Средство для комплексного лечения воспалительных заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта Российский патент 2022 года по МПК A61K31/14 A61K31/502 A61K31/522 A61K47/30 A61P1/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и касается средства местного применения для комплексного лечения воспалительных поражений слизистой оболочки полости рта и воспалительно-деструктивных заболеваний пародонта.

Согласно литературным данным, пародонтогенные микроорганизмы и продукты их жизнедеятельности при длительном воздействии на ткани пародонта активируют различные иммунные механизмы. При появлении антигенов в очаге поражения, прежде всего, туда мигрируют иммунокомпетентные клетки, в частности, полиморфно-ядерные лейкоциты, макрофаги, лимфоциты, которые продуцируют ряд лизосомальных ферментов (коллагеназу, эластазу и др.), активируют свободно-радикальное окисление и перекисное окисление липидов в очаге. Кроме того, в воспалительный процесс вовлекаются клетки, находящиеся непосредственно в очаге поражения: эндотелиоциты, тромбоциты, тучные клетки, фибробласты соединительной ткани. В очаге поражения возрастает концентрация клеточных и гуморальных медиаторов воспаления - гистамина, серотонина, брадикиннина, белков острой фазы, продуктов арахидоновой кислоты (простогландинов и лейкотриенов), а также отмечается увеличение содержания основных провоспалительных цитокинов (ИЛ1β, ИЛ8, ИЛβ, ФНОα, ИФγ), которые постоянно поддерживают иммунный ответ, что приводит к повреждению тканей [1-5].

Под действием медиаторов воспаления, цитокинов и ферментов в очаге поражения происходит изменение микроциркуляции: увеличивается проницаемость сосудов, повреждается их эндотелий, а в микрососудах меняются реологические свойства крови (стаз и тромбоз), что приводит к локальной гипоксии [3, 6]. При длительном воздействии антигена в очаге воспаления развивается иммунокомплексная реакция аллергического типа, которая приводит к аутоповреждению собственных тканей.

Для обеспечения комплексной этиопатогенетической терапии, включающей иммунную коррекцию, улучшение микроциркуляции в очаге воспаления и антибактериальное воздействие, нами была разработано новое средство для лечения воспалительных заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта.

При предварительном изучении патентных данных было найдено пролонгированное средство в форме биосовместимой полимерной пленки, состоящей из двух слоев - гидрофильного и гидрофобного, при этом гидрофильный слой содержит в своем составе иммуномодулирующие, иммуностимулирующие, противомикробные и противовоспалительные компоненты, а так же вещества, улучшающие микроциркуляцию крови, и антиоксиданты [7]. Из недостатков данного средства можно отметить невозможность его введения в пародонтальные карманы, а также сложную технологию получения таких биопленок. Использование антибиотиков в составе средства может привести к нарушению баланса микрофлоры полости рта и сформировать резистентность патогенных микроорганизмов, а хлоргексидина биглюконат, как известно, является иммунодепрессантом [8]. Кроме того, при высокой концентрации и большом количестве компонентов всегда есть риск возникновения аллергических реакций.

Наиболее близким к предлагаемому является средство для лечения воспалительных заболеваний полости рта, содержащее гидрофильную основу (кремнийорганический глицерогидрогель или кремнийтитанорганический глицерогидрогель, или водорастворимые диметилглицеролаты кремния) и активную лекарственную добавку, в качестве которой используют галавит (аминодигидрофталазиндион натрия) или полиоксидоний, или беталейкин, или смесь масляного раствора витамина Е и цинкового компонента при определенном соотношении компонентов [9] (прототип). Данное средство обладает иммуномодулирующим и регенерирующим действием, но в нем отсутствует компонент, оказывающий влияние на основную причину заболевания - патогенные микроорганизмы, а также компоненты, улучшающие микроциркуляцию в очаге воспаления.

Техническим результатом является средство, содержащее аминодигидрофталазиндион натрия, пентоксифиллин, мирамистин, кремнийорганический или кремнийцинкорганический глицерогидрогель, для комплексного лечения воспалительных заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта.

