КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ Российский патент 2022 года по МПК A61K31/436 A61K31/00 A61P9/12 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее раскрытие имеет отношение к способам лечения или предотвращения легочной гипертензии, в частности, легочной артериальной гипертензии. Настоящее раскрытие имеет отношение к стимуляторам рецептора костного морфогенетического белка II типа (BMPR2), его фармацевтическим композициям и их использованию, отдельно или в комбинации с одним или более дополнительными средствами, для лечения и/или предотвращения различных болезней, при этом может быть желательно увеличение концентрации костных морфогенетических белков (BMP).

Уровень техники

Легочная гипертензия (PH) подразумевает заболевание, характеризующееся длительными повышениями легочного артериального давления. Как правило, пациент, имеющий среднее легочное артериальное давление, равное или превышающее 25 мм рт.ст., с давлением в легочных капиллярах или давлением в левом предсердии, равном или меньшем чем 15 мм рт.ст., характеризуется как имеющий PH или как пациент с клиническими проявлениями PH. Эти параметры у субъекта могут быть измерены в состоянии покоя с помощью катетеризации правых отделов сердца.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) классифицирует легочную гипертензию на основе общепризнанных причин. Группа I по классификации ВОЗ включает пациентов с легочной артериальной гипертензией (PAH), включая пациентов с идиопатической PAH; семейной PAH и сопутствующей PAH, которая связана с определенными условиями, включая болезни соединительной ткани, врожденный системно-легочный шунт, портальную гипертензию, HIV инфекцию, лекарственные средства и токсины, болезнь накопления гликогена, болезнь Гоше, наследственную геморрагическую телеангиэктазию, гемоглобинопатию, миелопролиферативные нарушения, спленэктомию и другие; PAH, связанную со значительным вовлечением вен и капилляров; и персистирующую легочную гипертензию новорожденных. Группа II по классификации ВОЗ включает пациентов с легочной венозной гипертензией. Группа III по классификации ВОЗ включает пациентов с легочной гипертензией, связанной с гипоксемией. Группа IV по классификации ВОЗ включает пациентов с легочной гипертензией вследствие хронической тромботической болезни, эмболической болезни или и того и другого. Наконец, группа V по классификации ВОЗ включает пациентов с легочной гипертензией вследствие ряда прочих состояний.

Нью-Йоркская Ассоциация кардиологов (NYHA) дополнительно классифицирует легочную артериальную гипертензию на функциональные группы, исходя из способности пациента переносить физическую нагрузку и симптомов. Функциональный класс I (FC) по классификации NYHA включает пациентов с PAH без ограничений физической активности. FC II включает пациентов с PAH, приводящей к небольшому ограничению физической активности. FC III включает пациентов с PAH, приводящей к значительному ограничению физической активности. FC IV включает пациентов с PAH, которые не способны заниматься физической активностью без проявления симптомов.

PAH представляет собой серьезное, прогрессирующее, опасное для жизни заболевание легочной сосудистой системы, характеризующееся выраженным сужением кровеносных сосудов (вазоконстрикцией) и аномальной пролиферацией гладкомышечных клеток стенок легочной артерии. Сильное сужение кровеносных сосудов в легких приводит к очень высокому легочному артериальному давлению. Такое высокое давление затрудняет работу сердца по «прокачиванию» крови через легкие для насыщения кислородом. Пациенты с PAH страдают от сильной одышки, так как сердце прикладывает большие усилия, чтобы перегнать кровь, преодолевая сопротивление этого высокого давления. Как правило, у пациентов с PAH развивается значительное увеличение легочного сосудистого сопротивления (PVR) и длительное повышение легочного артериального давления (PAP), которое неизбежно приводит к правожелудочковой недостаточности и смерти. Пациенты с диагнозом PAH имеют плохой прогноз и сниженное качество жизни, со средней вероятной продолжительностью жизни от 2 до 5 лет от момента постановки диагноза при отсутствии лечения.

PAH включает идиопатическую легочную артериальную гипертензию; семейную легочную артериальную гипертензию; легочную артериальную гипертензию в условиях болезни соединительной ткани (например, локализованной кожной формы системной склеродермии (CREST-синдром), диффузной склеродермии, системной красной волчанки, смешанной болезни соединительной ткани и других малораспространенных заболеваний), портальную гипертензию, врожденный слева направо внутрисердечный шунт и инфекцию вирусом иммунодефицита человека; и персистирующую легочную гипертензию новорожденных.

Современные методы лечения легочной гипертензии являются неудовлетворительными. Эти методы, как правило, включают применение антагонистов кальциевых каналов, простациклинов, агониста рецептора простациклина (IP рецептор), антагонистов рецептора эндотелина, ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (PDE5) и длительную антикоагулянтную терапию. Однако, каждый из методов лечения имеет ограничения и побочные действия. Важно, что принятые в настоящее время терапевтические подходы, главным образом, обеспечивают облегчение симптомов и некоторое улучшение прогноза. Кроме того, существующие в настоящее время методы терапии характеризуются или нежелательными побочными эффектами или неудобными способами введения лекарственных средств.

Следовательно, существует назревшая потребность в новом и комбинированном медикаменте для лечения PAH, предпочтительно с применением более низких доз активных веществ, который обнаруживает меньшее количество или не имеет побочных действий (т.е., меньшую токсичность) и благоприятный профиль в плане эффективности у пациентов на разных стадиях PAH.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение предоставляет композиции и способ лечения легочной гипертензии, в частности, легочной артериальной гипертензии.

В одном аспекте настоящее изобретение описывает способ лечения или предотвращения легочной гипертензии у нуждающегося в этом пациента, способ, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, которое увеличивает сигнальный путь BMPR2 (BMPR2 активатор) пациенту с легочной гипертензией в комбинации с другим активным веществом, эффективным для лечения состояния легочной гипертензии или родственного состояния. Субъект может быть млекопитающим, например, человеком. BMPR2 активатор является такролимусом или его фармацевтически приемлемым сольватом или солью, при этом суточная доза обеспечивает концентрацию в сыворотке примерно от 0.02 нг/мл до 10 нг/мл. Второе активное вещество включает, по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из антагониста рецептора эндотелина, агониста рецептора простациклина, простаноида, ингибитора фосфодиэстеразы (PDE), активатора гуанилатциклазы, противовоспалительного средства, блокатора кальциевых каналов, диуретического средства, антикоагулянта, кислорода и их комбинации.

В другом аспекте настоящее изобретение описывает способ лечения или предотвращения легочной гипертензии у нуждающегося в этом пациента, способ, включающий введение терапевтически эффективного количества такролимуса пациенту с легочной артериальной гипертензией в комбинации с другим активным веществом, эффективным для лечения состояния легочной гипертензии или связанного с этим состояния. Второе активное вещество включает, по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из антагониста рецептора эндотелина, агониста рецептора простациклина, простаноида, ингибитора фосфодиэстеразы (PDE), активатора гуанилатциклазы, противовоспалительного средства, блокатора кальциевых каналов, диуретического средства, антикоагулянта, кислорода и их комбинации. Ингибитор PDE5 может быть аванафилом, уденафилом или их фармацевтически приемлемым сольватом или солью.

В другом аспекте настоящее изобретение описывает способ лечения или предотвращения легочной гипертензии у нуждающегося в этом пациента, способ, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения, которое увеличивает сигнальный путь BMPR2 (BMPR2 активатор), пациенту с легочной артериальной гипертензией. BMPR2 активатор вводится с целью улучшения способности к физической активности, отсрочки ухудшения клинического состояния или их сочетания.

Эти и другие аспекты настоящего изобретения станут очевидными после рассмотрения следующего подробного описания.

Краткое описание чертежей

Фигура 1 иллюстрирует клиническое течение болезни включенных в благотворительную программу пациентов 1, 2 и 3 до (светлое поле) и после (темное поле) начала введения такролимуса. На фигуре 1: RHF означает недостаточность правого желудочка, Sync означает синкопальное состояние, Tx List означает, что пациент занесен в список на трансплантацию легкого, Tx Hold означает, что пациент находится в состоянии ожидания по включению в список на трансплантацию легкого, Prost означает простациклин, Dopa означает допамин, D&T означает PAH, вызванную лекарственным средством или токсином, iPAH означает идиопатическую PAH и HepF означает печеночную недостаточность.

