СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АЛКИЛ(ФЕНИЛ)-2,5-ДИФЕНИЛ-1Н-ПИРРОЛОВ Российский патент 2019 года по МПК C07D207/32 

Описание патента на изобретение RU2677470C2

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности, к новому способу получения 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролов общей формулы (1)

Замещенные пирролы могут найти применение в тонком органическом синтезе в качестве исходных синтонов для создания биологически активных соединений медицинского и сельскохозяйственного назначения. Пиррольный фрагмент молекулы содержится во многих фармацевтических препаратах, проявляющих антимикробные, противовирусные, противогрибковые, противоопухолевые, обезболивающие свойства, а также в витаминах [Д.В. Крыльский, А.И. Сливкин. Гетероциклические лекарственные вещества. Воронеж: Воронежский государственный университет, 2007, 234 с.; G. Yin, Z. Wang, A. Chen, М. Gao. For a detailed list of uses of these heterocycles in a multitude of applications. J. Org. Chem. 2008, 73, 3377-3383; X.L. Hou, Z. Yang, H.N.C. Wong. In Progress in heterocyclic chemistry. G.W. Gribble, T.L. Gilchrist, Eds. Pergamon, Oxford, 2003, 115, 167-205].

Известен способ (A. Aponick, C.-Y. Li, J. Malinge, E. F. Marques. An extremely facile synthesis of furans, pyrroles, and thiophenes by the dehydrative cyclization of propargyl alcohols. Org. Lett., 2009, 11, 4624-4627) получения замещенных пирролов общей формулы (2), циклизацией пропаргиловых спиртов в присутствии каталитических количеств Au[P(t-Bu)2(o-biphenyl)]Cl (2 мол %) и AgOTf (2 мол. %) в тетрагидрофуране с выходами 91-92% по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролы общей формулы (1).

Известен способ (D. Zhu, J. Zhao, Y. Wei, H. Zhou. A simple and efficient protocol to 1,2,4-substituted pyrroles via a sonogashira coupling - acid-catalyzed cyclization. Synlett. 2011, 15, 2185-2186) получения 4-метил-2-фенил-1H-пирролов общей формулы (3) реакцией терминальных ацетиленов с 2-бромпроп-2-ен-1-амином в присутствии каталитических количеств CuI/PdCl2(PPh3)2 с выходами 58-72% по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролы общей формулы (1).

Известен способ (D.J. Gorin, N.R. Davis, and F.D. Toste. Gold(I)-catalyzed intramolecular acetylenic schmidt reaction. JACS. 2005, 127, 11260-11261) получения замещенных пирролов общей формулы (4) путем внутримолекулярной циклизации гомопропаргилазидов, катализируемой комплексами золота, с выходами 41-82% по схеме:

.

Известным способом не могут быть получены 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролы общей формулы (1).

Известен способ (D. Suzuki, Y. Nobe, Y. Watai, R. Tanaka, Y. Takayama, F. Sato. Facile preparation of various heteroaromatic compounds via azatitanacyclopentadiene intermediates. JACS, 2005, 127, 7474-7479) получения замещенных пирролов общей формулы (5) путем взаимодействия дизамещенных ацетиленов с Ti(O-i-Pr)4, i-PrMgCl и нитрилами по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролы общей формулы (1).

Задачей изобретения является разработка нового эффективного способа получения 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролов.

Сущность способа заключается во взаимодействии терминальных ацетиленов общей формулы RC≡CH, где R=C4H9, C5H11, C6H13, С8Н17, Ph с бензонитрилом (PhCN) и EtAlCl2 в присутствии магния (Mg, порошок), катализатора Cp2TiCl2 и BF3⋅Et2O, взятых в мольном соотношении RC≡CH:PhCN:EtAlCl2:Mg:Cp2TiCl2:BF3⋅Et2O=10:20:(20-30):(16-20):(0,8-1,2):1, предпочтительно 10:20:25:18:1:1 ммоль. Реакцию проводят в тетрагидрофуране, в атмосфере аргона при комнатной температуре и атмосферном давлении. Время реакции 4-8 ч. Выход целевого продукта 55-78%. Реакция протекает по схеме:

