СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ СОСУДИСТЫХ УМЕРЕННЫХ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ Российский патент 2024 года по МПК G01N33/68 G01N33/86 G01N33/573 A61B5/18 

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для прогнозирования прогрессирования сосудистых умеренных когнитивных нарушений (УКН) на основании демографических, анамнестических и клинико-лабораторных данных.

Когнитивные нарушения (КН) обладают высокой распространенностью и огромной социально-экономической значимостью [1, 2]. Результаты Российского эпидемиологического исследования ЭВКАЛИПТ продемонстрировали наличие КН у 60,8% обследуемых старше 65 лет [3]. Эта категория, по данным Росстата за 2021 год, составила 15,8% от общей численности населения [4]. Зачастую КН впервые выявляются на этапе деменции, когда медицинское вмешательство малоэффективно с точки зрения обратимости патологических изменений [5]. УКН представляют наибольший клинический интерес в связи с возможностью существенного улучшения прогноза при своевременной диагностике и адекватной терапии [6]. Частота сосудистых когнитивных нарушений (СКН) достигает 20% случаев среди населения [7]. Одной из распространенных причин СКН является церебральная микроангиопатия (ЦМА) [8]. ЦМА, ассоциированная с возрастом и сосудистыми факторами риска, в 25% случаев может приводить к инсульту [8, 9]. Лечение артериальной гипертензии (АГ) - основного фактора риска ЦМА, привело к снижению частоты инсультов, но не КН, поскольку при ЦМА наблюдается гетерогенность патофизиологических механизмов поражения белого вещества и разная степень их выраженности [10]. Среди патогенетических механизмов формирования КН при ЦМА выделяют следующие: нарушение структурно-функциональной целостности церебральной микроциркуляции, разрежение капиллярной сети, цереброваскулярную эндотелиальную дисфункцию (ЭД) и нарушение работы нейроваскулярной единицы [9], однако влияние каждого из этих процессов на когнитивные функции изучено не в полной мере.

Синтезируя биологически активные вещества, эндотелий участвует в поддержании сосудистого тонуса, атромбогенности сосудистой стенки, регулирует адгезию и агрегацию тромбоцитов, проявляет про- и антикоагулянтную, фибринолитическую активности, участвует в процессах воспаления, ангиогенеза [9], однако остается неясным, какие именно функции эндотелия способствуют формированию КН.

Среди широкого спектра синтезируемых эндотелием антиатеросклеротических веществ, важная роль отводится оксиду азота (NO). NO вырабатывается в результате метаболизма L-аргинина под воздействием эндотелиальной NO-синтазы (Endothelial Nitric Oxide Synthase, eNOS) [11]. Фундаментальный признак ЭД - нарушение биодоступности NO, приводящее к ослаблению сосудорасширяющей реакции на эндотелиальные раздражители [13]. При уменьшении биодоступности NO эндотелий пытается компенсировать дефицит различными физиологическими путями. В ответ на это наблюдается компенсаторное повышение уровня eNOS как в стенке периферических сосудов, так и сосудов головного мозга, инициирующее процессы окислительного стресса и развитие атеросклероза [12].

В ряде исследований отмечается прямая связь между увеличением концентрации воспалительных цитокинов в сыворотке крови, в частности С-реактивного белка (С-РБ) и, в меньшей степени, моноцитарного хемоаттрактантного протеина 1 типа (Monocyte Chemoattractant Protein-1, МСР-1) и прогрессированием КН [14, 15]. Результаты исследования Р.С. Билютин-Асланяна и соавт.[16] свидетельствуют о наличии воспалительного компонента в патогенезе КН: концентрации С-РБ были достоверно выше у пациентов с низким баллом по краткой шкале оценки психического статуса, чем у больных с более высокими баллами нейропсихологического тестирования. Установлено, что на ранних этапах заболевания, с изолированными формами атеросклеротического поражения сосудов сердца и головы, показателем КН является подъем уровня С-РБ. С утяжелением и вовлечением в процесс коронарного и церебрального бассейнов концентрация С-РБ еще более повышается. В работах С. Purnell и соавт. [17], Т. Quinn и соавт. [18], было подтверждено, что повышенный уровень маркеров ЭД, включая фактор Виллебранда и фибриноген, ассоциирован с повышенным риском развития КН.

Таким образом, определение концентрации периферических маркеров эндотелиального воспаления и биомаркеров ЭД может позволить получить дополнительную информацию об активности патологического процесса у пациентов с ЦМА, клиническим проявлением которого является нарушение когнитивных функций [19, 20].

Недостатками основных способов диагностики КН является их малая прогностическая способность предсказать развитие КН на начальных стадиях, когда при нейропсихологическом тестировании наблюдаются пограничные значения, которые не имеют клинически выраженного эквивалента. Оценка изменений сывороточной концентрации провоспалительных биомаркеров и маркеров ЭД, заинтересованных в патогенезе СКН, может позволить судить о степени активности патологического процесса на молекулярном уровне. Таким образом, комплексных подход к диагностике СКН, складывающийся на основании данных анамнеза, нейропсихологического и лабораторного обследования, является максимально информативным.

На сегодняшний день в реальной клинической практике нет надежного и удобного инструмента для прогнозирования прогрессирования сосудистых УКН.

Известен способ прогнозирования КН в отдаленном периоде черепно-мозговой травмы (патент РФ №2470302, опубл. 20.12.2012), включающий определение в сыворотке крови больного концентрации нейротрофического фактора мозга. При количественном содержании нейротрофического фактора мозга до 600 пг/мл прогнозируют высокий риск развития КН, при значении показателя от 600 пг/мл - низкий риск развития КН в отдаленном периоде черепно-мозговой травмы. Данный способ не учитывает демографические показатели, анамнестические сведения и данные нейропсихологического обследования, основывается только на единичном лабораторном показателе.