Определения

Если не указано иное, следующие термины, использованные в описании, включая подробное описание и формулу изобретения, имеют определения, приведенные далее. Необходимо отметить, что использованные в подробном описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают формы множественного числа, кроме тех случаев, когда контекст явно диктует иначе. Определения стандартных химических терминов можно найти в справочных изданиях, включая Carey и Sundberg (2004) "Advanced Organic Chemistry 4 Ed." Vols. A и B, Springer, New York. При осуществлении на практике настоящего изобретения, если не указано иное, используются общепринятые методы масс-спектроскопии, химии белков, биохимии и фармакологии в пределах специальных знаний в данной области техники.

Термин "модулятор" означает молекулу, взаимодействующую с мишенью. Взаимодействия включают, но не ограничиваются этим, агонистов, антагонистов и тому подобное, как определено в данном документе.

Термин "агонист" означает молекулу, например, соединение, лекарственное средство, активатор фермента или гормон, которая увеличивает активность другой молекулы или активность рецептора-мишени.

Термин "антагонист" означает молекулу, такую как соединение, лекарственное средство, ингибитор фермента или гормон, которая уменьшает или предотвращает действие другой молекулы или активность рецептора-мишени.

Термины "эффективное количество" или "фармацевтически эффективное количество'" относится к достаточному количеству вещества для обеспечения желательного биологического результата без неприемлемого токсического действия. Такой результат может быть уменьшением и/или облегчением признаков, симптомов или причин болезни или любым другим желательным изменением биологической системы. Например, "эффективное количество" при терапевтическом применении представляет собой количество композиции, содержащее соединение, раскрытое в описании, необходимое для обеспечения клинически значимого улучшения болезни. Соответствующее ''эффективное" количество в любом индивидуальном случае может быть установлено средним специалистом в данной области техники с помощью обычного экспериментирования.

Термины "лечить" или "лечение" в описании используются взаимозаменяемым образом и предусматривают улучшение болезни или нарушения (т.е., подавление или ослабление развития болезни или, по меньшей мере, одного из ее клинических симптомов). В одном варианте осуществления "лечение" относится к облегчению, по меньшей мере, одного из симптомов болезни. В другом варианте осуществления "лечение" имеет отношение к ингибированию болезни или нарушения, либо физически (например, стабилизация явного симптома), либо физиологически, (например, стабилизация физического параметра), или и к тому и другому.

Под "фармацевтически приемлемым" или "фармакологически приемлемым" подразумевается вещество, которое не является нежелательным с биологической или иной точки зрения, т.е., данное вещество может быть введено индивидууму, не вызывая каких-либо нежелательных биологических эффектов или не взаимодействуя вредоносным образом с каким-либо из компонентов композиции, в которой оно содержится.

Использованный в описании термин "млекопитающее" включает любого члена класса млекопитающих: людей, приматов, таких как шимпанзе, и другие виды приматов и обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши, морские свинки и тому подобное.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" соединения означает соль, приемлемую с точки зрения фармацевтики, обладающую желательной фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли, например, включают:

(1) соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобные; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталенсульфоновая кислота, 4-метилбицикло-[2.2.2]окт-2-ен-l-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-l-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и тому подобное;

(2) соли, образованные в тех случаях, когда протон кислоты присутствует в исходном соединении либо замещается ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочноземельного металла или ионом алюминия; или координационные (комплексные) соединения с органическим основанием. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и тому подобное.

Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и тому подобное. Должно быть понятно, что ссылка на фармацевтически приемлемую соль включает формы присоединения растворителя или их кристаллические формы, в частности, сольваты или полиморфы. Сольваты содержат или стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя и часто формируются в ходе процесса кристаллизации. Гидраты образуются, когда растворитель является водой, или в том случае, когда растворитель является спиртом, образуются алкоголяты. Полиморфы включают разное расположение кристаллической упаковки одного и того же элементарного состава соединения. Полиморфы обычно имеют разные дифракционные рентгенограммы, инфракрасные спектры, температуру плавления, плотность, твердость, форму кристалла, оптические и электрические свойства, устойчивость и растворимость. Причиной того, что доминирует монокристаллическая форма, могут быть различные факторы, такие как растворитель для повторной кристаллизации, скорость кристаллизации и температура хранения.

Термин "необязательный" или "необязательно" означает, что в дальнейшем описанное событие или обстоятельство может происходить или не происходить, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, когда не происходит.

Все публикации, патенты и патентные заявки, упомянутые в описании, неважно выше или ниже, полностью включаются в описание путем отсылки.

Описание изобретения

Комбинации настоящего изобретения увеличивают BMPR2 сигнальный путь. В некоторых аспектах комбинации настоящего изобретения обладают пониженной токсичностью и меньшим количеством нежелательных побочных эффектов.

Следовательно, в одном аспекте комбинации настоящего изобретения могут использоваться для предотвращения или лечения легочной гипертензии (PH), в частности, легочной артериальной гипертензии (PAH). Соединения, увеличивающие передачу сигнала BMPR2-пути, можно дополнительно сочетать с другими соединениями, увеличивающими вазодилятацию, например, соединениями, которые нацелены на эндотелин (бозентан (Траклир®), мацитентан (Опсумит®) и амбризентан (Летаиис®)), оксид азота/PDE-5 (силденафил (Ревацио®), тадалафил (Адкирка®), аванафил, лоденафил, мироденафил, уденафил и запринаст), простациклин (трепростинил (Ремодулин®, Тивасо® или Оренитрам ®) и эпопростенол (Флолан®)), агонисты рецептора простациклина (селексиаг (Уптрави®) и APD811), растворимую гуанилатциклазу (адемпас (Риоцигуат®)), ингибитор киназы 1, регулирующей сигнал апоптоза (ASK 1) (GSK-4997, GSK 444217) и тому подобное. Таким образом, соединения в комбинации могут становиться более эффективными средствами для лечения PAH и могут обеспечить синергические эффекты от сочетанного применения соединений, которые увеличивают передачу сигнала BMPR2 пути при использовании соединений, нацеленных на другие пути. Подробно описанные в данном документе комбинации могут обеспечить безопасное фармацевтическое средство для комбинированной терапии людей, имеющее небольшое число побочных эффектов и эффективные результаты лечения.

Утвержденные в настоящее время для лечения PAH терапевтические средства созданы для воздействия на механические пути повышенного сужения сосудов при PAH, однако, ощущается недостаток в терапевтических стратегиях, нацеленных на ремоделирование сосудов.

Мутации половых клеток, вызывающие потерю функции BMPR2, обнаружены в >80% семейных и приблизительно 20% спорадических случаев IРАН. Также описаны приобретенные соматические хромосомные аберрации в сигнальном пути BMPR2. Низкая пенетрантность (частота проявления гена) легочной артериальной гипертензии (PAH), обнаруженная у непораженных членов семьи с мутацией BMPR2, соотносится с более высоким уровнем экспрессии BMPR2 нормального аллеля. В дополнение к этому пациенты с IPAH без мутации BMPR2 или с PAH, связанной с другими состояниями, демонстрируют уменьшенную экспрессию BMPR2 в легочных артериях. Кроме того, эстроген может снижать экспрессию BMPR2, что возможно объясняет предрасположенность женщин к развитию PAH. IL-6, цитокин, содержание которого повышено в крови пациентов с IPAH, может уменьшать экспрессию BMPR2 через STAT3-miR17/92-опосредованный механизм. Более того, у пациентов с мутацией BMPR2 наблюдается ослабленное ремоделирование легочных сосудов. Важность дисфункции BMPR2 при PAH подтверждается исследованиями на трансгенных мышах. У мышей с делецией BMPR2 в эндотелиальных клетках (EC) развивается PAH, как и у мышей с экспрессией доминантно-негативного Bmpr2 гена после рождения в клетках гладкой мускулатуры сосудов (SMC). Уменьшенная BMPR2 экспрессия также наблюдается в монокроталиновой модели легочной гипертензии и модели хронической гипоксии PAН, при этом доставка BMPR2 путем внутривенной генотерапии ослабляет болезнь на этих двух моделях. Более того, восстановление бестимусных мышей с использованием регуляторных T-клеток также предотвращает PAH, которая возникает вследствие блокады рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), совпадая с увеличением экспрессии BMPR2 в EC.

Таким образом, BMPR2 путь является чрезвычайно важным путем, который уменьшается при PAH и, следовательно, увеличение BMPR2 сигнального пути у пациентов с PAH может предотвратить или повернуть болезнь вспять.

