-11.

Вариант осуществления изобретения

[0017]

Далее, настоящее изобретение будет описано более подробно.

В настоящем изобретении, символ % обозначает % по массе, если специально не указано иначе.

В настоящем изобретении, индивидуальные термины имеют следующие значения, если специально не указано иначе.

Атом галогена обозначает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

C_1-6 алкильная группа обозначает линейные или разветвленные C_1-6 алкильные группы, такие как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, вторбутильная, изобутильная, трет-бутильная, пентильная, изопентильная и гексильная группы.

C_1-3 алкильная группа обозначает метильную, этильную, пропильную или изопропильную группу.

C_2-6 алкенильная группа обозначает линейные или разветвленные C_2-6 алкенильные группы, такие как винильная, аллильная, пропенильная, изопропенильная, бутенильная, изобутенильная, 1,3-бутадиенильная, пентенильная и гексенильная группы.

C_2-6 алкинильная группа обозначает линейные или разветвленные C_2-6 алкинильные группы, такие как этинильная, пропинильная, бутинильная, пентинильная и гексинильная группы.

C_3-8 циклоалкильная группа обозначает C_3-8 циклоалкильные группы, такие как циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная и циклогексильная группы.

C_4-8 циклоалкенильная группа обозначает C4-8 циклоалкенильные группы, такие как циклобутенильная, циклопентенильная, циклогексенильная и циклогександиенильная группы.

Арильная группа обозначает фенильную или нафтильную группу.

Арил C_1-6 алкильная группа обозначает арил C_1-6 алкильные группы, такие как бензильная, дифенилметильная, тритильная, фенетильная и нафтилметильная группы.

[0018]

C_2-5 алкиленовая группа обозначает линейные или разветвленные C_2-5 алкиленовые группы, такие как этилиденовая, этиленовая, триметиленовая, пропиленовая, тетраметиленовая и пентаметиленовая группы.

C_2-4 алкиленовая группа обозначает линейные или разветвленные C_2-4 алкиленовые группы, такие как этилиденовая, этиленовая, триметиленовая, пропиленовая и тетраметиленовая группы.

C_2-3 алкиленовая группа обозначает этилиденовую, этиленовую, триметиленовую или пропиленовую группу.

C_1-3 алкиленовая группа обозначает метиленовую, этилиденовую, этиленовую, триметиленовую или пропиленовую группу.

[0019]

C_1-6 алкоксильная группа обозначает линейные или разветвленные C_1-6 алкилоксильные группы, такие как метоксильная, этоксильная, пропоксильная, изопропоксильная, бутоксильная, изобутоксильная, вторбутоксильная, трет-бутоксильная, пентилоксильная и гексилоксильная группы.

Арилоксильная группа обозначает феноксильную или нафтилоксильную группу.

C_1-6 алкокси C_1-6 алкильная группа обозначает C_1-6 алкилокси C_1-6 алкильные группы, такие как метоксиметильная и 1-этокси-этильная группы.

Арил C_1-6 алкокси C_1-6 алкильная группа обозначает арил C_1-6 алкилокси C_1-6 алкильные группы, такие как бензилоксиметильная и фенетилоксиметильная группы.

[0020]

C_2-6 алканоильная группа обозначает линейные или разветвленные C_2-6 алканоильные группы, такие как ацетильная, пропионильная, валерильная, изовалерильная и пивалоильная группы.

Ароильная группа обозначает бензоильную или нафтоильную группу.

Гетероциклическая карбонильная группа обозначает фуроильную, теноильную, пирролидинилкарбонильную, пиперидинилкарбонильную, пиперазинилкарбонильную, морфолинилкарбонильную или пиридинилкарбонильную группу.

Ацильная группа обозначает формильную группу, C_2-6 алканоильную группу, ароильную группу или гетероциклическую карбонильную группу.

C_1-6 алкоксикарбонильная группа обозначает линейные или разветвленные C_1-6 алкилоксикарбонильные группы, такие как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная и 1,1-диметилпропоксикарбонильная группы.

Арилоксикарбонильная группа обозначает фенилоксикарбонильную или нафтилоксикарбонильную группу.

Арил C_1-6 алкоксикарбонильная группа обозначает арил C_1-6 алкилоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонильная и фенетилоксикарбонильная группы.

[0021]

C_1-6 алкиламиногруппа обозначает линейные или разветвленные C_1-6 алкиламиногруппы, такие как метиламино-, этиламино-, пропиламино-, изопропиламино-, бутиламино-, вторбутиламино-, трет-бутиламино-, пентиламино- и гексиламиногруппы.

Ди(C_1-6 алкил)аминогруппа обозначает линейные или разветвленные ди(C_1-6 алкил)аминогруппы, такие как диметиламино-, диэтиламино-, дипропиламино-, диизопропиламино-, дибутиламино-, ди(трет-бутил)амино-, дипентиламино-, дигексиламино-, (этил)(метил)амино- и (метил)(пропил)аминогруппы.

Ариламиногруппа обозначает фениламино- или нафтиламиногруппу.

[0022]

C_1-6 алкилтиогруппа обозначает линейные или разветвленные C_1-6 алкилтиогруппы, такие как метилтио-, этилтио- и пропилтиогруппы.

Арилтиогруппа обозначает фенилтио- или нафтилтиогруппу.

C_1-6 алкилсульфонильная группа обозначает линейные или разветвленные C_1-6 алкилсульфонильные группы, такие как метилсульфонильная, этилсульфонильная и пропилсульфонильная группы.

C_1-3 алкилсульфонильная группа обозначает линейные или разветвленные C_1-3 алкилсульфонильные группы, такие как метилсульфонильная, этилсульфонильная и пропилсульфонильная группы.

Арилсульфонильная группа обозначает бензолсульфонильную, п-толуолсульфонильную или нафталинсульфонильную группу.

C_1-6 алкилсульфонилоксильная группа обозначает линейные или разветвленные C_1-6 алкилсульфонилоксильные группы, такие как метилсульфонилоксильная, этилсульфонилоксильная и пропилсульфонилоксильная группы.

Арилсульфонилоксильная группа обозначает бензолсульфонилоксильную, п-толуолсульфонилоксильную или нафталинсульфонилoоксильную группу.

[0023]

Силильная группа обозначает триметилсилильную, триэтилсилильную или трибутилсилильную группу.

[0024]

Циклическая аминогруппа обозначает циклическую аминогруппу, которая включает один или более атомов азота в качестве гетероатомов, образующих описанное выше кольцо, и которая может дополнительно включать один или более атомов кислорода или атомов серы, такую как, например, азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, пирролил, дигидропирролил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, дигидротиадиазоил, пиперазинил, гомопиперазинил, морфолинил, гомоморфолинил, тиоморфолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидроизохинолинил, бензоморфолинил, дигидропиридоксазинил и хинуклидинил.

[0025]

Циклическая углеводородная группа обозначает C_3-8 циклоалкильную группу, C_4-8 циклоалкенильную группу или арильную группу.