Известен также способ прогнозирования развития КН у больных сочетанным атеросклерозом коронарных и церебральных артерий (патент РФ №2409320, опубл. 16.11.2009), включающий определение сосудистых факторов риска из анамнеза жизни: пол (х₁), который оценивается в баллах ранговым методом: 1 - женский, 2 - мужской, АГ (х₂), 1 - есть, 2 - нет, фибрилляция предсердий (х₃), 1 - есть, 2 - нет, хроническая сердечная недостаточность второй стадии (х₄), 1 - есть, 2 - нет. Далее рассчитывают прогностические коэффициенты F₁ и F₂ по формулам: при значении F₂ больше F₁ прогнозируют высокий риск, при F₁ больше F₂ - низкий риск возможности развития КН у больных сочетанным атеросклерозом коронарных и церебральных артерий. Данный способ позволяет прогнозировать развитие КН только на основании сосудистых факторов риска без учета данных клинико-лабораторного обследования. К преимуществам способа можно отнести отсутствие инвазивных процедур.

Наиболее близким к заявленному способу является способ прогнозирования развития КН у больных в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта (патент РФ №2721465, опубл. 19.05.2020), включающий определение клинико-лабораторно-инструментальных критериев: при проведении нейропсихологического тестирования определяется балл по краткой шкале оценки психического статуса (x₁); балл по батареи тестов для оценки лобной дисфункции (х₂); по методике тест рисования часов (х₃); по данным компьютерных томограмм проводится анализ наличия лакунарных ишемических очагов, не связанных с настоящим заболеванием (х₄), который оценивается в баллах ранговым методом: 0 - нет очагов, 1 - единичные очаги; 2 -наличие от 3 до 5 лакунарных очагов; 3 - более 5 очагов; при лабораторном обследовании определяется уровень сывороточной концентрации матриксной металлопротеиназы-9 в нг/мл (х₅). Далее проводят расчет линейно-дискриминантных функций (ЛДФ) по составленным формулам: при ЛДФ1>ЛДФ2>ЛДФ3 ожидается нормальный уровень когнитивных функций; ЛДФ2>ЛДФ1>ЛДФ3-развитие УКН; ЛДФ3>ЛДФ1>ЛДФ2 - развитие тяжелых КН. Достоинством способа является комплексная клинико-лабораторно-инструментальная оценка состояния пациента, недостаток метода - отсутствие при расчете ЛДФ данных о возрасте пациента. К недостаткам способа также можно отнести ограничение доступности лабораторного определения концентрации матриксной металлопротеиназы-9 на уровне первичного звена медицинской помощи, что ограничивает его использование.

Задачей заявляемого изобретения является разработка и упрощение способа прогнозирования прогрессирования сосудистых УКН. Технический результат заявляемого способа заключается в обеспечении возможности индивидуального прогнозирования прогрессирования сосудистых УКН.

Решаемой в настоящем изобретении технической проблемой является повышение точности оценки УКН сосудистого генеза на основании демографических, клинико-анамнестических и лабораторных данных путем включения в прогностическую модель возраста, количество полных лет, информации о перенесенном ишемическом инсульте, которая приведена к порядковому/бинарному виду: 1 - есть, 0 - нет, значений индексов Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment, МоСА) в баллах, концентрации лабораторных маркеров воспаления - С-РБ в мг/мл и биомаркеров ЭД - eNOS в пг/мл, фибриноген в г/л, для прогнозирования прогрессирования сосудистых УКН.

Раскрытие сущности изобретения

В основу изобретения положена разработка способа прогнозирования прогрессирования сосудистых УКН при помощи математического прогнозирования на основании демографических сведений, количество полных лет, данных анамнеза, информация о перенесенном ишемическом инсульте, которая приведена к порядковому/бинарному виду: 1 - есть, 0 - нет, результатах нейропсихологического тестирования по шкале МоСА - индекс исполнительных функций и индекс речи в баллах, значений основных биомаркеров воспаления - С-реактивный белок в мг/мл, биомаркеров ЭД - эндотелиальная NO-синтаза в пг/мл и фибриноген в г/л, полученных при лабораторном исследовании сыворотки крови методом иммуноферментного анализа (ИФА). Разработанная методика характеризовалась бы меньшей трудоемкостью, большей информативностью.

Решение поставленной технической задачи обеспечивается тем, что способ прогнозирования прогрессирования сосудистых УКН осуществляется на основании учета демографических, клинико-анамнестических и лабораторных данных, с определением возраста пациента, количество полных лет, получением информации о наличии/отсутствии в анамнезе перенесенного ишемического инсульта, приведенной к порядковому/бинарному виду: 1 - есть, 0 - нет, тестировании по шкале МоСА - расчет индекса исполнительных функций (ИИФ) в баллах и индекса речи (ИР) в баллах, лабораторном исследовании крови с определением концентрации С-РБ в мг/мл, eNOS в пг/мл, фибриногена в г/л. На основании указанных данных получена прогностическая модель, создано авторское линейное дискриминантное уравнение (I):

(I)

где Risk - значение прогноза прогрессирования сосудистых умеренных когнитивных нарушений;

е - константа, основание натурального логарифма, е=2,72;

х₂ - возраст пациента - полное количество лет, годы;

x₁₁ - перенесенный ишемический инсульт: 1 - есть, 0 - нет;

х₁₇ - значение индекса исполнительных функций, баллы;

х₁₉ - значение индекса речи, баллы;

x₂₃ - уровень С-реактивного белка, мг/мл;

Х₂₆ - уровень эндотелиальной NO-синтазы, пг/мл;

х₃₁ - уровень фибриногена, г/л.

Авторами предлагаемого способа установлено, что при Risk более или равном 0,4 (вероятность прогрессирования сосудистых УКН более или равна 40% через 12 недель) делается вывод о высокой вероятности прогрессирования сосудистых УКН у конкретного пациента, при менее 40% - низкая вероятность прогрессирования сосудистых УКН.

Проведенный сопоставительный анализ с прототипом показал, что предлагаемый способ отличается от известного вышеперечисленными приемами и, следовательно, соответствует критерию изобретения «новизна».