Линию репортерных клеток мышиной миобластомы C2C12, где ВRE (BMP респонсивный элемент) из Id1 промотора (основная нижележащая мишень BMP сигнального пути) был соединен с люциферазой (BRE-Luc), использовали для идентификации соединений, увеличивающих RMPR2 сигнальный путь. Таким образом, активацию BMP пути измеряли с помощью люминесценции. Был проведен скрининг с высокой пропускной способностью библиотеки, содержащей более чем 3,600 соединений. Такролимус, рапамицин и циклоспорин были определены как соединения, увеличивающие сигнальный путь BMPR2.

Соединение, увеличивающее сигнальный путь BMPR2 или его фармацевтически приемлемый сольват, соль или пролекарство может вводиться пациенту для лечения или предотвращения PAH. При использовании в описании лечение или предотвращение PAH включает одно или более из приведенного ниже:

- регулирование одного или более гемодинамических параметров в направлении к более нормальному уровню, например, снижение среднего PAP или PVR, или повышение PCWP или LVEDP, в сравнении с исходными показателями;

- улучшение легочной функции в сравнении с исходной, например, увеличение способности переносить физическую нагрузку, например, для иллюстрации, измеренной в тесте 6-минутной дистанции безболевой ходьбы (6MWD), или снижение индекса одышки Борга (BDI);

- улучшение одного или более параметров качества жизни, например, увеличение баллов, по меньшей мере, одного параметра функциональной шкалы SF-36^TM при медицинском обследовании;

- общее улучшение тяжести состояния в сравнении с исходным, например, перемещение в более низкий функциональный класс по ВОЗ;

- улучшение клинических результатов после периода лечения в сравнении с ожиданиями при отсутствии лечения (например, при проведении клинических испытаний измеренное сравнением с плацебо), включая улучшенный прогноз, увеличение периода времени до или снижение вероятности клинического ухудшения, улучшение качества жизни (например, задержка перемещения в более высокий класс по ВОЗ или замедление ухудшения одного или более параметров качества жизни, например, параметров SF-36 при медицинском обследовании) и/или увеличение продолжительности жизни; и/или

(f) регулирование по направлению к более нормальному уровню одного или более молекулярных маркеров, предсказывающих клинический результат, например, концентрации в плазме костного морфогенетического белка (BMP), сердечного тропонина T (cTnT), NT-proBNP или натрийуретического пептида типа B (BNP)).

Соединение, предназначенное для увеличения сигнального пути BMPR2, может быть введено в терапевтически эффективном количестве, достаточном для обеспечения какого-либо одного или более из упомянутых выше эффектов. Предпочтительно введенное количество не превышает количество, вызывающее неприемлемую степень нежелательных побочных эффектов. Терапевтически эффективное количество может варьировать в зависимости от соединения, конкретного состояния легочной гипертензии, подлежащего лечению, тяжести состояния, веса тела и других параметров индивидуума, и может быть легко установлено без излишнего экспериментирования врачом или клиницистом на основе представленного в данном документе раскрытия. В большинстве случаев терапевтически эффективное количество будет находиться в пределах примерно от 1 до 25 мг/день, например, примерно от 2 до 15 мг/день, примерно от 2,5 до 10 мг/день, или около 2,5, около 3, около 3,5, около 4, около 4,5, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9 или около 10 мг/день. Терапевтически эффективное количество можно вводить индивидууму каждый день, например, дозу можно вводить один, два или три или более раз в день. Терапевтически эффективное количество можно вводить один раз в день, один раз в два дня или один раз в три дня.

Например, если соединение, предназначенное для увеличения BMPR2 сигнального пути, является такролимусом или его фармацевтически приемлемым сольватом или солью, такролимус можно вводить в дозе и режиме, которые обеспечивают концентрацию такролимуса в сыворотке примерно от 0,05 нг/мл до 10 нг/мл, такую как, примерно от 0,1 нг/мл до 0,5 нг/мл, примерно от 0,15 нг/мл до 0,3 нг/мл или около 0,1-0,2 нг/мл. Отчасти потому, что такролимус метаболизируется системой цитохрома P450, точная дозировка может варьировать между пациентами. Такролимус может быть введен один, два или три или более раз в день. В одном аспекте изобретения целью является достижение уровня в сыворотке около 0,2 нг/мл. В этом случае начальной дозы от 0,001 мг/кг день до 0,01 мг/кг в день (например, от 0,002 мг/кг/день до 0,05 мг/кг/день) может быть достаточно, при этом доза может быть повышена в соответствии с измеренным уровнем такролимуса в сыворотке. В отдельных случаях такролимус может достигать концентрации в сыворотке всего лишь 0,1-0,2 нг/мл (например, от 0,10 до 0,12, от 0,12 до 0,14, от 0,14 до 0,16, от 0,16 до 0,18 или от 0,18 до 0,20), тем не менее, концентрация в сыворотке в пределах от 0,2 до 2 нг/мл, например, 0,2, 0,5, 1 и 2 нг/мл может быть приемлемой. В отдельных случаях такролимус может достигать концентрации в сыворотке <1,0, 1,5-2,5 или 3-5 нг/мл.

Активное вещество для увеличения сигнального пути BMPR2 может быть введено в рамках монотерапии. Альтернативно, соединение для увеличения сигнального пути BMPR2 может быть введено в виде комбинированной терапии с одним или более другими активными средствами, эффективными для лечения состояния легочной гипертензии или связанного с этим состояния. Когда одновременно вводится второе или более активное вещество, специалист в данной области техники может легко установить подходящую дозу для какого-либо конкретного второго активного вещества, исходя из общедоступной информации в напечатанной или электронной форме, например, в сети Интернет. Для иллюстрации и без ограничения, активное вещество для увеличения сигнального пути BMPR2 может быть введено вместе со вторым активным средством, включая, по меньшей мере, одно лекарственное средство, выбранное из группы, состоящей из простаноидов, ингибиторов фосфодиэстеразы, в частности, ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (PDE5), антагонистов рецептора эндотелина (ERA), агониста рецептора простациклина (IP рецептор), растворимого стимулятора гуанилатциклазы, блокаторов кальциевых каналов, ASK-1 инигибитора, ингибитора пути передачи пролиферативного сигнала, ингибитора пути передачи воспалительного сигнала, диуретиков, антикоагулянтов, оксида азота, кислорода и их комбинаций.

Примеры лекарственных средств, пригодных для применения в комбинированной терапии, классифицированы и представлены в нескольких списках ниже. Некоторые лекарственные средства являются активными в отношении более чем одной мишени; соответственно некоторые лекарственные средства могут появляться более чем в одном списке. Использование любого перечисленного лекарственного средства в комбинации предполагается в данном документе, независимо от его механизма действия.

Подходящий простаноид для иллюстрации может быть выбран из следующего списка:

берапрост, цикапост, эпопростенол, илопрост, NS-3Q4, PGE, простациклин и трепростинил.

Подходящий ингибитор PDE5 иллюстративно может быть выбран из следующего списка: силденафил, тадалафил, варденафил, аванафил, лоденафил, мироденафил, уденафил и запринаст.

Подходящий ERA помимо амбрисентана иллюстративно может быть выбран из следующего списка: атразентан, амбризентан, BMS 193884, бозентан, мацитентан, CI-1020, дарусентан, S-0139 SB-209670, ситаксентан, TA-0201, тарасентан, TBC-3711, VML-588 и ZD-16I1.

Подходящий агонист рецептора простациклина (IP) иллюстративно может быть выбран из селексипага (Уптрави®) или APD811,

Подходящий ASK-1 ингибитор иллюстративно может быть выбран из GSK-4997 или GSK 444217.

Подходящий ингибитор пути передачи сигнала пролиферации иллюстративно может быть выбран из иматиниба или нилотиниба.

Подходящий ингибитор пути передачи сигнала воспаления иллюстративно может быть выбран убенимекса или бардоксолон метила.

Подходящий блокатор кальциевых каналов иллюстративно может быть выбран из следующего списка: Арилалкиламины: бепридил, клентиазем, дилтиазем, фендилин, галлопамил, мибефрадил, прениламин, семотиадил, теродилин и верапамил; Производные дигидропиридина: амлодипин, аранидипин, барнидипин, бенидипин, цилнидипин, эфонидипин, элгодипин, фелодипин, исрадиин, лацидипин, лерканидипин, манидипин, никардипин, нифедипин, нилвадипин, нимодипин, нисолдипин, нитрендипин и NZ 105; Производные пиперазина: циннаризин, дотаризин, флунаризин, лидофлазин и ломеризин; и Неклассифицированные: бенциклан, этафенон, фантофарон, монатепил, пергексилин. Особенно подходящие блокаторы кальциевых каналов включают амлодипин, дилтиазем, фелодипин, исрадипин никардипин, нифедипин, нисолдипин, верапамил и их комбинации.