[0026]

Моноциклическая азотсодержащая гетероциклическая группа обозначает моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещенной с помощью оксогруппы, и которая включает только атомы азота в качестве гетероатомов, образующих описанное выше кольцо, такую как азетидинильная, пирролидинильная, оксопирролидинильная, пирролинильная, пирролильная, пиперидильная, оксопиперидильная, тетрагидропиридильная, дигидропиридильная, пиридильная, гомопиперидинильная, октагидроазоцинильная, имидазолидинильная, оксоимидазолидинильная, имидазолинильная, дигидрооксоимидазолильная, имидазолильная, пиразолидинильная, пиразолинильная, пиразолильная, пиперазинильная, гомопиперазинильная, пиразинильная, пиридазинильная, пиримидинильная, триазолидинильная, диоксотриазолидинильная, триазолильная и тетразолильная группы.

Моноциклическая кислородсодержащая гетероциклическая группа обозначает оксетанильную, тетрагидрофурильную, оксотетрагидрофурильную, фурильную, тетрагидропиранильную, оксотетрагидропиранильную, дигидропиранильную или пиранильную группу.

Моноциклическая серосодержащая гетероциклическая группа обозначает тетрагидротиенильную, оксотетрагидротиенильную или тиенильную группу.

Моноциклическая азот-кислородсодержащая гетероциклическая группа обозначает моноциклическую азот-кислородсодержащую гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещенной с помощью оксогруппы, и которая только содержит атомы азота и атомы кислорода в качестве гетероатомов, образующих описанное выше кольцо, такую как оксазолильная, изооксазолильная, оксоизооксазолильная, оксадиазолильная и морфолинильная группы.

Моноциклическая азот-серосодержащая гетероциклическая группа обозначает моноциклическую азот-серосодержащую гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещенной с помощью оксогруппы, и которая только содержит атомы азота и атомы серы в качестве гетероатомов, образующих описанное выше кольцо, такую как тиазолильная, изотиазолильная, тиадиазоильная, тиоморфолинильная, 1-оксидотиоморфолинильная и 1,1-диоксидотиоморфолинильная группы.

Моноциклическая гетероциклическая группа обозначает моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, моноциклическую кислородсодержащую гетероциклическую группу, моноциклическую серосодержащую гетероциклическую группу, моноциклическую азот-кислородсодержащую гетероциклическую группу или моноциклическую азот-серосодержащую гетероциклическую группу.

[0027]

Бициклическая азотсодержащая гетероциклическая группа обозначает бициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещенной с помощью оксогруппы, и которая содержит только атомы азота в качестве гетероатомов, образующих описанное выше кольцо, такую как индолинильная, оксоиндолинильная, индолильная, изоиндолинильная, оксоизоиндолинильная, изоиндолильная, пирролопиридинильная, индазолильная, бензоимидазолильная, бензотриазолильная, тетрагидрохинолинильная, оксотетрагидрохинолинильная, дигидрохинолинильная, оксодигидрохинолинильная, хинолинильная, дигидроизохинолинильная, октагидроизохинолинильная, оксооктагидроизохинолинильная, тетрагидроизохинолинильная, декагидроизохинолинильная, изохинолинильная, дигидрохиназолинильная, циннолинильная, фталазинильная, хиназолинильная, тетрагидрохиноксалинильная, оксотетрагидрохиноксалинильная, гидрохиноксалинильная, хиноксалинильная, нафтиридинильная, пуринильная, птеридинильная и хинуклидинильная группы.

Бициклическая кислородсодержащая гетероциклическая группа обозначает бициклическую кислородсодержащую гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещенной с помощью оксогруппы, и которая только содержит атомы кислорода в качестве гетероатомов, образующих описанное выше кольцо, такую как 2,3-дигидробензофуранильная, оксо-2,3-дигидробензофуранильная, бензофуранильная, изобензофуранильная, хроманильная, оксохроманильная, хроменильная, изохроманильная, оксоизохроманильная, 1,3-бензодиоксолильная, 1,3-бензодиоксанильная и 1,4-бензодиоксанильная группы.

Бициклическая серосодержащая гетероциклическая группа обозначает бициклическую серосодержащую гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещенной с помощью оксогруппы, и которая только содержит атомы серы в качестве гетероатомов, образующих описанное выше кольцо, такую как 2,3-дигидробензотиенильная, оксо-2,3-дигидробензотиенильная и бензотиенильная группы.

Бициклическая азот-кислородсодержащая гетероциклическая группа обозначает бициклическую азот-кислородсодержащую гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещенной с помощью оксогруппы, и которая только содержит атомы азота и атомы кислорода в качестве гетероатомов, образующих описанное выше кольцо, такую как дигидробензоксазолильная, оксодигидробензоксазолильная, бензоксазолильная, бензизоксазолильная, бензоксадиазолильная, бензоморфолинильная, оксобензоморфолинильная, дигидропиранопиридильная, оксодигидропиранопиридильная, дигидродиоксинопиридильная, оксодигидродиоксинопиридильная и дигидропиридоксазинильная группы.

Бициклическая азот-серосодержащая гетероциклическая группа обозначает бициклическую азот-серосодержащую гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещенной с помощью оксогруппы, и которая только содержит атомы азота и атомы серы в качестве гетероатомов, образующих описанное выше кольцо, такую как дигидробензотиазолильная, оксодигидробензотиазолильная, бензотиазолильная, бензоизотиазолильная и бензотиадиазоильная группы.

Бициклическая гетероциклическая группа обозначает бициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, бициклическую кислородсодержащую гетероциклическую группу, бициклическую серосодержащую гетероциклическую группу, бициклическую азот-кислородсодержащую гетероциклическую группу или бициклическую азот-серосодержащую гетероциклическую группу.

[0028]

Гетероциклическая группа обозначает моноциклическую гетероциклическую группу или бициклическую гетероциклическую группу.

[0029]

C_3-8 циклоалкан обозначает циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан или циклооктан.

C_4-8 циклоалкен обозначает C_4-8 циклоалкены, такие как циклобутен, циклопентен, циклопентадиен, циклогексен, циклогексадиен и циклогептен. Циклический углеводород обозначает C_3-8 циклоалкан, C_4-8 циклоалкен, бензол или нафталин.

[0030]

Азотсодержащее гетероциклическое кольцо обозначает азотсодержащее гетероциклическое кольцо, которое может быть необязательно замещенным с помощью оксогруппы, и которое содержит только атомы азота в качестве гетероатомов, образующих описанное выше кольцо, такое как азетидин, пирролидин, оксопирролидин, пирролин, пиррол, пиперидин, оксопиперидин, тетрагидропиридин, дигидропиридин, оксодигидропиридин, пиридин, гомопиперидин, октагидроазоцин, имидазолидин, оксоимидазолидин, имидазолин, дигидрооксоимидазол, имидазол, пиразолидин, диоксопиразолидин, пиразолин, оксопиразолин, пиразол, пиперазин, гомопиперазин, пиразин, пиридазин, пиримидин, триазолидин, диоксотриазолидин, триазол, тетразол, 1H-бензимидазол и хиноксалин.

