СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ Российский патент 2016 года по МПК A61K31/7076 A61K31/663 A61P9/12 A61P11/00 

Уровень техники

Легочная гипертензия (ЛГ) представляет собой заболевание, характеризующееся высоким кровяным давлением в сосудистой системе легких, включая легочные артерии, легочные вены и легочные капилляры. В большинстве случаев ЛГ определяется как среднее давление в легочной артерии (ЛА) ≥25 мм рт.ст. в покое или ≥30 мм рт.ст. при нагрузке. Hill et al., Respiratory Care 54(7):958-68 (2009). Основным симптомом ЛГ является затрудненное дыхание или одышка и другие симптомы, включая усталость, головокружение, обмороки, периферический отек (опухание в ноге, голени или лодыжке), синеватые губы и кожа, боль в груди, стенокардию, головокружение во время физических упражнений, сухой кашель, быстрый пульс и сердцебиение. ЛГ может быть болезнью тяжелой степени, вызывающей остановку сердца, которая является одной из самых распространенных причин, вызывающих смерть у людей с легочной гипертензией. Послеоперационная легочная гипертензия может осложнить многие виды хирургических операций или процедур и создать проблему, связанную с высокой смертностью.

ЛГ можно классифицировать в зависимости от различных проявлений заболевания, разделяя сходство в патофизиологических механизмах, клиническом проявлении и терапевтических подходах. Simonneau et al., JACC 54(1):S44-54 (2009). Клиническая классификация ЛГ была впервые предложена в 1973 году, а последнее уточнение клинической классификации было утверждено Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) в 2008 году. Согласно уточненной клинической классификации ЛГ, существует пять основных групп ЛГ: легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), характеризующаяся давлением заклинивания в легочной артерии ≤15 мм рт.ст.; ЛГ, связанная с заболеванием левого отдела сердца (также известная как легочная венозная гипертензия или острая сердечная недостаточность), характеризующаяся давлением заклинивания в легочной артерии >15 мм рт.ст.; ЛГ, связанная с заболеванием легких и/или гипоксией; хроническая тромбоэмболическая ЛГ и ЛГ с неясной или многофакторной этиологией. Simonneau et al., JACC 54(1):S44-54 (2009); Hill et al., Respiratory Care 54(7):958-68 (2009). ЛАГ также подразделяется на идиопатическую ЛАГ (ИЛАГ), спорадическое заболевание, в котором нет ни семейной истории ЛАГ, ни выявленного фактора риска; передающуюся по наследству ЛАГ; ЛАГ, вызванную воздействием лекарствами и токсинами; ЛАГ, связанную с болезнью соединительной ткани, ВИЧ инфекцией, портальной гипертензией, врожденным пороком сердца, шистосомозом и хронической гемолитической анемией; и персистентную ЛГ новорожденных. Simonneau et al., JACC 54(1):S44-54 (2009). Диагностика различных типов ЛГ требует проведения ряда испытаний.

Лечение ЛГ в значительной степени зависит от причины или классификации ЛГ. Если ЛГ возникает в результате известного лекарственного средства или медицинского состояния, она известна как вторичная ЛГ и ее лечение обычно направлено на основное заболевание. Лечение легочной венозной гипертензии обычно включает в себя оптимизацию функцию левого желудочка с помощью введения диуретиков, бета-блокаторов и ингибиторов АПФ или пластику или замену предсердно-желудочкового левого клапана или артериального клапана. Лечение ЛАГ включает легочные сосудорасширяющие средства, дигоксин, диуретики, антикоагулянты и кислородную терапию. Легочные сосудорасширяющие средства направлены на различные сигнальные пути, в том числе сигнальный путь простациклина (напр., простациклин, включающий внутривенный эпопростенол, подкожный или внутривенный трепростинил, и ингаляционный илопрост), сигнальный путь окиси азота (напр., ингибиторы фосфодиэстеразы-5, включающие силденафил и тадалафил) и сигнальный путь эндотелина-1 (напр., антагонисты рецептора эндотелина, включающие пероральный бозентан и пероральный амбризентан). Humbert, М. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 179:650-6 (2009); Hill et al., Respiratory Care 54(7):958-68 (2009). Однако современные способы лечения не обеспечивают лекарства для подавления ЛАГ. Humbert, М. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 179:650-6(2009).

Рецептор P2Y₁₂ представляет собой мембраносвязанный рецептор, связанный с G-белком, который избирательно активирован аденозинфосфорной кислотой, и экспрессируется в тромбоцитах, микроглии и нейрональной ткани. Von Kügelgen, I. Pharmacology of mammalian P2X- and P2Y-receptors, in BIOTREND Reviews, No. 3 (9-2008). Антагонисты рецептора P2Y₁₂ ингибируют агрегацию тромбоцитов, включают в себя непрямые необратимо действующие ингибиторы, такие как пролекарство тиенопиридина (напр., тиклопидин, клопидогрель и прасугрел), и прямые, обратимо действующие ингибиторы, такие как кангрелор (напр., AR-C69931MX), тикагрелор (AZD6140), AR-C67085 и элиногрел (PRT-060128). Wallentin, L., Eur. Heart J. 30: 1964-77 (2009); Van Giezen, J.J.J. Eur. Heart J. Suppl. 10 (Suppl. D):D23-D29 (2008); Oestreich, J.H., Curr. Opin. Investig. Drugs 11(3):340-8 (2010). Кангрелор представляет собой антагонист рецептора аденозинфосфорной кислоты (АДФ) быстрого действия с обратимым действием. Он достигает стационарной концентрации в плазме в течение 30 минут после начала введения (болюс 30 µг/кг и вливание 4 µг/кг/мин) и быстро выводится из плазмы с малым периодом полураспада 3-6 минут. Wallentin, L., Eur. Heart J. 30: 1964-77 (2009); Harrington et al., N. Engl. J. Med. 361:2318-29 (2009); Bhatt et al., N. Engl. J. Med. 361:2330-41 (2009).

Рецептор P2Y₁₂ также экспрессируется в клетках гладкой мускулатуры сосудов. Доклинические исследования показали, что обратимое ингибирование P2Y₁₂ может быть связано с благоприятным воздействием на P2Y₁₂ - опосредованную вазоконстрикцию, влияние которой может позволить снизить тромбогенный вазоспазм или снизить дефицит перфузии миокарда после тромбоза. Husted & van Giezen, Cardiovascular Therapeutic 27:259-74 (2009). В частности, лечение конгрелором или тикагрелором в модели тромбоза собак привело к снижению реокклюзии и изменению циклического потока и улучшению миокардиального тока крови по сравнению с плацебо у животных, получавших тканевой активатор плазминогена и гепарин после образования тромба. Husted & van Giezen, Cardiovascular Therapeutic 27:259-74 (2009). Кроме того, отсутствие терапевтического влияния антагонистов P2Y₁₂ с обратимым действием сообщало о легочной гипертензии, особенно при отсутствии образования тромба.