Подходящий диуретик иллюстративно может быть выбран из следующего списка:

Ртутьорганические соединения: хлормеродрин, хлортиазид, хлорталидон, мераллурид, меркаптомерин, натрий меркуматилин, натрий меркуриус и хлорид мерсалил; Пурины: памабром, протеобромин и теобромин; Стероиды: канренон, олеандрин и спиронолактон; Производные сульфонамида: ацетазоламид, амбузид, азосемид, буметанид, бутазоламид, хлораминофенамид, клофенамид, клопамид, клорексолон, дисульфамид, этокзоламид, фуросемидмефрузид, метазоламид, пиретанид, торсемид, трипамид и ксирамид;

Тиазиды и аналоги: алтиазид, бендрофлуметиазид, бензтиазид, бензилгидрохлортиазид, бутиазид, хлорталидон, циклопентиазид, циклотиазид, этиазид, фенквизон, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, индапамид, метиклотиазид, метолазон, парафлутизид, политиазид, квинетазон, теклотиазид и трихлорметиазид; Урацилы: аминометрадин; Неклассифицированные: амилорид, Biogen BG 9719, хлоразанил, этакриновая кислота, этозолин, изосорбид, Kiowa Hakko KW 3902, маннитол, музолимин, пергексилин, Sanofi-Aventis SR 121463, тикринафен, триамтерен и мочевина. В некоторых вариантах осуществления диуретик, если присутствует, включает тиазидный и петлевой диуретик. Как правило, тиазидный диуретик не является предпочтительным, когда у пациента имеется сложное заболевание, такое как диабет или хроническое заболевание почек, и в таких ситуациях петлевой диуретик может быть лучшим выбором. В частности, подходящие тиазидные диуретики включают хлоротиазид, хлорталидон, гидрохлортиазид, индапамин, метолазон, политиазид и их комбинации. Особенно подходящий петлевой диуретик включает буметанид, фуросемид, торсемид и их комбинации.

Подходящий антикоагулянт иллюстративно может быть выбран из следующего списка: аценокумарол, анкрод, анисиндион, броминдион, хлориндион, куметарол, циклокумарол, декстран сульфат, натрий дикумарол, дифенадион, этил бискумацетат, этилиден дикумарол, флуиндион, гепарин, гирудин, лиаполат, натрий пентозан, полисульфат фениндион, фенпрокумон, фосвитин, пикотамид, тиокломарол и варфарин.

В тех случаях, когда состояние легочной гипертензии связано с основным заболеванием (например, CTD, HIV инфекцией, COPD или ILD) активное вещество для увеличения сигнального пути BMPR2 необязательно может быть введено в комбинированной терапии с одним или более лекарственными средствами, нацеленными на основной заболевание.

Когда активное вещество для увеличения сигнального пути BMPR2 используется в комбинированной терапии с одним или более лекарственными средствами, активное вещество и, по меньшей мере, одно лекарственное средство могут вводиться в разное время или примерно в одно и то же время (в точно одно и то же время или непосредственно одно за другим в любом порядке). Активное вещество и второе активное лекарственное средство могут входить в состав одной лекарственной формы в виде комбинированного препарата с фиксированной дозировкой для введения в одно и то же время или в двух или более отдельных лекарственных формах для одновременного введения или введения в разное время.

Дозировки дополнительных лекарственных средств можно найти в легкодоступных источниках, таких как, например, листки-вкладыши. Например, если вторым лекарственным средством является бозентан, лечение начинается с дозировки 62,5 мг два раза в день в течение 4 недель, и затем дозировка увеличивается до 125 мг два раза в день. Рекомендуемая дозировка мацитентана составляет 10 мг один раз в день, в то время как первоначальная дозировка амбризентана составляет 5 мг один раз в день, эта дозировка может увеличиваться до 10 мг один раз в день. Рекомендуемая дозировка силденафила составляет 5 мг или 20 мг три раза в день с интервалом примерно 4-6 часов, тогда как дозировка тадалафила составляет 40 мг один раз в день. Рекомендуемая первоначальная дозировка селексипага составляет 200 мкг два раза в день, которая увеличивается с шагом 200 мг до максимально переносимой дозы, в то время как рекомендуемая первоначальная дозировка трепростинила при пероральном применении составляет 0.25 мг два раза в день, которая увеличивается до получения оптимального клинического результата.

Разделенная на дозы лекарственная форма необязательно может быть совместно упакована, например, в одном контейнере или в некотором количестве контейнеров в одной внешней упаковке или может совместно поставляться в отдельной упаковке ("совместная подача"). Примером совместной упаковки или совместной подачи является набор, содержащий в отдельных контейнерах активное вещество для увеличения сигнального пути BMPR2 и, по меньшей мере, одно лекарственное средство для использования в комбинации с активным веществом. В другом примере, активное вещество и, по меньшей мере, одно лекарственное средство, используемое в комбинированной терапии с активным веществом, упаковываются по отдельности и предназначаются для продажи независимо друг от друга, но совместно поставляются или совместно предлагаются для продажи с целью использования согласно изобретению. Отдельные лекарственные формы также могут предоставляться пациенту отдельно и независимо для использования согласно изобретению.

Аддитивность/Синергизм

В одном аспекте изобретения введение активного вещества для увеличения сигнального пути BMPR2 и второго активного вещества пациенту вызывает аддитивные или синергические терапевтические эффекты. Термин "аддитивный (суммарный)" имеет отношение к предполагаемой величине терапевтического эффекта, который является результатом комбинации одного терапевтического средства с другим терапевтическим средством.

Использованный в описании термин "синергетический (взаимно усиливающий)" имеет отношение к терапевтической комбинации, которая является более эффективной, чем аддитивные эффекты двух или более отдельных средств. Синергизм определяется в описании как эффект, бóльший, чем ожидаемый аддитивный эффект, и антагонизм определяется как эффект, меньший, чем ожидаемый аддитивный эффект, как предложено Cho и Talalay J. Biol. Chem. 252:6438-6442 (1977).

Определение синергетического взаимодействия между активным веществом для увеличения сигнального пути BMPR2 и вторым активным веществом может основываться на результатах анализа с использованием метода комбинаторного индекса Chou и Talalay и анализа показателя доза-эффект с помощью программного обеспечения CalcuSyn для того, чтобы получить показатель аддитивности (Chou и Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1.984)). Предоставленные этим изобретением комбинации могут быть оценены с помощью нескольких систем анализа, а результаты могут быть проанализированы с помощью стандартной программы для количественной оценки синергизма, аддитивизма и антагонизма между веществами, использованными в лекарственных препаратах.

Значение комбинаторного индекса (CI) меньше чем 0.8 показывает синергизм, значение больше чем 1.2 показывает антагонизм и значения между 0.8-1.2 показывают на аддитивные эффекты. Комбинированная терапия может привести к получению "синергизма" и обеспечить "синергетический" эффект, т.е., эффект, достигнутый при совместном использовании активных ингредиентов, выше суммы эффектов, являющихся результатом использования соединений по отдельности.

Синергический эффект может достигаться, когда активные ингредиенты: (1) входят в состав одной композиции и вводятся или доставляются одновременно в составе комбинированной лекарственной формы; (2) доставляются путем чередования или одновременно в виде отдельных композиций; или (3) с помощью другого режима. При проведении альтернационной терапии синергический эффект может достигаться, когда соединения вводятся или доставляются последовательно. В общем, в ходе альтернационной терапии эффективная дозировка каждого активного ингредиента вводится последовательно, т.е. сериями, в то время как при комбинированной терапии эффективные дозировки двух или более активных ингредиентов вводятся вместе.

Количество раскрытой в описании композиции, которое должно вводиться для получения эффекта (т.е. для того, чтобы обеспечить воздействие достаточного количества активного вещества для эффективного лечения или предотвращения PAH), будет зависеть от биодоступности определенной композиции, количества и эффективности активных веществ, присутствующих в композиции, а также от других факторов, таких как вид, возраст, вес, пол и состояние пациента, способа введения и компетентности лечащего врача.

Соотношение активного вещества для увеличения сигнального пути BMPR2 и второго активного вещества выбирают так, чтобы CI был меньше, чем примерно 1,2, предпочтительно меньше, чем около 0,9, более предпочтительно меньше, чем около 0,8, наиболее предпочтительно меньше, чем около 0,75. В другом аспекте CI для комбинации находится в пределах от 0 до 0,9, предпочтительно в пределах примерно от 0,4 до 0,8, более предпочтительно в пределах примерно от 0,5 до 0,75, наиболее предпочтительно в пределах от 0,55 до 0,7.

