ПОВЫШЕНИЕ БИОДОСТУПНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ТЕРАПИИ НАЛТРЕКСОНОМ Российский патент 2022 года по МПК A61K31/485 A61K31/137 A61P3/04 

[1] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США №61/419395, поданной 3 декабря 2010 г., содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Область техники

[2] Настоящее изобретение относится к композициям, применениям, способам и наборам для повышения биодоступности лекарственных средств при терапии налтрексоном.

Описание предшествующего уровня техники

[3] Лекарственную терапию с применением налтрексона, включая комбинированную терапию с применением бупропиона, исследуют на предмет применения для лечения различных патологических состояний, включая избыточный вес и ожирение, факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, инсулинорезистентность, пищевую зависимость, состояния, связанные с висцеральным жиром, курение и большую депрессию. Несмотря на возможность применения налтрексона в ежедневном или иных видах систематического лечения, утвержденные в настоящее время инструкции по медицинскому применению препаратов, содержащих налтрексон, не содержат ссылок на исследования, в которых рассматривается воздействие принимаемой пищи на фармакокинетику. Кроме того, в утвержденной в настоящее время инструкции по применению WELLBUTRIN SR® описано воздействие принимаемой пищи на экспозицию бупропиона, но сообщается только об 11%-ном увеличении максимальной концентрации в плазме (С_max) и 17%-ном увеличении площади под кривой концентрация-время (ППК). Таким образом, инструкция по применению налтрексона, отдельно или в комбинации с бупропионом, не содержит указаний или ограничений, касающихся пищи или ее воздействия.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[4] В настоящем изобретении было выявлено неожиданное воздействие пищи при проведении лекарственной терапии с применением налтрексона. В настоящей заявке описаны клинические испытания, которые показывают, что введение налтрексона и бупропиона с пищей неожиданно увеличивает биодоступность каждого из указанных лекарственных средств, что указывает на положительное воздействие пищи. Например, введение субъекту, страдающему избыточным весом или ожирением, лекарственного средства для снижения веса, содержащего налтрексон и бупропион, с высокожирным, высококалорийным рационом питания увеличивает C_max и ППК каждого из указанных лекарственных средств, тем самым повышая эффективность лекарственного средства нацеленного на снижение веса. Несмотря на то, что обычно не рекомендуется принимать или употреблять высокожирную, высококалорийную пищу одновременно с видами лечения, которые обычно влекут за собой пищевые ограничения (например, лечением избыточного веса или ожирения, факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, инсулинорезистентности, пищевой зависимости или состояний, связанных с висцеральным жиром), в способах, описанных в настоящей заявке, предложены виды терапии, которые включают применение монотерапии или комбинированной терапии налтрексоном с разнообразной пищей.

[5] Принимая во внимание соображения, описанные в настоящей заявке, существует потребность в способах, которые учитывают положительное воздействие пищи, связанное с монотерапией и комбинированной терапией налтрексоном, включая способы увеличения биодоступности лекарственных средств, обеспечения улучшенной терапии и обеспечения субъектов информацией, касающейся указанного воздействия. В настоящей заявке предложены способы и наборы, которые основаны на указанных неожиданных результатах, включая способы и наборы, которые улучшают терапию налтрексоном и комбинированную терапию налтрексоном/бупропионом.

На фигуре 1 изображена последовательность лечения в ходе расширенного исследования фармакокинетики.

[6] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ лечения избыточного веса или ожирения, включающий выявление субъекта, страдающего избыточным весом или ожирением, и введение субъекту с пищей терапевтически эффективного количества налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли.

[7] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ обеспечения субъекта лечением налтрексоном, включающий: обеспечение субъекта, нуждающегося в этом, налтрексоном или его фармацевтически приемлемой солью и обеспечение субъекта информацией в напечатанном виде, указывающей, что прием налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли с пищей приводит к увеличению биодоступности налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли по сравнению с приемом такого же количества налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли без пищи.

[8] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ обеспечения субъекта лечением налтрексоном, включающий: обеспечение субъекта, нуждающегося в этом, налтрексоном или его фармацевтически приемлемой солью и обеспечение субъекта инструкциями по приему налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли с пищей.

[9] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ обеспечения субъекта улучшенной терапией налтрексоном, включающий введение субъекту с пищей налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, находящемся в диапазоне от примерно 4 мг до примерно 32 мг в сутки.

[10] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен набор, содержащий емкость, которая содержит по меньшей мере одну лекарственную форму, содержащую налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль, и информацию в напечатанном виде, связанную с емкостью, причем указанная напечатанная информация говорит о том, что прием налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли с пищей приводит к увеличению биодоступности налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли по сравнению с приемом такого же количества налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли без пищи.

[11] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен набор, содержащий по меньшей мере одну лекарственную форму, содержащую налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль, и связанную с ней информацию в напечатанном виде, предписывающую субъекту принимать налтрексон с пищей.

[12] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ обеспечения субъекта режимом, нацеленным на снижение веса, включающий: выявление субъекта, нуждающегося в лечении избыточного веса или ожирения, консультирование субъекта с целью внесения в его образ жизни изменений, включающих улучшение рациона питания и физические упражнения, и обеспечение субъекта композицией, содержащей налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль, с инструкциями по приему указанной композиции с пищей.

[13] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ максимизации эффективности лечения избыточного веса или ожирения, включающий: чтение этикетки продукта, которая содержит информацию, касающуюся биодоступности композиции при приеме с пищей или без нее, при этом указанная композиция содержит налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль; определение на основании информации на этикетке продукта увеличивает ли прием указанной композиции с пищей или без нее биодоступность указанной композиции, и ее введение с пищей на основании выяснения того, что введение указанной композиции с пищей увеличивает биодоступность указанной композиции.

[14] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ максимизации эффективности лечения избыточного веса или ожирения пациента, включающий: чтение этикетки продукта, которая содержит информацию, касающуюся биодоступности композиции при приеме с пищей или без нее, при этом указанная композиция содержит налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль, определение на основании информации на этикетке продукта, увеличивает ли введение указанной композиции с пищей или без нее биодоступность указанной композиции, и предписывание пациенту принимать указанную композицию с пищей на основании выяснения того, что введение указанной композиции с пищей увеличивает биодоступность указанной композиции.

[15] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ улучшения соблюдения пациентом инструкций по приему композиции для снижения веса с пищей, включающий: обеспечение пациента композицией для снижения веса, содержащей налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль, предписывание пациенту принимать указанную композицию для снижения веса с пищей и улучшение соблюдения пациентом приема указанной композиции с пищей путем информирования указанного пациента о том, что прием указанной композиции с пищей увеличивает биодоступность указанной композиции по сравнению с приемом того же количества указанной композиции без пищи.

[16] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложен способ обеспечения одобренного FDA (Food and Drug Administration, Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США) лекарственного средства для снижения веса, включающий: снабжение субъекта композицией, содержащей налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль, и одобренной FDA этикеткой продукта для композиции, содержащей информацию, касающуюся биодоступности указанной композиции при приеме с пищей или без нее.

[17] В любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне от примерно 4 мг до примерно 32 мг в сутки; количество бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне от примерно 90 мг до примерно 360 мг в сутки; налтрексон или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой неизолированный состав налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли; по меньшей мере один из компонентов, представляющих собой налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль, находится в составе с замедленным высвобождением; каждый из компонентов, представляющих собой налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль, находится в составе с замедленным высвобождением; налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль вводят одновременно с бупропионом или его фармацевтически приемлемой солью; налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль вводят до или после бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли; налтрексон или его фармацевтически приемлемая соль и бупропион или его фармацевтически приемлемая соль входят в состав единичной лекарственной формы; указанная единичная лекарственная форма выбрана из группа, состоящей из пилюли, таблетки и капсулы; налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль вводят или указанные соединения подходят для введения один или более раз в сутки; налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль вводят или указанные соединения подходят для введения два или более раз в сутки; активность налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли, нацеленная на снижение веса, увеличивается по сравнению с введением того же количества любого указанного соединения по отдельности; налтрексон или его фармацевтически приемлемая соль находится в составе с замедленным высвобождением; бупропион или его фармацевтически приемлемая соль находится в составе с замедленным высвобождением; и/или налтрексон или его фармацевтически приемлемая соль и бупропион или его фармацевтически приемлемая соль совместно входят в состав единичной лекарственной формы, причем указанная единичная лекарственная форма содержит или примерно содержит 4 мг, 8 мг или 16 мг налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и содержит или примерно содержит 90 мг или 180 мг бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли, и где каждое из соединений, представляющих собой налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль, находится в составе с замедленным высвобождением.

[18] В любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, биодоступность налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли увеличивается по сравнению с биодоступностью налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли, введенных без пищи в таком же количестве; повышение биодоступности включает повышение максимальной концентрации в плазме (C_max) или степени всасывания (ППК) налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли; повышение биодоступности включает повышение C_max в диапазоне от примерно 91% до примерно 271% и повышение ППК в диапазоне от примерно 70% до примерно 107% при приеме налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли во время приема пищи по сравнению с таким же количеством налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли, принятыми натощак; повышение биодоступности включает примерно 3,7-кратное повышение C_max и примерно 2,1-кратное повышение ППК при приеме налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли во время приема пищи по сравнению с таким же количеством налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли, принятыми натощак; и/или повышение биодоступности включает примерно 1,9-кратное повышение C_max и примерно 1,7-кратное повышение ППК при приеме налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли во время приема пищи по сравнению с таким же количеством налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли, принятыми натощак.