Таким образом, остается необходимость в дополнительном или альтернативном лечении, профилактике и задержке легочной гипертензии, особенно сильнодействующими веществами с быстрым началом и быстрым окончанием действия.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к применению антагонистов рецептора P2Y₁₂ в лечении легочной гипертензии (ЛГ) или других родственных симптомов и фармацевтической композиции или лекарственным средствам, содержащим антагонист рецептора P2Y₁₂.

Предложен способ лечения или предотвращения легочной гипертензии у субъекта, нуждающегося в этом. Способ включает введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей антагонист рецептора P2Y₁₂.

Также предложен способ снижения смертности у субъектов с легочной гипертензией. Способ включает введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей антагонист рецептора P2Y₁₂ с обратимым действием.

Кроме того, предложен способ ингибирования АДФ-опосредованной вазоконстрикции легочных артерий у субъекта. Способ включает введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей антагонист рецептора P2Y₁₂ с обратимым действием.

Антагонист рецептора P2Y₁₂ с обратимым действием представляет собой предпочтительно антагонист быстрого действия, более предпочтительно кангрелор. Легочная гипертензия может быть легочной артериальной гипертензией. Легочная артериальная гипертензия может быть идиопатической легочной артериальной гипертензией, наследственной легочной артериальной гипертензией, включая воздействие лекарственных средств и токсинов, связанной с заболеванием или персистирующей легочной гипертензией новорожденных. Легочная гипертензия может также быть связана с легочной вено-окклюзионной болезнью (ЛВОБ) или легочным капиллярным гемангиоматозом (ЛКГ).

Легочная артериальная гипертензия, включающая воздействие лекарственных средств и токсинов, может быть выбрана из группы, состоящей из аминорекса, фенфлурамина, дексфенфлурамина, токсичного рапсового масла, кокаина, фенилпропаноламина, зверобоя, химиотерапевтических средств, СИОЗС, амфетаминов, L-триптофана и метамфетамина.

Сопутствующим заболеванием легочной артериальной гипертензии может быть болезнь соединительной ткани, ВИЧ инфекция, портальная гипертензия, врожденный порок сердца (ИБС), шистосомоз или хроническая гемолитическая анемия.

Легочная гипертензия может быть связана с заболеванием левого отдела сердца. Заболеванием левого отдела сердца может быть систолическая дисфункция, диастолическая дисфункция или клапанный порок.

Легочная гипертензия может быть вызвана заболеванием легких и/или гипоксией. Гипоксия может быть вызвана заболеванием легких, нарушением контроля дыхания или пребыванием на большой высоте.

Примеры заболеваний легких включают хроническое обструктивное заболевание легких, интерстициальное заболевание легких, заболевания легких со смешанным реструктивным и обструктивным нарушением, нарушение дыхания во время сна, нарушение альвеолярной гиповентиляции, продолжительное пребывание на большой высоте и аномалии развития. Хроническое обструктивное заболевание легких может быть парехиматозным заболеванием легких. Заболеванием легких со смешанным реструктивным и обструктивным нарушением может быть хронический бронхоэктаз, кистозный фиброз или синдром, характеризующийся сочетанием фиброза легких и эмфиземы.

Легочная гипертензия может быть хронической тромбоэмболической легочной гипертензией (ХТЛГ).

Легочная гипертензия может быть связана с нарушением, выбранным из группы, состоящей из гематологического нарушения, системного нарушения, метаболического нарушения, опухолевой обструкции, фиброзного медиастинита и хронической почечной недостаточности на диализе. Гематологическим нарушением может быть миелопрофилеративное нарушение или спленэктомия. Системным нарушением может быть саркоидоз, легочный лангергансоклеточный гистиоцитоз, лимфангиолейомиоматоз, нейрофиброматоз или васкулит. Метаболическим нарушением может быть гликогеноз, болезнь Гоше или заболевание щитовидной железы.

В способах согласно настоящему изобретению один или несколько симптомов легочной гипертензии у субъекта, предпочтительно, улучшаются. Симптомы легочной гипертензии включают в себя одышку, усталость, головокружение, обмороки, периферические отеки, синеватые губы и кожу, боль в груди, стенокардию, головокружение во время физических упражнений, сухой кашель, быстрый пульс и сердцебиение. Периферическим отеком может быть опухание ноги, голени или лодыжки.

Легочная гипертензия может быть послеоперационной легочной гипертензией. Операцией может быть трансплантация органов, операция на сердце, удаление легкого или тромбэндартериэктомия. Трансплантацией органов может быть трансплантация сердца, легкого, печени или почки. Операцией на сердце может быть пластика клапана или замена, коррекция врожденного порока сердца или имплантация левожелудочкового аппарата вспомогательного кровообращения. Удаление легкого может быть пульмонэктомией или лобэктимией. Послеоперационной легочной гипертензией может быть артериальная легочная гипертензия (ЛАГ) или легочная гипертензия, вызванная заболеванием левого отдела сердца. Послеоперационная легочная гипертензия может быть связана с послеоперационной легочной гипертензией, гиперволемией, левожелудочковой недостаточностью, острым повреждением легких, синдромом острой сердечной недостаточности, легочной эмболией, ацидозом или гипоксией.

Субъект представляет собой млекопитающее, предпочтительно человека. Субъект может быть женского и мужского пола. Субъектом может также быть новорожденный.

Субъект может иметь легочную артериальную гипертензию, вызванную воздействием лекарственных средств или токсинов, выбранных из группы, состоящей из аминорекса, фенфлурамина, дексфенфлурамина, токсичного рапсового масла, кокаина, фенилпропаноламина, зверобоя, химиотерапевтических веществ, СИОЗС, амфетаминов, L-триптофана и метамфетамина.

Субъект может страдать от заболевания, связанного с легочной артериальной гипертензией, выбранного из группы, состоящей из болезни соединительной ткани, ВИЧ инфекции, портальной гипертензии, врожденного порока сердца (ИБС), шистосомоза и хронической гемолитической анемии. Субъект может также страдать от легочной вено-окклюзионной болезни (ЛВОБ) или легочного капиллярного гемангиоматоза (ЛКГ).

Субъект может страдать от заболевания левого отдела сердца. Заболеванием левого отдела сердца может быть систолическая дисфункция, диастолическая дисфункция или клапанный порок.

Субъект может страдать от заболевания легких. Заболеванием легких может быть хроническое обструктивное заболевание легких, интерстициальное заболевание легких, заболевание легких со смешанным реструктивным и обструктивным нарушением, нарушение дыхания во время сна, нарушение альвеолярной гиповентиляции, продолжительное пребывание на большой высоте и аномалии развития. Хроническим обструктивным заболеванием легких может быть паренхиматозное заболевание легких. Заболеванием легких со смешанным реструктивным и обструктивным нарушением может быть хронический бронхоэктаз, кистозный фиброз или синдром, характеризующийся сочетанием фиброза легких и эмфиземы.

Субъект может страдать от гипоксии, нарушением контроля дыхания или пребывания на большой высоте.

