СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,3,5,6-ТЕТРААЛКИЛПИРАЗИНОВ Российский патент 2022 года по МПК C07D241/12 A61K31/4965 A61P7/02 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности, к новому способу получения 2,3,5,6-тетраалкилпиразинов формулы (1):

Пиразины входят в состав большого количества природных соединений ((а) О. Ceder In Methods of Organic Chemistry (Houben-Weyl); E. Schaumann, Ed.; Georg Thieme Stuttgart: New York, 1998; 9b/l, 250-259; (b) R. Muller, S. Rappert. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2010, 85, 1315-1320; (с) M. Dolezal. Chem. Listy 2006, 100, 959-966) и представляют значительный интерес для фармакологии. Ряд пиразинов показал активность в качестве антитромбоцитарных ((a) A. Ohta, Н. Takahashi, N. Miyata, Н. Hirono, Т. Nishio, Е. Uchino, К. Yamada, Y. Aoyagi, Y. Suwabe, M. Fujitake, T. Suzuki, K. Okamoto. Biol. Pharm. Bull. 1997, 20, 1076-1081; (b) A. Nakamura, T. Yamada, T. Asaki. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 7720-7725), антигипергликемических агентов (A. Goel, N. Agarwal, F.V. Singh, A. Sharon, P. Tiwari, M. Dixit, R. Pratap, A.K. Srivastava, P.R. Maulik, V.J. Ram. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 1089-1092), а также регуляторов эстрогенновых рецепторов (U. Ghosh, D. Ganessunker, V.J. Sattigeri, K.E. Carlson, D.J. Mortensen, B.S. Katzenellenbogen, J.A. Katzenellenbogen. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 629-657).

Известен способ (A. Petrosyan, P. Ehlers, S. Reimann, T.V. Ghochikyan, A.S. Saghyan, A. Spannenberg, S. Lochbrunnere, P. Langer. Synthesis of tetraaryl-and tetraalkenylpyrazines by Suzukie-Miyaura reactions of tetrachloropyrazine. Tetrahedron 2015, 71, 6803-6812) 2,3,5,6-тетраарилпиразинов, путем взаимодействия тетрахлорпиразина с арилборной кислотой в присутствии фосфатов калия, катализируемый Pd(OAc)₂/P(Cy)₃ с выходом 50-99% по схеме:

Известным способом не могут быть получены 2,3,5,6-тетраалкилпиразины формулы (1).

Известен способ (M.V. Marques, М.М. Ruthner, L.A.M. Fontoura, D. Russowsky. Metal chloride hydrates as Lewis acid catalysts in multicomponent synthesis of 2,4,5-triarylimidazoles or 2,4,5-triaryloxazoles. J.Braz.Chem. Soc. 2012, 23, 171-179) получения тетрафенилпиразина, путем нагревания бензоина в этаноле в присутствии ацетата аммония и CeCl₃⋅7H₂O с выходом 87% по схеме:

Известным способом не могут быть получены 2,3,5,6-тетраалкилпиразины формулы (1).

Известен способ (Т.В. Балашова, Г.В. Хорошенков, Д.М. Кусаев, И.Л. Еременко, Г.Г. Александров, Г.К. Фукин, М.Н. Бочкарева. Реакции бензонитрилов с дийодидами неодима, диспрозия и тулия. Изв. АН, Сер. хим., 2004, 4, 789-793), получения арилзамещенных пиразинов взаимодействием солей лантанидов с бензонитрилом.

Известным способом не могут быть получены 2,3,5,6-тетраалкилпиразины формулы (1).

Известен способ (Shaibakova, M.G., Khafizova, L.O., Dzhemilev U.M.. A New One-Pot Synthesis of Tetrasubstituted Pyrazines by the Ti-Catalyzed Reaction of Aromatic and Benzyl-Substituted Nitriles with EtAlC12. Chemistry Select 2018, 3, 11451-1145,). получения тетразамещенных пиразинов взаимодействием нитрилов с EtAlCl₂ в присутствии магния (Mg, порошок), катализатора Cp₂TiCl₂ и BF₃⋅Et₂O, при температуре 20-22°C и атмосферном давлении. Время реакции 4-8 ч.

Алкилнитрилы в указанную реакцию не вступают.

Известен способ (Wei-xing Chen, Jun-hu Zhang, Ming-yang Hu, Xiao-chun Wang. Low-valent titanium induced reductive cyclization of nitriles to symmetrically substituted tetraalkylpyrazines. Synthesis 1990, 8, 701-702) получения тетразамещенных пиразинов (1), восстановительной циклизацией нитрилов под действием низковалентного титана, генерируемого из TiCl₄ и Zn в ТГФ, при температуре 65°C в течение 4-6 дней.

Известным способом могут быть получены 2,3,5,6-тетраалкилпиразины формулы (1).

Недостатки способа: длительное кипячение в течение 4-6 дней, требует использования стехиометрических количеств TiCl₄ более низкие выхода целевых продуктов.

Задачей изобретения является разработка нового эффективного способа получения 2,3,5,6-тетраалкилпиразинов.

Сущность способа заключается во взаимодействии нитрилов общей формулы R-C≡N, (где R=СН₃, С₂Н₅, С₃Н₇, С₄Н₉) с EtAlCl₂ в присутствии магния (Mg, порошок) и катализатора Cp₂TiCl₂ и взятых в мольном соотношении R-C≡N : EtAlCl₂ : Mg : Cp₂TiCl₂ = 10:(8-12):(8-12):(0.8-1.2), предпочтительно 10:10:10: 1 ммоль. Реакцию проводят в тетрагидрофуране, в атмосфере аргона при температуре 60-65°C и атмосферном давлении. Время реакции 12-18 ч. Целевые продукты 2,3,5,6-тетраалкилпиразины образуются с выходом 60-91%. Реакция протекает по схеме:

Целевые продукты (1) образуются только лишь с участием нитрилов, EtAlCl₂, катализатора Cp₂TiCl₂ и магния. В присутствии, других металлов (например, Al, Cu, Fe) целевые продукты (1) не образуются.