При разработке нашего средства мы поставили следующие цели: компоненты композиции должны эффективно уменьшать воздействие микробного фактора, а также иметь противовоспалительную активность, включающую иммунокоррекцию, ангиопротекцию и улучшение реологических свойств крови в очаге воспаления.

Композиция содержит в своем составе гидрофильную основу (кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C₃H₇O₃)₄⋅6С₃Н₈О₃⋅28H₂O) или кремнийцинкорганический глицерогидрогель состава 2Si(C₃H₇O₃)₄⋅Zn(C₃H₆O₃)⋅14С₃Н₈О₃⋅80Н₂О, аминодигидрофталазиндион натрия, пентоксифиллин и мирамистин в мас.% указанных в таблице 1.

Следует отметить, что используемые нами гидрофильные основы не являются только лишь инертными носителями лекарственных добавок, а обладают собственной фармакологической активностью. Кремнийорганический глицерогидрогель [10] оказывает ранозаживляющее и регенерирующее действие, улучшает эпителизацию тканей, проявляет транскутанную и трансмукозную активность. Кремнийцинкорганический глицерогидрогель [11] помимо вышеперечисленных свойств обладает умеренной антибактериальной активностью. При этом оба геля нетоксичны, не вызывают аллергических реакций, просты в получении, удобны в использовании и совместимы с большинством лекарственных препаратов.

Аминодигидрофталазиндион натрия (5-амино-1,4-диоксо-2,3-дигидрофталазин-1,4-диона натрия дигидрат) - синтетический иммуномодулятор, который обладает способностью регулировать функционально-метаболическую активность клеток врожденного и приобретенного иммунитета (в том числе макрофагов, нейтрофилов, NK-клеток), нормализует фагоцитарную активность моноцитов/макрофагов, бактерицидную активность нейтрофилов и цитотоксическую активность NK-клеток, тем самым повышая резистентность организма к микробным агентам. Этот препарат обратимо ингибирует избыточный синтез противоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6 и др.) и активных форм кислорода, тем самым способствуя снижению иммунного повреждающего воздействия на ткани пародонта. Аминодигидрофталазиндион натрия хорошо переносится, не оказывает аллергенного и мутагенного действия.

Пентоксифиллин (3,7-дигидро-3,7-диметил-1-(5-оксогексил)-1Н-пурин-2,6-дион)- синтетический ангиопротектор, является производным диметилксантина; его действие основано на ингибировании фосфодиэстеразы при накоплении циклического аденозинмонофосфата в клеточной массе гладкой мускулатуры сосудов, что способствует их расширению, а также снижает агрегацию тромбоцитов, улучшая реологические свойства крови. Пентоксифиллин угнетает выработку фактора некроза опухоли-α, снижает деформацию лейкоцитов.

В качестве антимикробного компонента в разрабатываемом средстве использован антисептик мирамистин (бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммония хлорида моногидрат). Это препарат широкого спектра действия, обладающий бактерицидным, противовоспалительным и местным иммуностимулирующим действием. Мирамистин активен в отношении различных аэробных и анаэробных микроорганизмов, вирусов, грибков, бактерий и простейших. В отличие от хлоргексидина биглюконата, обладающего иммунодепрессивным действием, мирамистин, наоборот, стимулирует активность нейтрофилов и способствует увеличению sIgA в ротовой жидкости [8].

Способ применения, предлагаемого средства для лечения заболеваний полости рта, заключается в его нанесении в виде аппликации на слизистую оболочку полости рта, десну или инстилляции в пародонтальные карманы 2 раза в день на 15 минут. Курс лечения составляет 7-10 дней.