Субъект может страдать от нарушения, выбранного из группы, состоящей из гематологических нарушений, системных нарушений, метаболических нарушений, опухолевой обструкции, фиброзного медиастинита и хронической почечной недостаточности на диализе. Гематологическим нарушением может быть миелопрофилеративное нарушение или спленэктомия. Системное нарушение может быть саркоидозом, легочным лангергансоклеточным гистиоцитозом, лимфангиолейомиоматозом, нейрофиброматозом или васкулитом. Метаболическим нарушением может быть гликогенез, болезнь Гоше или заболевание щитовидной железы.

Субъект мог перенести инсульт или мог не переносить инсульта. Субъект мог страдать сахарным диабетом или мог не страдать от сахарного диабета. Субъект мог страдать от гипертензии или мог не страдать от гипертензии. Субъект мог страдать от гиперлипидемии или мог не страдать от гиперлипидемии. Субъект мог страдать от инфаркта миокарда или мог не страдать от инфаркта миокарда. Субъект мог иметь семейный анамнез наличия ишемической болезни сердца (ИБС) или мог не иметь семейного анамнеза ИБС. Субъект мог подвергаться чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластике (ПТКА) или мог не подвергаться ПТКА. Субъект мог подвергаться чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ) или мог не подвергаться ЧКВ. Субъект мог подвергаться шунтированию коронарной артерии (АКШ) или мог не подвергаться АКШ. Субъект мог иметь застойную сердечную недостаточность или мог не иметь застойной сердечной недостаточности. Субъект мог иметь периферическую артериальную болезнь (ПАБ) или мог не иметь ПАБ. Субъект мог иметь тромбоз в артерии или вене или мог не иметь тромбоза в артерии или вене.

Эффективным количеством фармацевтической композиции в данных способах может быть приблизительно 0.1-100 мг/мл кангрелора. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель или растворитель.

Фармацевтическая композиция может вводиться субъекту в пероральной лекарственной форме, внутривенной лекарственной форме или в той и другой. При введении субъекту фармацевтической композиции в пероральной лекарственной форме, она может быть введена в приблизительно 0.1-100 мг/кг кангрелора в день. При введении субъекту фармацевтической композиции в лекарственной форме для болюсного внутривенного введения, она может быть введена в приблизительно 0.1-100 мг/кг/мин кангрелора и/или в течение периода, по меньшей мере, двух часов.

Если субъект подвергался операции, фармацевтическая композиция может быть введена субъекту до операции, предпочтительно, в течение двух часов до операции; в продолжение операции; или после операции, предпочтительно, в течение двух часов, одной недели или одного месяца после операции.

В некоторых вариантах осуществления, способ согласно настоящему изобретению включает введение активного вещества в эффективном количестве для лечения легочной гипертензии. В некоторых других вариантах осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит активное вещество в эффективном количестве для лечения легочной гипертензии. Активное вещество может быть выбрано из группы, состоящей из легочных сосудорасширяющих средств, дигоксина, диуретиков и антикоагулянтов.

Легочные сосудорасширяющие средства могут быть выбраны из группы, состоящей из простогландинов, антагонистов рецептора эндотелина, ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа и активаторов растворимой гуанилатциклазы (sGC). Простогландин может быть внутривенным эпопростенолом, подкожным или внутривенным трепростинилом или ингаляционным илопростом. Ингибитором фосфодиэстеразы-5 может быть силденафил или тадалафил. Антагонистом рецептора эндотелина может быть пероральный амбризентан.

Способ согласно настоящему изобретению может дополнительно включать осуществление процедуры для лечения легочной гипертензии у субъекта. Процедурой может быть предсердная септосомия, трансплантация легких или легочная тромбэндартериэктомия (ЛТЭ).

Способ согласно настоящему изобретению может дополнительно включать оптимизацию функции левого желудочка у субъекта. Оптимизация функции левого желудочка может включать введение субъекту эффективного количества активного вещества, выбранного из группы, состоящей из диуретиков, бета-блокаторов и ингибиторов АПФ. Оптимизация функции левого желудочка может также включать пластику или замену митрального клапана сердца или клапана аорты у субъекта.

Способ согласно настоящему изобретению может дополнительно включать обеспечение кислородной терапии у субъекта.

Для каждого способа, описанного в настоящей заявке, предлагается лекарственное средство, содержащее эффективное количество антагониста рецептора P2Y₁₂ обратимого действия. Антагонист рецептора P2Y₁₂ представляет собой, предпочтительно, антагонист быстрого действия, более предпочтительно, кангрелор.

Лекарственное средство может применяться для лечения или предотвращения легочной гипертензии; снижения смертности у субъекта с легочной гипертензией или ингибирования АДФ-опосредованной вазоконстрикции легочных артерий.

Лекарственное средство согласно настоящему изобретению может включать приблизительно 0.1-100 мг/мл кангрелора. Оно может дополнительно включать фармацевтически приемлемый носитель или растворитель.

Лекарственное средство согласно настоящему изобретению может дополнительно включать активное вещество, выбранное из группы, состоящей из легочных сосудорасширяющих средств, дигоксина, диуретиков, антикоагулянтов, диуретиков, бета-блокаторов и ингибиторов АПФ. Легочные сосудорасширяющие средства могут быть выбраны из группы, состоящей из простогландинов, антагонистов рецептора эндотелина, ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа и активаторов растворимой гуанилатциклазы (sGC).

Для каждого способа, описанного в настоящей заявке, предлагается фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения легочной гипертензии, снижения смертности у субъекта с легочной гипертензией или ингибирования АДФ-опосредованной вазоконстрикции легочных артерий. Фармацевтическая композиция включает эффективное количество антагониста рецептора P2Y₁₂ обратимого действия, предпочтительно, антагониста быстрого действия, более предпочтительно, кангрелора. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может включать приблизительно 0.1-100 мг/мл кангрелора. Она может дополнительно включать фармацевтически приемлемый носитель или растворитель.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может включать активное вещество, выбранное из группы, состоящей из легочных сосудорасширяющих средств, дигоксина, диуретиков, антикоагулянтов, диуретиков, бета-блокаторов и ингибиторов АПФ. Легочные сосудорасширяющие средства могут быть выбраны из группы, состоящей из простогландинов, антагонистов рецептора эндотелина, ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа и активаторов растворимой гуанилатциклазы (sGC).

Предложен способ получения лекарственного средства, применяемого для лечения или предотвращения легочной гипертензии, снижения смертности у субъекта с легочной гипертензией или ингибирования АДФ-опосредованной вазоконстрикции легочных артерий. Способ включает смешивание антагониста рецептора P2Y₁₂ обратимого действия с фармацевтически приемлемым носителем или растворителем. Антагонист рецептора P2Y₁₂ обратимого действия представляет собой, предпочтительно, антагонист быстрого действия, более предпочтительно, кангрелор. Способ может дополнительно включать смешивание активного вещества, выбранного из группы, состоящей из легочных сосудорасширяющих средств, дигоксина, диуретиков, антикоагулянтов, диуретиков, бета-блокаторов и ингибиторов АПФ. Легочные сосудорасширяющие средства могут быть выбраны из группы, состоящей из простогландинов, антагонистов рецептора эндотелина, ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа и активаторов растворимой гуанилатциклазы (sGC).