Из проведенного анализа патентной и специализированной литературы авторами установлено, что предлагаемый способ имеет признаки, отличающие его не только от прототипа, но и других технических решений в данной и смежных областях медицины. В доступной нам литературе не выявлено способа прогнозирования прогрессирования сосудистых УКН по вышеприведенным демографическим, анамнестическим сведениям, данным нейропсихологического тестирования и лабораторным маркерам ЭД как для мужчин, так и для женщин.

Клинические наблюдения авторов заявляемого способа свидетельствуют о том, что использование предлагаемого технического решения позволяет осуществить прогноз прогрессирования сосудистых УКН на ближайший 12-недельных период у лиц обоего пола. При этом точность прогноза составила 82,1%. Это позволяет сделать вывод о соответствии технического решения критерию «изобретательский уровень».

Способ прогнозирования прогрессирования сосудистых УКН, составляющий заявляемое изобретение, предназначен для использования в здравоохранении. Осуществление его возможностей подтверждено описанными в заявке приемами и средствами. Из изложенного следует, что заявляемое изобретение соответствует условию патентоспособности «промышленная применимость».

Достижение поставленной технической задачи обеспечивается применением рутинных нейропсихологических тестов и лабораторных методов без использования сложных и высокотехнологичных методов диагностики КН сосудистого генеза, что в комплексе дает возможность осуществлять прогноз прогрессирования СКН с не менее высокой чувствительностью и специфичностью.

Осуществление изобретения

В исследование отбирались амбулаторные пациенты, обратившиеся к неврологу по поводу КН. Исследование проводилось в полном соответствии с национальными и международными нормами и правилами, регулирующими клинические испытания. Проведение исследования было одобрено и контролировалось комитетом по биомедицинской этике при ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).

В исследование были включены следующие пациенты.

Критерии включения: возраст от 45 до 80 лет, наличие диагноза ЦМА, наличие УКН. Диагноз ЦМА устанавливался на основании:

1) клинических признаков поражения головного мозга разной степени выраженности: УКН (менее 25 баллов по шкале МоСА); неврологические проявления и симптомы (легкие нарушения походки, постуральная неустойчивость, псевдобульбарные симптомы, сфинктерная дисфункция);

2) МРТ-признаков морфологических изменений головного мозга, связанных с патологией мелких церебральных артерий в соответствии с критериями STRIVE (STandards for Reporting Vascular changes on nEuroimaging) [21]:

• гиперинтенсивность белого вещества;

• лакунарные инфаркты;

• церебральные микрокровоизлияния;

• расширенные периваскулярные пространства;

• вторичная церебральная атрофия;

3) наличия сосудистого заболевания (АГ, атеросклероз церебральных сосудов), подтвержденного данными ультразвуковой доплерографии магистральных артерий головы.

Критерии невключения: наличие острых или хронических воспалительных заболеваний на момент включения пациента в исследование; тяжелая сопутствующая патология, которая может препятствовать участию пациента в исследовании; наличие в анамнезе психических заболеваний, алкоголизма или потребление наркотиков; наличие заболеваний, приводящих к деменции; наличие ЦМА вследствие других самостоятельных причин (генетических, воспалительных, системных, токсических).

Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании перед началом исследования.

Данная исследовательская работа проводилась в рамках наблюдательного проспективного когортного исследования предикторов, влияющих на прогрессирование сосудистых УКН.

Все пациенты совершали 2 обязательных визита к врачу: визит 1 (начальный) - день 1, визит 2 - неделя 12. Описание процедур исследования, осуществляемых на каждом визите, представлено в таблице 1.

Пациенты включались в исследование после подписания информированного согласия на участие в исследовании, при соответствии критериям включения и отсутствии критериев невключения. На каждом визите проводился сбор жалоб и анамнеза, объективное обследование (измерение частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, артериального давления), нейропсихологическое тестирование (оценка выраженности КН по шкале МоСА), лабораторное исследование. Процедура забора венозной крови для проведения лабораторного исследования методом ИФА осуществлялась натощак (не ранее 10 часов после последнего приема пищи). На визите 1 после забора венозной крови назначалась (или оптимизировалась) терапия, направленная на коррекцию сосудистых факторов риска. На визите 2 дополнительно проводилась оценка безопасности проводимой терапии. Наблюдение и лечение пациентов продолжалось 12 недель.

Обследование пациентов включало общепринятые процедуры: сбор жалоб и анамнеза, исследования неврологического и соматического статуса. Данные процедуры были направлены на установление соответствия пациентов критериям включения и отсутствия критериев невключения.

Наличие и выраженность КН сосудистого генеза изучали с помощью шкалы МоСА. Отсутствие КН регистрировалось при суммарном общем балле 26 и более (MoCA-Total), УКН - в диапазоне от 18 до 25 баллов. Оценка МоСА-индексов проводилось на основе методики Julayanont Р. [22].

Для расчета

• индекса исполнительных функций (ИИФ) использовалась сумма баллов из пунктов шкалы МоСА: «создание альтернирующего пути», «часы», «внимание», «беглость речи», «абстракция», всего 13 баллов;

• индекса зрительно-конструктивных навыков (ИЗКН) - «рисование куба», «рисование часов» и «называние животных», всего 7 баллов;

• индекса речи (ИР) - «называние животных», «повторение фразы», «беглость речи», всего 6 баллов;

• индекса внимания (ИВ) - «внимание», «повторение фразы» и «повторение слов», всего 18 баллов;

• индекса ориентации (ИО) - «ориентация», всего 6 баллов;

• индекса памяти (ИП) требовалось сложение количества слов при отсроченном воспроизведении, озвученных без подсказок, с подсказкой по категориям и подсказкой в виде множественного выбора, умноженного на 3, 2 и 1 соответственно, с оценкой от 0 до 15. При отсутствии результатов отсроченного воспроизведения слов с учетом подсказок использовалась сумма баллов домена «память» с оценкой от 0 до 5.