Целевой продукт (1) образуется только лишь с участием терминальных ацетиленов, бензонитрила, EtAlCl2, катализатора Cp2TiCl2, магния (акцептор ионов хлора) и BF3⋅Et2O. В присутствии других соединений алюминия (например, Et2AlCl, Et3Al, Bui3Al, i-Bu2AlH), других нитрилов (например бутиронитрил), других непредельных соединений (например, дизамещенные ацетилены, α-олефины и дизамещенные олефины) или других металлов (например Al, Cu, Fe) целевые продукты (1) не образуются.

Изменение соотношения исходных реагентов в сторону увеличения их содержания по отношению к терминальному ацетилену не приводит к существенному повышению выхода целевого продукта (1). Снижение количества EtAlCl2, PhCN или Mg по отношению к терминальному ацетилену уменьшает выход 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролов (1).

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Cp2TiCl2 больше 1.2 ммолей приводит к образованию побочных продуктов (гексазамещенных бензолов) и существенному уменьшению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора Cp2TiCl2 менее 0.8 ммолей снижает выход замещенных пирролов (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при комнатной температуре. При более высокой температуре (например, 40°С) увеличиваются энергозатраты на проведение процесса, а при меньшей температуре (например, 0°С) снижается скорость реакции.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе используются в качестве исходных реагентов PriMgBr, тетраизопропоксититан Ti(OPri)4, дец-5-ин, α-метокси(бензилокси)ацетонитрил. Способ не каталитический. Синтез осуществляется в две стадии с использованием низких температур (-50°С → -78°С).

Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве исходных реагентов доступных терминальных ацетиленов, этилалюминийдихлорида (EtAlCl2), бензонитрила (PhCN), магния (Mg, порошок), катализатора Cp2TiCl2 и BF3⋅Et2O.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами.

В отличие от известного способа предлагаемый способ является каталитическим, одностадийным, не требует сильного охлаждения и позволяет получать с высокими выходами 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролы общей формулы (1).

Способ поясняется следующими примерами.

ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, при охлаждении до 0°С в атмосфере аргона помещают 20 мл тетрагидрофурана, 3.5 мл (25 ммолей) EtAlCl2, 0.38 г (16 ммоль) магния, 0.248 г (1 ммоль) катализатора Cp2TiCl2. Перемешивают при 0°С в течение 1 ч, после чего добавляют 0.82 г (10 ммоль) гекс-1-ина, 2.06 г (20 ммоль) бензонитрила и 0.14 г (1 ммоль) BF3Et2O. Реакционную массу перемешивают в течение 6 часов, затем обрабатывают 10%-ным водным раствором NaOH. Добавляют 15-20 мл диэтилового эфира. Органический слой отделяют, водный слой дважды экстрагируют диэтиловым эфиром (15-20 мл), объединенные вытяжки сушат MgSO4. Растворитель упаривают на роторном испарителе, продукты выделяют колоночной хроматографией (силикагель L, 180/250 μ; элюент: гексан - этилацетат (100:3). Получают 3-бутил-2,5-дифенил-1H-пиррол формулы (1а) с выходом 73%.

Спектральные характеристики 3-бутил-2,5-дифенил 1H-пиррола (1а).

ИК-спектр, ν, см-1: 3442, 3059, 2955, 2927, 2857, 1606, 1455, 1493, 1217, 745, 694. Спектр ЯМР 1Н, CDCl3, δ м.д. : 0.96 т (3Н, С9, СН3, J=8 Гц), 1.45 секст (2Н, С8Н2, J=8 Гц), 1.67 пент (2Н, С7Н2, J=8 Гц), 2.69 т (2Н, С6Н2, J=8 Гц), 6.53 д (1Н, С4Н=С, J=2.4 Гц), 7.22-7.54 м (10Н, СНаром), 8.32 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13С, δ м.д. : 14.04 (С9), 22.74 (С8), 26.27 (С6), 33.34 (С7), 108.35 (С4), 123.60 (Саром), 123.71 (С2), 126.12 (Саром), 126.34 (Саром), 126.77 (Саром), 128.77 (Саром), 128.89 (Саром), 129.32(С3), 131.54 (С5), 132.56 (Саром), 133.56 (Саром). Масс-спектр m/z=275 [М]+. Найдено, (%): С 86.34, Н 7.75. C20H21N. Вычислено, С 87.23, Н 7.69.