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение основано на раскрытии того, что кангрелор, ингибитор рецептора P2Y₁₂ обратимого и быстрого действия, является эффективным в ослаблении АДФ- и гипоксия-индуцированной легочной вазоконстрикции. В частности, кангрелор является эффективным в ослаблении острой гипоксической легочной вазоконстрикции (ГЛВ) с быстрым началом действия.

Кангрелор представляет собой аналог аденозинтрифосфата, не относится к тиенопиридину, который обратимо связывает с и ингибирует P2Y₁₂ рецептор АДФ. Кангрелор является прямодействующим, обратимого действия и селективным. Обладая малым периодом полураспада, кангрелор показывает быстрое начало и окончание действия. Химическая структура кангрелора показана в Формуле I.

Термин «кангрелор», используемый в настоящей заявке, включает соединение Формулы I, а также таутомерные, энантиомерные и диастереомерные его формы и его рацемические смеси, другие его химически активные формы и фармацевтически приемлемые соли данных соединений, включая тетранатриевую соль. Данные альтернативные формы и соли, процессы их производства и фармацевтические композиции, содержащие их, известны из уровня техники и изложены в патенте США No. 5721219. Дополнительное раскрытие относится к производству и применению кангрелора, может быть найдено в патенте США No. 5955447, 6130208 и 6114313, а также в опубликованной заявке США No. 2006/0270607.

Настоящее изобретение обеспечивает различные способы, включая способ лечения или предотвращения легочной гипертензии у субъекта, нуждающегося в этом, способ снижения смертности у субъектов с легочной гипертензией и способ ингибирования АДФ-опосредованной вазоконстрикции легочных артерий у субъекта. Данные способы включают введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, включающей антагонист рецептора P2Y₁₂ обратимого действия. Примеры антагонистов рецептора P2Y₁₂ обратимого действия включают кангрелор, тикагрелор, AR-C67085 и элиногрел (PRT-060128). Предпочтительно, антагонистом рецептора P2Y₁₂ обратимого действия является кангрелор. Другие антагонисты рецептора P2Y₁₂ обратимого действия могут включать соединения, соответствующие формуле I, как указано в патенте США No. 5721219, формуле I, как описано в патенте США No. 5955447 формуле I, как описано в патенте США No. 6130208, формуле I, как описано в патенте США No. 6114313, или формуле I, как описано в опубликованной заявке США No. 2006/0270607, и их фармацевтически приемлемые соли.

Рецептор P2Y₁₂ обратимого действия представляет собой предпочтительно антагонист быстрого действия. Термин «быстрого действия» относится к быстрому началу и быстрому окончанию действия. Лекарственное средство быстрого действия быстро достигает стационарной концентрации лекарственного средства в плазме (напр., в течение менее чем приблизительно одного часа, 45 минут, 30 минут, 15 минут, 10 минут или 5 минут после начала введения лекарственного средства) и быстро выводится (напр., в течение приблизительно пяти часов, трех часов, одного часа, 30 минут, 15 минут, 10 минут или 5 минут после начала введения лекарственного средства). Предпочтительно, рецептор P2Y₁₂ обратимого действия представляет собой канглелор.

Легочная гипертензия (ЛГ) может относится к любой из различных групп или подгрупп клинической классификации ЛГ. Например, ЛГ может попасть в одну из пяти основных групп: легочная артериальная гипертензия (ЛАГ), ЛГ, связанная с заболеванием левого отдела сердца (PHLHD), ЛГ, связанная с заболеванием легких или гипертензией, хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЛГ) и ЛГ с неясным или многофакторным механизмом действия. Критерии диагностики ЛГ хорошо известны из уровня техники.

ЛАГ клинически определена как группа заболеваний, характеризующаяся постепенным увеличением легочного сосудистого сопротивления, приводящего к правожелудочковой недостаточности и ранней смерти. Subias et al., Rev. Esp. Cardiol. 63(5):583-96 (2010). Диагностика ЛАГ требует инвазивного гемодинамического критерия, включая среднее давление в легочной артерии более чем 25 мм рт.ст. в покое и нормальное давление заклинивания в капиллярах легочных артерий или конечное диастолическое давление в левом желудочке менее чем 15 мм рт.ст. Humbert, М. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 179:650-6 (2009); Hill et al., Respiratory Care 54(7):958-68 (2009).

ЛАГ может быть идиопатической легочной артериальной гипертензией (ИЛАГ), наследственной ЛАГ, вызванной воздействием лекарственными средствами или токсинами, связанной с определенным заболеванием или персистентной у новорожденных. Примеры ЛАГ, вызванной воздействием лекарственными средствами или токсинами, включают аминорекс, фенфлурамин, дексфенфлурамин, токсичное рапсовое масло, кокаин, фенилпропаноламин, зверобой, химиотерапевтические средства, СИОЗС, амфетамин, L-триптофан и метамфетамин. ЛАГ, связанная с заболеванием, включает заболевания соединительной ткани, ВИЧ инфекцию, портальную гипертензию, врожденный порок сердца, шистосомоз и хроническую гемолитическую анемию.

ЛГ может также быть легочной вено-окклюзионной болезнью (ЛВОБ) или легочным капиллярным гемангиоматозом (ЛКГ).

В ЛГ, связанной с заболеванием левого отдела сердца (PHLHD), может быть систолическая дисфункция, диастолическая дисфункция или клапанный порок.

ЛГ может быть вызвана заболеванием легких и/или гипоксией. Гипоксия представляет собой патологическое состояние, при котором кислород не достигает тканей организма вследствие недостаточного обеспечения кислородом, и может быть вызвана заболеванием легких, нарушением контроля дыхания или пребыванием на большой высоте. Заболевание легких может быть выбрано из группы, состоящей из хронического обструктивного заболевания легких, интерстициального заболевания легких, заболевания легких со смешанным со смешанным реструктивным и обструктивным нарушением, нарушения дыхания во время сна, нарушения альвеолярной гиповентиляции, продолжительного пребывания на большой высоте и аномалии развития. Хроническое обструктивное заболевание легких может быть паренхиматозным заболеванием легких. Заболеванием легких со смешанным реструктивным и обструктивным нарушением может быть хронический бронхоэктаз, кистозный фиброз или синдром, характеризующийся сочетанием фиброза легких и эмфиземы.

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЛГ) является частой причиной ЛГ, в особенности среди пациентов после острой легочной эмболии. В настоящее время единственным радикальным лечением ХТЛГ является легочная тромбэндартериэктомия.

ЛГ может также быть связана с другими различными нарушениями, например гематологическими нарушениями (напр., миелопролиферативное нарушение или спленэктомия), системными нарушениями (напр., саркоидоз, легочный лангергансоклеточный гистиоцитоз, лимфангиолейомиоматоз, нейрофиброматоз и васкулит), метаболическими нарушениями (напр., гликогеноз, болезнь Гоше и заболевание щитовидной железы), опухолевой обструкцией, фиброзным медиастинитом и хронической почечной недостаточностью на диализе.