Предлагаемое средство может быть получено следующим образом. Берут кремнийцинкорганический глицерогидрогель состава 2Si(C₃H₇O₃)₄⋅Zn(C₃H₆O₃)⋅14С₃Н₈О₃⋅80Н₂О, представляющий собой гель белого цвета, без запаха, устойчивый при хранении, или кремнийорганический глицерогидрогель Si(C₃H₇O₃)₄⋅6С₃Н₈О₃⋅28H₂O, представляющий собой прозрачный бесцветный гель, без запаха, устойчивый при хранении, добавляют порошки аминодигидрофталазиндиона натрия, пеноксифиллина, мирамистина при следующем соотношении компонентов, мас.%: аминодигидрофталазиндион натрия - 0,17-0,70; пеноксифиллин - 0,8-1,2; мирамистин - 0,025-0,075; кремнийцинкорганический глицерогидрогель или кремнийорганический глицерогидрогель - до 100. Смесь тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 10-15 мин в смесителе роторного типа. Получают готовый к употреблению гель белого цвета для местного применения.

Предлагаемое техническое решение иллюстрируется следующими примерами его получения.

Пример 1

Берут 98,025 г (98,025 мас.%) кремнийцинкорганического глицерогидрогеля состава 2Si(C₃H₇O₃)₄⋅Zn(C₃H₆O₃)⋅14С₃Н₈О₃⋅80Н₂О, добавляют 0,700 г (0,700 мас.%) аминодигидрофталазиндиона натрия, 1,200 г (1,200 мас.%) пентоксифиллина и 0,075 г (0,075 мас.%) мирамистина. Компоненты смеси тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 10-15 мин в смесителе роторного типа. Получают готовую к употреблению композицию для местного применения белого цвета.

Пример 2

Берут 99,005 г (99,005 мас.%) кремнийцинкорганического глицерогидрогеля состава 2Si(C₃H₇O₃)₄⋅Zn(C₃H₆O₃)⋅14С₃Н₈О₃⋅80Н₂О, добавляют 0,170 г (0,170 мас.%) аминодигидрофталазиндиона натрия, 0,800 г (0,800 мас.%) пентоксифиллина и 0,025 г (0,025 мас.%) мирамистина. Компоненты смеси тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 10-15 мин в смесителе роторного типа. Получают готовую к употреблению композицию для местного применения белого цвета.

Пример 3

Берут 98,45 г (98,45 мас.%) кремнийцинкорганического глицерогидрогеля состава 2Si(C₃H₇O₃)₄⋅Zn(C₃H₆O₃)⋅14С₃Н₈О₃⋅80Н₂О, добавляют 0,50 г (0,50 мас.%) аминодигидрофталазиндиона натрия, 1,00 г (1,00 мас.%) пентоксифиллина и 0,05 г (0,05 мас.%) мирамистина. Компоненты смеси тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 10-15 мин в смесителе роторного типа. Получают готовую к употреблению композицию для местного применения белого цвета.

Пример 4

Берут 98,025 г (98,025 мас.%) кремнийорганического глицерогидрогеля состава Si(C₃H₇O₃)₄⋅6С₃Н₈О₃⋅28H₂O, добавляют 0,700 г (0,700 мас.%) аминодигидрофталазиндиона натрия, 1,200 г (1,200 мас.%) пентоксифиллина и 0,075 г (0,075 мас.%) мирамистина. Компоненты смеси тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 10-15 мин в смесителе роторного типа. Получают готовую к употреблению композицию для местного применения белого цвета.

Пример 5

Берут 99,005 г (99,005 мас.%) кремнийорганического глицерогидрогеля состава Si(C₃H₇O₃)₄⋅6С₃Н₈О₃⋅28H₂O, добавляют 0,170 г (0,170 мас.%) аминодигидрофталазиндиона натрия, 0,800 г (0,800 мас.%) пентоксифиллина и 0,025 г (0,025 мас.%) мирамистина. Компоненты смеси тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 10-15 мин в смесителе роторного типа. Получают готовую к употреблению композицию для местного применения белого цвета.

Пример 6

Берут 98,45 г (98,45 мас.%) кремнийорганического глицерогидрогеля состава Si(C₃H₇O₃)₄⋅6С₃Н₈О₃⋅28H₂O, добавляют 0,50 г (0,50 мас.%) аминодигидрофталазиндиона натрия, 1,00 г (1,00 мас.%) пентоксифиллина и 0,05 г (0,05 мас.%) мирамистина. Компоненты смеси тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 10-15 мин в смесителе роторного типа. Получают готовую к употреблению композицию для местного применения белого цвета.