Композиции

Соединения, описанные выше, предпочтительно используются для приготовления медикамента, например, путем заключения в состав фармацевтических композиций для введения субъекту с использованием методов, общеизвестных в данной области техники. Краткое изложение таких фармацевтических композиций можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA. Соединения изобретения могут использоваться по отдельности или в качестве компонентов смесей. Предпочтительными формами соединений являются формы для системного введения, а также для местного или чрескожного введения. Композиции с отрегулированным по времени высвобождением также попадают в рамки изобретения. Также, для практики настоящего изобретения предпочтительными являются стандартные лекарственные формы.

В стандартной лекарственной форме композиция делится на однократные дозы, содержащие соответствующие количества одного или более соединений. Стандартная лекарственная форма может иметь вид упаковки, содержащей дискретные количества композиции. Неограничивающими примерами являются упакованные таблетки или капсулы и порошки во флаконах или ампулах.

Соединения изобретения могут быть помечены изотопами (например, с помощью радиоактивного изотопа) или каким-либо другим способом, включая, но не ограничиваясь этим, использование хромофоров или флуоресцирующих фрагментов, биолюминесцентных или хемилюминесцентных меток. Композиции могут иметь вид общеупотребительных форм, или иметь вид водных растворов или суспензий, или твердых форм, подходящих для приготовления растворов и суспензий в жидкостях перед употреблением, или вид эмульсий. Подходящими эксципиентами или носителями являются, например, вода, солевой раствор, декстроза, глицерин, спирты, гель алоэ вера, аллантоин, глицерин, масляный витамин A и E, минеральное масло, пропиленгликоль, PPG-2 миристил пропионат и тому подобное. Разумеется, эти композиции также могут содержать незначительные количества нетоксичных, вспомогательных веществ, таких как увлажняющие или эмульгирующие вещества, pH-буферные средства и так далее.

Способы приготовления композиций, содержащих соединения изобретения, включают заключение в состав производных с одним или более инертными, фармацевтически приемлемыми носителями с получением или твердого вещества или жидкости. Твердые композиции включают, но не ограничиваются этим, порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, крахмальные капсулы и суппозитории. Жидкие композиции включают растворы, в которых растворено соединение, эмульсии, содержащие соединение, или раствор, содержащий липосомы, мицеллы или наночастицы, содержащие соединение, раскрытое в данном документе.

Носителем изобретения может быть одно или более веществ, которые также могут служить в качестве разбавителя, ароматизирующего вещества, солюбилизатора, смазывающего вещества, суспендирующего вещества, связывающего вещества или вещества для улучшения распадаемости таблеток. Носитель также может быть инкапсулирующим материалом.

В порошкообразных формах композиций изобретения носитель предпочтительно является мелкодисперсным твердым веществом в порошкообразной форме, который тщательно перемешивается с мелко измельченным порошком из одного или более соединений. В таблетированных формах композиций одно или более соединений смешивается с носителем с соответствующими связывающими свойствами в подходящих пропорциях с последующим прессованием в желательные формы и размеры. Композиции в форме порошков и таблеток предпочтительно содержат примерно от 5 до 70% по весу одного или более соединений. Носители, которые могут использоваться при применении на практике изобретения, включают, но не ограничиваются этим, карбонат магния, стеарат магния, тальк, лактозу, сахар, пектин, декстрин, крахмал, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, легкоплавкий воск, масло какао и тому подобное.

Соединения изобретения также могут быть инкапсулированы или микроинкапсулированы с помощью инкапсулирующего метериала, который может таким образом служить как носитель, чтобы предоставить капсулу, в которой компоненты, с другими носителями или без них, «окружены» инкапсулирующим материалом. В аналогичном подходе данным изобретением также предоставляются крахмальные капсулы, содержащие одно или более соединений. Формы изобретения в виде таблеток, порошков, капсул и крахмальных капсул могут быть созданы в виде однократной или стандартной лекарственной форм, подходящих для введения, необязательно перорального.

Для перорального введения соединения могут смешиваться с лактозой, сахарозой, крахмальным порошком, сложными эфирами целлюлозы и карбоновых кислот, алкилэфирами целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, гуммиарабиком, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, и затем могут быть таблетированы или инкапсулированы для подходящего введения. Такие капсулы или таблетки могут содержать композиции с контролируемым высвобождением, что может быть обеспечено путем диспергирования активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе.

Композиции для парентерального введения могут иметь форму водных или неводных стерильных растворов или суспензий для инъекций. Такие растворы или суспензии можно приготовить из стерильных порошков или гранул, имеющих один или более носителей или разбавителей, упомянутых для использования в композициях для перорального применения. Соединения могут быть растворены или соответственно эмульгированы в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, хлориде натрия и/или различных буферах. Другие адьюванты и способы введения широко известны в области фармацевтики.

Для перорального приема фармацевтическая композиция может иметь форму, например, таблетки, капсулы, мягкой желатиновой капсулы, твердой желатиновой капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическая композиция предпочтительно изготавливается в форме единицы дозирования, содержащей определенное количество активного ингредиента. Примерами таких единиц дозирования являются таблетки или мягкие желатиновые капсулы. Активный ингредиент также может быть введен путем инъекции, как композиция, в которой, например, физиологический раствор, декстроза или вода могут использоваться в качестве подходящего носителя.

Могут быть приготовлены мягкие желатиновые капсулы, в которых содержится смесь BMPR2 активатора и, по меньшей мере, одного другого активного соединения, и масляных и/или неводных и/или смешивающихся с водой растворителей, таких как полиэтиленгликоль и тому подобное. Гидрофильные растворители, совместимые с мягкими желатиновыми капсулами, могут включать PEG400, PEG800, этанол, глицерин, PPG, полисорбаты, повидон (PVP) и тому подобное, и содержать примерно до 5-8% воды. Мягкие желатиновые капсулы необязательно могут содержать буфер, сорастворитель или нуклеофильный реагент. Твердые желатиновые капсулы могут содержать смеси BMPR2 активатора и, по меньшей мере, одного другого активного соединения в комбинации с твердым, порошкообразным носителем, таким как, например, лактоза, сахароза, сорбитол, маннитол, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, амилопектин, производные целлюлозы или желатин.

В композициях в форме суппозиториев, легкоплавкий воск, например, но без ограничения, смесь глицеридов жирных кислот, необязательно в комбинации с маслом какао, сначала расплавляется. Затем одно или более соединений диспергируют в расплавленном материале, в качестве неограничивающего примера, путем перемешивания. Нетвердую смесь затем помещают в формы по желанию и дают возможность охладиться и затвердеть.

Неограничивающие композиции в жидкой форме включают растворы, подходящие для перорального и парентерального введения, а также суспензии и эмульсии, подходящие для перорального введения. Также предоставляются стерильные растворы на водной основе одного или более соединений, необязательно в присутствии вещества для увеличения растворимости компонента(ов). Неограничивающие примеры стерильных растворов включают растворы, содержащие воду, этанол и/или пропиленгликоль в формах, подходящих для парентерального введения. Стерильный раствор изобретения можно приготовить путем растворения одного или более соединений в желательном растворителе с последующей стерилизацией, например, в качестве неограничивающего примера, путем фильтрования через стерилизующий мембранный фильтр. В другом варианте осуществления одно или более соединений растворяют в предварительно стерилизованном растворителе в стерильных условиях.

Раствор на водной основе, подходящий для перорального введения, можно приготовить путем растворения одного или более соединений в воде и добавления подходящих ароматизирующих веществ, красящих веществ, стабилизирующих веществ и загустителей по желанию. Суспензии на водной основе для перорального использования можно приготовить путем диспергирования одного или более соединений в воде вместе с вязким веществом, таким как, но не ограниваясь этим, натуральные или синтетические смолы, камеди, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и другими суспендирующими веществами, известными в области фармацевтики.

Легочное введение может осуществляться с помощью ингаляции или путем введения устройства доставки в дыхательную систему, например, путем введения устройства для доставки, которое может распределять (влажную или сухую) фармацевтическую композицию. BMPR2 активатор или его комбинация, по меньшей мере, с одним другим активным соединением могут предоставляться в дозаторе, который доставляет композицию в форме, достаточно малой, чтобы ее можно было вдохнуть. BMPR2 активатор или его комбинация может предоставляться в отмеренных дозах с помощью дозатора, который доставляет отмеренную дозу, или порошкового ингалятора.

