СПОСОБ ВЫЯВЛЕНИЯ ГРУППЫ ЛИЦ С ПОВЫШЕННЫМ РИСКОМ РАЗВИТИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА Российский патент 2022 года по МПК G01N33/48 

Область техники

Изобретение относится к области медицины, а именно к области методов клинико-лабораторной диагностики, связано с прогнозированием развития неврологических заболеваний, в особенности болезни Альцгеймера, и касается способа прогнозирования риска развития болезни Альцгеймера (БА) у лиц с мягким когнитивным снижением (MCI) с помощью определения в сыворотке крови комбинации биомаркеров, связанных с патогенезом БА.

Технической задачей способа выявления группы лиц с повышенным риском развития болезни Альцгеймера является повышение точности комплексной оценки риска прогрессирования когнитивных нарушений у больных с додементной клинической стадией болезни Альцгеймера - амнестическим мягким когнитивным снижением (aMCI).

Уровень техники

Существующие способы прогнозирования развития деменции при aMCI включают дорогостоящие, инвазивные или сопровождаемые лучевой нагрузкой процедуры, включая позитронно-эмиссионную томографию или пункцию спинномозгового канала. Описаны также способы прогнозирования, основанные на определении нейрокогнитивных профилей aMCI при нейропсихологических исследованиях, но эти способы не позволяют оценить механизмы развития нейрокогнитивных нарушений и, соответственно, не способствуют разработке эффективных персонализированных профилактических мероприятий, направленных на предотвращение развития деменции (Jang et al., 2017; Jun et al., 2018). Менее развиты методы молекулярной диагностики, основанные на выявлении сывороточного уровня маркеров нейродегенерации, биомаркеров воспалительного процесса и иммунологических нарушений. По современным представлениям, для достижения оптимальной чувствительности и специфичности в оценке риска прогрессирования когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера предпочтительно использование комплекса биомаркеров. В частности, перспективным является изучение иммуновоспалительных маркеров прогрессирования додементной стадии болезни Альцгеймера - aMCI. Системное воспаление влияет на избыточную активацию микроглии, повышает секрецию микроглией провоспалительных цитокинов и усиливает свободнорадикальное повреждение клеток центральной нервной системы. Показано, что наличие хронического системного воспаления повышает риск болезни Альцгеймера в 1,5-1,8 раза (Takeda et al., 2014). Имеются исследования, в которых показана ассоциация уровня отдельных воспалительных медиаторов (IL-1β, IL-8, TNFα) с наличием деменции Альцгеймеровского типа (Forlenza et al., 2009; Zuliani et al., 2007; Stoeck et al., 2014).

Для медиатора воспаления С-реактивного белка (СРБ) показана взаимосвязь между степенью повышения его уровня и выраженностью когнитивных расстройств при болезни Альцгеймера (Cervelatti et al., 2018). Однако оценка уровня отдельных маркеров воспалительного ответа не позволяет с достаточной точностью предсказывать развитие деменции у больных aMCI (Casati et al., 2018; Dan et al., 2018).

По данным литературы, одним из возможных механизмов, способствующих развитию БА, является снижение с возрастом защитной функции основного иммуноглобулина человека - иммуноглобулина G, в норме препятствующего развитию отложений амилоида-β в центральной нервной системе (ЦНС) (Marsh et al., 2016). Показано, что внутривенное введение иммуноглобулина G оказывает благоприятное действие на клиренс амилоида-β из ЦНС и на иммунные показатели больных с БА, позволяет добиться достоверного уменьшения атрофии мозга по данным МРТ через год после начала терапии, а также тенденции к уменьшению вероятности конверсии aMCI в БА через год после начала терапии (Kile et al., 2015). Стоимость такой терапии достаточно высока в связи со сложностью получения нормального иммуноглобулина человека.

Несмотря на указанные представленные в мировой литературе результаты, до настоящего времени не разработаны способы прогнозирования болезни Альцгеймера у больных aMCI на основании оценки уровня белков иммунной системы в сыворотке крови.