При содержании аминодигидрофталазиндиона натрия более предлагаемого наблюдалось изменение цвета и расслоение композиции, что свидетельствует о физико-химической несовместимости. При увеличении содержания пентоксифиллина и мирамистина более предлагаемого фармацевтическая совместимость сохранялась, но не наблюдалось значимого повышения эффективности лечения.

При содержании аминодигидрофталазиндиона натрия, пентоксифиллина и мирамистина менее предлагаемого было отмечено снижение эффективности лечения.

Сравнительную оценку клинической эффективности разработанных композиций проводили на базе кафедры терапевтической и детской стоматологии Тюменского ГМУ на 3-х группах добровольцев. В исследовании участвовали соматически здоровые пациенты в возрасте от 25-и до 45-и лет, с диагнозом хронический пародонтит легкой степени тяжести.

Эксперимент 1

В основной группе 1 (10 человек) лечение заболевания проводили в соответствии с клиническими рекомендациями (протоколами лечения) при диагнозе хронический пародонтит и назначали заявляемую композицию с кремнийцинкорганическим глицерогидрогелем (пример 3).

В контрольной группе (10 человек) лечение проводили также в соответствии с клиническими рекомендациями (протоколами лечения) при диагнозе хронический пародонтит, но дополнительно назначали композицию-прототип.

Проводили первичное стоматологическое обследование пациентов (опрос, осмотр, индексы гигиены - OHI-S (Green-Vermilion), РМА, кровоточивости по Muhlemann (PBI), Рассела (PI). Оценка микроциркуляции проводилась при помощи аппарата «Минимакс-Допплер-К» (ММ-Д-К), модель НБ («СП Минимакс») с датчиком 20 МГц. Исследование проводилось в контрольных точках через 2, 7 и 14 суток, 1 месяц, 3 месяца. Исходные данные обеих групп были относительно однородны.

По результатам исследования на 1-ой неделе выявлено улучшение показателей гигиенических и пародонтальных индексов в обеих группах. По истечении 2-х недель показатели в основной группе 1 продолжали уменьшаться, тогда как в контрольной группе показатели увеличивались (РМА) или не изменялись (OHI-S, PBI, PI). На протяжении 3-х месяцев тенденция сохранилась. В итоге, в основной группе 1 показатели снизились: OHI-S в 7,5 раз, РМА в 16,5 раз, PBI в 12 раз, PI в 42 раза. В контрольной группе показатель OHI-S снизился в 2 раза, РМА увеличился в 2,3 раза, индексы PBI, PI вернулись к исходному уровню.

При оценке микроциркуляции учитывались показатели объемной скорости кровотока (Qam) и линейной скорости кровотока (Vam) (Таблица 2).

На 2-е сутки отмечалось снижение показателей в обеих группах. В 1-й группе показатели гемодинамики продолжали снижаться в течение недели и оставались стабильными в течение 3-х месяцев. Во 2-й группе к 7-у дню показатель Qam увеличился в 3,2 раза и в течение 3-х месяцев снизился до значений 1-й группы. Показатель Vam на 14-е сутки увеличился в 3 раза и к 3-у месяцу превышал исходный уровень в 1,5 раза (Фиг. 1, 2). На фиг.1 представлен сигнал капиллярного кровотока (десневой сосочек) в динамике наблюдения у пациентов с гингивитом в группе с заявленной композицией на основе кремнийцинкорганического глицерогидрогеля (а - исходный, 6 - 2-е сутки, в - 7-е сутки, г - 14-е сутки, д - 1 месяц, е - 3 месяца). На фиг.2 представлен сигнал капиллярного кровотока (десневой сосочек) в динамике наблюдения у пациентов с гингивитом в группе с композицией-прототипом (а -исходный, 6 - 2-е сутки, в - 7-е сутки, г - 14-е сутки, д - 1 месяц, е - 3 месяца).