Все пациенты, включенные в исследование, имели УКН (менее 25 баллов по шкале МоСА).

Исходно и через 12 недель от начала лечения методом ИФА Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) с использованием реагентов Multiscan EX, Biomedica, Fujirebio Diagnostics Inc были определены уровни периферических маркеров эндотелиального воспаления (С-РБ в мг/мл; МСР-1 в нг/мл) и биомаркеров ЭД (эндотелии-1 в нг/мл; eNOS в пг/мл; фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС) в пг/мл; количество циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов (ДЭ) в клеток/100 мкл; белок S100 в мкг/л; фактор Виллебранда в у.е.; фибриноген в г/л) в сыворотке крови.

Референсные значения маркеров эндотелиального воспаления и биомаркеров ЭД, представленные в наборах реагентов, отражены в таблице 2.

В течение 12 недель исследования пациенты получали базовую стабильную терапию, направленную на коррекцию наиболее значимых модифицируемых факторов сосудистого риска - АГ, дислипидемии, гиперкоагуляции, гипергликемии. Подбор терапии (отдельных фармакологических классов и конкретных препаратов) проводился индивидуально в соответствии с наличием показаний у каждого конкретного пациента с учетом оценки индивидуальной категории сердечно-сосудистого риска.

На основании демографических, анамнестических и клинико-лабораторных данных пациентов разработана прогностическая модель прогрессирования сосудистых УКН.

С целью проведения качественного анализа данных вся информация из бумажной версии амбулаторных карт внесена в единую электронную базу данных с использованием таблиц Excel. Оценку закона распределения проводили с использованием критериев Колмогорова-Смирнова с поправкой Лилиефорса и Шапиро-Уилка. Непрерывные переменные представлены с использованием среднего±стандартное отклонение (M±SD) и/или медианы (MED), первого и третьего квартиля (Q1, Q3). Категориальные переменные выражены в виде частот и процентов (%). Для сравнения частот использовался точный критерий Фишера. U-критерий Манна-Уитни и Н-критерий Краскела-Уоллиса применены для сравнения непрерывных переменных.

Независимые предикторы прогрессирования сосудистых УКН отбирались в многофакторном регрессионном анализе (бинарная логистическая регрессия) и дополнительно рассчитывали откорректированное отношение шансов (ОШ) и его 95% доверительный интервал (ДИ).

Площадь под ROC (Receiver Operating Characteristic)-кривой (Area Under Curve, AUC), критерий Хосмера-Лемешова, информационный критерий Акаике (Akaike's Information Criterion, AIC) и параметры чувствительности, специфичности, прогностических ценностей положительного и отрицательного результатов и прогностическая точность использовались для оценки дискриминационной способности модели. Оптимальную точку отсечения в ROC-анализе выбирали, исходя из условия максимизации суммы чувствительности и специфичности. Критический уровень значимости установлен на уровне 0,05. Все статистические расчеты проводили с использованием программных продуктов IBM SPSS Statistics 10.0.

В исследование было включено 287 пациентов в возрасте от 45 до 80 лет (средний возраст 64,3 года) с УКН и ЦМА, из них 123 (42,9%) мужчин (средний возраст 62,8 года) и 164 (57,1%) женщины (средний возраст 66,4 года). 287 (100%) пациентов имели АГ I-III степени, среди которых 173 (60,3%) - AT I степени, 89 (31%) - АГ II степени; 25 (8,7%) - АГ III степени; у 173 (60,3%) была выявлена ишемическая болезнь сердца (ИБС), у 177 (61,7%) -сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа), у 249 (86,8%) - дислипидемия, у 189 (65,9%>) - повышенный ИМТ (>30 кг/м²) - ожирение, у 25 (8,7%) - перенесенный ишемический инсульт, давностью от 3 до 6 месяцев. Остальные сопутствующие заболевания встречались с меньшей частотой (со стороны бронхолегочной системы, желудочно-кишечного тракта, гепатобилиарной системы и т.д.). Превалирующее большинство пациентов получали препараты базовой терапии, в том числе антигипертензивные препараты - 280 (97,6%), статины - 250 (87,1%), антитромботические препараты -226 (78,7%), гипогликемические препараты - 170 (59,2%).

Исходные демографические показатели, частота сопутствующих заболеваний и препараты базовой терапии пациентов представлены в таблице 3.

Исходный суммарный общий балл по шкале МоСА (МоСА-Total) составил 21,3±2,8. При оценке когнитивного фенотипа у пациентов с ЦМА исходно выявлены мультидоменные расстройства когнитивных функций в виде преимущественного снижения показателей исполнительных функций, памяти, речи и внимания. Так, исходные средние значения индексов составили: ИИФ 7,3±1,9 балла, ИЗКН 5,6±1,7 балла, ИР 4,2±1,9 балла, ИВ 13,9±2,1 балла, ИО 5,3±1,1 балла и ИП 8,2±1,9 балла, таблица 4.

В ходе лечения наблюдалось значимое изменение средних значений следующих индексов: ИИФ - на 1,9 балла (р=0,001), ИР - на 1,7 балла (р=0,002), ИВ - на 1,2 балла (р=0,003), ИП - на 1,6 балла (р=0,002).

При базовой оценке уровней периферических маркеров воспаления и биомаркеров ЭД у пациентов с УКН сосудистого генеза выявлены признаки нарушения всех функций эндотелия: расстройство регуляции процессов воспаления (уровень С-РБ повышен до 4,23 мг/мл, уровень МСР-1 - до 2,02 нг/мл), сосудистого тонуса (уровень эндотелина-1 составил 0,78 нг/мл, eNOS - 511 пг/мл), ангиогенеза (ФРЭС - 420 пг/мл, белок S100 -83,4 мкг/л, количество циркулирующих ДЭ - 6,2 клеток/100 мкл), про- и антикоагулянтной активности (фактор Виллебранда - 6 у.е., фибриноген - 7,4 г/л), таблица 5.