Кислородсодержащее гетероциклическое кольцо обозначает оксетан, тетрагидрофуран, оксотетрагидрофуран, фуран, тетрагидропиран, оксотетрагидропиран, дигидропиран или пиран.

Серосодержащее гетероциклическое кольцо обозначает тетрагидротиофен, оксотетрагидротиофен или тиофен.

Азот-кислородсодержащее гетероциклическое кольцо обозначает моноциклическое азот-кислородсодержащее гетероциклическое кольцо, которое может быть необязательно замещенным с помощью оксогруппы, и которое содержит только атомы азота и атомы кислорода в качестве гетероатомов, образующих описанное выше кольцо, такое как оксазол, изоксазол, оксоизоксазол, оксадиазол и морфолин.

Азот-серосодержащее гетероциклическое кольцо обозначает моноциклическое азот-серосодержащее гетероциклическое кольцо, которое может быть необязательно замещенным с помощью оксогруппы, и которое содержит только атомы азота и атомы серы в качестве гетероатомов, образующих описанное выше кольцо, такое как тиазол, изотиазол, тиадиазол, тиоморфолин, 1-оксидотиоморфолин и 1,1-диоксидотиоморфолин.

Гетероциклическое кольцо обозначает азотсодержащее гетероциклическое кольцо, кислородсодержащее гетероциклическое кольцо, серосодержащее гетероциклическое кольцо, азот-кислородсодержащее гетероциклическое кольцо азот-серосодержащее гетероциклическое кольцо.

[0031]

Двухвалентная циклическая углеводородная группа, образованная путем удаления каждого одного атома водорода на двух смежных атомах, обозначает группу, которая образована путем удаления двух атомов водорода, присоединенных к двум смежным атомам, из циклического углеводорода, такую как циклопропан-1,2-диил, циклобутан-1,2-диил, циклобутен-1,2-диил, циклопентан-1,2-диил, циклопентен-1,2-диил, циклопентадиен-1,2-диил, циклогексан-1,2-диил, циклогексен-1,2-диил, циклогексадиен-1,2-диил, циклогептан-1,2-диил, циклогептен-1,2-диил, циклооктан-1,2-диил, бензол-1,2-диил, нафталин-1,2-диил и нафталин-2,3-диил.

[0032]

Двухвалентная гетероциклическая группа, образованная путем удаления каждого одного атома водорода на двух смежных атомах, обозначает группу, которая образована путем удаления двух атомов водорода, присоединенных к двум смежным атомам, из гетероциклического кольца, и которая может быть необязательно замещенной с помощью оксогруппы, такую как азетидин-1,2-диил, пирролидин-1,2-диил, оксопирролидин-1,2-диил, оксопирролидин-3,4-диил, пирролин-3,4-диил, пиррол-3,4-диил, пиперидин-2,3-диил, пиперидин-3,4-диил, оксопиперидин-2,3-диил, тетрагидропиридин-1,2-диил, тетрагидропиридин-2,3-диил, тетрагидропиридин-3,4-диил, дигидропиридин-2,3-диил, дигидропиридин-3,4-диил, дигидропиридин-1,2-диил, оксодигидропиридин-1,2-диил, пиридин-2,3-диил, пиридин-3,4-диил, гомопиперидин-2,3-диил, гомопиперидин-3,4-диил, октагидроазоцин-2,3-диил, имидазолидин-1,5-диил, оксоимидазолидин-1,5-диил, 1,2-дигидроимидазол-3,4-диил, 4,5-дигидроимидазол-1,2-диил, дигидрооксоимидазол-1,5-диил, 2H-имидазол-4,5-диил, имидазол-1,2-диил, имидазол-1,5-диил, имидазол-4,5-диил, пиразолидин-1,2-диил, диоксопиразолидин-1,2-диил, пиразолин-1,2-диил, оксопиразолин-1,2-диил, пиразолин-1,5-диил, 1H-пиразол-3,4-диил, 1H-пиразол-4,5-диил, 1H-пиразол-1,5-диил, пиперазин-1,2-диил, пиперазин-2,3-диил, гомопиперазин-1,2-диил, гомопиперазин-2,3-диил, пиразин-2,3-диил, пиридазин-3,4-диил, пиримидин-4,5-диил, 1,2,4-триазолидин-1,2-диил, диоксотриазолидин-1,2-диил, 1,2,3-триазол-1,5-диил, 1,2,4-триазол-1,5-диил, 1,2,4-триазол-3,4-диил, тетразол-1,5-диил, 1H-бензимидазол-1,2-диил, хиноксалин-2,3-диил, оксетан-2,3-диил, тетрагидрофуран-2,3-диил, оксотетрагидрофуран-2,3-диил, фуран-2,3-диил, тетрагидропиран-2,3-диил, оксотетрагидропиран-2,3-диил, дигидропиран-2,3-диил, пиран-2,3-диил, тетрагидротиофен-2,3-диил, оксотетрагидротиофен-2,3-диил, тиофен-3,4-диил, оксазол-4,5-диил, изоксазол-3,4-диил, дигидрооксоизоксазол-3,4-диил, 1,2,3-оксадиазол-4,5-диил, морфолин-2,3-диил, морфолин-3,4-диил, тиазол-4,5-диил, изотиазол-4,5-диил, 1,2,3-тиадиазол-4,5-диил, тиоморфолин-2,3-диил, 1-оксидотиоморфолин-2,3-диил и 1,1-диоксидотиоморфолин-2,3-диил.

[0033]

Уходящая группа обозначает атом галогена, C_1-6 алкилсульфонилоксильную группу или арилсульфонилоксильную группу. C_1-6 алкилсульфонилоксильная группа и арилсульфонилоксильная группа может быть необязательно замещенной с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей A.

[0034]

Группа заместителей A: атом галогена, карбамоильная группа, необязательно замещенная с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей B, сульфамоильная группа, необязательно замещенная с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей B, ацильная группа, необязательно замещенная с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей B, C_1-6 алкильная группа, необязательно замещенная с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей B, C_2-6 алкенильная группа, необязательно замещенная с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей B, C_3-8 циклоалкильная группа, необязательно замещенная с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей B, C_4-8 циклоалкенильная группа, необязательно замещенная с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей B, C_1-6 алкоксильная группа, необязательно замещенная с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей B, C_1-6 алкилсульфонильная группа, необязательно замещенная с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей B, арилсульфонильная группа, необязательно замещенная с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей B, C_1-6 алкиламиногруппа, необязательно замещенная с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей B, ди(C_1-6 алкил)аминогруппа, необязательно замещенная с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей B, арильная группа, необязательно замещенная с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей B, гетероциклическая группа, необязательно замещенная с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей B, ариламиногруппа, необязательно замещенная с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей B, цианогруппа, необязательно защищенная аминогруппа, необязательно защищенная гидроксильная группа, необязательно защищенная карбоксильная группа и оксогруппа.