Jang, H. Prediction Model of Conversion to Dementia Risk in Subjects with Amnestic Mild Cognitive Impairment: A Longitudinal, Multi-Center Clinic-Based Study / H. Jang, B.S. Ye, S.J. Woo [et al.] // Alzheimers Dis. - 2017. - V. 60, №4. - P. 1579-1587.

Kim, J.P. Neuropsychological test-based risk prediction of conversion to dementia in amnestic mild cognitive impairment patients: a personal view / J.P. Kim, H.M. Jang, H.J. Kim [et al.] // Precision and Future Medicine. - 2018. - V. 2, №2. - P. 66-70.

Liu, D. Soluble TREM2 changes during the clinical course of Alzheimer's disease: A meta-analysis / D. Liu, B. Cao, Y. Zhao [et al.] // Neurosci Lett. - 2018. - V. 686. - P. 10-16.

Casati, M. Increased expression of TREM2 in peripheral cells from mild cognitive impairment patients who progress into Alzheimer's disease / M. Casati, E. Ferri, C. Gussago [et al.] // Eur J Neurol. - 2018. - V. 25, №6. - P. 805-810.

Известен способ in vitro- диагностики болезни Альцгеймера с помощью моноклонального антитела по патенту RU №2416619. Недостатком данного способа по сравнению с предлагаемым способом является то, что он предназначен только для диагностики, а не для прогнозирования развития болезни Альцгеймера, и может применяться только при уже развившейся деменции, а не на стадии додементных когнитивных расстройств (aMCI).

Известен биомаркер для болезни Альцгеймера или MCI по патенту RU №2563987, в котором производят измерение в крови десмостерола, бета-амилоида, гельсолина. При уровне десмостерола в крови субъекта ниже эталонного значения, или при уровне десмостерола и Aβx-42 или Aβx-42/Aβx-40в крови субъекта ниже эталонных значений, или при уровне десмостерола и Aβx-42 или Aβx-42/Aβx-40 и уровне гельсолина в крови субъекта ниже эталонных значений, или при уровне десмостерола и гельсолина в крови ниже эталонных значений диагностируют болезнь Альцгеймера или MCI. Данный способ может использоваться только для диагностики, а не для прогнозирования развития болезни Альцгеймера или MCI, не позволяет дифференцировать болезнь Альцгеймера от MCI.

Известен способ биологического анализа для количественной оценки пептидных фрагментов по заявке WO 2013004717 А1, включающий неоэпитоп, образованный расщеплением тау-белка секретазой, контакт образца крови с антителом, специфичным для неоэпитопа, и определение уровня связывания указанного партнера по иммунологическому связыванию с пептидными фрагментами в указанном образце. В способе обнаружено, что уровни пептидов, содержащих неоэпитоп, обратно коррелируют с когнитивной функцией. Недостатком указанного изобретения является то, что его можно использовать для диагностики и для прогнозирования дальнейшего развития заболевания только у больных с уже развившейся болезнью Альцгеймера в стадии тяжелой деменции, но не у больных с более ранними стадиями болезни Альцгеймера, включая ее додементный этап (aMCI).

Известен способ по патенту US №7,851,172. (Biomarkers of mild cognitive impairment and alzheimer's disease (Правообладатели: University of Kentucky Research Foundation. Авторы: MarkA. Lovell, BertC. Lynn. Датаподачизаявки 2006-07-25), в котором измеряют оценку выраженности нейродегенеративных нарушений у больных с нейродегенеративным заболеванием на основе оценки в биологическом материале уровня комплекса белковых биомаркеров, включая транстиретин и/или простагландин Н2 D-изомеразу, а также уровня какого-либо другого белка из списка, включающего транстиретин, простагландин Н2 D-изомеразу, бета 2 микроглобулин, цистатин С, супероксиддисмутазу [Cu-Zn], ретинол-связывающий белок плазмы, фосфатидилэтаноламин-связывающий белок, карбоангидразу 2 и/или серотрансферрин. Результат измерения связывается со стадией нейродегенеративного заболевания - наличием болезни Альцгеймера или MCI. Недостатком данного метода является то, что он основан на оценке содержания биомаркеров в спинномозговой жидкости, в связи с чем требует инвазивной процедуры пункции спинномозгового канала. Кроме того, способ применим только для диагностики, а не для прогнозирования болезни Альцгеймера и MCI.

Известен «Способ прогнозирования вероятности развития болезни Альцгеймера (БА)», по патенту RU №2663451, выбранный за прототип, в котором проводят измерение в плазме крови человека энзиматической активности лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) и функциональной активности α1-протеиназного ингибитора (α1-ПИ) и определение вероятности развития болезни Альцгеймера у больных с мягким когнитивным снижением амнестического типа (MCI). Недостатком указанного изобретения по сравнению с предложенным способом является то, что оно не позволяет дать оценку риска развития БА у больных MCI после обследования, не позволяет выделить группу риска больных MCI, у которых БА еще не развилась, но риск этого заболевания повышен. Результат изобретения в виде величины вероятности БА может быть, таким образом, использован лишь в рамках диагностики БА, дополняя имеющиеся диагностические алгоритмы, но не для прогнозирования развития БА в будущем у пациентов, у которых на момент обследования имеется MCI

Таким образом, прямых аналогов описываемого способа, позволяющих с сопоставимой чувствительностью и специфичностью проводить по уровню белков в сыворотке крови прогнозирование развития деменции Альцгеймеровского типа у лиц группы риска (больные с мягким когнитивным снижением), обнаружено не было.

Технической проблемой, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является повышение точности комплексной оценки риска прогрессирования когнитивных нарушений у больных с додементной клинической стадией болезни Альцгеймера - амнестическим мягким когнитивным снижением (aMCI).

Раскрытие изобретения

Технический результат заявленного изобретения заключается в том, что выявление больных с высоким риском проводят при помощи определения степени иммуновоспалительных нарушений путем выявления в крови больного уровня маркеров гуморального иммунитета, цитокинов и хемокинов, белков острой фазы.

Для достижения указанного технического результата предлагается способ выявления повышенного риска развития болезни Альцгеймера у лиц с амнестическим мягким когнитивным снижением (aMCI), включающий определение в крови маркеров системного воспаления: С-реактивного белка (СРБ), интерлейкинов IL-1β, IL-8, фактора некроза опухоли TNFα, далее устанавливают выраженность системного воспаления: 0 баллов, если уровень всех маркеров системного воспаления ниже референтных значений; 1 балл, если уровень 1 из маркеров системного воспаления выше референтных значений; 2 балла, если уровень 2 и более маркеров системного воспаления выше референтных значений, при оценке в 2 балла определяют наличие системного воспаления и проводят обследование через полгода, включающее определение в крови общего иммуноглобулина G (IgG), если уровень IgG ниже 10,0 г/л определяют повышенный риск развития болезни Альцгеймера у лиц с aMCI, если уровень IgG выше 10,0 г/л определяют низкий риск развития болезни Альцгеймера.

Совокупность приведенных выше существенных признаков приводит к тому, что:

- становится возможным получение комплексной оценки риска прогрессирования когнитивных нарушений в течение полутора лет при амнестическом мягком когнитивном снижении,

- комплексная оценка риска прогрессирования когнитивных нарушений с долей вероятности 83% позволяет прогнозировать прогрессирование когнитивных нарушений.

- отнесение пациентов с повышенным риском развития болезни Альцгеймера не предполагает высокоинвазивных исследований и значительных материальных затрат больного.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 показана частота выявления системного воспаления у больных при aMCI в зависимости от клинической динамики когнитивных нарушений

На фиг. 2 показано изменения уровня общего IgG у больных с aMCI в ходе наблюдения в зависимости от клинической динамики когнитивных нарушений

Осуществление и примеры реализации изобретения

Заявляемый способ заключается в выявлении группы лиц с повышенным риском развития болезни Альцгеймера, которое осуществляли путем выявления в крови больного уровня маркеров гуморального иммунитета, цитокинов и хемокинов, белков острой фазы.

Для определения показателей клеточного иммунитета использовали метод проточной многоцветной цитометрии (моноклональные антитела для иммунофенотипирования производства Becton Dickinson (США) к антигенам дифференцировки CD3, CD16+CD56, CD45, CD4, CD19, CD21, CD8, HLA-DR, CD127+).

Уровень цитокинов и растворимого антагониста IL-1β (IL-1RA) в крови определяли методом ИФА на иммуноанализаторе iMARK («Bio-Rad», США), используя тест-системы производства ООО «Цитокин», Россия (IFNγ, IL-4, IL-8, IL-10, IL-1RA), «ВСМ Diagnostics)), США (IL-12p40p70), «Bender Medsystems)), Австралия (IL-2), в соответствии с инструкцией производителя. Для определения уровня С-реактивного белка, иммуноглобулинов (Ig А, М, G), антител IgG к цитомегаловирусу (CMV) и антител IgG к вирусу краснухи (Rubella) в сыворотке крови пациентов также использовали метод ИФА (коммерческие наборы для иммуноферментного анализа фирм «ХЕМА», «Radim Diagnostics)) и «ВСМ Diagnostics))), в соответствии с инструкцией производителя.

Для определения концентрации хемокина RANTES, интерлейкина-15 (IL-15) и хемокина IP-10/CXCL-10 (интерферон-гамма индуцибельный протеин 10) использовали мультиплексный анализ («Bio-Rad)), США).

Для выявления и количественного определения ДНК лимфотропных вирусов герпетической группы: вируса Эпштейна-Барр, вирусов герпеса человека 6-ого и 7-ого типов использовали метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) с гибридизационно-флуоресцентной детекцией в режиме «реального времени)).

С пробами ДНК проводилась реакция амплификации участка ДНК возбудителя при помощи специфичных к этому участку ДНК праймеров и фермента Taq-полимеразы. Это позволило регистрировать накопление специфического продукта амплификации путем измерения интенсивности флуоресцентного сигнала. Детекция флуоресцентного сигнала осуществляется непосредственно в ходе ПЦР с помощью амплификатора с системой детекции флуоресцентного сигнала в режиме «реального времени)).

Полученные данные - кривые накопления флуоресцентного сигнала (рис. 6) по четырем каналам анализировались с помощью программного обеспечения используемого прибора «Rotor-GeneQ)) («Qiagen», Германия).

Результат амплификации по каналу считался положительным, если кривая флуоресценции имела типичный для ПЦР в режиме «реального времени» S-образный вид и однократно пересекалась с пороговой линией в области достоверного прироста флуоресценции. Результат амплификации по каналу считался отрицательным в случае отсутствия кривой типичной формы и пересечения с пороговой линией. На основании известных значений концентрации ДНК в стандартных образцах (калибраторах) программным обеспечением прибора производился автоматический расчет концентрации ДНК вирусов в исследуемых образцах на единицу объема и/или на заданное количество клеток. О превышении уровней маркеров гуморального иммунитета, цитокинов и хемокинов, белков острой фазы судили по превышению пороговых значений.

Статистическую обработку данных проводили с помощью стандартных пакетов прикладных программ Excel (Microsoft, 2010), STATISTICA 10 (StatSoft, 2010). Средние значения количественных показателей по группам представлялись как M ± 95%-ый доверительный интервал. Проверка распределения на нормальность проводилась с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Для оценки корреляций применяли коэффициент корреляций Спирмена. Достоверность различий количественных показателей между группами определялась посредством Т-критерия Стьюдента. Различия считались статистически достоверными при р<0,05.

Далее в течение 1 года изучали динамику когнитивных нарушений в зависимости от иммунологических показателей у больных с aMCI. Результаты показали, что у больных, имевших признаки системного воспаления в начале наблюдения, имелась связь между изменениями уровня IgG в ходе наблюдения и показателями когнитивных функций. Так, снижение IgG через 6 мес.было маркером неблагоприятной динамики когнитивных функций. У больных, у которых через 1 год наблюдения развилась БА или достоверное снижение когнитивных функций, через 6 мес.уровень IgG снизился по сравнению с началом наблюдения и составил во всех случаях в среднем 8,98±0,43 г/л. В то же время у больных со стабильными показателями когнитивных функций через 6 мес наблюдения IgG через. снизился и в среднем его уровень составил 10,95±0,7 г/л - достоверно выше, чем у больных с ухудшением когнитивных функций или развитием БА через 1 год наблюдения.

Полученные результаты накопления степени иммуновоспалительных нарушений с одновременным учетом нарушений когнитивных функций на уровне aMCI по шкале CDR позволили распределить больных по группам низкого и повышенного риска.

Кроме того, динамика когнитивных нарушений позволила определить шкалу по степени воспалительных нарушений у больных. Степень иммуновоспалительных нарушений у больных с наличием воспалительных нарушений оценивали после определения через полгода уровня иммуноглобулина G, по шкале от 2 до 3 баллов.

Доказательство связи признаков с техническим результатом.

Оценка по шкале от 0 до 2 баллов степени воспалительных нарушений в контрольной и исследовательской группах позволяет определить больных с наличием системного воспаления и проводить последующие исследования у больных с наличием системного воспаления.

Определение уровня общего иммуноглобулина G (IgG) по истечении полугода у больных с наличием системного воспаления позволяет определить степень иммуновоспалительных нарушений от 2 до 3 баллов.

Определение степени иммуновоспалительных нарушений от 2 до 3 баллов позволяет определить низкий либо повышенный риск прогрессирования когнитивных нарушений в течение следующего года.

Учет нарушений когнитивных функций на уровне aMCI по шкале CDR позволяет подтвердить правильность выделения группы повышенного риска, проведенное с помощью оценки степени иммуновоспалительных нарушений, с долей вероятности 83%.

Результат в виде оценки риска БА может быть использован для прогнозирования развития БА в будущем у больных, у которых на момент обследования имеется aMCI.

Результаты применения предложенного способа представлены фигурами, где на фиг. 1 - частота выявления системного воспаления у больных при aMCI в зависимости от клинической динамики когнитивных нарушений (* - достоверные различия, р<0,05); на фиг. 2 - изменения уровня общего IgG у больных с aMCI в ходе наблюдения в зависимости от клинической динамики когнитивных нарушений.

Примеры конкретного осуществления способа

Апробация способа проводилась на 40 больных с амнестическим мягким когнитивным снижением (aMCI) (средний возраст [m±среднеквадратичное отклонение]=69±8 лет). В контрольную группу вошли 40 человек без когнитивных расстройств, сопоставимые по возрасту и полу с основной группой. Включались в группу больные, способные подписать и датировать форму информированного согласия, возраста 40 и более лет; имеющие диагноз MCI амнестического типа (по J.Golomb et al., 2001) и оценку по шкале краткой оценки психического статуса (MMSE) ≥ 27 баллов; оценку по шкале Хачински ≤ 4; оценку по гериатрической шкале депрессии ≤ 10. Добровольцы контрольной группы имели оценку по шкале MMSE 30 баллов; оценку по шкале Хачински ≤ 4; оценку по гериатрической шкале депрессии ≤ 10; не имели признаков когнитивных расстройств при клиническом обследовании.

Критериями исключения было наличие других неврологических заболеваний, включая врожденные и/или приобретенные метаболические энцефалопатии, токсические и лекарственные энцефалопатии, болезнь Паркинсона, мультиинфарктная деменция, инсульт, эпилепсия, инфекционные заболевания, демиелинизирующие и наследственно-дегенеративные заболевания ЦНС); неопластические и/или травматические повреждения головного мозга; системные заболевания; острые инфекционно-воспалительные или аутоиммунные заболевания в стадии обострения; психические болезни; тяжелая органная патология, злокачественные экстрацеребральные опухоли, ВИЧ-инфекция, сахарный диабет в стадии декомпенсации или другие эндокринные заболевания; дефицит фолиевой кислоты и/или витамина В12; алкоголизм и/или лекарственная зависимость; медикаментозная или иная интоксикация; уровень систолического давления > 180 мм рт.ст., диастолического > 95 мм рт.ст.

Уровни цитокинов, хемокинов, белков острой фазы, показателей гуморального иммунитета в крови определяли методом ИФА на иммуноанализаторе iMARK («Bio-Rad», США), используя тест-системы производства ООО «Цитокин», Россия (IL-1β, IL-8, TNFα), ООО «ХЕМА» (С-реактивный белок, общий иммуноглобулин G), в соответствии с инструкцией производителя. Для определения уровня С-реактивного белка, иммуноглобулинов (IgG) в сыворотке крови больных также использовали метод ИФА (коммерческие наборы для иммуноферментного анализа фирм «ХЕМА»), в соответствии с инструкцией производителя.

Для нейропсихологического обследования применяли следующие тесты и шкалы: ClinicalDementiaRating (CDR); мини-тест оценки когнитивных функций (MMSE); шкала лобной дисфункции (FrontalAssessmentBattery); тест рисования часов (ClockDrawingTest); Бостонский тест называния (Bostonnamingtest); подшкала «Память» шкалы Матисса. Для сравнения средних значений использовался t-критерий Стьюдента, различия считали статистически значимыми при p<0.05.

В табл. 1 представлены результаты определения уровня цитокинов, хемокинов, белков острой фазы, показателей гуморального иммунитета у больных с мягким когнитивным снижением, имевших различную динамику когнитивных нарушений в течение полутора лет наблюдения, и в контрольной группе.

Данные в таблице представлены как средние (M) ± 95% доверительный интервал.

Через полтора года от начала наблюдения у 6 из 40 больных aMCI развилась болезнь Альцгеймера, в 8 случаях имела место выраженная отрицательная динамика расстройств когнитивных функций без развития болезни Альцгеймера. Средний возраст больных с развитием болезни Альцгеймера или выраженной отрицательной динамики когнитивных функций (группа 1) составил 78,37±5,39 лет. В 26 случаях когнитивные функции оставались стабильными (группа 2), средний возраст этих больных составил 68,87±4,18 лет. Достоверных различий по возрасту между двумя подгруппами больных на данной выборке не было обнаружено.

Было выявлено, что у всех больных с aMCI группы 1 при первичном обследовании (табл. 1) имелись признаки системного воспаления (повышение уровня С-реактивного белка до значений выше 5 г/л и увеличение уровня 2 и более провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-8, TNFα выше значений «среднее + 95%-ый доверительный интервал» в контрольной группе). В то же время в группе 2 эти признаки в начале наблюдения имелись лишь у 54% больных (р<0,05) (рис. 1). Таким образом, повышение уровня маркеров системного воспалительного ответа являлось прогностически неблагоприятным при aMCI.

Результаты изучения динамики показателей гуморального иммунитета при aMCI показали, что у больных, имевших признаки системного воспаления в начале наблюдения, снижение общего IgG через полгода было маркером дальнейшей неблагоприятной динамики когнитивных функций. У больных, у которых через полтора года наблюдения развилась БА или имело место достоверное снижение когнитивных функций, через полгода уровень IgG снизился по сравнению с началом наблюдения в среднем на 18,9% и составил во всех случаях менее 10 г/л, в среднем 8,98±0,43 г/л при уровне в начале наблюдения в среднем 11,07±1,00 г/л (р<0,05). В то же время из числа больных, у которых когнитивные функции через полтора года наблюдения остались стабильны, изменения содержания IgG через полгода были разнонаправленными, в среднем его уровень составил 13,65±1,96 г/л (при начальном уровне 12,09±0,69 г/л) - достоверно выше, чем у больных с ухудшением когнитивных функций или развитием болезни Альцгеймера через полтора года наблюдения (р<0,05) (рисунок 2). При этом ни у одного из обследованных больных со стабильными когнитивными функциями не было сочетания комплекса признаков системного воспаления в начале наблюдения со снижением IgG до уровня менее 10 г/л через полгода наблюдения.

В табл. 2. представлен уровень цитокинов, хемокинов, белков острой фазы, показателей гуморального иммунитета, характерный для повышенного и низкого риска прогрессирования когнитивных нарушений за полтора года у больных с мягким когнитивным снижением. На основании полученных результатов был установлен диапазон значений показателей, характерный для повышенного и низкого уровня риска прогрессирования когнитивных нарушений у больных aMCI.

Выраженность иммуновоспалительных нарушений у больных оценивали по следующей балльной шкале. При первичном обследовании в зависимости от числа маркеров системного воспаления (СРБ, IL-1β, IL-8, TNFα) устанавливается оценка выраженности системного воспаления: 0 баллов, если уровень всех маркеров системного воспаления ниже референтных значений; 1 балл, если уровень 1 из маркеров системного воспаления выше референтных значений; 2 балла, если уровень 2 и более маркеров системного воспаления выше референтных значений.

При оценке в 0-1 балл определяли отсутствие выраженного системного воспаления и низкий риск прогрессирования когнитивных нарушений. При оценке в 2 балла определяли наличие системного воспаления и проводили обследование больного через полгода, включающее определение общего иммуноглобулина G (IgG). Если уровень IgG при повторном определении был ниже 10,0 г/л, выраженность иммуновоспалительных нарушений оценивали в 3 балла и определяли повышенный риск прогрессирования когнитивных нарушений. Если уровень IgG при повторном определении был выше 10,0 г/л, выраженность иммуновоспалительных нарушений оценивали в 2 балла и определяли низкий риск прогрессирования когнитивных нарушений.

Пример 1. Больная А., на момент первоначального обследования возраст 86 лет, пол женский, установлен диагноз MCI амнестического типа в соответствии с критериями MCI. При обследовании уровень IgG 970 г/л, СРБ 6,1 мг/л, IL-8 15,2 пг/мл, TNFα 3,9 пг/мл. Результаты нейропсихологического обследования: MMSE 27 баллов (норма - 28-30 баллов), МОСА 26 баллов (норма - 27-30 баллов), Бостонский тест называния 37 баллов (норма - 50-55 баллов), подшкала «Память» шкалы Матисса 22 балла (норма - 23-25 баллов). При повторном обследовании через полгода уровень IgG 876 г/л, СРБ 5,5 мг/л, IL-8 14,0 пг/мл, TNFα 0,8 пг/мл. Результаты повторного нейропсихологического обследования: MMSE 27 баллов, МОСА 26 баллов, Бостонский тест называния 36 балл, подшкала «Память» шкалы Матисса 21 балл. Выраженность иммуновоспалительных нарушений - 3 балла, повышенный риск прогрессирования когнитивных нарушений. По данным обследования в динамике через полтора года после начала наблюдения, развилось значимое ухудшение когнитивных функций.

Пример 2. Больной Г., на момент первоначального обследования возраст 76 лет, пол мужской, установлен диагноз MCI амнестического типа в соответствии с критериями MCI. При обследовании уровень IgG 1155 г/л, СРБ 30,0 мг/л, IL-8 27,3 пг/мл, TNFα 2,6 пг/мл. Данных за острые или обострение хронических инфекционно-воспалительных и аутоиммунных заболеваний нет. Результаты нейропсихологического обследования: MMSE 29 баллов, МОСА 27 баллов, Бостонский тест называния 51 баллов, подшкала «Память» шкалы Матисса 23 баллов. При повторном обследовании уровень IgG 876 г/л, СРБ 4,1 мг/л, IL-8 16,3 пг/мл, TNFα 0,1 пг/мл. Результаты повторного нейропсихологического обследования: MMSE 28 баллов, МОСА 27 баллов, Бостонский тест называния 50 баллов, подшкала «Память» шкалы Матисса 23 балла. Выраженность иммуновоспалительных нарушений - 3 балла, повышенный риск прогрессирования когнитивных нарушений. По данным обследования в динамике через полтора года после начала наблюдения, развилась болезнь Альцгеймера.

Пример 3. Больная Д., на момент первоначального обследования возраст 72 года, пол женский, установлен диагноз MCI амнестического типа в соответствии с критериями MCI. При обследовании уровень IgG 1662 г/л, СРБ 1,0 мг/л, IL-8 7,2 пг/мл, TNFα 2,4 пг/мл. Перенес острое респираторное заболевание 3 недели назад. Результаты нейропсихологического обследования: MMSE 28 баллов, МОСА 27 баллов, Бостонский тест называния 45 баллов, подшкала «Память» шкалы Матисса 21 балл. При повторном обследовании через полгода уровень IgG 1230 г/л, СРБ 0,4 мг/л, IL-8 55,2 пг/мл, TNFα 1,1 пг/мл. Результаты повторного нейропсихологического обследования: MMSE 29 баллов, МОСА 27 баллов, Бостонский тест называния 47 баллов, подшкала «Память» шкалы Матисса 25 баллов. Выраженность иммуновоспалительных нарушений - 0 баллов, низкий риск прогрессирования когнитивных нарушений. По данным обследования в динамике через полтора года после начала наблюдения, когнитивные функции стабильны.

Пример 4. Больной Е., на момент первоначального обследования возраст 80 лет, пол мужской, установлен диагноз MCI амнестического типа в соответствии с критериями MCI. При обследовании уровень IgG 743 г/л, СРБ 1,2 мг/л, IL-8 13,4 пг/мл, TNFα 0,1 пг/мл. Результаты нейропсихологического обследования: MMSE 28 баллов, МОСА 27 баллов, Бостонский тест называния 51 балл, подшкала «Память» шкалы Матисса 23 балл. При повторном обследовании через полгода уровень IgG 759 г/л, СРБ 0,3 мг/л, IL-8 9,5 пг/мл, TNFα 0,1 пг/мл. Результаты повторного нейропсихологического обследования: MMSE 29 баллов, МОСА 27 баллов, Бостонский тест называния 51 баллов, подшкала «Память» шкалы Матисса 24 балла. Выраженность иммуновоспалительных нарушений - 1 балл, низкий риск прогрессирования когнитивных нарушений. По данным обследования в динамике через полтора года после начала наблюдения, когнитивные функции стабильны.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для прогнозирования риска развития болезни Альцгеймера (БА) у лиц с мягким когнитивным снижением (MCI). Определяют в крови маркеры системного воспаления: С-реактивный белок (СРБ), интерлейкины IL-1β, IL-8, фактор некроза опухоли TNFα. Устанавливают выраженность системного воспаления: 0 баллов, если уровень всех маркеров системного воспаления ниже референтных значений; 1 балл, если уровень 1 из маркеров системного воспаления выше референтных значений; 2 балла, если уровень 2 и более маркеров системного воспаления выше референтных значений. При оценке в 2 балла определяют наличие системного воспаления и проводят через полгода определение в крови общего иммуноглобулина G (IgG). Если уровень IgG ниже 10,0 г/л, определяют повышенный риск развития болезни Альцгеймера у лиц с aMCI. Если уровень IgG выше 10,0 г/л, определяют низкий риск развития болезни Альцгеймера у лиц с aMCI. Способ обеспечивает прогнозирование развития болезни Альцгеймера у лиц с aMCI за счет определения степени иммуновоспалительных нарушений путем выявления в крови больного уровня маркеров гуморального иммунитета, цитокинов и хемокинов, белков острой фазы. 2 ил., 2 табл., 4 пр.

Способ выявления повышенного риска развития болезни Альцгеймера у лиц с амнестическим мягким когнитивным снижением (aMCI), включающий определение в крови маркеров системного воспаления: С-реактивного белка (СРБ), интерлейкинов IL-1β, IL-8, фактора некроза опухоли TNFα, далее устанавливают выраженность системного воспаления: 0 баллов, если уровень всех маркеров системного воспаления ниже референтных значений; 1 балл, если уровень 1 из маркеров системного воспаления выше референтных значений; 2 балла, если уровень 2 и более маркеров системного воспаления выше референтных значений, при оценке в 2 балла определяют наличие системного воспаления и проводят обследование через полгода, включающее определение в крови общего иммуноглобулина G (IgG), если уровень IgG ниже 10,0 г/л, определяют повышенный риск развития болезни Альцгеймера у лиц с aMCI, если уровень IgG выше 10,0 г/л, определяют низкий риск развития болезни Альцгеймера.