При терапевтическом использовании соединения изобретения (BMPR2 активаторы и/или одно или более других активных веществ) вводятся (каждый из них) субъекту в дозировках в интервале примерно 0,05-8, 0,05-80, 0,5-8 или 0,5-80 мг/кг веса тела в день. Например, для человека весом приблизительно 70 кг такая дозировка будет составлять от 4 мг до 600 мг в день. Такие дозировки, однако, могут изменяться в зависимости от некоторого количества переменных, не ограничиваемых активностью используемого соединения, от состояния, которое необходимо лечить, способа введения, нуждаемости отдельного субъекта, тяжести состояния, которое подлежит лечению, и усмотрения практического врача.

Приведенные выше диапазоны применения являются только иллюстративными, в связи с тем, что существует большое количество переменных в отношении индивидуального режима лечения, и значительное количество отклонений от этих рекомендованных значений является нередким.

Способы применения

Соединение изобретения может быть введено субъекту после установления наличия у субъекта легочной гипертензии, в частности, легочной артериальной гипертензии, или нежелательного состояния, лечение которого указанным компонентом могло бы помочь субъекту. Такое заключение может быть сделано медицинским или клиническим персоналом в качестве части диагноза болезни или состояния у субъекта.

Для введения животным, исключая человека, лекарственное средство или фармацевтическая композиция, содержащая лекарственное средство, также может быть добавлена в корм для животных или питьевую воду. Будет удобно включить в состав корма и питьевой воды для животных предварительно установленную дозу лекарственного средства, так чтобы животное принимало необходимое количество лекарственного средства вместе с пищей. Также будет удобно добавить предварительно приготовленную смесь, содержащую лекарственное средство в корм или питьевую воду непосредственно перед потреблением животным.

Наборы/Готовые изделия

Наборы и готовые изделия для применения в терапевтических целях, описанных в данном документе, также находятся в рамках изобретения. Такие наборы могут содержать носитель, упаковку или контейнер, который разбит на отсеки, чтобы содержать один или более контейнеров, таких как флаконы, пробирки и тому подобное, причем каждый из контейнеров содержит один из отдельных элементов, предназначенных для использования в способе изобретения. Подходящие контейнеры включают, например, бутылки, пузырьки, шприцы и пробирки. Контейнеры могут изготавливаться из целого ряда материалов, таких как стекло или пластик.

Например, контейнер(ы) может содержать одно или более соединений изобретения, необязательно в композиции, необязательно в составе или в комбинации с другим веществом, как раскрывается в описании. Контейнер(ы) необязательно имеет стерильное отверстие (например, контейнер может представлять собой пакет с раствором для внутривенного введения или пузырек с пробкой, поддающейся прокалыванию иглой для подкожных инъекций). Такие наборы необязательно содержат соединение вместе с идентификационным описанием или этикеткой или инструкциями, имеющими отношение к его использованию в способах настоящего изобретения.

Набор изобретения в большинстве случаев может содержать один или более дополнительных контейнеров, каждый с одним или более из различных материалов (таких как, реагенты, необязательно в концентрированной форме, и/или устройства), желательных с коммерческой и пользовательской точки зрения для использования соединения изобретения. Неограничивающие примеры таких материалов включают, но не ограничиваются этим, буферы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы, носитель, упаковку, контейнер, пузырек и/или этикетки-манжеты, перечисляющие содержимое, и/или инструкции по применению, и листки-вкладыши с инструкциями по применению. Также в большинстве случае может содержаться набор инструкций.

Этикетка может находиться в контейнере или может быть соединена с контейнером. Этикетка может находиться на контейнере, когда буквы, цифры и другие символы, образующие этикетку, приклеены, выдавлены или вытравлены на самом контейнере; этикетка может быть соединена с контейнером, когда она находится внутри резервуара или носителя, который также содержится в контейнере, например, как листок-вкладыш. Этикетка может использоваться для указания, что содержимое следует использовать для определенного терапевтического применения. Этикетка также может содержать инструкции по применению содержимого, например, в способах, описанных в данном документе.

Термины "набор" и "готовое изделие" могут использоваться как синонимы.

Далее, имея общее описание изобретения, то же самое можно будет легче понять с помощью ссылки на следующие примеры, которые предоставляются для иллюстрации, и не предназначаются для ограничения настоящего изобретения, если нет иных указаний.

Примеры

Ниже приведены примеры характерных вариантов осуществления настоящего изобретения. Примеры предлагаются только для иллюстративной цели и не предназначаются для ограничения рамок настоящего изобретения, каким бы то ни было образом. Были предприняты усилия, чтобы обеспечить точность в отношении используемых чисел (например, количеств, температур и т.д.), однако некоторая экспериментальная ошибка и отклонение, конечно, допускаются.

Пример 1

Клиническое исследование

Такролимус был выбран в качестве средства для увеличения сигнального пути BMPR2. Была проведена фаза IIA испытания для оценки безопасности и переносимости разных доз такролимуса (целевой уровень в крови < 2 нг/мл, 2-3 нг/мл 3-5 нг/мл) в сравнении с плацебо (идентификатор клинического испытания: NCT01647945). Вторичными конечными точками были изменение клинического ухудшения, изменение в в тесте 6-минутной ходьбы, NT-pro BXP, мочевая кислота и новые эхо-параметры. Фаза IIA испытания была одноцентровым испытанием с участием 23 пациентов. В этом исследовании могли участвовать мужчины или женщины, 18-70-летнего возраста, с легочной гипертензией. Используемые критерии включения и исключения представлены ниже.

Критерии включения:

1. Возраст > 18 и < 70 лет

2. Диагноз по ВОЗ Группа I Легочная артериальная гипертензия (PAH) (идиопатическая (I)PAH, наследственная PAH (включая наследственную геморрагическую телеангиэктазию), сопутствующая (A)PAH (включая коллагеновые сосудистые нарушения, воздействие лекарственных средств и токсинов, врожденное заболевание сердца и портолегочную гипертензию).

3. Стабильность на активном лечении PAH, включающем простациклин или ингибиторы фосфодиэстеразы и антагонист эндотелина амбризентан отдельно или в комбинации (стабильность определяется как изменение <10% в тесте 6MWD, отсутствие изменения в NYHA классе, отсутствие госпитализации или добавления PAH-терапии в течение, по меньшей мере, 3 месяцев).

4. Ранее проведенная катетеризация правых отделов сердца (RHC), которая документально зафиксирована:

a. Среднее PAP > 25 мм рт.ст..

b. Давление в концевых легочных капиллярах < 15 мм рт.ст.

с. Легочное сосудистое сопротивление > 3.0 единиц Вуда или 240 дин/сек/см5

5. Все функциональные классы NYHA/ВОЗ.

6. Готовность пациентов женского пола использовать противозачаточные средства, или пациентки должны быть постменопаузными или иметь состояние после гистероэктомии.

Критерии исключения:

1. ВОЗ Группа П - V Легочная гипертензия.

2. Текущее или предшествующее экспериментальное лечение PAH в течение последних 6 месяцев (включая, но не ограничиваясь этим, ингибиторы тирозинкиназы, ингибиторы rho-киназы или cGMP модуляторы).

3. Текущее активное лечение двойным антагонистом рецептора эндотелина бозентаном.

4. Полная емкость легких (TLC) < 60% предсказанной; если TLC b/w 60 и 70% предсказанной, должна быть доступна компьютерная томография с высоким разрешением для исключения значительного интерстициального заболевания легких.

5. Объем форсированного выдоха (FEV1) / Форсированная жизненная емкость легких (FVC) < 70% предсказанного и FEV1 < 60% предсказанного.

6. Значительная левосторонняя болезнь сердца (на основе результатов эхокардиографического обследования):

a. Значительный аортальный порок или митральный порог сердца

b. Диастолическая дисфункция ≥ Стадия II

с. Систолическая функция левого желудочка (LV) < 45%

d. Сужение перикарда

e. Рестриктивная кардиомиопатия

f. Выраженная коронарная болезнь сердца с явной ишемией.

7. Хроническая почечная недостаточность, определенная как расчетный клиренс креатинина < 30 мл/мин (по уравнению Модификации диеты при почечной болезни (MDRD)).

8. Текущая предсердная аритмия, не находящаяся под оптимальным контролем.

9. Неконтролируемая системная гипертензия: SBP > 160 мм или DBF > 100мм

10. Тяжелая гипотензия: SBP < SO мм рт.ст.