Изменение соотношения исходного нитрила в сторону увеличения его содержания по отношению к EtAlCl₂ не приводит к существенному повышению выхода целевого продукта (1). Снижение количества EtAlCl₂ или Mg по отношению к нитрилу уменьшает выход 2,3,5,6-тетраалкилпиразинов (1).

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Cp₂TiCl₂ больше 2.2 ммолей приводит к образованию продуктов полимеризации и олигомеризации нитрилов и существенному уменьшению выхода целевых продуктов (1). Использование катализатора Cp₂TiCl₂ менее 1.8 ммолей снижает выход 2,3,5,6-тетраалкилпиразинов (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 60-65°C. При более высокой температуре (например, 80°C) увеличиваются энергозатраты на проведение процесса, при меньшей температуре (например, 20°C) реакция не идет.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе в качестве исходных реагентов используются нитрилы, TiCl₄, Zn. Реакции проводят в ТГФ при перемешивании и нагревании от 4 до 6 дней. Выход тетраалкилпиразинов 44-63%.

Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве исходных реагентов нитрилов (ацетонитрил, пропионитрил, бутиронитрил, валеронитрил), EtAlCl₂, магния (Mg, порошок), катализатора Cp₂TiCl₂.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

В отличие от известного способа предлагаемый способ позволяет получать 2,3,5,6-тетралкилпиразины формулы (1) с высокими выходами за более короткое время (12-18)ч.

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, при охлаждении до 0°C, в атмосфере аргона помещают 15 мл тетрагидрофурана, 1.41 мл (10 ммолей) EtAlCl₂, 0.24 г (10 ммоль) магния, 0.025 г (10 ммолей) катализатора Cp₂TiCl₂. Перемешивают при 0°C в течение 10-20 минут до появления зеленой окраски, после чего добавляют 0.41 г (10 ммоль) ацетонитрила. После нагревания при 60°C в течение 12-18 часов реакционную массу охлаждают в атмосфере аргона, добавляют 40 мл хлористого метилена и медленно в течение 6 ч добавляют 2-3 мл 10% раствора NaOH. Продукты реакции экстрагируют хлористым метиленом, сушат над прокаленным MgSO₄ и упаривают растворитель. Целевой продукт выделяют колоночной хроматографией, элюент (петролейный эфир → петролейный эфир / этилацетат 20:1 → 10:1). Получают 2,3,5,6-тетрметилпиразин с выходом 91%.

Спектральные характеристики 2,3,5,6-тетраметилпиразина.

Спектр ЯМР [Н, CDCl₃, δ, м.д.: 2,71 (s, 12Н, СН₃).

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 21.28, 148.17.

Примеры 2-12 выполнены аналогично примеру 1 и их результаты приведены в таблице.

Реакции проводили при температуре 60-65°C в тетрагидрофуране.

Спектральные характеристики 2,3,5,6-тетраэтилпиразина.

Спектр ЯМР ¹Н, CDCl₃, δ, м.д.: 1.26 (т, 12Н, СН₃, J=8 Гц), 2,78 (кв, 8Н, СН₂, J=8 Гц.

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 13.57, 27.18, 152.24.

Спектральные характеристики 2,3,5,6-тетрапропилпиразина.

Спектр ЯМР 1Н, CDCl₃, δ, м.д.: 0.92 (т, 12Н, СН₃, J=8 Гц), 1,67-2,11 (м, 8Н, СН2, 2,77 (т, 8Н, J=8,4 Гц.

Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 14.15, 22.70, 37.1, 152.44.

Спектральные характеристики 2,3,5,6-тетрабутилпиразина.

Спектр ЯМР 1H, CDCl₃, δ, м.д.: 0.99 (м, 12Н, СН₃), 1,33-2,01 (м, 16Н, СН₂, 2,70 (т, 8Н, J=8,6 Гц.

Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 14.10, 22.68, 32.1, 33.8, 151.92.

Изобретение относится к способу получения 2,3,5,6-тетраалкилпиразинов, представляющих интерес в качестве антитромбоцитарных и антигипергликемических препаратов, регуляторов эстрогенновых рецепторов, а также важных соединений для диагностической медицины. Технический результат: разработан новый способ получения 2,3,5,6-тетраалкилпиразинов, который заключается во взаимодействии нитрилов общей формулы R-C≡N с EtAlCl₂ в присутствии магния (Mg, порошок) и катализатора Cp₂TiCl₂ при 60-65°С и атмосферном давлении в течение 12-18 ч, при этом выход 2,3,5,6-тетраалкилпиразинов составляет 60-91%. 1 табл., 1 пр.

Способ получения 2,3,5,6-тетраалкилпиразинов

каталитической циклизацией алкилнитрилов, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют Cp₂TiCl₂, реакцию проводят взаимодействием алкилнитрилов общей формулы R-C=N, где R=СН₃-С₄Н₉, с EtAlCl₂ в присутствии магния (Mg, порошок) в мольном соотношении R-C≡N:EtAlCl₂:Mg:Cp₂TiCl₂=10:(8-12):(8-12):(0.8-1.2), ммоль, в тетрагидрофуране в атмосфере аргона при 60-65°С и атмосферном давлении в течение 12-18 ч.