Эксперимент 2

В основной группе 2(12 человек) лечение заболевания проводили в соответствии с клиническими рекомендациями (протоколами лечения) при диагнозе хронический пародонтит и назначали заявляемую композицию с кремнийорганическим глицерогидрогелем (пример 6).

В контрольной группе (10 человек) лечение проводили также в соответствии с клиническими рекомендациями (протоколами лечения) при диагнозе хронический пародонтит, но дополнительно назначали композицию-прототип.

Проводили первичное стоматологическое обследование пациентов (опрос, осмотр, индексы гигиены - OHI-S (Green-Vermilion), РМА, кровоточивости по Muhlemann (PBI), Рассела (PI). Оценка микроциркуляции проводилась при помощи аппарата «Минимакс-Допплер-К» (ММ-Д-К), модель НБ («СП Минимакс») с датчиком 20 МГц. Исследование проводилось в контрольных точках через 2, 7 и 14 суток, 1 месяц, 3 месяца. Исходные данные обеих групп были относительно однородны.

Выявлено улучшение показателей гигиенических и пародонтальных индексов на протяжении 2-х недель в обеих группа. Со второй недели и далее на протяжении 3-х месяцев, в первой группе показатели продолжали снижаться, тогда, как во второй группе показатели показали отрицательный результат (увеличились (РМА) или не изменились (OHI-S, PBI, PI)).

Таким образом в основной группе показатели от первоначальных данных снизились: OHI-S в 6,9 раз, РМА в 14,5 раз, PBI в 11 раз, PI в 34 раза. Контрольной группе показатель OHI-S снизился в 2 раза, РМА увеличился в 2,3 раза, индексы PBI, PI вернулись к исходному уровню.

При оценке микроциркуляции учитывались показатели объемной скорости кровотока (Qam) и линейной скорости кровотока (Vam) (Таблица 3).

В основной группе 2 показатели гемодинамики на протяжении двух недель снижались в 1,8 раза, и далее в течение 3х месяцев были стабильными. В контрольной группе к 7-у дню показатель Qam увеличился в 3,2 раза и в течение 3-х месяцев снизился до значений основной группы 2. Показатель Vam на 14-е сутки увеличился в 3 раза и к 3-у месяцу превышал исходный уровень в 1,5 раза (Фиг. 3, 4). На фиг. 3 представлен сигнал капиллярного кровотока (десневой сосочек) в динамике наблюдения у пациентов с гингивитом в группе с заявленной композицией на основе кремнийорганического глицерогидрогеля (а - исходный, 6 - 2-е сутки, в - 7-е сутки, г - 14-е сутки, д - 1 месяц, е - 3 месяца). На фиг. 4 представлен сигнал капиллярного кровотока (десневой сосочек) в динамике наблюдения у пациентов с гингивитом в группе с композицией-прототипом (а - исходный, 6 - 2-е сутки, в - 7-е сутки, г - 14-е сутки, д - 1 месяц, е - 3 месяца).

Таким образом, новая композиция способствует снижению воспаления в тканях пародонта, улучшает микроциркуляцию в очаге воспаления. И поддерживает длительную ремиссию воспалительных заболеваний.

Список литературы:

1. Дмитриева Л.А., Крайнова А.Г. Современные представления о роли микрофлоры в патогенезе заболеваний пародонта // Пародонтология. 2004. №1. С. 8-15.

2. Дунязина Т.М., Калинина Н.М. Новые технологии диагностики на современном пародонтологическом приеме // Институт Стоматологии. 1999. №4. С. 30-33.

3. Заболевания пародонта / Под ред. Л.Ю. Ореховой. М.: Поли Медиа Пресс, 2004, 432 с.

4. Иванов B.C. Заболевания пародонта. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2001. 299 с.

5. Микробиология, вирусология и иммунология полости рта: учеб. / Под редакцией В.Н. Царева. М.: ГЭОТАР Медиа, 2013. 576 с.

6. Локтионов А.Л., Конопля А.И., Лунев М.А., Караулов А.В. Иммунные и оксидантные нарушения в патогенезе воспалительных заболеваний пародонта // Иммунология. 2015. №5. С. 319-328.