11. Беременность или кормление грудью.

12. Психиатрические, аддиктивные или другие расстройства, которые компрометируют способность пациента к предоставлению информированного согласия следовать протоколу исследования и придерживаться лечебных инструкций.

13. Текущее использование циклоспорина.

14. Установленная аллергия или гиперчувствительность к такролимусу.

15. Запланированное начало сердечной или легочной реабилитации в течение периода исследования.

16. Инфекция вирусом иммунодефицита человека.

17. Печеночная дисфункция от умеренной до тяжелой, количество баллов по системе Чайльда-Пью >10.

18. Гиперкалиемия, определенная как калий > 5,1 мэкв/л при скрининге.

19. Установленная активная инфекция, требующая лечения антибиотиком, противогрибковым или противовирусным средством.

20. Коморбидные состояния, которые могут уменьшить работоспособность пациента и возможность оценки функционального класса по ВОЗ, включая, но не ограничиваясь этим, хроническую поясничную боль или периферические скелетно-мышечные проблемы.

Цели исследования

Это была Фаза II, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с одной главной и двумя вторичными установленными целями. Основная цель 1 – исследовать безопасность и переносимость такролимуса у пациентов с PAH, цели 2 и 3 – оценить эффект такролимуса на клиническое ухудшение (#2) и клинические показатели, такие как переносимость физической нагрузки и биомаркеры болезни (#3). Пациенты в этом протоколе могли одновременно получать другие виды лечения PAH.

Результаты

Результаты показали, что такролимус был хорошо переносим во всех проверенных дозах, не наблюдалось серьезных нежелательных реакций, связанных с лекарственным средством, не наблюдалось случаев гипертензии или сердечнососудистых осложнений, при этом значения биомаркеров показали увеличение сигнального пути BMPR2.

Подгрупповой анализ был проведен на пациентах, которые получали несколько лекарственных средств для оценки эффекта комбинированной терапии. Изменения в тесте 6-минутной ходьбы (6MWD) и уровне NT-proBNP (пг/мл) после 16 недель лечения показаны в таблице ниже:

Плацебо Такролимус и
PDE5 ингибитор Такролимус,
PDE5 и ERA Такролимус, PDE5,ERA и простациклин Изменение 6MWD 4,07% 16.0% 9.5% 0.2% Изменение NT-ProBNP -18,75% -51.1% -26.0% -22 7%

Результаты показывают, что лечение пациентов такролимусом улучшает легочную функцию пациентов, определенную по увеличению дистанции в тесте 6MWD, и корректирует молекулярные биомаркеры, которые могут прогнозировать клинический результат на пути к более нормальному уровню, что определяется по существенному снижению уровней NT-proBNP. Таким образом, применение средства, увеличивающего сигнальный путь BMPR2, является эффективным для лечения PAH.

Пример 2

Применение в благотворительно-испытательном исследовании

Трех пациентов с PAH, которые не удовлетворяли критериям включения в Фазу IIA клинических испытаний, так как у них наблюдалось непрерывное ухудшение заболевания (PAH) при наличии регулярных случаев госпитализации из-за симптомов Класса IV по классификации Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов (NYHA), лечили такролимусом, принимая во внимание целевой уровень в крови 1,5-2,5 нг/мл. Использованными клиническими параметрами были: функциональный класс по NYHA, тест 6-минутной ходьбы (6MWD), серологические биомаркеры (такие как NT-pro BNP, биомаркер сердечной недостаточности), случаи госпитализации, а также стандартная и запротоколированная кардиальная магнитно-резонансная томография (cMRI), которую специалист интерпретировал «вслепую», а результаты использовали в качестве клинических параметров.

Пациент #1: Женщина 36-летнего возраста в прошлом спортсменка с выявленной прогрессирующей одышкой при физической нагрузке и недавним случаем синкопального состояния, что соответствует симптома Класса IV по классификации NYHA. Эхокардиография показала умеренно увеличенный правый желудочек (RV) с предполагаемым RV систолическим давлением 100 мм рт. ст. Катетеризация правых отделов сердца (RHC) продемонстрировала тяжелую PAH: среднее давление в правом предсердии (mRAP) 10 мм рт.ст., среднее легочное артериальное давление (mPAP) 61 мм рт.ст., давление в концевых легочных капиллярах (PAWP) 6 мм рт.ст., объем сердца (CO) 2,1 л/мин и легочное сосудистое сопротивление (PVR) 26,7 WU. Диагностическое обследование подтвердило IPAH. Исходный тест 6MWD составлял 365 метров, что соответствует существенному ограничению физической нагрузки. Пациентка была принята в исследование и начала получать эпопростенол внутривенно. Несмотря на первоначальное улучшение, ей требовалось частое повышение дозы эпопростенола и регулярные госпитализации по поводу правожелудочковой (RV) недостаточности, связанные с необходимостью дополнительного лечения PAH силденафилом и амбризентаном (фигура 1). Несмотря на достижение дистанции 515 метров в тесте 6MWD при использовании тройной терапии (эпопростенол 4,1 нг/кг/мин, силденафил 30 мг три раза в день и амбризентан 1.0 мг каждый день) у пациентки по-прежнему наблюдались симптомы Класса III/IV по NYHA. Показатель NT-pro BNP повысился до 1,202 пг/мл и пациентка была направлена на трансплантацию легких. На момент внесения в список на пересадку согласно Регистровому исследованию оценки лечебной тактики ранней и многолетней PAH (REVEAL) степень риска у пациентки была II, что относило пациентку к группе с высокой степенью риска с возможной 1-летней смертностью 15-30%^3,13. В это время она была предложена для предоставляемого по исключительным обстоятельствам перорального лечения такролимусом. Целью было достижение посредством такролимуса уровня в крови 1,5-2,5 нг/мл, после чего не происходило дальнейшего увеличения специфической РАН-терапии.

В течение 1 месяца после начала приема FK-506 (такролимус), у пациентки #1 наблюдалось существенное улучшение симптомов и способности к перенесению нагрузки (фигура I). В течение 2 месяцев она была помещена в статус 7 (ожидание) для трансплантации группой медиков Стэнфорда по пересадке сердца и легких. Через 3 месяца лечения улучшение в тесте 6MWD составило приблизительно 100 метров, уменьшение симптомов до уровня Класса I по NYHA, и снижение >50% NT-proBNP (678 пг/мл). Результаты cMRI на исходном уровне, через 3 и 6 месяцев показали стабильную фракцию выброса RV (RVEF), RV индекс конечно-диастолического объема (RVEDVi), одновременно с повышенным RV индексом систолического объема кровотока (RVSVi) и сердечным индексом (CI). Улучшение этих параметров дополнительно отразилось на снижении степени риска REVEAL до 3 (интервал 3-6), что привело к перемещению пациентки в категорию с низким риском (фигура 1). Тогда как за 12 месяцев до начала FK-506 было 3 госпитализации по поводу RV недостаточности, в последующие 12 месяцев после начала этой терапии не было госпитализаций, связанных с PAH. Пациентка отказалась продолжать RHC под предлогом стабильных клинических симптомов.

Пациент #2: Этот пациент – женщина 50-летнего возраста с конечной стадией PAH, связанной с системной склеродермией, находящаяся на внутривенном лечении трепростинилом 111 нг/кг/мин, силденафилом 60 мг три раза в день, амбризентаном 10 мг ежедневно, а также внутривенном вливании допамина в дозе 5 мкг/кг/мин по поводу терминальной стадии правожелудочковой недостаточности (RV) и гипотензии. RHC на указанном выше лекарственном лечении приблизительно в течение 1 года до начала FK-506 демонстрировала тяжелую форму PAH, что явствует из mRAP 12 мм рт.ст., mPAP 51 мм рт.ст., PAWP 8 мм рт.ст., CO 2,7 л/мин, насыщению смешанной венозной крови кислородом (SVO2) 41% и PVR 15,6 WU. Пациентка ранее была внесена в список на трансплантацию легких, которая была отклонена вследствие кахексии и отсутствия социального обеспечения. Несмотря на интенсивную терапию, у пациентки продолжались симптомы Класса III/IV по классификации NYHA, 6MWD 290 метров, повышенный показатель NT-pro BNP в пределах 4,926-15,161 пг/мл и 4 госпитализации по поводу прогрессирующей RV недостаточности и паллиативного парацентеза в течение 15 месяцев, предшествующих началу FK-506 (фигура 1). После разговора с пациенткой и объяснения ей отсутствия дальнейших возможных методов лечения, ей было предложено лечение FK-506 на благотворительной основе с целевым уровнем в крови посредством такролимуса 1,5-2,5 нг/мл, но без дополнительного увеличения терапии, направленной на PAH. Пациентка не дала свое согласие на повторную RHC на момент начала FK-506.