После 12 недель терапии, направленной на коррекцию основных сосудистых факторов риска, наблюдалось уменьшение уровней маркеров воспаления и биомаркеров ЭД, достигшее статистической значимости в случае С-РБ (р=0,001), МСР-1 (р=0,002), эндотелина-1 (р=0,001), eNOS (р=0,034) и фибриногена (р=0,006).

Потенциальные предикторы для прогнозирования прогрессирования сосудистых УКН отобраны с помощью информационного критерия Акаике (AIC=75,21), приведены в бинарный вид (на основании оптимальной точки отсечения, таблица 6) и включены в многофакторный регрессионный анализ.

При проведении регрессионного анализа параметры «возраст», «МоСА-Total», «ИИФ», «ИЗКН», «ИР», «ИВ», «ИО», «ИП», «С-РБ», «МСР-1», «эндотелии-1», «eNOS», «ФРЭС», «белок S100», «циркулирующие ДЭ», «фактор Виллебранда» и «фибриноген» были закодированы как категориальные и приведены к интервальному виду для оптимизации качества регрессионной модели.

При статистической обработке данных с помощью многофакторного регрессионного анализа использовался метод пошагового выключения потенциальных предикторов, который ранжирует признаки в соответствии с их вкладом в модель. Уровень значимости для исключения предикторов был задан таким образом, чтобы достигнутый уровень значимости статистики Вальда x2 для каждого предиктора по окончании пошаговой процедуры не превышал 10%.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что возраст (OR 5,3; 95% ДИ 3,1-8,5, р=0,000081), перенесенный ишемический инсульт (OR 7,2; 95% ДИ 5,5-10,2, р=0,00001421), значение ИИФ менее 13 баллов (OR 4,7; 95% ДИ 2,3-6,8, р=0,001), ИР менее 6 баллов (OR 3,9; 95% ДИ 1,01-5,2, р=0,0239), уровень eNOS более 450 пг/мл (OR 5,1; 95% ДИ 2,9-8,1, р=0,0024), уровень С-РБ более 1 мг/мл (OR 7,9; 95% ДИ 5,7-11,2, р=0,000056) и уровень фибриногена более 4 г/л (OR 4,1; 95% ДИ 1,9-6,7, р=0,004172) являются независимыми предикторами для прогнозирования прогрессирования сосудистых УКН. Данные отражены в таблице 7.

После статистической обработки данных методом логистической регрессии было получено авторское линейное дискриминантное уравнение (см. ниже), включившее 7 значимых предикторов с процентом верного предсказания 95,3%. Общая оценка согласия модели и реальных данных производилась с использованием теста согласия Хосмера-Лемешова. Относительный вклад предикторов выражали величиной стандартизованного коэффициента регрессии, статистики Вальда.

Линейное дискриминантное уравнение, отражающее полученную прогностическую модель:

где Risk - значение прогноза прогрессирования сосудистых умеренных когнитивных нарушений;

е - константа, основание натурального логарифма, е=2,72;

х₂ - возраст пациента - полное количество лет, годы;

х₁₁ - перенесенный ишемический инсульт: 1 - есть, 0 - нет;

х₁₇ - значение индекса исполнительных функций, баллы;

x₁₉ - значение индекса речи, баллы;

х₂₃ - уровень С-реактивного белка, мг/мл;

Х₂₆ - уровень эндотелиальной NO-синтазы, пг/мл;

x₃₁ ^_ уровень фибриногена, г/л;

при Risk более или равном 0,4 (вероятность прогрессирования сосудистых УКН более или равна 40% через 12 недель) прогнозируют высокую вероятность прогрессирования УКН сосудистого генеза у пациента;

при Risk менее 0,4 - прогнозируют низкую вероятность прогрессирования УКН сосудистого генеза.

Оценка прогностической модели по критерию Хосмера-Лемешова: χ2=26,7 при 7 степенях свободы (р=0,0000), что означает существование связи между переменными (предикторами) логистической регрессионной модели, а именно: возрастом, перенесенным ишемическим инсультом, значениями ИИФ менее 13 баллов, ИР менее 6 баллов и повышенными уровнями eNOS, С-РБ и фибриногена. Модель является статистически значимой (р=0,0000).

Прогностическая ценность показателя Risk более или равно 0,4, составила 81,3% (95% ДИ 73,5-85,2), Risk менее 0,4 - 74,1% (95% ДИ 67,1-78,3).

Согласно полученной прогностической модели построена ROC-кривая. Качество построенной модели оценивалась по площади под кривой ROC-AUC. Качество моделей, имеющих площадь по ROC-кривой в диапазоне от 0,8 до 0,9, расценивается как «очень хорошее». В нашем случае площадь под ROC-кривой составила 0,881±0,05 (95% ДИ 0,65-0,94), что говорит об «очень хорошем» качестве прогностической модели. По данным ROC-анализа определена оптимальная точка отсечения - 0,4. Данной точке отсечения соответствует показатель чувствительности - 82,1%, показатель специфичности - 80,7%.

На основании полученных данных можно сделать вывод об адекватности полученной прогностической модели и возможности ее практического применения для прогнозирования прогрессирования сосудистых УКН.

Рассмотрим на конкретных примерах реализацию предлагаемого способа.