[19] В любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, способ дополнительно включает введение налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли в виде нескольких доз, разделенных во времени, где по меньшей мере одну из доз, разделенных во времени, вводят с пищей; указанный способ дополнительно включает введение налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли в виде нескольких доз, разделенных во времени, где каждую из доз, разделенных во времени, вводят с пищей; указанный способ дополнительно включает обеспечение или введение бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли; налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль обеспечивают или вводят в количестве, находящемся в диапазоне или в примерном диапазоне от 4 мг до 32 мг в сутки; и/или бупропион или его фармацевтически приемлемую соль обеспечивают или вводят в количестве, находящемся в диапазоне или в примерном диапазоне от 90 мг до 360 мг в сутки.

[20] В любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, указанная пища включает высокожирную пищу, и/или указанная пища включает пищу, выбранную из группы, состоящей из умеренно калорийной, умеренно жирной пищи, содержащей или примерно содержащей 575 калорий, и в которой жиры составляют или примерно составляют 23% от общей калорийности; высококалорийной, высокожирной пищи для одноразового приема, содержащей или примерно содержащей 1000 калорий, в которой жиры, составляют или примерно составляют 50% от общей калорийности, и пищи для одноразового приема, которая находится в диапазоне, ограниченном умеренно калорийной, умеренно жирной пищей и высококалорийной, высокожирной пищей.

[21] В любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, указанный субъект имеет избыточный вес или тучный, и/или указанный субъект страдает ожирением или избыточным весом, и терапевтически эффективное количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли обеспечивают или вводят для лечения ожирения или избыточного веса.

[22] В любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль вводят субъекту в соответствии с инструкциями, описанными в настоящей заявке; информация в напечатанном виде говорит о том, что повышение биодоступности включает повышение C_max или ППК налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли; указанная информация в напечатанном виде указывает на повышение C_max в диапазоне или примерном диапазоне от 91% до 271% и повышение ППК в диапазоне или примерном диапазоне от 70% до 107% при приеме налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли во время приема пищи по сравнению с таким же количеством налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли, принятыми натощак; указанная информация в напечатанном виде дополнительно говорит о том, что прием налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли с пищей приводит к повышению биодоступности налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли по сравнению с приемом такого же количества налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли без пищи; и/или указанная информация в напечатанном виде содержит информацию, требуемую государственными органами для разрешения продажи указанного набора.

[23] В любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, указанный набор дополнительно содержит по меньшей мере одну лекарственную форму, содержащую бупропион или его фармацевтически приемлемую соль; указанный набор обеспечивает дозы для приема в течение нескольких суток, причем доза налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне или примерном диапазоне от 4 мг до 32 мг в сутки; указанный набор обеспечивает дозы для приема в течение нескольких суток, причем доза бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне или примерном диапазоне от 90 мг до 360 мг в сутки; и/или указанный набор дополнительно содержит емкость, причем указанная емкость содержит по меньшей мере одну лекарственную форму, и указанная напечатанная информация связана с указанной емкостью.

[24] В любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, схема лечения налтрексоном или его фармацевтически приемлемой солью и бупропионом или его фармацевтически приемлемой солью представляет собой первое количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли для первого периода лечения; второе количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли для второго периода лечения, причем указанное второе количество содержит вдвое больше или примерно вдвое больше налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и, или и примерно, вдвое больше бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли, чем первое количество; третье количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли для третьего периода лечения, причем указанное третье количество содержит в три раза больше или примерно в три раза больше налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и, или и примерно, в три раза больше бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли, чем первое количество; и четвертое количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли для четвертого периода лечения, причем указанное четвертое количество содержит в четыре раза больше или примерно в четыре раза больше налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и, или и примерно, в четыре раза больше бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли, чем первое количество.

[25] В любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, указанная схема лечения налтрексоном или его фармацевтически приемлемой солью и бупропионом или его фармацевтически приемлемой солью представляет собой 8 мг или примерно 8 мг налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и 90 мг или примерно 90 мг бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли в течение первой недели лечения; 16 мг или примерно 16 мг налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и 180 мг или примерно 180 мг бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли в течение второй недели лечения; 24 мг или примерно 24 мг налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и 270 мг или примерно 270 мг бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли в течение третьей недели лечения и 32 мг или примерно 32 мг налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и 360 мг или примерно 360 мг бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли в течение четвертой и любой из последующих недель лечения.

[26] В любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль вводят в форме двух 8 мг таблеток с замедленным высвобождением налтрексона дважды в сутки и двух 90 мг таблеток с замедленным высвобождением бупропиона дважды в сутки.

[27] В любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль вводят в течение по меньшей мере 28 недель, или налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль вводят в течение по меньшей мере 56 недель.

[28] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает применение налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения избыточного веса или ожирения, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке.

[29] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает применение налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для повышения биодоступности лекарственных средств в комбинированной терапии налтрексоном/бупропионом, нацеленной на снижение веса, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке.

[30] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает применение налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для обеспечения субъекта улучшенной терапией налтрексоном, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке.

[31] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает применение налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для обеспечения субъекта режимом, нацеленным на снижение веса, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке.

[32] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает применение налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для максимизации эффективности лечения избыточного веса или ожирения, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке.

[33] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает применение налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для улучшения соблюдения пациентом инструкций по приему композиции для снижения веса с пищей, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке.

[34] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает применение налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для обеспечения одобренного FDA лекарственного средства для снижения веса, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке.

[35] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию для лечения избыточного веса или ожирения, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, содержащую налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль.

[36] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию для повышения биодоступности лекарственных средств в комбинированной терапии налтрексоном/бупропионом, нацеленной на снижение веса, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, причем указанная фармацевтическая композиция содержит налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль.

[37] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию для обеспечения субъекта улучшенной терапией налтрексоном, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, причем указанная фармацевтическая композиция содержит налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль.

[38] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию для обеспечения субъекта режимом, нацеленным на снижение веса, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, причем указанная фармацевтическая композиция содержит налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль.

[39] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию для максимизации эффективности лечения избыточного веса или ожирения, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, причем указанная фармацевтическая композиция содержит налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль.

[40] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию для улучшения соблюдения пациентом инструкций по приему композиции для снижения веса с пищей, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, причем указанная фармацевтическая композиция содержит налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль.

[41] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию для обеспечения одобренного FDA лекарственного средства для снижения веса, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, причем указанная фармацевтическая композиция содержит налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль.

[42] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает набор для лечения избыточного веса или ожирения, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, причем указанный набор содержит налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль.

[43] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает набор для повышения биодоступности лекарственных средств в комбинированной терапии налтрексоном/бупропионом, нацеленной на снижение веса, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, причем указанный набор содержит налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль.

[44] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает набор для обеспечения субъекта улучшенной терапией налтрексоном, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, причем указанный набор содержит налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль.

[45] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает набор для обеспечения субъекта режимом, нацеленным на снижение веса, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, причем указанный набор содержит налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль.

[46] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает набор для максимизации эффективности лечения избыточного веса или ожирения, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, причем указанный набор содержит налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль.

[47] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает набор для улучшения соблюдения пациентом инструкций по приему композиции для снижения веса с пищей, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, причем указанный набор содержит налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль.

[48] Один из вариантов реализации настоящего изобретения включает набор для обеспечения одобренного FDA лекарственного средства для снижения веса, как описано в любом из вариантов реализации настоящего изобретения, предложенных в настоящей заявке, причем указанный набор содержит налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и бупропион или его фармацевтически приемлемую соль.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВАРИАНТА РЕАЛИЗАЦИИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

[49] В различных вариантах реализации настоящего изобретения, описанных в настоящей заявке, предложены способы повышения биодоступности налтрексона и/или бупропиона при терапии налтрексоном и комбинированной терапии налтрексоном/бупропионом. Повышение биодоступности налтрексона и/или бупропиона может улучшать различные виды терапии. Например, повышенная биодоступность может обуславливать более эффективное дозирование. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения более эффективное дозирование позволяет снизить дозу налтрексона и/или бупропиона, вводимых субъекту. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения введение налтрексона и/или бупропиона с пищей также может снижать частоту и/или тяжесть побочных эффектов, вызванных налтрексоном, бупропионом или другими лекарственными средствами. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения снижение побочных эффектов приводит к улучшению соблюдения пациентом инструкций по лечению. Также применение терапии налтрексоном или комбинированной терапии налтрексоном/бупропионом с пищей, как правило, может повысить стабильность фармакокинетики, вызванной терапией налтрексоном или комбинированной терапией налтрексоном/бупропионом, так как изменчивость фармакокинетики обычно бывает наиболее высокой при низкой биодоступности. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, указанное повышение стабильности создает возможности для более уверенного дозирования и повышения безвредности и/или переносимости налтрексона, бупропиона или других лекарственных средств.