7. Патент РФ №2185807, МПК⁷ A61K 6/00, A61K 9/70. Пролонгированные лекарственные формы местного действия, оказывающие активирующее влияние на иммунную систему / Арутюнов С.Д., Царев В.Н., Петрова Л.В., Арутюнов Д.С., Романенко Н.В., Петрова А.Н., Меметова А.К., Смирнова С.К., Перламутрова В.Ю., Кисин Г.Б., Велыпер З.Л., Чухаджян Г.А., Чухаджян А.Г.; опубл. 27.07.2002, Бюл. №21.

8. Аванесов A.M., Калантаров Г.К. Влияние антисептиков мирамистина и хлоргексидина на местный иммунитет полости рта при хроническом генерализованном катаральном гингивите // Вестник РУДН. Серия Медицина. 2013. №3. С. 70-74.

9. Патент РФ №2470640, МПК⁷ А61Р 1/02, A61K 47/30, A61K 38/20, A61K 33/30, A61K 31/78, A61K 31/502, A61K 31/355. Средство для лечения воспалительных заболеваний полости рта и способ лечения воспалительных заболеваний полости рта / Чупахин О.Н., Симбирцев А.С., Тузанкина И.А., Хонина Т.Г., Тосова И.Н., Ларионов Л.П., Ронь Г.И., Саркисян Н.Г., Чернышева Н.Д.; опубл. 27.12.2012, Бюл. №36.

10. Патент РФ №2255939, МПК⁷ C07F 7/04, A61K 47/30, А61Р 31/04. Глицераты кремния, обладающие транскутанной проводимостью медикаментозных средств, и глицерогидрогели на их основе / Хонина Т.Г., Ларионов Л.П., Русинов Г.Л., Суворов A.Л., Чупахин О.Н.; опубл. 10.07.2005, Бюл. №19.

11. Патент РФ №2520969, МПК⁷ C07F 7/18, C07F 3/06, A61K 31/695. Кремнийцинксодержащий глицерогидрогель, обладающий ранозаживляющей, регенерирующей и антибактериальной активностью / Штанко И.Н., Хонина Т.Г., Бондарев А.Н., Шадрина Е.В., Чупахин О.Н., Ваневская Е.А., Мандра Ю.В., Базарный B.В., Ларионов Л.П., Григорьев С.С, Тузанкина И.А.; опубл. 27.06.2014, Бюл. №18.

Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и касается средства местного применения для комплексного лечения воспалительных заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта. Средство содержит: аминодигидрофталазиндион натрия – 0,17-0,70 мас.%, пентоксифиллин 0,8-1,2 мас.%, мирамистин – 0.025-0,075 мас.%, при этом в качестве гидрофильной основы используется кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C₃H₇O₃)₄⋅6C₃H₈O₃⋅28H₂O) или кремнийцинкорганический глицерогидрогель состава 2Si(C₃H₇O₃)₄⋅Zn(C₃H₆O₃)⋅14C₃H₈O₃⋅80H₂O. Средство обеспечивает эффективное уменьшение воздействия микробного фактора, а также имеет противовоспалительную активность, включающую иммунокоррекцию, ангиопротекцию и улучшение реологических свойств крови в очаге воспаления. 3 табл., 6 пр., 4 ил.

Средство для комплексного лечения воспалительных заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта, содержащее гидрофильную основу, аминодигидрофталазиндион натрия, отличающееся тем, что в качестве гидрофильной основы содержит кремнийорганический глицерогидрогель состава Si(C₃H₇O₃)₄ 6С₃Н₈О₃⋅28H₂O) или кремнийцинкорганический глицерогидрогель состава 2Si(С₃Н₇О₃)₄⋅Zn(С₃Н₆О₃)⋅14С₃Н₈О₃⋅80Н₂О, а также ингредиентами средства являются пентоксифиллин и мирамистин при следующем соотношении компонентов, мас.%:

аминодигидрофталазиндион натрия 0,17-0,70 пентоксифиллин 0,8-1,2 мирамистин 0,025-0,075 кремнийорганический или кремнийцинкорганический глицерогидрогель до 100