Пример 1

Пациент С., 68 лет, на приеме у невролога в поликлинике предъявлял жалобы на рассеянность, снижение концентрации внимания, повышенную утомляемость, неустойчивость при ходьбе, частые ночные просыпания. Из анамнеза болезни: перенес ишемический инсульт в бассейне левой средней мозговой артерии год назад, после чего стал отмечать нарастание выраженности перечисленных жалоб. По данным МРТ головного мозга: «в белом веществе лобных и теменных долей определялись множественные субкортикальные и паравентрикулярные разнокалиберные очаги повышенного MP-сигнала по Т2 ВИ и FLAIR, изоинтенсивные по Т1 ВИ, без четких контуров, местами сливного характера, без признаков перифокальной реакции и масс-эффекта, а также лакунарные кисты в теменной доле, размерами 0,6×0,3×0,3 см, с ободком глиоза по периферии. Массивные зоны лейкоареоза. Определялось расширение периваскулярных пространств Вирхова-Робина в области базальных структур и в белом веществе больших гемисфер. Боковые желудочки умеренно расширены. Субарахноидальные конвекситальные пространства умеренно неравномерно расширены, преимущественно в области лобных, теменных долей». Более 5 лет страдал АГ, регулярно принимал базовую терапию, направленную на коррекцию сосудистых факторов риска. При осмотре обратила на себя внимание избыточная масса тела (ИМТ=28,5 кг/м²). В неврологическом статусе элементы пирамидного синдрома справа, постуральная неустойчивость, периодическое недержание мочи. При нейропсихологическом тестировании показатели шкалы МоСА составили: MoCA-Total - 23 балла, значение ИИФ - 12 баллов, значение ИР - 5 баллов. При лабораторном исследовании сыворотки крови пациента С. методом ИФА на визите 1 уровень С-РБ составил 3,5 мг/мл, eNOS - 488 пг/мл, фибриногена - 4,3 г/л. При подстановке следующих показателей пациента С.:

х₂=68 («Пациент С, 68 лет»);

х₁₁=1 («перенес ишемический инсульт»);

х₁₇=12 («значение ИИФ - 12 баллов»);

X₁₉=5 («значение ИР - 5 баллов»);

х₂₃=3,5 («уровень С-РБ составил 3,5 мг/мл»);

х₂₆=488 (уровень «eNOS - 488 пг/мл»);

Х₃₁=4,3 (уровень «фибриногена - 4,3 г/л») в вышеприведенную расчетную формулу Risk (I), получено значение 1, то есть 100% вероятность прогрессирования сосудистых УКН у пациента С. через 12 недель.

-52,64-0,45392×68-2,652002×1-1,2169202×12-

0,853907×5+2,5842602×3,5+0,66313×488+1,2361×4,3=

=-52,64-30,86656-2,652002-14,6030424-

4,269535+9,0449107+323,60744+5,31523=

=232,9364413

1+2,72^-232,9364413 приблизительно равно 1

Risk=1/(1+2,72^-232,9364413)=1 (высокая вероятность).

При повторном обследовании пациента С. через 12 недель отмечалось нарастание выраженности жалоб на снижение когнитивных функций. При проведении нейропсихологического тестирования по шкале МоСА пациент С. набрал 21 балл. Таким образом, на основании предлагаемого способа прогнозирования прогрессирования сосудистых УКН, нами верно была определена высокая вероятность прогрессирования УКН сосудистого генеза у пациента С, которая была в дальнейшем успешно скорректирована.

Пример 2

Пациент Ю., 50 лет. Предъявлял жалобы на снижение памяти на текущие события, «не может быстро подобрать нужные слова в разговоре». На момент визита 1 работал преподавателем в Колледже. В течение 2 лет страдал АГ, по поводу чего регулярно принимал антигипертензивные, антитромботические препараты, статины. Сведения о перенесенном инсульте в анамнезе отсутствуют. По данным МРТ головного мозга: «в субкортикальных отделах белого вещества головного мозга мелкие очаги размерами до 0,2 мм, гиперинтенсивного MP-сигнала на Т2 ВИ и FLAIR, сосудистого генеза. Периваскулярные пространства в области базальных ганглиев и субкортикальных отделах белого вещества головного мозга расширены». В биохимическом анализе крови выявлена гиперхолестеринемия. В соматическом статусе: по органам и системам - без существенных отклонений. Показатели артериального давления (АД) нестабильные. Во время стрессовых ситуаций (конфликты на работе) регистрировался подъем АД до 140/95 мм рт.ст., адаптирован к АД 125/80 мм рт. ст. В неврологическом статусе: общее состояние удовлетворительное. Сознание ясное. Глазные щели D=S, зрачки D=S, реакция на конвергенцию и аккомодацию в норме. Движения глазных яблок в полном объеме. Нистагма нет. Лицо симметричное, язык по средней линии. Глоточные рефлексы в норме. Объем движений в конечностях полный, мышечный тонус в конечностях в норме. Парезов нет. Сухожильные и периостальные рефлексы в норме. В позе Ромберга устойчив. Координационные пробы выполняет удовлетворительно. При нейропсихологическом тестировании по шкале МоСА пациент Ю. набрал 24 балла (MoCA-Total), значение ИИФ составило 12 баллов, ИР - 6 баллов. При лабораторном исследовании сыворотки крови методом ИФА на визите 1 уровень С-РБ составил 1,3 мг/мл, eNOS - 83 пг/мл, фибриногена - 2,7 г/л.

При подстановке следующих показателей пациента Ю.:

х₂=50 («Пациент Ю., 50 лет»);

x₁₁=0 («сведения о перенесенном инсульте в анамнезе отсутствуют»);

х17=12 («значение ИИФ составило 12 баллов»);

х19=6 (значение «ИР - 6 баллов»);

х23=1,3 («уровень С-РБ составил 1,3 мг/мл»);

х26=83 (уровень «eNOS - 83 пг/мл»);

х31=2,7 (уровень «фибриногена - 2,7 г/л») в вышеприведенную расчетную формулу

Risk (I), получается значение 0,000000000000003294, то есть 0,0000000000003294% вероятности прогрессирования сосудистых УКН у пациента Ю. через 12 недель.

Таким образом, из изложенного следует, что согласно расчетному уравнению показателя Risk (I), приведенному в формуле, у пациента Ю. Risk=0,000000000000003294, что соответствует прогнозу низкой вероятности прогрессирования УКН (Risk менее 0,4).

Это было подтверждено при последующем наблюдении. При повторном осмотре пациента Ю. через 12 недель не отмечено нарастания жалоб на снижение когнитивных функций. По результатам нейропсихологического тестирования пациент Ю. набрал 24 балла по шкале МоСА. Таким образом, отнесенный на визите 1 с помощью предлагаемой прогностической модели к низкому риску прогрессирования УКН сосудистого генеза, пациент Ю. имел схожую степень выраженности КН через 12 недель. Прогноз с помощью предлагаемого способа выполнен правильно.