Спектральные характеристики 3-пентил-2,5-дифенил 1H-пиррола (1б).

ИК-спектр, ν, см-1: 3441, 3060, 2954, 2926, 2856, 1606, 1493, 1455, 1262, 759, 699. Спектр ЯМР 1Н, CDCl3, δ м.д. : 0.92 т (3Н, С10, СН3, J=8 Гц), 1.38 м (4Н, С8,9Н2), 1.70 пент (2Н, С7Н2, J=8 Гц), 2.67 т (2Н, С6Н2, J=8 Гц), 6.53 д (1Н, С4Н=С, J=2.4 Гц), 7.22-7.54 м (10Н, СНаром), 8.32 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13С, δ м.д.: 14.31(С10), 22.82 (С9), 26.76(С6), 31.04 (С7), 32.12 (С8), 108.54(С4), 123.81 (Саром), 123.96 (С2), 126.32 (Саром), 126.54 (Саром), 126.97 (Саром), 128.97 (Саром), 129.09 (Саром), 129.53(С3), 131.75 (С5), 132.77 (Саром), 133.76 (Саром). Масс-спектр m/z=289 [М]+. Найдено, (%): С 86.34, Н 7.75. C21H23N. Вычислено, С 86.15, Н 8.01.

Спектральные характеристики 3-гексил-2,5-дифенил-1H-пиррола (1в).

ИК-спектр, ν, см-1: 3442, 3059, 2954, 2925, 2856, 1606, 1519, 1456, 1265, 758, 695. Спектр ЯМР 1Н, CDCl3, δ м.д. : 0.91 т (3Н, С11, СН3, J=8 Гц), 1.34 м (4Н, С9,10Н2), 1.42 м (2Н, С8Н2), 1.67 пент (2Н, С7Н2, J=8 Гц), 2.67 т (2Н, С6Н2, J=8 Гц), 6.52 д (1Н, С4Н=С, J=4 Гц), 7.23-7.54 м (10Н, СНаром), 8.28 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13С, δ м.д. : 14.33(С11), 22.88 (С10), 26.80 (С6), 29.59 (С8), 31.33 (С7), 32.00 (С9), 108.55(С4), 123.82 (Саром), 123.98 (С2), 126.33 (Саром), 126.55 (Саром), 126.99 (Саром), 128.98 (Саром), 129.10 (Саром), 129.53 (С3), 131.76 (С5), 132.79 (Саром), 133.78 (Саром). Масс-спектр m/z=303 [М]+. Найдено, (%): С 87.40, Н 8.22. C22H25N. Вычислено, С 87.08, Н 8.30.

Спектральные характеристики 3-октил-2,5-дифенил-1H-пиррола (1 г).

Спектр ЯМР 1Н, CDCl3, δ м.д. : 0.91 т (3Н, С13, СН3, J=8 Гц), 1.22-1.42 м (8Н, С8,9,10,11,12Н2), 1.67 пент (2Н, С7Н2, J=8 Гц), 2.67 т (2Н, С6Н2, J=8 Гц), 6.52 д (1Н, С4Н=С, J=4 Гц), 7.22-7.56 м (10Н, СНаром), 8.29 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13С, δ м.д.: 14.12 (С13), 22.66 (С11), 26.57 (С6), 29.31 (С10), 29.52 (С9), 29.69 (С8), 31.14 (С7), 31.91 (С11), 108.33 (С4), 123.60 (Саром), 123.76 (С2), 126.11 (Саром), 126.33 (Саром), 126.77 (Саром), 128.76 (Саром), 128.88 (Саром), 129.92 (С3), 131.75 (С5), 132.62 (Саром), 133.10 (Саром). Масс-спектр m/z=331 [М]+. Найдено, (%): С 86.69, Н 8.74. C24H29N. Вычислено, С 86.96, Н 8.82.