В некоторых вариантах осуществления, ЛГ представляет собой послеоперационную ЛГ. Послеоперационная ЛГ может попасть в любую из групп или подгруппу ЛГ, предусмотренные в уточненной клинической классификации ЛГ. Предпочтительно, послеоперационная ЛГ представляет собой ЛАГ (напр., врожденный порок сердца или до пересадки печени при портопульмонарной гипертензии) или PHLHD (напр., хроническая сердечная недостаточность до трансплантации или диастолическая дисфункция левого желудочка). Послеоперационная ЛГ может быть вызвана трансплантацией органа, операцией на сердце, удалением легкого или тромбэндартериэктомией. Трансплантацией органа может быть трансплантация сердца, легкого, печени или почки. Операцией на сердце может быть пластика клапана или замена, врожденная пластика сердца или имплантация левожелудочкового аппарата вспомогательного кровообращения. Удаление легкого может быть пульмонэктомией или лобэктомией. Послеоперационная ЛГ может также быть вызвана факторами, опосредованно связанными с операцией или процедурой. Такие факторы включают дооперационную легочную гипертензию, гиперволемию, левожелудочковую недостаточность, острое повреждение легких или синдром острой дыхательной недостаточности, легочную эмболию и ацидоз и гипоксию.

Субъектом может быть млекопитающее, например мышь, крыса, собака, свинья или человек, предпочтительно человек. Субъект может быть женского или мужского пола. Субъектом может также быть новорожденный. Предпочтительно, субъект подвергается риску или страдает от ЛГ или АДФ-опосредованной вазоконстрикции легочных артерий. Более предпочтительно, субъект проявляет один или несколько симптомов ЛГ.

В способе согласно настоящему изобретению симптом легочной гипертензии у субъекта предпочтительно уменьшают или улучшают. Примеры симптомов ЛГ включают одышку, усталость, головокружение, обмороки, периферические отеки (опухание в ноге, голени или лодыжке), синеватые губы и кожу, боль в груди, стенокардию, головокружение во время физических упражнений, сухой кашель, быстрый пульс и сердцебиение.

Субъект может иметь ЛАГ, вызванную воздействием лекарственным средством или токсином. ЛАГ, вызванная воздействием лекарственными средствами или токсинами, включает аминорекс, фенфлурамин, дексфенфлурамин, токсичное рапсовое масло, кокаин, фенилпропаноламин, зверобой, химиотерапевтические средства, СИОЗС, амфетамины, L-триптофан и метамфетамины.

Субъект может страдать от ЛАГ, связанной с заболеванием, выбранным из группы, состоящей из болезни соединительной ткани, ВИЧ инфекции, портальной гипертензии, врожденного порока сердца (ИБС), шистосомоза и хронической гемолитической анемии. Субъект может страдать от легочной вено-окклюзионной болезни (ЛВОБ) или легочного капиллярного гемангиоматоза (ЛКГ).

Субъект может страдать от заболевания левого отдела сердца. Заболеванием левого отдела сердца может быть систолическая дисфункция, диастолическая дисфункция или клапанный порок.

Субъект может страдать от заболевания легких, гипоксии, нарушения контроля дыхания или пребывания на большой высоте. Примеры заболеваний легких включают хроническое обструктивное заболевание легких, интерстициальное заболевание легких, заболевания легких со смешанным реструктивным и обструктивным нарушением, нарушение дыхания во время сна, нарушения альвеолярной гиповентиляции, продолжительное пребывание на большой высоте и аномалии развития. Хроническое обструктивное заболевание легких может быть паренхиматозным заболеванием легких. Заболеванием легких со смешанным реструктивным и обструктивным нарушением может быть хронический бронхоэктаз, кистозный фиброз или синдром, характеризующийся сочетанием фиброза легких и эмфиземы.

Субъект может страдать от одного или нескольких других ЛГ, связанных с нарушениями, включая гематологические нарушения, системные нарушения, метаболические нарушения, опухолевую обструкцию, фиброзный медиастинит и хроническую почечную недостаточность на диализе. Гематологическим нарушением может быть миелопрофилеративное нарушение или спленэктомия. Системным нарушением может быть саркоидоз, легочный лангергансоклеточный гистиоцитоз, лимфангиолейомиоматоз, нейрофиброматоз или васкулит. Метаболическим нарушением может быть гликогеноз, болезнь Гоше или заболевание щитовидной железы.

Субъект мог страдать от инсульта или мог не страдать от инсульта. Субъект мог страдать от сахарного диабета или мог не страдать от сахарного диабета. Субъект мог страдать от гипертензии или мог не страдать от гипертензии. Субъект мог страдать от гиперлипидемии или мог не страдать от гиперлипидемии. Субъект мог страдать от инфаркта миокарда или мог не страдать от инфаркта миокарда. Субъект мог иметь семейный анамнез ишемической болезни сердца (ИБС) или мог не иметь семейного анамнеза ИБС. Субъект мог подвергаться чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластике (ПТКА) или мог не подвергаться ПТКА. Субъект мог подвергаться чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ) или мог не подвергаться ЧКВ. Субъект мог подвергаться шунтированию коронарной артерии (АКШ) или мог не подвергаться АКШ. Субъект мог иметь застойную сердечную недостаточность или мог не иметь застойной сердечной недостаточности. Субъект мог иметь периферическую артериальную болезнь (ПАБ) или мог не иметь ПАБ. Субъект мог иметь тромбоз в артерии или вене или мог не иметь тромбоза в артерии или вене.

Термин «эффективное количество» относится к количеству фармацевтической композиции, включающей антагонист рецептора P2Y12 (напр., конгрелор), необходимой для достижения заявленной цели (напр., лечение или предотвращение легочной гипертензии, снижение смертности и/или ингибирование АДФ-опосредованной вазоконстрикции легочных артерий). Эффективные количества фармацевтических композиций, включающих антагонист рецептора P2Y12 (напр., конгрелор), могут варьировать в зависимости от поставленных целей, физических характеристик субъекта, характера и степени тяжести ЛГ, наличия связи или отсутствия связи с состоянием здоровья, природы антагониста рецептора P2Y12, композиции, включающей антагонист рецептора P2Y12 (напр., конгрелор), среднего значения вводимого лекарственного средства субъекту и пути введения. Конкретная доза для того или иного субъекта обычно может быть установлена по решению врача. Фармацевтическая композиция может вводиться субъекту в одной или нескольких дозах.

Фармацевтическая композиция может включать приблизительно 0.1-100, 0.1-50, 0.1-25, 0.1-20, 0.1-10, 0.1-5, 0.1-2.5, 0.1-2, 0.1-1, 0.1-0.5 или 0.1-0.2 мг/мл (напр., приблизительно 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10 мг/мл). Фармацевтическая композиция может дополнительно включать фармацевтически приемлемый носитель или растворитель. Подходящие носители, растворители и наполнители хорошо известны из уровня техники.