[0035]

Группа заместителей B: атом галогена, ацильная группа, C_1-6 алкильная группа, необязательно замещенная с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей C, C_3-8 циклоалкильная группа, необязательно замещенная с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей C, C_1-6 алкоксильная группа, необязательно замещенная с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей C, С_1-6 алкиламиногруппа, ди(C_1-6 алкил)аминогруппа, арильная группа, необязательно замещенная с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей C, гетероциклическая группа, необязательно замещенная с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей C, цианогруппа, необязательно защищенная аминогруппа, необязательно защищенная гидроксильная группа, необязательно защищенная карбоксильная группа и оксогруппа.

[0036]

Группа заместителей C: атом галогена, необязательно защищенная аминогруппа, необязательно защищенная гидроксильная группа и необязательно защищенная карбоксильная группа.

[0037]

Защитная группа для гидроксильной группы включает все группы, которые могут быть использованы в качестве обычно применяемых защитных групп для гидроксильной группы. Примеры такой защитной группы для гидроксильной группы включают группы, описанные в монографии Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5^th edition, pp. 17 - 471, 2014, John Wiley & Sons, INC. Конкретные примеры включают C_1-6 алкильную группу, арил C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкокси C_1-6 алкильную группу, ацильную группу, C_1-6 алкоксикарбонильную группу, арил C_1-6 алкоксикарбонильную группу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу, силильную группу, тетрагидрофурильную группу и тетрагидропиранильную группу. Эти группы могут быть необязательно замещенными с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей A.

[0038]

Защитная группа для карбоксильной группы включает все группы, которые могут быть использованы в качестве обычно применяемых защитных групп для карбоксильной группы. Примеры такой защитной группы для карбоксильной группы включают группы, описанные в монографии Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5^th edition, pp. 17 - 471, 2014, John Wiley & Sons, INC. Конкретные примеры включают C_1-6 алкильную группу, арил C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкокси C_1-6 алкильную группу, арил C_1-6 алкокси C_1-6 алкильную группу и силильную группу. Эти группы могут быть необязательно замещенными с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей A.

[0039]

Защитная группа для аминогруппы включает все группы, которые могут быть использованы в качестве обычно применяемых защитных групп для аминогруппы. Примеры такой защитной группы для аминогруппы включают группы, описанные в монографии Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5^th edition, pp. 17 - 471, 2014, John Wiley & Sons, INC. Конкретные примеры включают арил C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкокси C_1-6 алкильную группу, ацильную группу, C_1-6 алкоксикарбонильную группу, арил C_1-6 алкоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, C_1-6 алкилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу и силильную группу. Эти группы могут быть необязательно замещенными с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей A.

[0040]

Алифатические углеводороды обозначают пентан, гексан, гептан, циклогексан, метилциклогексан или этилциклогексан.

Галогенированные углеводороды обозначают дихлорметан, хлороформ или дихлорэтан.

Простые эфиры обозначают диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, 1,4-диоксан, анизол, диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля или диэтиловый эфир диэтиленгликоля.

Спирты обозначают метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол, 2-метил-2-пропанол, этиленгликоль, пропиленгликоль или диэтиленгликоль.

Кетоны обозначают ацетон, 2-бутанон или 4-метил-2-пентанон.

Сложные эфиры обозначают метилацетат, этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат или бутилацетат.

Амиды обозначают N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или N-метилпирролидон.

Нитрилы обозначают ацетонитрил и пропионитрил.

Сульфоксиды обозначают диметилсульфоксид или сульфолан.

Ароматические углеводороды обозначают бензол, толуол или ксилол.

[0041]

Неорганическое основание обозначает гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, гидрид натрия, карбонат калия, ортофосфат калия, ацетат калия, фторид цезия или карбонат цезия.

Органическое основание обозначает метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло(5,4,0)ундец-7-ен (DBU), пиридин, N,N-диметил-4-аминопиридин или 4-метилморфолин.

[0042]

Настоящее изобретение относится к противоопухолевому средству и ингибитору бромодомена, включающему соединение, представленное формулой [1], или его соль.

[0043]

В настоящем изобретении, под опухолью подразумевают доброкачественную опухоль, злокачественную опухоль, карциному, рак и другие подобные опухолевые заболевания.

В настоящем изобретении, предпочтительно, чтобы противоопухолевое средство представляло собой антибластомное средство, и под антибластомным средством подразумевают канцеростатическое средство, противораковое средство или другое подобное средство. Противоопухолевое средство по настоящему изобретению обладает способностью уменьшать или уничтожать злокачественную опухоль, или подавлять увеличение злокачественной опухоли для предотвращения и/или лечения карциномы.

Предотвращение означает торможение начала возникновения заболевания, снижение риска возникновения заболевания, замедление возникновения заболевания или другие подобные воздействия.

Терапия означает действие по улучшению заболевания или состояния, на которое она направлена, подавление (предотвращение или замедление) развития или другие подобные воздействия.

Лечение означает предотвращение, терапию или другие подобные действия, проводимые в отношении различных типов заболеваний

Лечебное средство означает вещество, которое применяют при различных типах заболеваний с целью их предотвращения, терапии или других подобных действий.

Мишенью, в отношении которой направлены эти меры, является человек или не принадлежащее к человеческому роду животное, которые нуждаются в лечении.

[0044]

На тип опухоли, в отношении которой применяют противоопухолевое средство по настоящему изобретению, не накладывают специальных ограничений. Конкретные примеры включают рак крови, тимому, миелому, рак печени, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, рак легких, остеосаркому, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак кожи и эпителиально-клеточный рак; предпочтительные примеры включают рак крови, тимому, рак матки, рак легких, рак толстой кишки и рак поджелудочной железы; и более предпочтительные примеры включают рак крови и тимому. В настоящем изобретении, рак крови включает лимфому и лейкоз, и предпочтительным примером является острый миелолейкоз.

[0045]

Предполагается, что противоопухолевое средство и ингибитор бромодомена по настоящему изобретению ингибируют связывание бромодомена в белке с ацетилированным гистоном.

Было создано соединение, ингибирующее связывание такого бромодомена с ацетилированным белком, более конкретно, соединение, ингибирующее связывание бромодомена с остатком ацетилированного лизина. В настоящем изобретении, такое соединение называют "ингибитором бромодомена".

В настоящем изобретении, предпочтительно применять соединение, которое ингибирует связывание ацетилированного гистона H3 или ацетилированного гистона H4, который образуется в результате ацетилирования гистона H3 или гистона H4, с бромодомен-содержащим белком. Предпочтительно, чтобы бромодомен-содержащий белок представлял собой белок, принадлежащий семейству BET. В качестве белка семейства BET, хорошо известны не только белок, образующийся у человека, но также белки, образующиеся у мух и в дрожжах, и в других подобных организмах. В настоящем изобретении, желательно применять соединение, которое, как предполагается, ингибирует связывание человеческого белка семейства BET с ацетилированным гистоном. Конкретные примеры человеческого белка семейства BET включают BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT. Предпочтительные примеры включают BRD2, BRD3 и BRD4,

[0046]

Кроме того, в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция для применения в терапии опухоли, и фармацевтическая композиция для применения в терапии заболевания, ассоциированного с бромодоменом, обе из которых включают описанное выше соединение A или его соль.