На протяжении 1 месяца после начала FK-506 у пациентки #2 наблюдалось некоторое улучшение симптомов и способности к перенесению нагрузки (фигура I). Наблюдалось связанное с этим снижение NT-pro BNP с 2,669 до 1,895 пг/мл. В течение 3 месяцев лечения 6MWD пациентки улучшился на 18 метров, показатель NT-pro BNP снизился далее до 1,580 пг/мл и наблюдались стабильные симптомы Класса III по NYHA. Результаты cMRI на исходном уровне, через 3 и 6 месяцев показали значительное улучшение RVEF, стабильный RVEDVi и улучшение RVSVi и CI. Степень риска REVEAL немного уменьшилась с 12 до 11. Как и в случае с пациентом #1, в то время как в течение 15 месяцев до FK-506 было 4 госпитализации по поводу RV недостаточности, в последующие 12 месяцев после начала FK-506 не было госпитализации, связанной с PAH (фигура 1). В течение последующих 12 месяцев у пациентки наблюдались стабильные симптомы III по NYHA, увеличение в тесте 6MWD на 94 метра, показатель NT-pro BNP снизился до 1,895 пг/мл (30% уменьшение по сравнению с исходным) и улучшились показатели гемодинамики: mRAP 7 мм рт.ст., mPAP 58 мм рт.ст., PAWP 10 мм рт.ст., CO 3,4 л/мин, SVO2 59% и PVR 14.1 WU.

Пациент #3; Женщина в возрасте 55 лет с тяжелой терминальной стадией PAH, связанной с лекарственными средствами и токсинами, с симптомами Класса III/IV по NYHA на высокой дозе IV трепростинила 140 нг/кг/мин, силденафила 40 мг три раза в день, но была отмечена непереносимость антагонистов рецептора эндотелина (ERAs), и пациентку внесли в список на двустороннюю трансплантацию легких в 4/2012. Последняя RHC (4/2010) показала mRAP 13 мм рт.ст., mPAP 60 мм рт.ст., PAWP 10 мм рт.ст., CO 3.6 л/мин и PVR 15 WU. После объяснения отсутствия дальнейших возможных методов лечения, ее внесли в список на лечение FK-506 на благотворительной основе, нацеливаясь посредством такролимуса на уровни в крови, описанные выше. Дополнительного увеличения терапии, направленной на PAH, не проводилось. Несмотря на первоначальное улучшение симптомов в течение 5-месячного периода (фигура 1) пациентка добровольно прервала FK-506 под предлогом напряженной семейной обстановки. К сожалению, следующие 7 месяцев характеризовались прогрессирующим клиническим ухудшением, завершившимся срочной госпитализацией в отделение кардиореанимации по поводу явной недостаточности правого желудочка (фигура 1).

Мы делаем заключение, что в целом пациенты очень хорошо переносили низкие дозы такролимуса, не сообщалось об увеличении случаев инфекций, что особенно важно, так как всех трех пациентов лечили с помощью непрерывной внутривенной инфузии простаноидов. У всех трех пациентов наблюдалось увеличение в тесте 6MWD, а также снижение NT-pro BNP в первые 3-6 месяцев. Самое поразительное, что у всех 3 пациентов улучшился показатель степени риска REVEAL, суммарный балл разных клинических параметров, предсказывающих выживаемость. Ни один из пациентов не был госпитализирован по поводу ухудшения сердечной недостаточности во время лечения такролимусом. Таким образом, применение средства, увеличивающего сигнальный путь BMPR2, является эффективным для лечения PAH.

При том, что данное изобретение подробно продемонстрировано и описано со ссылкой на предпочтительный вариант осуществления и разные альтернативные варианты осуществления, специалисту в соответствующей области техники должно быть понятно, что различные изменения по форме и в деталях могут быть сделаны в нем без отступления от существа и объема данного изобретения. Все напечатанные патенты и публикации, о которых идет речь в этой заявке, полностью включаются в данное описание путем отсылки.

Изобретение относится к лечению легочной гипертензии. Способ лечения или предотвращения легочной гипертензии у нуждающегося в этом пациента включает введение терапевтически эффективного количества такролимуса или его фармацевтически приемлемого сольвата в комбинации с ингибитором PDE5, где такролимус или его фармацевтически приемлемый сольват вводят для отсрочки клинического ухудшения, где соотношение такролимуса или его фармацевтически приемлемого сольвата и ингибитора PDE5 выбирают таким образом, чтобы достигался комбинаторный индекс, меньший 1,2, где пациент испытывает по меньшей мере одно из (a) изменения одного или нескольких параметров гемодинамики, указывающих на улучшение состояния легочной гипертензии в направлении более нормального уровня по сравнению с исходным уровнем; (b) увеличение способности к физической нагрузке по сравнению с исходным уровнем; (c) снижение индекса одышки Борга по сравнению с исходным уровнем; (d) улучшение одного или нескольких параметров качества жизни по сравнению с исходным уровнем; (e) переход на более низкий функциональный класс ВОЗ и (f) снижение уровней натрийуретического пептида в плазме по сравнению с исходным уровнем. Изобретение обеспечивает снижение токсичности и уменьшение побочных эффектов. 7 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 2 пр.

1. Способ лечения или предотвращения легочной гипертензии у нуждающегося в этом пациента, включающий введение терапевтически эффективного количества такролимуса или его фармацевтически приемлемого сольвата пациенту с легочной гипертензией в комбинации со вторым активным средством, эффективным для лечения состояния легочной гипертензии или связанного с этим состояния, где указанное второе активное средство представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы 5 (PDE5),

где такролимус или его фармацевтически приемлемый сольват вводят для отсрочки клинического ухудшения, где соотношение такролимуса или его фармацевтически приемлемого сольвата и ингибитора PDE5 выбирают таким образом, чтобы достигался комбинаторный индекс, меньший, чем примерно 1,2, и

где пациент испытывает по меньшей мере одно из (a) изменение одного или нескольких параметров гемодинамики, указывающих на улучшение состояния легочной гипертензии в направлении более нормального уровня по сравнению с исходным уровнем; (b) увеличение способности к физической нагрузке по сравнению с исходным уровнем; (c) снижение индекса одышки Борга (BDI) по сравнению с исходным уровнем; (d) улучшение одного или нескольких параметров качества жизни по сравнению с исходным уровнем; (e) переход на более низкий функциональный класс ВОЗ и (f) снижение уровней натрийуретического пептида в плазме по сравнению с исходным уровнем.

2. Способ по п. 1, в котором легочная гипертензия связана с одним или более из числа хронической обструктивной болезни легких (COPD), нарушения дыхания во сне, нарушения альвеолярной гиповентиляции, хронического воздействия большой высоты, аномалии развития, тромбоэмболической закупорки проксимальных и/или дистальных легочных артерий, нетромботической эмболии легких, саркоидоза, гистиоцитоза X, лимфангиоматоза или сдавления легочных сосудов.

3. Способ по п. 1, в котором легочная гипертензия представляет собой легочную артериальную гипертензию (PAH).

4. Способ по п. 1, в котором терапевтически эффективное количество такролимуса или его фармацевтически приемлемого сольвата обеспечивает концентрацию в сыворотке от 0.02 нг/мл до 10 нг/мл.

5. Способ по п. 4, в котором терапевтически эффективное количество такролимуса или его фармацевтически приемлемого сольвата обеспечивает концентрацию в сыворотке от 0.1 нг/мл до 5 нг/мл.

6. Способ по п. 1, в котором ингибитор PDE5 представляет собой аванафил, лоденафил, мироденафил, силденафил, тадалафил, верденафил, уденафил, запринаст или их комбинации.

7. Способ по п. 1, в котором параметры качества жизни включают функциональный класс NYHA, тест 6-минутной дистанции безболевой ходьбы (6MWD), серологические биомаркеры, такие как NT-pro BNP, биомаркер для сердечной недостаточности, госпитализации, а также стандартную и запротоколированную кардиальную магнитно-резонансную томографию (cMRI).

8. Способ по п. 1, причем соотношение такролимуса или его фармацевтически приемлемого сольвата и ингибитора PDE5 выбирают таким образом, чтобы достигался комбинаторный индекс, меньший, чем примерно 0,8.