Фармацевтическая композиция может вводиться субъекту в течение часов, дней, недель или месяцев. Она может быть введена один раз, два раза, три раза или более раз в день, один раз в два дня, один раз в три дня, один раз в четыре дня, один раз в пять дней, один раз в шесть дней, один раз в неделю, один раз в 10 дней, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в месяц или еще реже.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть получена, например, для перорального, сублингвального, интраназального, внутриглазного, ректального, трансдермального, через слизистую оболочку, местного или парентерального введения. Парентеральным введением может быть подкожное (s.c, s.q., суб-Q, гипо), внутримышечное (i.m.), внутривенное (i.v.), внутрибрюшинное (i.p.), внутриартериальное, интрамедуллярное, внутрисердечное, интраартикулярное (место соединения), внутрисуставное (синовиальная жидкость), внутричерепное, интраспинальное и интратекальное (ликвор). Любое устройство, подходящее для парентерального введения или вливания лекарственной формы, может быть использовано для такого введения. Согласно настоящему изобретению фармацевтическую композицию предпочтительно вводят субъекту в лекарственной форме для перорального введения, или лекарственной форме для внутривенного введения, или обеих формах. Лекарственная форма для внутривенного введения может быть лекарственной формой для болюсного внутривенного введения или лекарственной формой для внутривенного непрерывного вливания.

При введении в виде внутривенной (IV) композиции, фармацевтическая композиция может быть введена в виде болюса или непрерывного вливания. При введении в болюсной лекарственной форме, фармацевтическая композиция может быть введена субъекту в приблизительно 1-1000, 1-500, 1-200, 1-100, 1-75, 1-50, 1-40, 1-30, 1-20 или 1-10 µг кангрелора на кг массы тела (напр., приблизительно 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 µг/кг), предпочтительно приблизительно 20-40 µг/кг, более предпочтительно приблизительно 30 µг/кг. При введении в виде лекарственной формы для внутривенного непрерывного вливания, фармацевтическая композиция может быть введена субъекту в приблизительно 0.1-100, 0.1-50, 0.1-25, 0.1-10, 0.1-7.5, 0.1-5, 0.1-2.5, 0.1-2, 0.1-1 или 0.1-0.5 µг кангрелора на кг массы тела в минуту (напр., приблизительно 0.1, 0.5, 1, 2, 5, 7.5, 10, 15, 20, 25 или 30 µг/кг/мин), предпочтительно приблизительно 1-10 µг/кг/мин, более предпочтительно приблизительно 4 µг/кг/мин. Фармацевтическая композиция может вводиться непрерывно в течение, по меньшей мере, приблизительно 0.1, 0.2, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 или 4 часов.

При пероральном введении фармацевтическая композиция может быть введена субъекту в пероральной дозе в приблизительно 0.1-1000, 0.1-500, 0.1-250, 0.1-100, 0.1-50, 1-50, 1-40, 1-30, 1-20, 1-10 или 1-5 мг кангрелора на кг массы тела в день (напр., приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100 или 500 мг/кг/день), предпочтительно приблизительно 5-30 мг/кг/день, более предпочтительно приблизительно 5, 10, 15, 20, 25 или 30 мг/кг/день. Пероральное введение может быть в виде однократной дозы (болюс) или разделена на несколько доз. Когда несколько доз вводятся перорально, введение может быть один, два, три или более раз в день.

В способе лечения или предотвращения легочной гипертензии (ЛГ) или снижения смертности у субъектов с легочной гипертензией (ЛГ), вводимое эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей кангрелор, может сопровождаться диагностикой ЛГ или проявлением одного или нескольких симптомов. В способе ингибирования АДФ-опосредованной вазоконстрикции легочных артерий у субъекта введение может начинаться после наблюдения или подозрения на АДФ-опосредованную вазоконстрикцию легочных артерий у субъекта. Предпочтительно, фармацевтическая композиция вводится субъекту в течение приблизительно 5, 10, 30, 60, 90 или 120 минут диагностики ЛГ или наблюдения одного или нескольких симптомов ЛГ. Курс лечения может длиться в течение нескольких часов, дней, недель или месяцев. В предпочтительных вариантах осуществления, смертность снижается, по меньшей мере, приблизительно 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.5%, 2% или 5%.

В случае если субъект подвергался операции, фармацевтическая композиция может вводиться субъекту до операции (напр., в течение 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 или 4 часов до начала операции), в течение операции или после операции (напр., в течение 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 или 4 часов, 1 недели или 1 месяца после окончания операции).

Способы согласно настоящему изобретения могут дополнительно включать введение активного вещества в эффективном количестве для лечения ЛГ или оптимизации функции левого желудочка у субъекта. Подходящие активные вещества могут быть введены субъекту в той же композиции, включающей кангрелор, или в отдельной композиции одновременно или последовательно.

Подходящие активные вещества для лечения ЛГ включают легочные сосудорасширяющие средства, дигоксин, диуретики и антикоагулянты. Примеры легочных сосудорасширяющих средств включают простогландины, антагонисты рецептора эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа и активаторы растворимой гуанилатциклазы (sGC). Простогландином может быть внутривенный эпопростенол, подкожный или внутривенный трепростинил или ингаляционный илопрост. Ингибитором фосфодиэстеразы-5 может быть силденафил или тадалафил. Антагонистом рецептора эндотелина может быть пероральный амбризентан.

Подходящие активные вещества для оптимизации функции левого желудочка включают диуретики, бета-блокаторы и ингибиторы АПФ.

Способы согласно настоящему изобретению могут включать процедуру лечения ЛГ (напр., предсердная септосомия, трансплантация легких и легочная тромбэндартериэктомия (ЛТЭ) или для оптимизации функции левого желудочка (напр., пластика или замена митрального клапана сердца или клапана аорты).

Способы согласно настоящему изобретению могут дополнительно включать обеспечение кислородной терапии субъекту.

Каждый способ согласно настоящему изобретению может включать дополнительную стадию измерения влияния или эффективности фармацевтической композиции в течение или после введения. Например, дополнительная стадия измерения влияния фармацевтической композиции может осуществляться приблизительно 1, 2, 5, 10, 15, 30 или 45 минут или 1, 5, 10, 15, 20 или 24 часа или более после завершения способа. Измерительная стадия может включать определение одного или нескольких гемодинамических измерений, включая среднее давление крови в легочной артерии (МРАР), легочное сосудистое сопротивление (PVR), давление заклинивания в легочной артерии (PCWP), объем сердца (CO), системное сосудистое сопротивление (SVR), среднее значение давления в правом предсердии (MRAP), среднее значение кровяного давления в аорте (MAP), частоту сердечных сокращений (HR), ударный объем сердца (SV) и O₂-потребление кровью. Способы определения этих измерений хорошо известны из уровня техники.

В некоторых вариантах осуществления обеспечены лекарственные средства, содержащие эффективное количество антагониста рецептора P2Y12. Они применяются для лечения или предотвращения легочной гипертензии, снижения смертности у субъектов с легочной гипертензией или ингибирования АДФ-опосредованной вазоконстрикции легочных артерий. Антагонист рецептора P2Y₁₂ с обратимым действием представляет собой предпочтительно антагонист быстрого действия, более предпочтительно кангрелор.