Кроме того, в настоящем изобретении предлагаются: применение соединения A или его соли для приготовления описанной выше фармацевтической композиции; способ лечения опухоли, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества описанного выше соединения A или его соли млекопитающим, включая человека; и способ лечения заболевания, ассоциированного с бромодоменом, включающий стадию введения терапевтически эффективного количества описанного выше соединения A или его соли млекопитающим, включая человека.

[0047]

Заболевание, ассоциированное с бромодоменом, обозначает все заболевания, которые могут быть предотвращены или подвергнуты лечению путем ингибирования бромодомена.

Примером заболевания, ассоциированного с бромодоменом, является опухоль. Примеры опухоли включают рак крови, тимому, миелому, рак печени, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, рак легких, остеосаркому, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак кожи и эпителиально-клеточный рак.

В настоящем изобретении, считается, что ингибитор бромодомена характеризуется эффективностью при терапии заболевания или патологического состояния, в случае которых его применяют. Ингибитор бромодомена предпочтительно применять в случае опухоли.

[0048]

В настоящем изобретении, предпочтительным является следующее соединение:

Формула [1]

[Формула 5]

R¹ представляет атом водорода или необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу.

C_1-6 алкильная группа R¹ может быть необязательно замещенной с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей A.

Соединение, в котором R¹ представляет собой C_1-6 алкильную группу, является предпочтительным, соединение, в котором R¹ представляет собой C_1-3 алкильную группу, является более предпочтительным, и соединение, в котором R¹ представляет собой этильную группу, является еще более предпочтительным.

[0049]

R² представляет атом водорода, атом галогена или необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу.

C_1-6 алкильная группа R² может быть необязательно замещенной с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей B.

Соединение, в котором R² представляет собой атом водорода или необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу, является предпочтительным, соединение, в котором R² представляет собой атом водорода или C_1-6 алкильную группу, является более предпочтительным, и соединение, в котором R² представляет собой атом водорода, является еще более предпочтительным.

[0050]

R³ представляет атом галогена, необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную C_2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную C_3-8 циклоалкильную группу, необязательно замещенную C_4-8 циклоалкенильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную C_1-6 алкоксильную группу, необязательно замещенную C_1-6 алкиламиногруппу, необязательно замещенную ди(C_1-6 алкил)аминогруппу или необязательно замещенную гетероциклическую группу.

C_1-6 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_3-8 циклоалкильная группа, C_4-8 циклоалкенильная группа, арильная группа, C_1-6 алкоксильная группа, C_1-6 алкиламиногруппа, ди(C_1-6 алкил)аминогруппа и гетероциклическая группа R³ может быть необязательно замещенной с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей A.

Соединение, в котором R³ представляет собой атом галогена, необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную C_2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную C_3-8 циклоалкильную группу, необязательно замещенную C_4-8 циклоалкенильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную ди(C_1-6 алкил)аминогруппу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, является предпочтительным.

Соединение, в котором R³ представляет собой необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную C_3-8 циклоалкильную группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, является более предпочтительным.

Соединение, в котором R³ представляет собой необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную C_3-8 циклоалкильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, является даже еще более предпочтительным.

Соединение, в котором R³ представляет собой необязательно замещенную C_3-8 циклоалкильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, является еще более предпочтительным.

Соединение, в котором R³ представляет собой необязательно замещенную гетероциклическую группу, является особенно предпочтительным.

Соединение, в котором R³ представляет собой любую одну из гетероциклических групп, представленных следующими формулами:

[Формула 6]

где R⁹ и * определены выше, является наиболее предпочтительным.

R⁹ представляет атом водорода, защитную группу для аминогруппы или необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу.

C_1-6 алкильная группа R⁹ может быть необязательно замещенной с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей A.

Соединение, в котором R⁹ представляет собой защитную группу для аминогруппы или необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу, является предпочтительным.

Соединение, в котором R⁹ представляет собой необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу, является более предпочтительным.

Соединение, в котором R⁹ представляет собой необязательно замещенную C_1-3 алкильную группу, является еще более предпочтительным.

[0051]

Z¹, Z² и Z³, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет атом азота или группу, представленную формулой CR⁵ (где R⁵ определен выше).

Соединение, в котором Z¹, Z² и Z³ каждый представляет группу, представленную формулой CR⁵ (где R⁵ определен выше), является предпочтительным, и соединение, в котором Z¹, Z² и Z³ каждый представляет CH, является более предпочтительным.

[0052]

R⁵ представляет атом водорода, атом галогена или необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу.

C_1-6 алкильная группа R⁵ может быть необязательно замещенной с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей A.

Соединение, в котором R⁵ представляет собой атом водорода или атом галогена, является предпочтительным, и соединение, в котором R⁵ представляет собой атом водорода, является более предпочтительным.

[0053]

X¹ представляет (1) группу, представленную формулой C(=O)N(R⁶) (где R⁶ определен выше), (2) группу, представленную формулой N(R⁷)C(=O) (где R⁷ определен выше), (3) необязательно замещенную двухвалентную циклическую углеводородную группу, которая образуется в результате удаления каждого одного атома водорода на двух смежных атомах, или (4) необязательно замещенную двухвалентную гетероциклическую группу, которая образуется в результате удаления каждого одного атома водорода на двух смежных атомах.

Необязательно замещенная двухвалентная циклическая углеводородная группа, которая образуется в результате удаления каждого одного атома водорода на двух смежных атомах, и необязательно замещенная двухвалентная гетероциклическая группа, которая образуется в результате удаления каждого одного атома водорода на двух смежных атомах, которые представлены X¹, может быть необязательно замещенной с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей A.

[0054]

Соединение, в котором X¹ представляет (2) группу, представленную формулой N(R⁷)C(=O) (где R⁷ определен выше) или (4) необязательно замещенную двухвалентную гетероциклическую группу, которая образуется в результате удаления каждого одного атома водорода на двух смежных атомах, является предпочтительным.

[0055]

R⁷ представляет атом водорода, защитную группу для аминогруппы или необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу. Или же, R⁷ представляет, вместе с одним заместителем R⁴ кольца A, необязательно замещенную C_2-4 алкиленовую группу, группу, представленную формулой O-Y¹ (где Y¹ и n определены выше), группу, представленную формулой S(O)_n-Y² (где Y² и n определены выше), или группу, представленную формулой N(R⁸)-Y³ (где Y³ и R⁸ определены выше).

C_1-6 алкильная группа R⁷ может быть необязательно замещенной с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей A.

C_2-4 алкиленовая группа, образованная R⁷ вместе с одним заместителем R⁴ кольца A, может быть необязательно замещенной с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей A.

Соединение, в котором R⁷ представляет защитную группу для аминогруппы или необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу, или представляет, вместе с одним заместителем R⁴ кольца A, необязательно замещенную C_2-3 алкиленовую группу, группу, представленную формулой O-Y^1a (где Y^1a и n определены выше), группу, представленную формулой S(O)_n-Y^2a (где Y^2a и n определены выше), или группу, представленную формулой N(R^8a)-Y^3a (где Y^3a и R^8a определены выше), является предпочтительным.