Итак, применение предлагаемого способа позволяет повысить точность и эффективность прогнозирования прогрессирования сосудистых УКН, что будет способствовать более своевременному назначению лечебных мероприятий и может помочь отсрочить прогрессирование УКН сосудистого генеза до стадии деменции.

Предлагаемый способ имеет следующие преимущества перед известными:

• простота в исполнении: не требуется трудоемких измерений;

• универсальность: используются стандартные наборы реактивов. Это обуславливает универсальность выполнения лабораторного исследования;

• специфичность и чувствительность: высокие значения специфичности 80,7% и чувствительности 82,1% свидетельствуют о качестве предлагаемого способа;

• для проведения анализа требуется небольшой объем крови: 2 мл;

• несмотря на то, что исследование является инвазивным, оно не опасно для пациента, так как полностью исключает осложнения;

• предлагаемые в качестве переменных «возраст» и «перенесенных инсульт» позволяют повысить точность прогнозирования прогрессирования сосудистых УКН;

• предлагаемый способ помогает восполнить недостаток диагностики УКН на ранних этапах, чтобы с помощью корректно подобранной терапии значительно замедлить прогрессирование когнитивного ухудшения и отсрочить на несколько лет развитие деменции.

Способ прогнозирования прогрессирования сосудистых умеренных когнитивных нарушений, включающий определение демографических, клинико-анамнестических и лабораторных сведений, отличающийся тем, что в крови определяют уровни маркеров эндотелиального воспаления - С-реактивный белок (х₂₃) в мг/мл и биомаркеров эндотелиальной дисфункции -эндотелиальная NO-синтаза (х₂₆) в пг/мл, фибриноген (x₃₁) в г/л, дополнительно при нейропсихологическом тестировании по Монреальской шкале оценки когнитивных функций оценивают индекс исполнительных функций (х₁₇) и индекс речи (x₁₉) в баллах, определяют возраст пациента (х₂), количество полных лет, оценивают информацию о перенесенном инсульте (х₁₁), приведенную к порядковому/бинарному виду: 1 - есть, 0 - нет. Расчет вероятности прогрессирования сосудистых УКН проводят по авторскому уравнению:

где Risk - значение прогноза прогрессирования сосудистых умеренных когнитивных нарушений;

е - константа, основание натурального логарифма, е=2,72;

х₂ - возраст пациента - полное количество лет, годы;

х₁₁ - перенесенный ишемический инсульт: 1 - есть, 0 - нет;

х₁₇ - значение индекса исполнительных функций, баллы;

х₁₉ - значение индекса речи, баллы;

х₂₃ - уровень С-реактивного белка, мг/мл;

х₂₆ - уровень эндотелиальной NO-синтазы, пг/мл;

x₃₁ - уровень фибриногена, г/л.

При Risk, равном 40% и выше, прогнозируют высокую вероятность прогрессирования УКН сосудистого генеза у определенного пациента, при Risk менее 40% прогнозируют низкую вероятность прогрессирования сосудистых УКН.

Перечень литературы:

1. Левин О.С. Преддементные нейрокогнитивные нарушения у пожилых. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2019; 119(9-2): 10-17.

2. Боголепова А.Н. Патогенетические подходы к терапии хронической цереброваскулярной недостаточности. Нервные болезни. 2019; 3: 16-20.

3. Мхитарян Э.А., Воробьева Н.М., Ткачева О.Н. [и др.] Распространенность когнитивных нарушений и их ассоциация с социально-экономическими, демографическими и антропометрическими факторами и гериатрическими синдромами у лиц старше 65 лет: данные российского эпидемиологического исследования ЭВКАЛИПТ. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2022; 14(3): 44-53.

4. Яхно Н.Н., Ткачева О.Н., Гаврилова С.И. [и др.] Комплексная междисциплинарная и межведомственная программа профилактики, раннего выявления, диагностики и лечения когнитивных расстройств у лиц пожилого и старческого возраста. Российский журнал гериатрической медицины. 2022; 1: 6-16.

5. Воробьева О.В., Сизова Ж.М., Богатырева Л.М. Сравнительное исследование стратегий фармакологической коррекции умеренных когнитивных нарушений у больных, страдающих артериальной гипертензией. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2019; 11(2): 52-59.

6. Pantoni L., Gorelick Р.В. Cerebral small vessel disease. Cambridge University Press (UK). 2014.

7. Gorelick P.B., Scuteri A., Black S.E. [et al.] Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2011; 42(9): 2672-2713.

8. Добрынина Л.А., Гаджиева З.Ш., Кремнева Е.И. [и др.] Выживаемость, изменения когнитивных функций и состояния головного мозга у пациентов с церебральной микроангиопатией (болезнью мелких сосудов): 5-летнее наблюдение. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2022; 16(4): 18-28.

9. Воробьева О.В. Церебральная микроангиопатия, ассоциированная с артериальной гипертензией и метаболическими нарушениями. Эффективная фармакотерапия. 2020; 3(20).

10. Соловьева Э.Ю., Амелина И.П. Церебральная микроангиопатия в развитии хронической ишемии мозга: подходы к лечению. Медицинский совет. 2020; 2: 15-23.

11. Верюгина Н.И., Чимагомедова А.Ш., Старовойтова И.М., Левин О.С. Эндотелиальная дисфункция при дисциркуляторной энцефалопатии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2017; 117(6-2): 73-80.

12. Фатеева В.В., Воробьева О.В. Оксид азота: от механизма действия к фармакологическим эффектам при цереброваскулярных заболеваниях. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017; 10:131-135.

13. Мартынов М.Ю., Боголепова А.Н., Ясаманова А.Н. Эндотелиальная дисфункция при COVID-19 и когнитивные нарушения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021; 121(6): 93-99.