Спектральные характеристики 2,3,5-трифенил-1H-пиррола (1 г).

Спектр ЯМР 1Н, CDCl3, δ м.д. : 6.57 д (1Н, С4Н=С, J=2.4 Гц), 7.25-7.70 м (15Н, СНаром), 8.50 уш.с (1Н, NH). Спектр ЯМР 13С, δ м.д. : 108.60 (С4), 123.82 2С (Саром., С2), 125.97 (Саром), 126.55 (Саром), 127.00 (Саром), 127.52 (Саром), 128.36 (Саром), 129.34 (С3), 132.25 (С5), 133.10 (Саром), 136.38 (Саром). Масс-спектр m/z=295 [М]+. Найдено, (%): С 89.31, Н 5.86. C22H17N. Вычислено, С 89.46, Н 5.80.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

Реакции проводили при комнатной температуре в тетрагидрофуране.

Похожие патенты RU2677470C2

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,5-бис(2-МЕТОКСИЭТИЛ)-3-АЛКИЛ(ФЕНИЛ)-1Н-ПИРРОЛОВ 2021
  • Джемилев Усеин Меметович
  • Шайбакова Мария Геннадьевна
  • Хафизова Лейла Османовна
  • Рамазанов Ильфир Рифович
  • Рихтер Никита Андреевич
RU2771232C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСОВ 1-ХЛОР-2-АЛКИЛ(ФЕНИЛ)БОРИРЕНОВ с SMe 2016
  • Хафизова Лейла Османовна
  • Хусаинова Лилия Инверовна
  • Тюмкина Татьяна Викторовна
  • Джемилев Усеин Меметович
RU2654806C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСОВ 1-ХЛОР-2-АЛКИЛ(ФЕНИЛ)БОРИРАНОВ с SMe 2016
  • Хафизова Лейла Османовна
  • Хусаинова Лилия Инверовна
  • Тюмкина Татьяна Викторовна
  • Джемилев Усеин Меметович
RU2640209C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ФЕНИЛ-1-БОРАСПИРОАЛКАНОВ 2022
  • Тулябаева Лилия Инверовна
  • Салахутдинов Рустам Ринатович
  • Тюмкина Татьяна Викторовна
RU2800048C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,3-ДИАЛКИЛ-2-ЦИКЛООКТЕН-1-ОНОВ 2016
  • Хафизова Лейла Османовна
  • Шайбакова Мария Геннадьевна
  • Чобанов Нури Мамедеевич
  • Джемилев Усеин Меметович
RU2664661C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,6-ДИЭТИЛ-5,7-ДИФЕНИЛ-1,2,3,3a,4,6,8,8a-ОКТАГИДРОАЛЮМАЦИКЛОПЕНТАДИЕНО[3,4-f]ИЗОАЛЮМАИНДОЛА 2004
  • Джемилев Усеин Меметович
  • Ибрагимов Асхат Габдрахманович
  • Хафизова Лейла Османовна
  • Шайкин Руслан Васильевич
  • Якупова Лилия Рафиковна
  • Саламатина Татьяна Петровна
RU2280037C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕТРААЛКИЗАМЕЩЕННЫХ ФУРАНОВ 2012
  • Джемилев Усеин Меметович
  • Хафизова Лейла Османовна
  • Шайбакова Мария Геннадьевна
  • Тюмкина Татьяна Викторовна
RU2536407C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,3-ДИАЛКИЛ-1-ФЕНИЛ(АЛКИЛ)ЗАМЕЩЕННЫХ ФОСФОЛ-2-ЕН-1-СУЛЬФИДОВ 2014
  • Джемилев Усеин Меметович
  • Дьяконов Владимир Анатольевич
  • Махаматханова Алевтина Леонидовна
  • Аглиуллина Рина Анисьевна
RU2556008C1
СПОСОБ СОВМЕСТНОГО ПОЛУЧЕНИЯ 2,3-ДИАЛКИЛ-2-ЦИКЛОГЕПТЕН-1-ОНОВ И 2,3-ДИАЛКИЛ-2-ЦИКЛОГЕПТЕН-1,4-ДИОНОВ 2015
  • Хафизова Лейла Османовна
  • Шайбакова Мария Геннадьевна
  • Чобанов Нури Мамедеевич
  • Джемилев Усеин Меметович
  • Тюмкина Татьяна Викторовна
RU2624904C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДИНАТОВ 1-ФТОР(ХЛОР)-3-АЛКИЛ(АРИЛ)БОРОЛАНОВ 2013
  • Джемилев Усеин Меметович
  • Хафизова Лейла Османовна
  • Хусаинова Лилия Инверовна
  • Тюмкина Татьяна Викторовна
RU2532925C2