Соединение, в котором R⁷ представляет необязательно замещенную C_1-3 алкильную группу, или представляет, вместе с одним заместителем R⁴ кольца A, необязательно замещенную C_2-3 алкиленовую группу или группу, представленную формулой N(R^8a)-Y^3a (где Y^3a и R^8a определены выше), является более предпочтительным.

Соединение, в котором R⁷ представляет необязательно замещенную C_1-3 алкильную группу, или представляет, вместе с одним заместителем R⁴ кольца A, необязательно замещенную C_2-3 алкиленовую группу, является еще более предпочтительным.

Соединение, в котором R⁷ представляет C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную с помощью одной или более групп, выбранных из группы, состоящей из гидроксильной группы, арильной группы и C_1-6 алкоксильной группы, является еще более предпочтительным.

[0056]

Y¹ представляет необязательно замещенную C_1-3 алкиленовую группу.

C_1-3 алкиленовая группа Y¹ может быть необязательно замещенной с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей A.

Соединение, в котором Y¹ представляет C_1-3 алкиленовую группу, является предпочтительным, и соединение, в котором Y¹ представляет этиленовую группу, является более предпочтительным.

Y^1a представляет необязательно замещенную C_1-3 алкиленовую группу.

C_1-3 алкиленовая группа Y^1a может быть необязательно замещенной с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей A.

Соединение, в котором Y^1a представляет C_1-3 алкиленовую группу, является предпочтительным, и соединение, в котором Y^1a представляет этиленовую группу, является более предпочтительным.

[0057]

Y² представляет необязательно замещенную C_1-3 алкиленовую группу.

C_1-3 алкиленовая группа Y²может быть необязательно замещенной с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей A.

Соединение, в котором Y² представляет C_1-3 алкиленовую группу, является предпочтительным, и соединение, в котором Y² представляет этиленовую группу, является более предпочтительным.

Y^2a представляет необязательно замещенную C_1-3 алкиленовую группу.

C_1-3 алкиленовая группа Y^2a может быть необязательно замещенной с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей A.

Соединение, в котором Y^2a представляет C_1-3 алкиленовую группу, является предпочтительным, и соединение, в котором Y^2a представляет этиленовую группу, является более предпочтительным.

[0058]

Y³ представляет необязательно замещенную C_1-3 алкиленовую группу.

C_1-3 алкиленовая группа Y³ может быть необязательно замещенной с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей A.

Соединение, в котором Y³ представляет C_1-3 алкиленовую группу, является предпочтительным, и соединение, в котором Y³ представляет этиленовую группу, является более предпочтительным.

Y^3a представляет необязательно замещенную C_1-3 алкиленовую группу.

C_1-3 алкиленовая группа Y^3a может быть необязательно замещенной с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей A.

Соединение, в котором Y^3a представляет C_1-3 алкиленовую группу, является предпочтительным, и соединение, в котором Y^3a представляет этиленовую группу, является более предпочтительным.

n представляет целое число от 0 до 2,

Соединение, в котором n представляет 0 или 2, является предпочтительным, и соединение, в котором n представляет 0, является более предпочтительным.

[0059]

R⁸ представляет атом водорода, защитную группу для аминогруппы, необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу или необязательно замещенную арильную группу.

C_1-6 алкильная группа и арильная группа, которые представлены R⁸, может быть необязательно замещенной с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей A.

Соединение, в котором R⁸ представляет атом водорода или необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу, является предпочтительным, и соединение, в котором R⁸ представляет атом водорода, является более предпочтительным.

R^8a представляет атом водорода или необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу.

C_1-6 алкильная группа R^8a может быть необязательно замещенной с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей A.

Соединение, в котором R^8a представляет атом водорода или C_1-3 алкильную группу, является предпочтительным, и соединение, в котором R^8a представляет атом водорода, является более предпочтительным.

[0060]

В другом аспекте, соединение, в котором X¹ представляет собой группу, представленную формулой N(R⁷)C(=O) (где R⁷ определен выше), является предпочтительным.

Соединение, в котором X¹ представляет собой группу, представленную формулой N(R^7a)C(=O) (где R^7a определен выше), является более предпочтительным.

Область предпочтительных значений R⁷ и R^7a является такой же, как и область предпочтительных значений R⁷ в соединении, представленном формулой [1].

[0061]

В другом аспекте, соединение, в котором X¹ представляет необязательно замещенную двухвалентную гетероциклическую группу, которая образуется в результате удаления каждого одного атома водорода на двух смежных атомах, является предпочтительным.

Соединение, в котором X¹ представляет необязательно замещенную дигидрооксоимидазол-1,5-диильную группу, необязательно замещенную имидазол-1,2-диильную группу, необязательно замещенную имидазол-4,5-диильную группу, необязательно замещенную 1,2,4-триазол-1,5-диильную группу, необязательно замещенную 1H-пиразол-4,5-диильную группу, необязательно замещенную оксопирролидин-1,2-диильную группу, необязательно замещенную диоксотриазолидин-1,2-диильную группу, необязательно замещенную диоксопиразолидин-1,2-диильную группу, необязательно замещенную оксопиразолин-1,2-диильную группу, необязательно замещенную пиридин-2,3-диильную группу или необязательно замещенную пиразин-2,3-диильную группу, является более предпочтительным.

Соединение, в котором X¹ представляет необязательно замещенную дигидрооксоимидазол-1,5-диильную группу, является еще более предпочтительным.

Дигидрооксоимидазол-1,5-диильная группа, имидазол-1,2-диильная группа, имидазол-4,5-диильная группа, 1,2,4-триазол-1,5-диильная группа, 1H-пиразол-4,5-диильная группа, оксопирролидин-1,2-диильная группа, диоксотриазолидин-1,2-диильная группа, диоксопиразолидин-1,2-диильная группа, оксопиразолин-1,2-диильная группа, пиридин-2,3-диильная группа и пиразин-2,3-диильная группа, которые представлены X¹, может быть необязательно замещенной с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей A.

[0062]

В дополнительном аспекте, соединение, в котором X¹ представляет группу, представленную формулой C(=O)N(R⁶) (где R⁶ определен выше), или необязательно замещенную двухвалентную циклическую углеводородную группу, которая образуется в результате удаления каждого одного атома водорода на двух смежных атомах, является предпочтительным.

[0063]

Кольцо A представляет циклическую углеводородную группу или гетероциклическую группу.

Соединение, в котором кольцо A представляет циклическую углеводородную группу, является предпочтительным, соединение, в котором кольцо A представляет арильную группу, является более предпочтительным, и соединение, в котором кольцо A представляет фенильную группу, является еще более предпочтительным.