Лекарственные средства могут включать кангрелор в количестве приблизительно 0.1-100, 0.1-50, 0.1-25, 0.1-20, 0.1-10, 0.1-5, 0.1-2.5, 0.1-2, 0.1-1, 0.1-0.5 или 0.1-0.2 мг/мл, предпочтительно приблизительно 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мг/мл. Лекарственные средства могут дополнительно включать фармацевтически приемлемый носитель или растворитель и/или активное вещество, подходящее для лечения ЛГ или оптимизации функции левого желудочка.

В некоторых других вариантах осуществления обеспечены способы получения лекарственных средств согласно настоящему изобретению. Способы получения включают смешивание антагониста рецептора P2Y₁₂ с обратимым действием, предпочтительно антагониста быстрого действия, более предпочтительно кангрелора, с фармацевтически приемлемым носителем или растворителем. Способы могут дополнительно включать смешивание активного вещества, подходящего для лечения ЛГ или оптимизации функции левого желудочка. Способ может дополнительно включать смешивание активного вещества, выбранного из группы, состоящей из легочных сосудорасширяющих средств, дигоксина, диуретиков, антикоагулянтов, бета-блокаторов и ингибиторов АПФ. Легочные сосудорасширяющие средства могут быть выбраны из группы, состоящей из простогландинов, антагонистов рецептора эндотелина, ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа и активаторов растворимой гуанилатциклазы (sGC).

Термин «приблизительно» в данном контексте относится к измеряемому значению, такому как количество, процент и тому подобное, предназначен для включения отклонений на ±20% или ±10%, более предпочтительно ±5%, еще более предпочтительно ±1% и наиболее предпочтительно ±0.1%.

Пример 1. Антагонизм P2Y12 с кангрелором ослабляет АДФ- и гипоксия-опосредованную легочную вазоконстрикцию

Гипоксическая легочная вазоконстрикция (ГЛВ) может привести к легочной гипертензии, правожелудочковой недостаточности и смерти. Поскольку нуклеотиды могут высвобождаться при гипоксии, воздействуя на сосудистый тонус, а АДФ увеличивает давление в легочной артерии, было исследовано влияние антагониста P2Y12 рецептора АДФ кангрелора на легочную вазоконстрикцию, вызванную АДФ или гипоксией.

Гемодинамические показатели проводили на шести анастезированных свиньях с искусственной вентиляцией легких (30.2±0.7 кг) в нормоксии (F_iO₂~0.21) и гипоксии (F_iO₂~0.10) до и в течение вливания кангрелора в правое предсердие при дозе насыщения 30 µг/кг/мин в течение 10 минут и затем непрерывного вливания в 4 µг/кг/мин в течение 80 минут. Другие шесть свиней (29.3±0.5 кг) были исследованы в нормоксии после и в течение вливания в правое предсердие АДФ в 70 µг/кг/мин в течение ~7 минут; а также до и в течение совместного сливания АДФ и кангрелора в течение ~7 минут в дозе 70 µг/кг/мин и 4 µг/кг/мин, соответственно, затем кангрелор в дозе насыщения 30 µг/кг/мин в течение 10 минут. Все данные приведены как ±SEM.

Протокол 1 - Реакция на гипоксию. По сравнению с нормоксией (F_iO₂~0.21), гипоксия (F_iO₂~0.10); увеличение среднего давления крови в легочной артерии (МРАР) 10.9±1.2 мм рт.ст. (p<0.05), легочное сосудистое сопротивление (PVR) 1.6±0.3 WU (p<0.001), давление заклинивания в легочной артерии (PCWP) 1.3±0.6 мм рт.ст. (р<0.038) и объем сердца (CO) 0.9±0.3 1·мин^-1 (p<0.009); снижение системного сосудистого сопротивления (SVR) 4.9±1.7 WU (p<0.015); тогда как средняя величина давления в правом предсердии (MRAP), среднее значение артериального кровяного давления (MAP), частота сердечных сокращений (HR), ударный объем сердца (SV) и O₂-потребление кровью остаются неизменными (p=ns).

Протокол 2 - Реакция на кангрелор при гипоксии. По сравнению с исходной гипоксией, MPAP снижается временно 3.3±0.4 (p<0.036) и 3.6±0.6 мм рт.ст. (p<0.018), соответственно, через 10 и 30 минут после начала вливания кангрелора; но возвращается к исходным уровням (p=ns) через 60 и 90 минут после начала вливания кангрелора. PVR, MRAP, PCWP, MAP, SVR, СО, HR, SV и O₂-потребление кровью не изменялись инфузией кангрелора в течение гипоксии (p=ns).

Протокол 3 - Реакция на АДФ при нормоксии. Вливание АДФ при нормоксии увеличивает MPAP, временно достигает пика 35.2±1.9 мм рт.ст., 19.3±1.6 мм рт.ст выше (p<0.001), чем исходный, чтобы затем стабилизировать до уровня 10.4±1.6 мм рт.ст выше (p<0.001), чем исходные, и 8.9±1.4 мм рт.ст ниже (p<0.001), чем пик после ~4-7 минут. Также после ~4-7 минут после начала вливания АДФ, PVR увеличивались (p<0.002) 2.8±0.4 WU и PCWP 2.5±0.7 мм рт.ст. (p<0.019) по сравнению с исходными. Вливание АДФ при нормоксии снижало MAP, впервые достигал низшего предела в 39.8±6.1 мм рт.ст., 48.5±6.0 мм рт.ст. ниже (p<0.001), чем исходные, однако затем стабилизировались после ~4-7 минут до такого же уровня (p=ns), хотя немного ниже, чем исходный, и 41.7±8.9 мм рт.ст. выше (p<0.001), чем низший предел. MRAP, SVR, СО, HR, SV и O₂-потребление кровью не изменялись (p=ns) при вливании АДФ при нормоксии. Кроме того, MRAP имеет склонность к увеличению (p=ns); тогда как СО, SV и O₂-потребление кровью имели склонность к снижению (p=ns) при вливании АДФ.

Протокол 4 - Реакция на одновременное вливание АДФ и кангрелора. При одновременном вливании АДФ и кангрелора при нормоксии, после дозы насыщения кангрелога, MPAP сначала временно увеличивается 7.3±1.8 мм рт.ст. (p<0.05) по сравнению с исходным, достигает пика, а именно ~66% пика реакции на АДФ без кангрелора (p<0.001), а затем возвращается на исходный уровень (p=ns), кроме того, 7.4±1.5 мм рт.ст. ниже (p<0.05), чем пик после ~4-7 минут. Показатель MPAP через ~4-7 минут был, следовательно, значительно ниже (p<0.002) при одновременном вливании АДФ и кангрелора по сравнению с вливанием только АДФ. В таких же условиях MAP сначала временно увеличивается (p<0.001) 19.4±3.1 мм рт.ст. по сравнению с исходным, для достижения нижнего предела 64.9±3.4 мм рт.ст., значительно более высокого (p<0.027), чем нижний предел реакции на только АДФ, а затем стабилизируется до уровня 6.5±1.2 мм рт.ст., большего (p<0.01), чем исходный, и 12.9±2.2 мм рт.ст., большего (p<0.001), чем нижний предел после ~4-7 минут. Показатель MAP через ~4-7 минут после одновременного вливания АЛФ и кангрелора, однако, не отличался (p=ns) от показателя при вливании только АДФ. Также SVR снижается (p<0.024) 3.2±1.2 WU по сравнению с исходным в ответ на одновременное вливание АДФ и кангрелора. Однако показатель SVR через ~4-7 минут после одновременного вливания АДФ и кангрелора не отличается (p=ns) от показателя при вливании только АДФ. При таких же условиях; PVR, MRAP, PCWP, СО, HR, SV и O₂-потребление кровью не изменялись (p=ns), хотя O₂-потребление кровью имеет склонность к снижению (p=ns). Кроме того, показатели PVR и PCWP через ~4-7 минут после одновременного вливания АДФ и кангрелора были ниже (р<0.005 и р<0.022, соответственно), чем показания при вливании только АДФ. Также показатель SV через ~4-7 минут после одновременного вливания АДФ и кангрелора был выше (p<0.02), чем показатель при вливании только АДФ. Вливание только кангрелора при нормоксии не изменяет (p=ns) любую из переменных. Не было никаких различий (p=ns) между исходными показателями любых параметров в протоколе 3 и 4 или показателями MRAP, СО, HR и O₂-потребление кровью через ~4-7 минут при вливании только АДФ и одновременном вливании АДФ и кангрелора.

Кангрелор временно ослабляет острую HPV на ~12 и ~14%, было инициировано уменьшение MPAP 10 и 30 минут после вливания кангрелора, соответственно, не влияя на MAP, SVR и O₂-потребление кровью. Кангрелор, кроме того, ослабляет на 34% пик MPAP и полностью предотвращает устойчивую MPAP, и PVR увеличивается под воздействием вливания АДФ при нормоксии. Эти данные показали, что АДФ участвует в модуляции HPV и что АДФ-опосредованная легочная вазоконстрикция по меньшей мере частично опосредована рецептором P2Y₁₂. Антагонизм рецептора P2Y₁₂ с кангрелором, таким образом, является потенциально полезным в ослаблении гипоксия-индуцированной легочной гипертензии. Кроме того, снижение MAP с использованием АДФ было ослаблено с кангрелором, как было увеличение PCWP и склонность для SV при вливании только АДФ.

Все документы, книги, пособия, патенты, опубликованные заявки на патенты, руководства, рефераты и другие материалы, приведенные в настоящей заявке, полностью включены посредством ссылки. Другие варианты осуществления изобретения будут очевидны для специалиста в данной области техники при рассмотрении описания и практического осуществления изобретения, раскрытого в настоящей заявке. Предполагается, что описание и примеры должны рассматриваться только в качестве примеров, истинная сущность и объем изобретения определяются формулой изобретения.

Группа изобретений относится к фармакологии и терапии. Предложены: лекарственное средство, содержащее эффективное количество антагониста рецептора P2Y₁₂ с обратимым действием кангрелора для лечения или предотвращения легочной гипертензии у субъекта; лекарственное средство на его основе для снижения смертности у субъекта с легочной гипертензией; лекарственное средство на его основе для ингибирования АДФ-опосредованной вазоконстрикции легочных артерий и способы получения указанных лекарственных средств (варианты). Технический результат состоит в снижении кангрелором легочной вазоконстрикции, вызванной гипоксией и АДФ. 6 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 пр.

1. Лекарственное средство, содержащее эффективное количество антагониста рецептора P2Y₁₂ с обратимым действием, пригодное для лечения или предотвращения легочной гипертензии у субъекта, где антагонист рецептора P2Y₁₂ с обратимым действием представляет собой кангрелор.

2. Лекарственное средство, содержащее эффективное количество антагониста рецептора P2Y₁₂ с обратимым действием, пригодное для снижения смертности у субъекта с легочной гипертензией, где антагонист рецептора P2Y₁₂ с обратимым действием представляет собой кангрелор.

3. Лекарственное средство, содержащее эффективное количество антагониста рецептора P2Y₁₂ с обратимым действием, пригодное для ингибирования АДФ-опосредованной вазоконстрикции легочных артерий у субъекта, где антагонист рецептора P2Y₁₂ с обратимым действием представляет собой кангрелор.

4. Лекарственное средство по пп. 1-3, отличающееся тем, что лекарственное средство включает 0,1-100 мг/мл кангрелора.

5. Лекарственное средство по любому из пп. 1-3, дополнительно содержащее фармацевтически приемлемый носитель или растворитель.

6. Лекарственное средство по любому из пп. 1-3, дополнительно содержащее активное вещество, выбранное из группы, состоящей из легочных сосудорасширяющих средств, дигоксина, диуретиков, антикоагулянтов, диуретиков, бета-блокаторов и ингибиторов АПФ.

7. Лекарственное средство по п. 6, отличающееся тем, что легочные сосудорасширяющие средства выбраны из группы, состоящей из простогландинов, антагонистов рецептора эндотелина, ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа и активаторов растворимой гуанилатциклазы (sGC).

8. Лекарственное средство по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что субъект перенес инсульт или инфаркт миокарда.

9. Лекарственное средство по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что субъект имеет сахарный диабет, гиперлипидемию, застойную сердечную недостаточность, периферическую артериальную болезнь (PAD), тромбоз в артерии или вене, или семейный анамнез болезни коронарных артерий (CAD).

10. Лекарственное средство по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что субъект подвергался чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластике (ПТКА), коронарной ангиопластике (ЧКВ) или аортокоронарному шунтированию (АКШ).

11. Лекарственное средство по п. 1 или 3, отличающееся тем, что субъект имеет гипертензию.

12. Способ получения лекарственного средства, пригодного для лечения легочной гипертензии у субъекта, содержащий смешивание антагониста рецептора P2Y₁₂ с обратимым действием с фармацевтически приемлемым носителем или растворителем, где антагонист рецептора P2Y₁₂ с обратимым действием представляет собой кангрелор.

13. Способ получения лекарственного средства, пригодного для снижения смертности у субъекта с легочной гипертензией, содержащий смешивание антагониста рецептора P2Y₁₂ с обратимым действием с фармацевтически приемлемым носителем или растворителем, где антагонист рецептора P2Y₁₂ с обратимым действием представляет собой кангрелор.

14. Способ получения лекарственного средства, пригодного для ингибирования АДФ-опосредованной вазоконстрикции легочных артерий у субъекта, содержащий смешивание антагониста рецептора P2Y₁₂ с обратимым действием с фармацевтически приемлемым носителем или растворителем, где антагонист рецептора P2Y₁₂ с обратимым действием представляет собой кангрелор.

15. Способ по любому из пп. 12-14, дополнительно содержащий смешивание активных веществ, выбранных из группы, состоящей из легочных сосудорасширяющих средств, дигоксина, диуретиков, антикоагулянтов, бета-блокаторов и ингибиторов АПФ.

16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что легочные сосудорасширяющие средства выбраны из группы, состоящей из простогландинов, антагонистов рецептора эндотелина. ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа и активаторов растворимой гуанилатциклазы (sGC).