Реферат патента 2019 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АЛКИЛ(ФЕНИЛ)-2,5-ДИФЕНИЛ-1Н-ПИРРОЛОВ

Изобретение относится к области органической химии, в частности к новому способу получения 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролов, представляющих интерес в качестве исходных синтонов для создания биологически активных соединений медицинского и сельскохозяйственного назначения, проявляющих антимикробные, противовирусные, противогрибковые, противоопухолевые, обезболивающие свойства. Способ заключается во взаимодействии терминальных ацетиленов с 2-кратным избытком бензонитрила, 2.5-кратным избытком этилалюминийдихлорида (EtAlCl2), в присутствии магния, катализатора Cp2TiCl2 и BF3⋅Et2O при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 6 ч. Выход 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролов (1) составляет 55-78%. 1 табл., 1 пр.

Формула изобретения RU 2 677 470 C2

Способ получения 3-алкил(фенил)-2,5-дифенил-1H-пирролов общей формулы (1)

где R=С4Н9, С5Н11, C6H13, C8H17, Ph,

характеризующийся тем, что терминальные ацетилены общей формулы RC≡CH (где R - указанное выше) подвергают взаимодействию с бензонитрилом (PhCN) и этилалюминийдихлоридом (EtAlCl2) в присутствии магния (Mg, порошок), катализатора Cp2TiCl2 и BF3⋅Et2O в мольном соотношении RC≡CH:PhCN:EtAlCl2:Mg:Cp2TiCl2:BF3⋅Et2O=10:20:(20-30):(16-20):(0.8-1.2):1, в тетрагидрофуране в атмосфере аргона при комнатной температуре и атмосферном давлении, в течение 4-8 ч.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2019 года RU2677470C2

Zhou, Long Hu et al
"Samarium(II) iodide-promoted intermolecular and intramolecular ketone-nitrile reductive coupling reactions.", Synthesis (1), 2000, 91-98
Gao, Ju et al
"Intermolecular reductive cross coupling of carbonyl compounds with nitriles induced by low-valent titanium"
Tetrahedron Letters, 1993, 34(10), 1617-20
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(2-ПРОПЕНИЛ)-2,5-ДИМЕТИЛ-3,4-ФУЛЛЕРО[60]ПИРРОЛИДИНА 2006
  • Джемилев Усеин Меметович
  • Ибрагимов Асхат Габдрахманович
  • Туктаров Айрат Рамилевич
  • Дьяконов Владимир Анатольевич
  • Пудас Марко
  • Тюмкина Татьяна Викторовна
  • Шарипова Альфия Зуфаровна
RU2372334C2

RU 2 677 470 C2

Авторы

Хафизова Лейла Османовна

Шайбакова Мария Геннадьевна

Рихтер Никита Андреевич

Тюмкина Татьяна Викторовна

Джемилев Усеин Меметович

Даты

2019-01-17Публикация

2017-07-10Подача