[0064]

m число R⁴, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, защитную группу для аминогруппы, необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную C_2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную C_2-6 алкинильную группу, необязательно замещенную C_3-8 циклоалкильную группу, необязательно замещенную C_4-8 циклоалкенильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную C_1-6 алкоксильную группу, необязательно замещенную арилоксильную группу, необязательно замещенную C_1-6 алкиламиногруппу, необязательно замещенную ди(C_1-6 алкил)аминогруппу, необязательно замещенную ариламиногруппу, необязательно замещенную карбамоильную группу, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательно замещенную C_1-6 алкилтиогруппу, необязательно замещенную арилтиогруппу, необязательно замещенную C_1-6 алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную арилсульфонильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную гидроксильную группу или необязательно замещенную карбоксильную группу. В изобретении, два смежных R⁴ могут вместе образовывать необязательно замещенную C_2-5 алкиленовую группу. Кроме того, один R⁴ может образовывать, совместно с R⁷, необязательно замещенную C_2-4 алкиленовую группу, группу, представленную формулой O-Y¹ (где Y¹ определен выше), группу, представленную формулой S(O)_n-Y² (где Y² и n определены выше), или группу, представленную формулой N(R⁸)-Y³ (где Y³ и R⁸ определены выше).

[0065]

C_1-6 алкильная группа, C_2-6 алкенильная группа, C_2-6 алкинильная группа, C_3-8 циклоалкильная группа, C_4-8 циклоалкенильная группа, арильная группа, C_1-6 алкоксильная группа, арилоксильная группа, C_1-6 алкиламиногруппа, ди(C_1-6 алкил)аминогруппа, ариламиногруппа, карбамоильная группа, сульфамоильная группа, C_1-6 алкилтиогруппа, арилтиогруппа, C_1-6 алкилсульфонильная группа, арилсульфонильная группа и гетероциклическая группа, которые представлены R⁴, может быть необязательно замещенной с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей A.

C_2-5 алкиленовая группа, образованная совместно двумя смежными R⁴, может быть необязательно замещенной с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей A.

C_2-4 алкиленовая группа, образованная R⁴ совместно с R⁷, может быть необязательно замещенной с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей A.

[0066]

Предпочтительным является соединение, в котором m число R⁴, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет атом галогена, цианогруппу, защитную группу для аминогруппы, необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную C_2-6 алкенильную группу, необязательно замещенную C_3-8 циклоалкильную группу, необязательно замещенную C_4-8 циклоалкенильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную C_1-6 алкоксильную группу, необязательно замещенную C_1-6 алкиламиногруппу, необязательно замещенную ди(C_1-6 алкил)аминогруппу, необязательно замещенную ариламиногруппу, необязательно замещенную карбамоильную группу, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательно замещенную C_1-6 алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно защищенную аминогруппу, необязательно защищенную гидроксильную группу, необязательно защищенную карбоксильную группу,

необязательно замещенную C_2-5 алкиленовую группу, образованную совместно двумя смежными R⁴,

необязательно замещенную C_2-3 алкиленовую группу, образованную одним R⁴ совместно с R⁷,

группу, представленную формулой O-Y^1a (где Y^1a определен выше), которая образована одним R⁴ совместно с R⁷,

группу, представленную формулой S(O)_n-Y^2a (где Y^2a определен выше), которая образована одним R⁴ совместно с R⁷, или

группу, представленную формулой N(R^8a)-Y^3a (где R^8a и Y^3a определены выше), которая образована одним R⁴ совместно с R^7,

[0067]

Более предпочтительным является соединение, в котором m число R⁴, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную арильную группу, необязательно замещенную C_1-6 алкоксильную группу, необязательно замещенную ди(C_1-6 алкил)аминогруппу, необязательно замещенная карбамоильную группу, необязательно замещенную C_1-6 алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно защищенную аминогруппу, необязательно защищенную гидроксильную группу, необязательно защищенную карбоксильную группу,

необязательно замещенную C_2-5 алкиленовую группу, образованную совместно двумя смежными R⁴,

необязательно замещенную C_2-3 алкиленовую группу, образованную одним R⁴ совместно с R⁷, или

группу, представленную формулой N(R^8a)-Y^3a (где R^8a и Y^3a определены выше), которая образована одним R⁴ совместно с R^7,

[0068]

Более предпочтительным является соединение, в котором m число R⁴, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную C_1-3 алкильную группу, необязательно замещенную C_1-3 алкоксильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу, необязательно замещенную C_1-3 алкилсульфонильную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно защищенную аминогруппу, необязательно защищенную карбоксильную группу,

необязательно замещенную C_2-5 алкиленовую группу, образованную совместно двумя смежными R⁴,

необязательно замещенную C_2-3 алкиленовую группу, образованную одним R⁴ совместно с R⁷, или

группу, представленную формулой N(R^8a)-Y^3a (где R^8a т Y^3a определены выше), которая образована одним R⁴ совместно с R^7,

[0069]

m представляет целое число от 0 до 5,

Соединение, в котором m представляет целое число от 0 до 2, является предпочтительным.

[0070]

В другом аспекте, предпочтительно, чтобы соединение представляло собой соединение, представленное следующей формулой [1-1]:

[Формула 7]

где R¹, R^3a, R^4a, R^7a, A¹ и m¹ определены выше.

[0071]

Предпочтительный диапазон значений R¹ является таким же, как диапазон значений R¹ в соединении, представленном формулой [1].

[0072]

R^3a представляет необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную C_3-8 циклоалкильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу.

C_1-6 алкильная группа, C_3-8 циклоалкильная группа и гетероциклическая группа, которые представлены R^3a, может быть необязательно замещенной с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей A.

Соединение, в котором R^3a представляет необязательно замещенную гетероциклическую группу, является предпочтительным.

Более предпочтительным является соединение, в котором R^3a представляет гетероциклическую группу, представленную любой одной из следующих формул:

[Формула 8]

где R⁹ и * определены выше.

R⁹ представляет атом водорода, защитную группу для аминогруппы или необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу.

Предпочтительный диапазон значений R⁹ является таким же, как диапазон значений R⁹ в соединении, представленном формулой [1].

[0073]

R^7a представляет защитную группу для аминогруппы или необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу.

C_1-6 алкильная группа R^7a может быть необязательно замещенной с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей A.

Соединение, в котором R^7a представляет необязательно замещенную C_1-3 алкильную группу, является предпочтительным.

Более предпочтительным является соединение, в котором R^7a представляет C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную с помощью одной или более групп, выбранных из гидроксильной группы, арильной группы и C1-6 алкоксильной группы.

[0074]

Кольцо A¹ представляет циклическую углеводородную группу.

Соединение, в котором кольцо A¹ представляет арильную группу является предпочтительным, и соединение, в котором кольцо A¹ представляет фенильную группу, является более предпочтительным.