14. Воскресенская О.Н., Захарова Н.Б., Тарасова Ю.С., Терешкина Н.Е., Перепелов В.А., Перепелова Е.М. О возможных механизмах возникновения когнитивной дисфункции у больных с хроническими формами цереброваскулярных заболеваний. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2018;10(1): 32-36.

15. Воробьева О.В., Пилипович А.А., Фатеева В.В. Влияние эндотелиального воспаления на депрессию у пациентов с церебральной микроангиопатией: проспективное исследование. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2022; 14(1): 32-37.

16. Билютин-Асланян Р.С., Васильев А.Г. Влияние С-реактивного белка на когнитивные функции больных ссочетанной и изолированными формами атеросклероза церебрального и коронарного бассейнов. Педиатр. 2017; 8(6): 80-85.

17. Добрынина Л.А., Гнедовская Е.В., Забитова М.Р., Кремнева Е.И., Шабалина А.А., Макарова А.Г., Цыпуштанова М.М., Филатов А.С., Калашникова Л.А., Кротенкова М.В. Кластеризация диагностических МРТ-признаков церебральной микроангиопатии и ее связь с маркерами воспаления и ангиогенеза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2020; 120(12 вып.2): 22-31.

18. Quinn T.J., Gallacher J., Deary I.J. [et al] Association between circulating hemostatic measures and dementia or cognitive impairment: systematic review and meta-analyzes. J Thromb Haemost. 2011; 9: 1475-1482.

19. Poggesi A., Pasi M., Pescini F. [et al.] Circulating biologic markers of endothelial dysfunction in cerebral small vessel disease: a review. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2016; 36: 72-94.

20. Markus H.S. Genes, endothelial function and cerebral small vessel disease in man. Exp Physiol. 2007; 93(1): 121-127.

21. Wardlaw J.M., Smith E.E., Biessels G.J., Cordonnier C., Fazekas F., Frayne R., Lindley R.I., O'Brien J.T., Barkhof F., Benavente O.R., Black S.E., Brayne C., Breteler M., Chabriat H., Decarli C., de Leeuw F.E., Doubal F., Duering M., Fox N.C., Greenberg S., Hachinski V., Kilimann I., Мок V., Oostenbrugge Rv., Pantoni L., Speck O., Stephan B.C., Teipel S., Viswanathan A., Werring D., Chen C, Smith C, van Buchem M., Norrving В., Gorelick P.B., Dichgans M. Standards for Reporting Vascular changes on neuroimaging (STRIVE vl). Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration. Lancet Neurol. 2013; 12(8): 822-838.

22. Julayanont P., Brousseau M., Chertkow H., Phillips N., Nasreddine Z.S. Montreal Cognitive Assessment Memory Index Score (MoCA-MIS) as a predictor of conversion from mild cognitive impairment to Alzheimer's disease. J Am Geriatr Soc. 2014; 62(4): 679-84.

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использовано для прогнозирования прогрессирования сосудистых умеренных когнитивных нарушений (УКН). Осуществляют определение демографических, клинико-анамнестических и лабораторных сведений. В крови определяют уровни маркеров эндотелиального воспаления - С-реактивный белок (х₂₃) в мг/мл и биомаркеров эндотелиальной дисфункции - эндотелиальная NO-синтаза (х₂₆) в пг/мл, фибриноген (х₃₁) в г/л. Дополнительно при нейропсихологическом тестировании по Монреальской шкале оценки когнитивных функций оценивают индекс исполнительных функций (х₁₇) и индекс речи (x₁₉) в баллах. Определяют возраст пациента (х₂), количество полных лет. Оценивают информацию о перенесенном инсульте (х₁₁), приведенную к порядковому/бинарному виду: 1 - есть, 0 – нет. Рассчитывают значения Risk по линейному дискриминантному уравнению: .

При Risk более или равном 0,4 у пациента прогнозируют высокую вероятность прогрессирования сосудистых УКН через 12 недель. При Risk менее 0,4 прогнозируют низкую вероятность прогрессирования сосудистых УКН. Способ обеспечивает возможность индивидуального прогнозирования прогрессирования сосудистых УКН за счет повышения точности оценки УКН сосудистого генеза на основании демографических, клинико-анамнестических и лабораторных данных путем их включения в прогностическую модель. 1 ил., 7 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования прогрессирования сосудистых умеренных когнитивных нарушений, включающий определение демографических, клинико-анамнестических и лабораторных сведений, отличающийся тем, что в крови определяют уровни маркеров эндотелиального воспаления - С-реактивный белок (х₂₃) в мг/мл и биомаркеров эндотелиальной дисфункции - эндотелиальная NO-синтаза (х₂₆) в пг/мл, фибриноген (х₃₁) в г/л, дополнительно при нейропсихологическом тестировании по Монреальской шкале оценки когнитивных функций оценивают индекс исполнительных функций (х₁₇) и индекс речи (x₁₉) в баллах, определяют возраст пациента (х₂), количество полных лет, оценивают информацию о перенесенном инсульте (х₁₁), приведенную к порядковому/бинарному виду: 1 - есть, 0 – нет, и рассчитывают значения Risk по линейному дискриминантному уравнению (I):

где Risk - значение прогноза прогрессирования сосудистых умеренных когнитивных нарушений (УКН);

е - константа, основание натурального логарифма, е=2,72;

x₂ - возраст пациента - полное количество лет, годы;

х₁₁ - перенесенный ишемический инсульт: 1 - есть, 0 - нет;

х₁₇ - значение индекса исполнительных функций, баллы;

х₁₉ - значение индекса речи, баллы;

x₂₃ - уровень С-реактивного белка, мг/мл;

x₂₆ - уровень эндотелиальной NO-синтазы, пг/мл;

x₃₁ - уровень фибриногена, г/л;

при Risk более или равном 0,4 у пациента прогнозируют высокую вероятность прогрессирования сосудистых УКН через 12 недель;

при Risk менее 0,4 прогнозируют низкую вероятность прогрессирования сосудистых УКН.