[50] Термин «бупропион» в настоящей заявке может быть использован в общем виде, означая свободное основание бупропиона, фармацевтически приемлемую соль бупропиона (включая безводные формы, например безводный бупропион), метаболит бупропиона (например, гидроксибупропион, трео-гидробупропион и эритро-гидробупропион), изомер бупропиона или их смеси. В настоящей заявке упоминание «бупропиона» следует понимать как охватывающее все такие формы, если из контекста явно не следует иное.

[51] Термин «налтрексон» в настоящей заявке может быть использован в общем виде, означая свободное основание налтрексона, фармацевтически приемлемую соль налтрексона (включая гидраты и безводные формы, например налтрексона гидрохлорид дигидрат и безводный налтрексона гидрохлорид), метаболит налтрексона, изомер налтрексона или их смеси. В настоящей заявке упоминание «налтрексона» следует понимать как охватывающее все такие формы, если из контекста явно не следует иное.

[52] В настоящей заявке термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к форме соединения, которая не вызывает значительного раздражения в организме, в который ее вводят, и не уничтожает биологическую активность и свойства указанного соединения. Фармацевтические соли могут быть получены путем проведения стандартных экспериментов. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей включают бупропиона гидрохлорид, радафаксина гидрохлорид, налтрексона гидрохлорид и 6-β-налтрексола гидрохлорид.

[53] На всем протяжении настоящего описания при упоминании названия конкретного соединения, например бупропион или налтрексон, следует понимать, что объем настоящего изобретения охватывает фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, амиды или метаболиты упомянутого соединения. Например, в любом из вариантов реализации настоящего изобретения активный метаболит налтрексона (например, 6-β-налтрексол) может быть применен в комбинации с налтрексоном или вместо него. В любом из вариантов реализации настоящего изобретения активный метаболит бупропиона, включая S,S-гидроксибупропион (то есть радафаксин), может быть применен в комбинации с бупропионом или вместо него.

[54] В настоящей заявке термин «замедленное высвобождение» имеет обычное значение, понятное специалистам в данной области, и, таким образом, включает, в качестве неограничивающего примера, контролируемое высвобождение лекарственного средства из лекарственной формы в течение длительного периода времени. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения лекарственные формы с замедленным высвобождением представляют собой такие лекарственные формы, скорость выделения лекарственного средства из которых меньше, чем из аналогичной формы с быстрым высвобождением, например меньше чем 80% от скорости выделения из лекарственной формы с быстрым высвобождением.

[55] Специалистам в данной области будет понятно, что препарат налтрексона с быстрым высвобождением, подходящий для применения в качестве стандартного образца, представляет собой препарат с налтрексона быстрым высвобождением, коммерчески широкодоступный в виде препарата налтрексона гидрохлорида под товарным знаком REVIA®, или его эквивалент. Специалистам в данной области также будет понятно, что препарат бупропиона с быстрым высвобождением, подходящий для применения в качестве стандартного образца, представляет собой препарат бупропиона с быстрым высвобождением, коммерчески широкодоступный в виде препарата бупропиона под товарным знаком WELLBUTRIN®, или его эквивалент. Правительство США устанавливает, каким образом рецептурные лекарственные средства могут быть маркированы, и, таким образом, упоминание в настоящей заявке препарата налтрексона гидрохлорида под товарным знаком REVIA® и препарата бупропиона под товарным знаком WELLBUTRIN® имеет для специалистов в данной области хорошо известный, неизменный и ясный смысл.

[56] В настоящей заявке термин «лекарственная форма для перорального введения» имеет обычное значение, понятное специалистам в данной области, и, таким образом, включает, в качестве неограничивающего примера, препарат лекарственного средства или лекарственных средств в форме, подходящей для введения субъекту, включая пилюли, таблетки, таблетки-ядра, капсулы, каплеты, пудру, растворы и суспензии.

[57] В настоящей заявке термин «воздействие пищи» относится к явлению, которое может влиять на всасывание лекарственных средств после их введения. Воздействие пищи может быть названо «негативным», если всасывание понижается, или «позитивным», если всасывание повышается и проявляется в виде повышения биодоступности (например, о чем свидетельствует ППК). Воздействие пищи также может относиться к изменениям максимальной концентрации (C_max) или времени достижения максимальной концентрации (T_max) независимо от всасывания в целом. Вследствие этого, для достижения наилучшего желаемого эффекта некоторые лекарственные средства предпочтительно могут быть приняты натощак или при приеме пищи. В настоящей заявке термины «с пищей» и «при приеме пищи» могут использоваться взаимозаменяемо. В настоящей заявке термины «без пищи», «натощак» и «воздерживаясь от приема пищи» могут использоваться взаимозаменяемо.

[58] В настоящей заявке термины «снижать» набор веса или «снижение» набора веса включают ограничение набора веса или снижение количества набранного веса, вызванное, например, введением лекарственного средства или изменением жизнедеятельности. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения снижение набора веса измеряют относительно набора веса, который обычно происходит, если вводят только налтрексон или бупропион или не вводят ни одного из них.

[59] В настоящей заявке термин «стимулирование» снижения веса включает вызывание снижения веса относительно исходного веса в течение по меньшей мере части периода лечения. Указанное стимулирование включает субъекта, который сначала набирает некоторый вес, но во время прохождения курса лечения теряет вес относительно исходного состояния до начала лечения, а также субъектов, которые восстанавливают часть веса или весь вес, который теряется к окончанию периода лечения. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения по окончанию периода лечения субъект похудел относительно исходного состояния. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения снижение набора веса или стимулирование потери веса у пациента, которому вводят налтрексон и бупропион, является большим, чем у пациента, которому вводят только налтрексон или бупропион или не вводят ни одного из них, и более предпочтительно при введении двух указанных соединений достигается по меньшей мере аддитивный эффект или лучший, чем аддитивный, то есть синергический, эффект.

[60] В настоящей заявке термины «фармакокинетический профиль» или «фармакокинетика» имеют обычные значения, понятные специалистам в данной области, и, таким образом, включают, в качестве неограничивающего примера, характеристики кривой, которая является результатом построения графика зависимости концентрации (например, в плазме или сыворотке крови) лекарственного средства от времени после введения субъекту указанного лекарственного средства. Таким образом, фармакокинетический профиль включает фармакокинетический параметр или набор параметров, которые могут быть применены для описания фармакокинетики конкретного лекарственного средства или лекарственной формы при введении подходящей группе субъектов. Специалистам в данной области известны различные фармакокинетические параметры, включая площадь под кривой концентрация-время (ППК), площадь под кривой концентрация-время от нулевого момента времени до момента отбора последней количественной пробы (ППК_0-t), площадь под кривой концентрация-время от нулевого момента времени, экстраполированная в бесконечность (ППК_0-∞), площадь под кривой концентрация-время за промежуток времени между введениями лекарственного средства в стабильном состоянии или от нулевого момента времени до двенадцати часов (ППК_0-12) при введении дозы два раза в сутки, максимальная концентрация (например, в плазме/сыворотке крови) после введения (C_max) и время достижения максимальной концентрации (например, в плазме/сыворотке крови) после введения (Т_max). ППК_посл обозначает площадь под кривой концентрации в плазме крови - время от времени введения до времени последнего сбора данных. Фармакокинетические параметры могут быть измерены различными способами, известными специалистам в данной области, например для одной дозы или стабильного состояния. Различия в одном или более фармакокинетических профилях (например, C_max) могут указывать на фармакокинетическую разницу между двумя составами.

[61] В настоящей заявке термин «изолированный» относится к лекарственному средству, которое практически не выделяется после введения лекарственной формы, содержащей указанное лекарственное средство. Например, лекарственные формы, содержащие сульфат морфина и налтрексон были приготовлены таким образом, что происходит значительное снижение выделения налтрексона in vivo после введения интактной разновидности указанной лекарственной формы, например, описанной в патентной публикации США №2009/0162450, которая включена в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте и для любых задач, включая, без ограничений, задачу описания изолированного налтрексона.

[62] В любом из вариантов реализации настоящего изобретения, описанных в настоящей заявке, способы лечения в качестве альтернативы могут подразумевать включение пунктов на применение формулы изобретения, таких как пункты швейцарского типа. Например, способ лечения избыточного веса или ожирения с применением композиции в качестве альтернативы может охватывать применение композиции в производстве лекарственного средства для лечения избыточного веса или ожирения или применение композиции для лечения избыточного веса или ожирения.

[63] Специалистам в данной области будет понятно, что фармакокинетические параметры могут быть определены путем сравнения со стандартным образцом с применением способов клинических испытаний, известных специалистам в данной области и одобренных ими, например описанных в примерах, приведенных в настоящей заявке. Поскольку фармакокинетика лекарственного средства может варьироваться от пациента к пациенту, такие клинические испытания обычно предполагают наличие множества пациентов и соответствующие статистические анализы полученных данных (например, ANOVA при 90% достоверности). Сравнения фармакокинетических параметров могут происходить на основе регулирования доз, как понятно специалистам в данной области.

[64] Фармакокинетические профили могут быть определены путем анализа группы пациентов, которая получала лечение только налтрексоном или комбинированное лечение налтрексоном и одним или более другими лекарственными средствами (такими как бупропион) с пищей, и ее сравнения с аналогичной группой пациентов, которые получали такое же лечение без пищи. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения фармакокинетические свойства измеряют после приема одной дозы лекарственного средства, тогда как в других их измеряют в стабильном состоянии. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения фармакокинетика может быть определена путем мониторинга профиля концентрации налтрексона и/или активного метаболит налтрексона (например, 6β-налтрексола) в плазме. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения фармакокинетика может быть определена путем мониторинга профиля концентрации бупропиона и/или активного метаболита бупропиона (например, трео-гидробупропиона) в плазме.

[65] Повышение биодоступности может быть определено с применением одного или более критериев, известных специалисту в данной области, таких как повышение ППК, C_max или T_max, которые, каждый независимо от других, могут представлять собой повышение, составляющее, составляющее примерно, составляющее по меньшей мере, составляющее по меньшей мере примерно 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 75%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450%, 500%, 600%, 700% или более или находящееся в диапазоне, ограниченном любыми двумя из указанных значений (например, 5%-500%, 10%-400% или 20%-300%), при этом указанное повышение представляет собой повышение по сравнению со значением при стандартном лечении (например, в состоянии голода или при другом состоянии, связанном с приемом пищи).

[66] В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения биодоступность налтрексона, бупропиона или их метаболитов выходит за пределы стандартного диапазона 80%-125% для биоэквивалентности. Например, 90%-ный доверительный интервал («ДИ») для C_max или ППК для налтрексона может быть больше, чем 125% от значения при стандартном лечении (например, в состоянии голода или при другом состоянии, связанном с приемом пищи).

[67] Пища, принимаемая при монотерапии налтрексоном или комбинированной терапии, предпочтительно представляет собой твердую пищу в достаточном количестве и с достаточным содержанием жиров, чтобы не всасываться незамедлительно после употребления. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения, указанная принимаемая пища представляет собой пищу.

[68] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения пищу принимают в однократной дозе. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения пищу принимают в виде нескольких доз. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную пищу принимают в виде нескольких доз до установления стабильного состояния. Например, прием пищи в ходе лечения может происходить через регулярные промежутки времени три раза в сутки до тех пор, пока C_max налтрексона и/или бупропиона не достигнет стабильного состояния.

[69] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения пищу принимают до, одновременно с или после введения налтрексона или применения комбинированной терапии налтрексоном/бупропионом. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения время между употреблением пищи и введением налтрексона или применением комбинированной терапии налтрексоном/бупропионом составляет, составляет примерно, составляет не более, составляет не более чем примерно 5, 10, 15, 30, 45 или 60 минут или находится в диапазоне, ограниченном любыми двумя из предыдущих значений. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения время между употреблением пищи и введением налтрексона или применением комбинированной терапии налтрексоном/бупропионом является постоянным, тогда как в других вариантах реализации настоящего изобретения время между употреблением пищи и введением налтрексона или применением комбинированной терапии налтрексоном/бупропионом меняется. В вариантах реализации настоящего изобретения, в которых налтрексон и бупропион принимают по отдельности, время между употреблением пищи и введением налтрексона может отличаться от времени между употреблением пищи и введением бупропиона.

[70] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения действие по обеспечению включает обеспечение, приобретение или введение (включая самостоятельное введение) композиции, описанной в настоящей заявке. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения «обеспечение» пищей включает приобретение и употребление пищи собственными силами субъекта. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения субъект выбирает и покупает пищу, которую он употребляет согласно способам, предложенным в настоящей заявке.

[71] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы повышения биодоступности лекарственных средств при терапии налтрексоном или комбинированной терапии налтрексоном/бупропионом. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы лечения субъекта с применением налтрексона, причем указанного субъекта обеспечивают информацией, предпочтительно в напечатанном виде, касающейся биодоступности и/или инструкций по приему налтрексона или применению комбинированной терапии налтрексоном/бупропионом с пищей. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения предложены способы улучшения терапии налтрексоном.

[72] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения способы, предложенные в настоящей заявке, такие как способы повышения биодоступности лекарственных средств или обеспечения улучшенной терапии, применяют при введении лекарственного средства. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное лекарственное средство эффективно способствует снижению веса или снижению набора веса у субъекта, страдающего избыточным весом или ожирением. Степень ожирения определяется с помощью индекса массы тела (ИМТ). ИМТ рассчитывается как масса тела (кг)/[рост (м)]². Согласно рекомендациям Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) для взрослых старше 20 лет значение ИМТ попадает в одну из следующих категорий: значение ниже 18,5 рассматривается как недостаточная масса тела, значение в диапазоне 18,5-24,9 рассматривается как нормальная масса тела, значение в диапазоне 25,0-29,9 рассматривается как избыточная масса и значение 30,0 и выше рассматривается как ожирение (World Health Organization. Physical status: The use and interpretation of anthropometry. Geneva, Switzerland: World Health Organization 1995. WHO Technical Report Series).

[73] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный субъект имеет индекс массы тела (ИМТ) по меньшей мере 25 кг/м². В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный субъект имеет ИМТ по меньшей мере 30 кг/м². В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный субъект имеет ИМТ по меньшей мере 40 кг/м². В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный субъект имеет ИМТ менее 25 кг/м² или приобретает ИМТ менее 25 кг/м² во время курса введений налтрексона и бупропиона. В указанных вариантах реализации настоящего изобретения это может быть полезным для здоровья или в косметических целях, чтобы снизить последующий набор веса или способствовать снижению веса, тем самым снижая ИМТ еще больше. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения врач диагностировал у указанного субъекта наличие избыточного веса или ожирения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанного субъекта идентифицируют, включая самоидентификацию, как имеющего избыточный вес или ожирение или идентифицируют как имеющего диагноз «избыточный вес» или «ожирение».

[74] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения стимулирование снижения веса оценивают с применением величины изменения массы тела в процентах от исходной массы. В некоторых из указанных вариантов реализации настоящего изобретения количество потерянного веса составляет, составляет примерно, составляет по меньшей мере, составляет по меньшей мере примерно 0,5%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 15% или более от исходной массы тела или находится в диапазоне, ограниченном любыми двумя из предыдущих значений. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения стимулирование снижения веса оценивают как снижение набранного веса по сравнению с количеством веса, набор которого происходит в случае, если вводят только налтрексон и только бупропион или не вводят ни одного из них, и величина снижения набора веса составляет, составляет примерно, составляет по меньшей мере, составляет по меньшей мере примерно 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 105%, 110%, 115%, 120% или более или находится в диапазоне, ограниченном любыми двумя из предыдущих значений.

[75] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения снижение набора веса оценивают с применением величины изменения массы тела в процентах от исходной массы. В некоторых из указанных вариантов реализации настоящего изобретения количество набранного веса составляет, составляет примерно, составляет не более, составляет не более чем примерно 0%, 0,5%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10% или более от исходной массы тела или находится в диапазоне, ограниченном любыми двумя из предыдущих значений.

[76] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения дозу налтрексона и/или бупропиона регулируют таким образом, что пациент теряет вес со скоростью примерно 3% от исходной массы тела каждые шесть месяцев. Однако скорость снижения веса пациента может быть скорректирована лечащим врачом на основании конкретных потребностей пациента.

[77] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения снижение набора веса или стимулирование снижения веса происходит за счет усиления чувства насыщения субъекта. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения снижение набора веса или стимулирование снижения веса происходит за счет подавления аппетита человека. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное лечение включает назначение определенного режима питания и/или повышенной активности.

[78] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения терапия налтрексоном или комбинацией лекарственных средств, включая налтрексон в комбинации с бупропионом или флуоксетином, присутствует в количестве, достаточном для воздействия, нацеленного на снижение веса, снижения фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, повышения чувствительности к инсулину, снижения пищевой зависимости, лечения состояния, связанной с висцеральным жиром, снижения набора веса или стимулирования снижения веса при отказе от курения или обеспечения терапией, нацеленной на снижение веса, пациентов с большой депрессией. Неограничивающие примеры таких способов лечения предложены в документах, представляющих собой патенты США №№7375111 и 7462626, патентные публикации США №№2007/0275970, 2007/0270450, 2007/0117827, 2007/0179168, 2008/0214592, 2007/0128298 и 2007/0129283, заявки на патенты США №№12/751970, 61/167486 и 61/293844 и WO 2009/158114, каждый из которых включен в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте и для любых задач, включая, без ограничений, задачу описания способов воздействия, нацеленного на снижение веса, снижения факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, повышения чувствительности к инсулину, снижения пищевой зависимости, лечения состояний, связанных с висцеральным жиром, снижения набора веса или стимулирования снижения веса при отказе от курения и обеспечения терапией, нацеленной на снижение веса, пациентов с большой депрессией. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний включает один или более следующих факторов: общий уровень холестерина, уровень холестерина ЛПНП, уровень холестерина ЛПВП, уровень триглицеридов, уровень глюкозы и уровень инсулина. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний включает один или более следующих факторов: общий уровень холестерина, уровень холестерина ЛПВП и уровень триглицеридов.

[79] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения повышение эффективности лечения, нацеленного на снижение веса, описанного в настоящей заявке, включает улучшение конечного результата. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения повышение эффективности повышает количество потерянного веса. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения повышение эффективности снижает частоту или тяжесть побочных эффектов, включая, но не ограничиваясь ими, тошноту, запор, рвоту, головокружение, сухость во рту, головную боль, бессонницу. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения повышение эффективности улучшает другой, второстепенный критерий оценки, включая, но не ограничиваясь ими, окружность талии, уровни С-реактивного белка, определяемые высокочувствительным методом (hs-СРБ), уровни триглицеридов, уровни холестерина ЛПВП или отношение уровней холестерина ЛПНП/ЛПВП. Специалисту в данной области будет понятно, что в некоторых случаях желательно уменьшить окружность талии, снизить уровни hs-СРБ, уровни триглицеридов и отношение уровней холестерина ЛПНП/ЛПВП и повысить уровни холестерина ЛПВП. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения улучшение полученного в результате значения критерия составляет, составляет примерно, составляет по меньшей мере или составляет по меньшей мере примерно 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 12, 15, 20 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100% или находится в диапазоне, ограниченном любыми двумя из указанных значений.

[80] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения количество потерянного веса при приеме лекарственного средства во время приема пищи значительно больше, чем количество потерянного веса при приеме лекарственного средства без пищи. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения количество потерянного веса при приеме лекарственного средства во время приема высокожирной пищи значительно больше, чем количество потерянного веса при приеме лекарственного средства без пищи. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения количество потерянного веса при приеме лекарственного средства во время приема высокожирной пищи в стабильном состоянии в случае комбинированной терапии налтрексоном/бупропионом значительно больше, чем количество потерянного веса при приеме лекарственного средства в таких же условиях без пищи.

[81] Точный состав, способ введения и доза препарата для терапии налтрексоном и комбинированной терапии налтрексоном, описанных в настоящей заявке, могут быть выбраны лечащим врачом с учетом состояния пациента. (См., например, Fingl с соавт., 1975, в «The Pharmacological Basis of Therapeutics", гл. 1, стр. 1). Несмотря на то что комбинация налтрексона и бупропиона является предпочтительной комбинацией, комбинация налтрексона и флуоксетина также предусмотрена и может быть заменять комбинацию налтрексона и бупропиона везде, где она описана в настоящей заявке.

[82] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения налтрексон или налтрексон и бупропион вводят один раз в сутки. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждое из лекарственных средств, представляющих собой налтрексон и бупропион, разделяют на равные дозы и вводят более чем один раз в сутки. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения каждое из лекарственных средств, представляющих собой налтрексон и бупропион, разделяют на неравные дозы и вводят более чем один раз в сутки. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения налтрексон и бупропион разделяют на различное количество доз и вводят различное количество раз в сутки. В одном из таких вариантов реализации настоящего изобретения одно из лекарственных средств, представляющих собой налтрексон или бупропион, разделено на дозы, тогда как другое не разделено.

[83] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения одно из лекарственных средств, представляющих собой налтрексон и бупропион, или оба указанных средства вводят один, два, три, четыре или более раз в сутки. Одно из соединений или оба соединения могут вводить реже одного раза в сутки, например каждые 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 суток или каждые 1 или 2 недели, или интервал введения находится в диапазоне, ограниченном любыми двумя из предыдущих значений. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения количество введений в сутки является постоянным (например, один раз в сутки). В других вариантах реализации настоящего изобретения количество введений является переменным. Количество введений может меняться в зависимости от эффективности лекарственной формы, наблюдаемых побочных эффектов, внешних факторов (например, изменения, касающегося другого лекарственного средства) или отрезка времени, в течение которого вводили лекарственную форму.

[84] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения суточная доза налтрексона может находиться в диапазоне от примерно 4 мг до примерно 50 мг, или от примерно 4 мг до примерно 32 мг, или от примерно 8 мг до примерно 32 мг, или от примерно 8 мг до примерно 16 мг. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная суточная доза составляет примерно 4 мг, примерно 8 мг, примерно 12 мг, примерно 16 мг, примерно 32 мг или примерно 48 мг налтрексона или находится в диапазоне, ограниченном любыми двумя из предыдущих значений. Выбор конкретной дозы может быть основан на весе пациента. Выбор конкретной дозы может быть основан на особенностях, дозе и/или режиме дозирования другого совместно вводимого соединения. Однако в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения может существовать необходимость в применении доз вне указанных диапазонов. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную суточную дозу вводят в виде лекарственной формы для однократного перорального введения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения суточная доза налтрексона является одинаковой, а в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная суточная доза является различной.

[85] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения суточная доза бупропиона может находиться в диапазоне от примерно 30 мг до примерно 500 мг, или от примерно 30 мг до примерно 360 мг, или от примерно 90 мг до примерно 360 мг. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная суточная доза составляет примерно 30 мг, примерно 90 мг, примерно 180 мг, примерно 360 мг или примерно 450 мг бупропиона или находится в диапазоне, ограниченном любыми двумя из предыдущих значений. Выбор конкретной дозы может быть основан на весе пациента. Выбор конкретной дозы может быть основан на особенностях, дозе и/или режиме дозирования другого совместно вводимого соединения. Однако в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения может существовать необходимость в применении доз вне указанных диапазонов. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанную суточную дозу вводят в виде лекарственной формы для однократного перорального введения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения суточная доза бупропиона является одинаковой, а в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная суточная доза является различной.

[86] Композиции, описанные в настоящей заявке, могут быть распространены, предоставлены пациенту для самостоятельного введения или введены субъекту. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения комбинированные терапии налтрексоном/бупропионом включают третье соединение.

[87] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения налтрексон и/или бупропион обеспечивают или вводят в виде лекарственной формы для перорального введения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная лекарственная форма для перорального введения представляет собой пилюлю, таблетку, таблетку-ядро, капсулу, каплету, пудру, раствор или суспензию. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения указанная лекарственная форма для перорального введения представляет собой пилюлю, таблетку или капсулу. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения комбинированную терапию налтрексоном/бупропионом обеспечивают в виде лекарственной формы для однократного перорального введения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанная лекарственная форма для перорального введения представляет собой трехслойную таблетку, описанную в патентной публикации США №2008/0113026, которая включена в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте и для любых задач, включая, без ограничений, задачу описания трехслойных таблеток, способов приготовления и разработки трехслойных таблеток и способов их введения.

[88] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере одно из лекарственных средств, представляющих собой налтрексон и бупропион, вводят с различной частотой в ходе лечения. В некоторых из указанных вариантов реализации настоящего изобретения различная частота включает снижение частоты со временем. Например, одно из лекарственных средств, представляющих собой налтрексон и бупропион, или оба указанных средства сначала могут вводить более одного раза в сутки с последующим введением только один раз в сутки на более позднем этапе лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения суточная доза по меньшей мере одного из лекарственных средств, представляющих собой налтрексон и бупропион, является постоянной, несмотря на различную частоту введения. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения сначала вводят две таблетки каждого из лекарственных средств, представляющих собой налтрексон и бупропион, два раза в сутки, тогда как на более позднем этапе лечения вводят четыре таблетки каждого из лекарственных средств, представляющих собой налтрексон и бупропион, один раз в сутки. В качестве альтернативы, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения на более позднем этапе лечения вводят одну или две таблетки каждого из лекарственных средств, представляющих собой налтрексон и бупропион, при этом одна или две таблетки содержат такую же общую суточную дозу, как и две таблетки каждого из лекарственных средств, представляющих собой налтрексон и бупропион, которые первоначально вводят два раза в сутки.

[89] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения при введении одного из лекарственных средств, представляющих собой налтрексон и бупропион, или обоих указанных средств в составе с контролируемым высвобождением или замедленным высвобождением (ЗВ) менее одного раза в сутки дозу выбирают так, что пациент получает суточную дозу, которая является примерно такой же, как суточная доза, описанная в настоящей заявке.

[90] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения, налтрексон, отдельно или в комбинационном лечении, находится в неизолированной форме. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения налтрексон находится в неизолированном составе, а именно в составе с контролируемым высвобождением. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения налтрексон представляет собой неизолированный состав, а именно состав с замедленным высвобождением. В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере 50% налтрексона выделяется в течение 24 часов после введения.

[91] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере одно из лекарственных средств, представляющих собой налтрексон или бупропион, вводят в одинаковых суточных дозах в течение всего периода лечения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере одно из лекарственных средств, представляющих собой налтрексон или бупропион, в период лечения вводят в различных суточных дозах. В некоторых из указанных вариантов реализации настоящего изобретения указанные суточные дозы включают увеличение суточных доз со временем. В некоторых из указанных вариантов реализации настоящего изобретения указанные суточные дозы включают снижение суточных доз со временем.

[92] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения налтрексон и бупропион вводят по отдельности. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения налтрексон и бупропион вводят в одной фармацевтической композиции, содержащей налтрексон и бупропион. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере одно из лекарственных средств, представляющих собой налтрексон или бупропион, находится в составе с замедленным высвобождением или контролируемым высвобождением. Например, формы налтрексона с замедленным высвобождением описаны в патентной публикации США №2007/0281021, которая включена в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте и для любых задач, включая, без ограничений, задачу описания форм налтрексона и бупропиона с замедленным высвобождением, способов приготовления указанных форм и их превращения в подходящие лекарственные формы и способов их введения. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения по меньшей мере одно из лекарственных средств, представляющих собой налтрексон или бупропион, вводят с физиологически приемлемым носителем, разбавителем или вспомогательным веществом или их комбинацией. Неограничивающие примеры комбинаций налтрексона/бупропиона, составов, содержащих указанные лекарственные средства, и способов их введения предложены в патентах США №№7375111 и 7462626, которые включены в настоящее описание посредством ссылок во всей полноте и для любых задач, включая, без ограничений, задачу описания комбинаций налтрексона и бупропиона, способов изготовления указанных комбинаций и их превращения в подходящие лекарственные формы и способов их введения. Следует понимать, что упоминание в настоящей заявке применения или введения налтрексона и комбинаций налтрексона/бупропиона относится ко всем способам введения, предложенным или упоминаемым в настоящей заявке, включая, без ограничений, раздельное введение, введение в виде лекарственной формы для однократного введения, введение в виде солей и/или метаболитов и/или введение в виде форм с замедленным высвобождением. Технологии приготовления и введения соединений согласно настоящей заявке можно найти в «Remington's Pharmaceutical Sciences», Mack Publishing Co., Easton, PA, 18-е изд., 1990, которое полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.

[93] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения налтрексон вводят до бупропиона. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения налтрексон вводят после бупропиона. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения налтрексон и бупропион вводят совместно. В настоящей заявке совместное введение включает введение в одной лекарственной форме или отдельных лекарственных формах, которые вводят одновременно или почти одновременно.

[94] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения введение налтрексона и бупропиона продолжают в течение периода, составляющего или составляющего примерно 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48 или 52 недели или находящегося в диапазоне, ограниченном любыми двумя из предыдущих значений. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения введение налтрексона и бупропиона продолжают до тех пор, пока ослабление симптомов заболевания, расстройства или состояния не стабилизируется в течение периода, составляющего или составляющего примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6 или более недель или находящегося в диапазоне, ограниченном любыми двумя из предыдущих значений. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения применение комбинированной терапии налтрексоном/бупропионом продолжают до тех пор, пока снижение набора веса или воздействие, стимулирующее снижение веса у субъекта, не стабилизируется в течение периода, составляющего или составляющего примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6 или более недель или находящегося в диапазоне, ограниченном любыми двумя из предыдущих значений. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения введение налтрексона или налтрексона и бупропиона продолжают до момента, когда субъект больше не нуждается в лечении.

[95] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения «введение» лекарственного средства включает самостоятельное приобретение и прием лекарственного средства субъектом. Например, в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения субъект приобретает лекарственное средство в аптеке и самостоятельно вводит указанное лекарственное средство согласно способам, предложенным в настоящей заявке.

[96] В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение относится к набору. Указанный набор может содержать одну или более единичных лекарственных форм, содержащих налтрексон, бупропион или налтрексон и бупропион. Единичные лекарственные формы могут представлять собой формы для перорального введения. Например, указанные единичные лекарственные формы могут включать пилюли, таблетки или капсулы. Указанный набор может содержать множество единичных лекарственных форм. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные единичные лекарственные формы находятся в емкости. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные лекарственные формы представляют собой лекарственные формы для однократного перорального введения, содержащие налтрексон и бупропион или их фармацевтически приемлемые соли.

[97] Способы, композиции и наборы, предложенные в настоящей заявке, могут включать информацию. Указанная информация может присутствовать в форме, установленной правительственным органом, контролирующим производство, применение или продажу фармацевтических препаратов, причем информационное сообщение отражает одобрение указанным органом формы лекарственного средства для введения человеку или животному. Такая информация, например, может представлять собой маркировку, утвержденную Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) для лекарственных средств, отпускаемых по рецепту, или утвержденный листок-вкладыш. Указанная информация может включать необходимую информацию, касающуюся дозы и лекарственных форм, режима введения или способа введения, побочных эффектов, противопоказаний, предостережения и мер предосторожности, взаимодействия лекарственных средств и применения конкретными группами субъектов (см., например, 21 C.F.R. §201.57, который полностью включен в настоящее описание посредством ссылки), а в некоторых вариантах реализации настоящего изобретения для продажи указанного лекарственного средства необходимо, чтобы указанная информация присутствовала на указанном лекарственном средстве или была связана с ним. Лекарственные формы, содержащие состав с замедленным высвобождением налтрексона согласно настоящему изобретению, приготовленный в совместимом фармацевтическом носителе, также могут быть получены, помещены в соответствующую емкость и маркированы как предназначенные для лечения указанного состояния. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения набор предназначен для продажи лекарственного средства, отпускаемого по рецепту, требующего одобрения и подпадающего под действие норм правительственного органа, такого как Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA). В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный набор содержит этикетку или листок-вкладыш, требуемые указанным органом, таким как FDA, в случае продажи указанного набора потребителям, например, в США.

[98] Указанная информация может содержать инструкции для введения единичной лекарственной формы с дозой налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли примерно 4 мг, примерно 8 мг, примерно 12 мг, примерно 16 мг, примерно 32 мг или примерно 48 мг. Указанная информация может содержать инструкции для введения указанной единичной лекарственной формы с дозой бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли примерно 30 мг, примерно 90 мг, примерно 180 мг, примерно 360 мг или примерно 450 мг. Указанные инструкции могут быть обеспечены различными способами. Указанная информация может содержать инструкции о том, когда следует вводить единичные лекарственные формы. Например, указанная информация может содержать инструкции о том, когда следует вводить единичные лекарственные формы относительно приема другого лекарственного средства или пищи. В предпочтительных вариантах реализации настоящего изобретения указанная информация предписывает субъекту принимать налтрексон или налтрексон и бупропион с пищей, предпочтительно при одноразовом организованном приеме пищи.

[99] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают информацию, предпочтительно в напечатанном виде, о том, что прием налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли с пищей приводит к повышению биодоступности налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли по сравнению с приемом такого же количества налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли без пищи. Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают информацию, предпочтительно в напечатанном виде, о том, что прием бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли с пищей приводит к повышению биодоступности бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли по сравнению с приемом такого же количества бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли без пищи. Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают информацию, предпочтительно в напечатанном виде, о том, что прием налтрексона и бупропиона или их фармацевтически приемлемых солей с пищей приводит к повышению биодоступности налтрексона и/или бупропиона или их фармацевтически приемлемых солей по сравнению с приемом такого же количества налтрексона и бупропион или их фармацевтически приемлемых солей без пищи. Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают информацию, предпочтительно в напечатанном виде, о том, что прием налтрексона и/или бупропиона или их фармацевтически приемлемых солей с пищей приводит к меньшему количеству или меньшей тяжести побочных эффектов, вызванных указанными лекарственными средствами, чем прием такого же количества налтрексона и бупропиона или их фармацевтически приемлемых солей без пищи. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанные побочные эффекты представляют собой гастроинтестинальные побочные эффекты. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения субъект обеспечивается информацией, касающейся биодоступности, побочных эффектов или инструкций по режимам введения, субъект обеспечивается лекарственной формой, содержащей лекарственное средство, описание которого содержится в указанной информации, и указанную лекарственную форму вводят согласно указанной информации. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанный субъект представляет собой пациента, нуждающегося в указанном лекарственном средстве. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанное лекарственное средство вводят в качестве терапии заболевания, описанного в настоящей заявке.

[100] Инструкции и/или информация могут присутствовать в различных формах, включая информацию, напечатанную на подходящем носителе или подходящей основе (например, листок или листки бумаги, на которых напечатана указанная информация), машиночитаемый носитель (например, дискету, CD и т.д., на которые записали указанную информацию) или адрес веб-сайта, доступ к которому может быть осуществлен через Интернет. Информация в напечатанном виде может быть обеспечена, например, на этикетке, связанной с лекарственным продуктом, находящейся на емкости для лекарственного продукта, упакованной с лекарственным продуктом или данной пациенту отдельно, наряду с лекарственным продуктом, или обеспечена таким образом, чтобы пациент мог самостоятельно получить указанную информацию (например, на веб-сайте). Информацией в напечатанном виде также может быть обеспечена медсестра, участвующая в лечении пациента. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения указанной информацией субъект обеспечивается устно.

[101] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают упаковку терапевтического средства, подходящую для свободной продажи. Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают емкость. Указанная емкость может представлять собой предмет любой традиционной формы или внешнего вида, известный в данной области, который изготовлен из фармацевтически приемлемого материала, например бумажную или картонную коробку, стеклянную или пластиковую бутылочку или баночку, герметизируемый пакет для многоразового применения (например, для хранения дополнительного запаса таблеток для помещения в другую емкость) или блистерную упаковку с единичными дозами для выдавливания из указанной упаковки согласно терапевтическому режиму. Вид применяемой емкости может зависеть от конкретной лекарственной формы, которую предполагается содержать в указанной емкости, например традиционную картонную коробку, как правило, не следует применять для содержания жидкой суспензии. Допустимо совместное применение более одной емкости в составе одной упаковки для реализации одной лекарственной формы. Например, таблетки могут содержаться в бутылочке, которая в свою очередь содержится в коробке. Неограничивающие примеры упаковок и дозаторов, а также лекарственных форм для перорального введения предложены в патентных публикациях США №№2008/0110792 и 2008/0113026, которые включены в настоящее описание посредством ссылок во всей полноте и для любых задач, включая, без ограничений, задачу описания комбинаций налтрексона и бупропиона, способов приготовления указанных комбинаций и их превращения в подходящие лекарственные формы, способов их упаковки и дозирования и способов их введения.

[102] Указанная информация может быть связана с указанной емкостью, например, будучи: написанной на этикетке (например, этикетке на упаковке с лекарством или отдельной этикетке), приклеенной к бутылочке, которая содержит лекарственную форму, описанную в настоящей заявке; написанной на листке-вкладыше, заключенном внутри емкости, такой как коробка, которая содержит пакетики с единичными дозами; нанесенной непосредственно на указанную емкость, в том числе напечатанной на стенке коробки; или прикрепленной путем привязывания или обматывания лентой, например, в виде инструкции, прикрепленной к горлышку бутылочки с помощью завязки, нити или другой веревки, шнурка или устройства для привязывания. Указанная информация может быть напечатана непосредственно на упаковке с единичной дозой или блистерной упаковке или на картонной подложке для блистерной упаковки.

[103] Специалистам в данной области должно быть понятно, что многочисленные и различные модификации могут быть созданы без отклонения от сущности настоящего изобретения. Таким образом, следует ясно понимать, что варианты реализации настоящего изобретения, предложенные в настоящей заявке, являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Любая ссылка в настоящей заявке включена посредством ссылки в обсуждаемый в настоящей заявке материал во всей полноте.

ПРИМЕРЫ

[104] Приведенные ниже примеры не являются ограничивающими и всего лишь описывают различные аспекты настоящего изобретения.

Пример 1: Однократная доза налтрексона и бупропиона

[105] Для оценки воздействия пищи на фармакокинетику в плазме комбинации замедленно высвобождаемого налтрексона («налтрексона ЗВ») 7 замедленно высвобождаемого бупропиона («бупропиона ЗВ») в форме трехслойных таблеток проводили открытое, рандомизированное, трехстороннее перекрестное исследование фазы I с применением однократной дозы. Здоровых взрослых добровольцев (n=18; 15 мужчин, 3 женщины; средний возраст составлял 37 лет; возрастной диапазон составлял 21-59 лет) случайным образом разбивали на группы для получения каждого из трех разновидностей лечения по перекрестной схеме с как минимум 14-суточным «периодом отмывания» между лечениями. Указанные разновидности лечения заключаются в приеме однократной дозы (1) двух таблеток, содержащих 8 мг налтрексона ЗВ / 90 мг бупропиона ЗВ (то есть двух «НБ 8/90 таблеток») натощак; (2) двух НБ 8/90 таблеток, принимаемых вскоре после приема стандартизированной высокожирной пищи; или (3) двух НБ 8/90 таблеток, принимаемых вскоре после приема стандартизированной умеренно жирной пищи. Образцы крови для определения концентраций налтрексона, бупропиона и их соответствующих метаболитов в плазме брали на анализ за 15 минут до приема дозы (нулевой момент времени) и в моменты времени в диапазоне от 0,5 до 120 часов после приема дозы.

[106] Сводные результаты сравнений воздействия пищи в случае субъектов, принимавших НБ 8/90 таблетки, также приведены в Таблице 1. В Таблице 2 представлены результаты статистических сравнений приема препарата во время приема пищи (то есть лечения 3) и натощак (то есть лечения 1). Прием НБ 8/90 таблеток во время приема высокожирной пищи приводил к повышению значений C_max и ППК для налтрексона на 271% и 107% соответственно (то есть соответственно 3,7-кратному и 2,1-кратному повышению значений при приеме натощак) и к повышению C_max и ППК для бупропиона на 80% и 38% соответственно (то есть соответственно 1,8-кратному и 1.4-кратному повышению значений при приеме натощак) по сравнению со значениями, наблюдавшимися при приеме таких же таблеток натощак. 90%-ные ДИ-ы для процентных отношений средних геометрических значений C_max и ППК для налтрексона и бупропиона не попадали в диапазон от 80% до 125%. Среднее значение Т_max и конечный период полувыведения t_1/2 для налтрексона были аналогичными в условиях приема с пищей и натощак. Для бупропиона среднее Т_max было на один час короче в условиях приема с пищей, чем в условиях приема натощак; значения конечного периода полувыведения t_1/2 были аналогичными, составляя 22,70 и 20,44 ч соответственно. Это означает, что пища не снижает клиренс, а, скорее, повышает всасывание и/или снижает эффект первого прохождения.

[107] В случае метаболитов, C_max повышалась на 52% для 6β-налтрексола, на 26% для трео-гидробупропиона и на 40% для смеси метаболитов бупропиона, взвешенной по фармакологической активности, (PAWC, одна суммарная концентрация всех активных метаболитов бупропиона с учетом относительной активности) в условиях приема с высокожирной пищей по сравнению с приемом натощак, а верхние границы 90%-ных ДИ-ов для процентных отношений средних геометрических значений C_max указанных метаболитов, как правило, были выше 125%. ППК для всех метаболитов и PAWC и C_max для гидроксибупропиона и эритрогидробупропиона были аналогичными в условиях приема с высокожирной пищей и натощак со всеми 90%-ными ДИ-ами в диапазоне от 80% до 125%.

[108] Прием НБ 8/90 таблеток в сочетании с приемом высокожирной стандартизованной пищи приводил к положительному воздействию пищи с повышением C_max и ППК для налтрексона примерно на 300% и 100% соответственно и повышением C_max и ППК для бупропиона примерно на 80% и 40% соответственно. Кроме того, введение указанной комбинации с пищей приводило к снижению побочных эффектов, особенно гастроинтестинальных побочных эффектов, таких как тошнота. Трое из 18 пациентов в группе, принимавшей таблетки натощак, ощущали побочный эффект, вызванный лекарственными средствами, (17%>), тогда как только один из 16 пациентов в группе, принимавшей таблетки с пищей, ощущал побочный эффект (6%).

Пример 2: Воздействие пищи на налтрексон и бупропион в стабильном состоянии

[109] Для оценки фармакокинетики в плазме комбинации НБ в форме таблеток в условиях приема с пищей и натощак проводили открытое исследование фазы I в стабильном состоянии. Продление срока исследования позволяло оценить воздействие пищи на фармакокинетику комбинации НБ в форме таблеток. Введение доз лекарственных средств в стабильном состоянии дает возможность исследовать кумуляцию бупропиона и метаболитов и, таким образом, лучше оценить интенсивность фармакокинетических взаимодействий, ожидаемых после длительного приема.

[110] 1-31 дни указанного исследования посвящали предварительному анализу фармакокинетики метопролола в условиях введения доз комбинации НБ в форме таблеток в стабильном состоянии. Субъекты (n=18) принимали таблетку БВ, содержащую 50 мг метопролола, в 1 и 31 дни. НБ принимали в дозе, возраставшей каждую неделю от одной НБ 8/90 таблетки в сутки на 3 день до максимальной дозы НБ 32/360 (две НБ 8/90 таблетки два раза в сутки), начиная с 24 дня. В клинических условиях (дни 1-3 и 27-31) перед введением доз и отбором фармакокинетических проб обеспечивали одноразовые приемы пищи из стандартизированных блюд. Указанные блюда отличались умеренным содержанием жиров и калорий. Субъектам давали указание принимать исследуемый препарат с пищей во время амбулаторной фазы исследования (дни 4-26).

[111] После 31 дня субъектам (n=11; 7 мужчинам, 4 женщинам; средний возраст составлял 34 года; возрастной диапазон составлял 19-45 лет) предоставляли возможность подвергаться продленному на 3 дня лечению, предназначенному для оценки воздействия пищи на фармакокинетику налтрексона и бупропиона. Указанная оценка обеспечивала сравнение рационов питания (или «умеренного» рациона, или высокожирного, высококалорийного рациона) и сравнение обоих рационов питания с приемом лекарственных средств натощак. Последовательность лечения в ходе расширенного исследования показана на фигуре 1.

[112] Фармакокинетические данные для налтрексона и бупропиона после приема с «умеренной» пищей получали на 30 день. Субъекты, по их желанию включенные в число участников расширенного исследования, продолжали прием доз два раза в сутки (с «умеренной» пищей) в течение 32 дня. На 33 день субъектов случайным образом разбивали на группы примерно в соотношении 1:1 для приема утренней дозы исследуемого препарата или натощак, или при приеме высокожирной (57%), высококалорийной (910 ккал) пищи. В случае вечерней дозы на 33 день исследуемый препарат давали с пищей (при приеме «умеренной» пищи). На 34 день субъекты принимали утреннюю дозу в условиях, противоположных тем, в которых они принимали дозу утром 33 дня. На 33 и 34 дни отбирали пробы для определения фармакокинетики налтрексона, бупропиона и их соответствующих метаболитов до приема дозы и через 12 часов после отбора проб после утренней дозы. Для исследования воздействия пищи осуществляли сравнения фармакокинетики на 30 день (при приеме с «умеренной» пищей) и при приемах натощак и с высокожирной пищей, осуществленных на 33 день и 34 день.

[113] Сводные результаты сравнений воздействия пищи в случае субъектов, принимавших НБ 8/90 таблетки, также приведены в Таблице 1. В Таблице 3 представлено сводное и статистическое сравнение фармакокинетических параметров налтрексона и бупропиона в стабильном состоянии при приеме с различными рационами питания. Замена в пищевой композиции, принимаемой перед приемом утренней дозы, умеренно жирной, умеренно калорийной пищи на высокожирную, высококалорийную пищу не оказывала воздействия на значения параметров С_max и ППК_0-12 для налтрексона, при этом отношения средних геометрических и ДИ-ы для сравнения находились в диапазоне биоэквивалентности 80-125%. Однако нижняя граница 90%-ного ДИ для сравнения С_min находилась ниже 80% нижнего предела. Результаты для 6β-налтрексола были аналогичны результатам для налтрексона за исключением того, что 90%-ные ДИ-ы для С_min попадали в диапазон 80-125%.

[114] Прием двух НБ 8/90 таблеток после приема умеренно жирной, умеренно калорийной пищи и после приема высокожирной, высококалорийной пищи приводил к повышению значений С_max налтрексона на 81% и 92% соответственно (то есть 1,8-кратному и 1,9-кратному повышению значения при приеме натощак) и к повышению значений ППК_0-12 на 70% (для обоих рационов) (то есть 1,7-кратному повышению значения при приеме натощак) по сравнению с приемом натощак. Воздействие на значения C_min было меньшим и не одинаковым, заключаясь в 10% повышении C_min при приеме во время приема умеренно жирной, умеренно калорийной пищи по сравнению с приемом натощак и 12% снижении C_min при приеме во время приема высокожирной, высококалорийной пищи по сравнению с приемом натощак. В отличие от воздействия, отмеченного в случае налтрексона, не обнаружилось влияния какой-либо разновидности рациона питания на параметры экспозиции 6β-налтрексола. За исключением С_max при приеме с высокожирной пищей по сравнению с приемом натощак, которая немного повышалась, все параметры и 90%-ные ДИ-ы попадали в диапазон 80-125%.

[115] Замена в пищевой композиции, принимаемой перед приемом утренней дозы, умеренно жирной, умеренно калорийной пищи на высокожирную, высококалорийную пищу не оказывала воздействия на всасывание бупропиона при приеме двух НБ 8/90 таблеток. В случае отношений средних геометрических и 90% ДИ-ов для сравнений параметров C_max, C_min и ППК_0-12 для бупропиона при приеме после приема высокожирной, высокожирной пищи и умеренно жирной, умеренно калорийной пищи С_max изменялось на -10%, и все параметры полностью находились в диапазоне биоэквивалентности 80-125%.

[116] Прием двух НБ 8/90 таблеток после приема умеренно жирной, умеренно калорийной пищи и после приема высокожирной, высококалорийной пищи показывал, что пища вообще не оказывала воздействия на минимальную и общую экспозицию бупропиона по сравнению с приемом натощак, при этом отношения средних геометрических и 90%-ные ДИ-ы для сравнений обоих параметров С_min и ППК_0-12 находились в диапазоне биоэквивалентности 80-125%. Прием с пищей приводил к С_max бупропиона, находившейся в непосредственной близости от диапазона биоэквивалентности, по сравнению с приемом натощак, при этом отношения средних геометрических (90%-ных ДИ-ов) составляли 117% (107,95%-127,25%) соответственно при приеме с умеренно жирной, умеренно калорийной пищей по сравнению с приемом натощак и 128% (118,72%-137,95%) соответственно при приеме с высокожирной, высококалорийной пищей по сравнению с приемом натощак. Прием с пищей не оказывал действия на метаболиты бупропиона или на PAWC, при этом все отношения средних геометрических и 90%-ные ДИ-ы попадали в диапазон 80-125%.

[117] Таким образом, в случае терапии налтрексоном/бупропионом субъектов в стабильном состоянии прием двух НБ 8/90 таблеток после приема умеренно жирной, умеренно калорийной пищи или после приема высокожирной, высококалорийной пищи приводил к значительному повышению значений С_max и ППК_0-12 для налтрексона и умеренному повышению значений С_max бупропиона по сравнению с приемом натощак.

Пример 3: Прием налтрексона и бупропиона при приеме умеренно жирной, умеренно калорийной пищи

[118] Два открытых, перекрестных исследования сравнивали для оценки воздействия умеренно жирного, умеренно калорийного рациона питания с отсутствием питания на фармакокинетику налтрексона и бупропиона после приема однократной дозы. Здоровые взрослые добровольцы в рамках первого открытого, перекрестного исследования с применением однократной дозы (n=20) принимали две НБ 8/90 таблетки натощак. Здоровые взрослые добровольцы в рамках второго открытого, перекрестного исследования с применением однократной дозы (n=18) принимали две НБ 8/90 таблетки вскоре после приема умеренно жирной (23%), умеренно калорийной (575 ккал) пищи (аналогично условиям приема пищи в фазе 3 испытаний, нацеленных на снижение веса с применением комбинированной терапии налтрексоном/бупропионом).

[119] Сводные результаты сравнений воздействия пищи в случае субъектов, принимавших НБ 8/90 таблетки, также приведены в Таблице 1. В Таблице 4 представлены результаты статистических сравнений приема препарата с пищей (то есть второго исследования) и натощак (то есть первого исследования). Прием во время приема умеренно жирной, умеренно калорийной пищи повышал С_max и ППК_0-∞ для налтрексона на 114% и 80% соответственно по сравнению с приемом натощак (то есть происходило соответственно 2,1-кратное и 1,8-кратное повышение значений при приеме натощак). На фармакокинетику бупропиона указанная разновидность рациона питания повлияла незначительно, при этом С_max и ППК в условиях приема с пищей были несколько меньше по сравнению с приемом натощак. Воздействие умеренно жирного, умеренно калорийного рациона питания на фармакокинетику налтрексона и бупропиона, таким образом, было менее заметным, чем воздействие пищи после приема высокожирной, высококалорийной пищи в условиях приема однократной дозы, но в случае налтрексона оставалось статистически значимым.

Пример 4: Исследование воздействия пищи на налтрексон и бупропион

[120] Исследование проводили для оценки фармакокинетики в плазме комбинации НБ в форме таблеток при приеме натощак и с пищей. Лечебные группы состояли из пациентов, которым давали указание (1) принимать однократную дозу двух НБ 8/90 таблеток без пищи; (2) принимать однократную дозу двух НБ 8/90 таблеток с пищей или (3) принимать две НБ 8/90 таблетки с пищей в стабильном состоянии, достигнутом в результате приема НБ 8/90. Для определения концентраций налтрексона, бупропиона и их соответствующих метаболитов в плазме отбирали образцы крови перед приемом дозы (нулевой момент времени) и в определенные моменты времени после приема дозы.

[121] При приеме НБ 8/90 с пищей ППК и С_max для налтрексона значительно повышались. При приеме НБ 8/90 с пищей в стабильном состоянии, достигнутом в результате приема НБ 8/90, ППК и С_max для налтрексона значительно повышались.

В настоящем изобретении предложен способ лечения избыточного веса или ожирения, включающий введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли, обеспечивающий контроль доступности при приеме с пищей, не содержащей высокожирную пищу. 7 з.п. ф-лы, 1 ил., 4 табл., 4 пр.

1. Способ лечения избыточного веса или ожирения, включающий:

введение фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли и бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли, при этом указанную композицию вводят в комбинации с пищей, не содержащей высокожирную пищу, для контролирования доступности лекарственного средства в ходе комбинированной терапии налтрексоном/бупропионом, направленной на снижение веса.

2. Способ по п. 1, где указанную фармацевтическую композицию вводят субъекту с пищей, не содержащей высокожирную пищу, выбранной с обеспечением менее чем 3,7-кратного и 2,1-кратного повышения C_max и ППК, соответственно, для указанного налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли после введения единичной дозы указанной фармацевтической композиции субъекту, не проходившему лечение, по сравнению с C_max и ППК для такого же количества указанного налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли, вводимого без пищи, и менее чем 1,8-кратного и 1,4-кратного повышения C_max и ППК, соответственно, для указанного бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли после введения единичной дозы указанной фармацевтической композиции субъекту, не проходившему лечение, по сравнению с C_max и ППК для такого же количества указанного бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли, вводимого без пищи.

3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что количество указанного бупропиона или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне от 90 мг до 360 мг в сутки, и количество налтрексона или его фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне от 8 мг до 32 мг в сутки.

4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанный налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и указанный бупропион или его фармацевтически приемлемую соль вводят два или более раз в сутки.

5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что указанный налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и указанный бупропион или его фармацевтически приемлемую соль вводят в виде нескольких доз, разделенных во времени, причем по меньшей мере одну из указанных разделенных во времени доз вводят с пищей, не содержащей высокожирную пищу.

6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что указанная пища содержит среднежирную пищу.

7. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что указанный налтрексон или его фармацевтически приемлемая соль и указанный бупропион или его фармацевтически приемлемая соль находятся в составе с замедленным высвобождением.

8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что указанный налтрексон или его фармацевтически приемлемую соль и указанный бупропион или его фармацевтически приемлемую соль вводят в форме двух 8 мг таблеток с замедленным высвобождением налтрексона дважды в сутки и двух 90 мг таблеток с замедленным высвобождением бупропиона дважды в сутки.