[0075]

m¹ число R^4a, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную C_1-3 алкильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу, необязательно замещенную C_1-3 алкилсульфонильную группу, необязательно защищенную карбоксильную группу,

необязательно замещенную C_2-5 алкиленовую группу, образованную совместно двумя смежными R^4a,

необязательно замещенную C_2-3 алкиленовую группу, образованную одним R^4a совместно с R^7a,

группу, представленную формулой O-Y^1a (где атом кислорода связан с кольцом A¹, и Y^1a представляет необязательно замещенную C_1-3 алкиленовую группу), которая образована одним R^4a совместно с R^7a,

группу, представленную формулой S(O)_n-Y^2a (где атом серы связан с кольцом A¹, Y^2a представляет необязательно замещенную C_1-3 алкиленовую группу, и n представляет целое число от 0 до 2), которая образована одним R^4a совместно с R^7a, или

группу, представленную формулой N(R^8a)-Y^3a (где атом азота связан с кольцом A¹, и R^8a и Y^3a определены выше), которая образована одним R^4a совместно с R^7a.

C_1-3 алкильная группа, карбамоильная группа и C_1-3 алкилсульфонильная группа, которые представлены R^4a, может быть необязательно замещенной с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей A.

Предпочтительным является соединение, в котором m¹ число R^4a, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную C_1-3 алкильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу, необязательно замещенную C_1-3 алкилсульфонильную группу, необязательно защищенную карбоксильную группу,

необязательно замещенную C_2-5 алкиленовую группу, образованную совместно двумя смежными R^4a,

необязательно замещенную C_2-3 алкиленовую группу, образованную одним R^4a совместно с R^7a, или

группу, представленную формулой N(R^8a)-Y^3a (где R^8a и Y^3a определены выше), которая образована одним R^4a совместно с R^7a.

Более предпочтительным является соединение, в котором m¹ число R^4a, которые являются одинаковыми или различными, каждый представляет атом галогена, цианогруппу, необязательно замещенную C_1-3 алкильную группу, необязательно замещенную карбамоильную группу, необязательно замещенную C_1-3 алкилсульфонильную группу, необязательно защищенную карбоксильную группу,

необязательно замещенную C_2-5 алкиленовую группу, образованную совместно двумя смежными R^4a, или

необязательно замещенную C_2-3 алкиленовую группу, образованную одним R^4a совместно с R^7a.

[0076]

R^8a представляет атом водорода или необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу.

C_1-6 алкильная группа R^8a может быть необязательно замещенной с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей A.

Соединение, в котором R^8a представляет атом водорода или C_1-6 алкильную группу, является предпочтительным, и соединение, в котором R^8a представляет атом водорода, является более предпочтительным.

m¹ представляет целое число от 0 до 2,

[0077]

Предпочтительный диапазон значений Y^1a является таким же, как диапазон значений Y^1a в соединении, представленном формулой [1].

Предпочтительный диапазон значений Y^2a является таким же, как диапазон значений Y^2a в соединении, представленном формулой [1].

Предпочтительный диапазон значений Y^3a является таким же, как диапазон значений Y^3a в соединении, представленном формулой [1].

Предпочтительный диапазон значений n является таким же, как диапазон значений n в соединении, представленном формулой [1].

[0078]

В другом аспекте, предпочтительно, чтобы соединение представляло собой соединение, представленное следующей формулой [1-2]:

[Формула 9]

где R¹, R^3b, R^4b, X^1b, A² и m² определены выше.

[0079]

Предпочтительный диапазон значений R¹ является таким же, как диапазон значений R¹ в соединении, представленном формулой [1].

[0080]

R^3b представляет необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную C_3-8 циклоалкильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу.

C_1-6 алкильная группа, C_3-8 циклоалкильная группа и гетероциклическая группа, которые представлены R^3b, может быть необязательно замещенной с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей A.

Предпочтительный диапазон значений R^3b является таким же, как диапазон значений R^3a в соединении, представленном формулой [1-1].

[0081]

X^1b представляет необязательно замещенную дигидрооксоимидазол-1,5-диильную группу.

Дигидрооксоимидазол-1,5-диильная группа X^1b может быть необязательно замещенной с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей A.

Предпочтительным является соединение, в котором X^1b представляет необязательно замещенную дигидрооксоимидазол-1,5-диильную группу, представленную следующей формулой:

[Формула 10]

где R¹⁰ представляет атом водорода, необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, R¹¹ представляет атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную C_1-6 алкоксильную группу, необязательно замещенную арильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и * обозначает место присоединения.

C_1-6 алкильная группа, арильная группа и гетероциклическая группа, которые представлены R¹⁰, может быть необязательно замещенной с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей A.

Более предпочтительным является соединение, в котором R¹⁰ представляет атом водорода, необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу или необязательно замещенную арильную группу; еще более предпочтительным является соединение, в котором R¹⁰ представляет атом водорода или необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу; и еще более предпочтительным является соединение, в котором R¹⁰ представляет атом водорода.

C_1-6 алкильная группа, C_1-6 алкоксильная группа, арильная группа и гетероциклическая группа, которые представлены R¹¹, может быть необязательно замещенной с помощью одной или более групп, выбранных из группы заместителей A.

Соединение, в котором R¹¹ представляет атом водорода или необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу, является более предпочтительным, и соединение, в котором R¹¹ представляет атом водорода, является еще более предпочтительным.

Соединение, в котором R¹⁰ представляет атом водорода, и R¹¹ представляет атом водорода, является особенно предпочтительным.

[0082]

Кольцо A² представляет циклическую углеводородную группу.

Соединение, в котором кольцо A² представляет арильную группу, является предпочтительным, и соединение, в котором кольцо A² представляет фенильную группу, является более предпочтительным.

[0083]

Примеры предпочтительного соединения в настоящем изобретении включают следующие соединения:

[0084]

N-(4-циклопропил-1-этил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-N-метилбензамид,

1-этил-4-(1-этилпиперидин-4-ил)-N-метил-2-оксо-N-фенил-1,2-дигидрохинолин-6-карбоксамид,

6-(3,4-дигидрохинолин-1(2H)-илкарбонил)-1-этил-4-(1-метил-пиперидин-4-ил)хинолин-2(1H)-он,

1-этил-N-метил-N-(4-метилфенил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-карбоксамид,

N-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-1-этил-N-метил-4-(1-метил-пиперидин-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-карбоксамид,

6-(5-(4-хлорфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-1-ил)-1-этил-4-(морфолин-4-ил)хинолин-2(1H)-он,

6-(5-(4-хлорфенил)-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-1-ил)-1-этил-4-(морфолин-4-ил)хинолин-2(1H)-он,

1-этил-4-(морфолин-4-ил)-6-(2-оксо-5-фенил-3-(пропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-имидазол-1-ил)хинолин-2(1H)-он,

1-(4-циклопропил-1-этил-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-ил)-2-фенил-1,2,4-триазолидин-3,5-дион,

4-хлор-N-(1-этил-4-(морфолин-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-6-ил)-N-метилбензамид,

4-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1-этил-N-метил-N-(4-метилфенил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-карбоксамид,

1-этил-N-(3-фтор-4-метилфенил)-N-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-карбоксамид,

N-(3-хлор-4-метилфенил)-1-этил-N-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-карбоксамид, и

N-(3,4-диметилфенил)-1-этил-N-метил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-6-карбоксамид.

[0085]

Более предпочтительным является, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из следующих соединений, или его соль: