СПОСОБ СОВМЕСТНОГО ПОЛУЧЕНИЯ 2,3-ДИАЛКИЛ-2-ЦИКЛОГЕПТЕН-1-ОНОВ И 2,3-ДИАЛКИЛ-2-ЦИКЛОГЕПТЕН-1,4-ДИОНОВ Российский патент 2017 года по МПК C07C45/00 C07C49/607 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к новому способу получения циклических моно- и дикетонов формулы (1) и (2):

Предлагаемые соединения представляют интерес в качестве исходных синтонов для создания биологически активных соединений медицинского назначения, проявляющих противовирусные, противогрибковые, противоопухолевые свойства ([1] S.F. Brady, М.P. Singh, J.Е. Janso, J. Clardy. Guanacastepene, a fungal-derived diterpene antibiotic with a new carbon skeleton. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2116-2117; [2] K.R. Gustafson, J.H. Cardellina, J.B. McMahon, R.J. Gulakowski, J. Ishitoya, Z. Szallasi, N.E. Lewin, P.M. Blumberg, O.S. Weislow, J.A. Beutler, R.W. Buckheit, G.M. Cragg, P.A. Cox, J.P. Bader, M.R. Boyd. A nonpromoting phorbol from the samoan medicinal plant homalanthus nutans inhibits cell killing by HIV-1. J. Med. Chem. 1992, 35, 1978-1986. [3] R. Wada, Y. Suto, M. Kanai, M. Shibasaki. Dramatic switching of protein kinase с agonist/antagonist activity by modifying the 12-ester side chain of phorbol esters. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10658-10659).

Известен способ ([4] Т. Hashimoto, Y. Naganawa, K. Maruoka. Stereoselective construction of seven-membered rings with an all-carbon quaternary center by direct Tiffeneau-Demjanov-type ring expansion. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 6614-6617) получения циклических кетонов (3) путем взаимодействия циклогексанонов с α-замещенными диазоацетатами в присутствии эфирата трехфтористого бора в хлористом метилене в течение 30 минут при температуре -78°C с выходом 68-80%.

Известным способом не могут быть получены 2,3-диалкил-2-циклогептен-1-оны (1) и 2,3-диалкил-2-циклогептен-1,4-дионы формулы (2).

Известен способ ([5] Y. Takada, K. Nomura, and S. Matsubara. Preparation of a cycloheptane ring from a 1,2-diketone with high stereoselectivity. Org. Let. 2010, 12, 22, 5204-5205) получения циклических дикетонов (4) реакцией 1,6-диалкилгекса-1,5-диен-3,4-дионов с бис(йодцинк)метаном в тетрагидрофуране в течение 3 часов при температуре -78°C с выходом 41-99%.

Известным способом не могут быть получены 2,3-диалкил-2-циклогептен-1-оны и 2,3-диалкил-2-циклогептен-1,4-дионы формулы (1) и (2).

Известен способ ([6] Y. Kuninobu, A. Kawata, K. Takai. Efficient catalytic insertion of acetylenes into a carbon-carbon single bond of nonstrained cyclic compounds under mild conditions. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 11368-11369) получения циклических кетонов (5) реакцией этил-2-оксоциклогексанкарбоксилата с терминальными ацетиленами в присутствии бензилизоцианида, катализируемой комплексом [ReBr(CO)₃(THF)]₂, в течение 24 ч при температуре 40°C с выходом 86-99%.

Известным способом не могут быть получены 2,3-диалкил-2-циклогептен-1-оны и 2,3-диалкил-2-циклогептен-1,4-дионы формулы (1) и (2).

Предлагается новый способ совместного получения 2,3-диалкил-2-циклогептен-1-онов (1), где алкил = C₃H₇, C₄H₉, и 2,3-диалкил-2-циклогептен-1,4-дионов, где алкил = C₃H₇, C₄H₉ (2). Сущность способа заключается во взаимодействии дизамещенного ацетилена RC≡CR, где R=C₃H₇, C₄H₉, с двойным избытком метилового эфира глутаровой кислоты и EtAlCl₂ в присутствии магния (Mg, порошок) и катализатора Cp₂TiCl₂, взятых в мольном соотношении ацетилен : CH₃CO₂(CH₂)₃CO₂CH₃ : EtAlCl₂ : Mg : Cp₂TiCl₂=10:20:(40-60):(40-60):(1.8-2.2), предпочтительно 10:20:50:50:2 ммоль. Реакцию проводят в тетрагидрофуране, в атмосфере аргона при температуре 60°C и атмосферном давлении. Время реакции 4-8 ч. Целевые продукты образуются в виде смеси цис- и транс-2,3-диалкил-2-циклогептен-1-онов (1) в соотношении 1:1 и 2,3-диалкил-2-циклогептен-1,4-дионов (2) с общим выходом 60-82%. Реакция протекает по схеме:

Целевые продукты (1) и (2) образуются только лишь с участием дизамещенных ацетиленов RC≡CR, этилалюминийдихлорида (EtAlCl₂), метилового эфира глутаровой кислоты CH₃CO₂(CH₂)₃CO₂CH₃ и магния (акцептор ионов хлора). В присутствии других соединений алюминия (например, Et₂AlCl, Et₃Al, Buⁱ₃Al, i-Bu₂AlH), других эфиров (например, простые эфиры, эфиры монокарбоновых кислот), других непредельных соединений (например, терминальные ацетилены, дизамещенные олефины) или других металлов (например, Al, Cu, Fe) целевые продукты (1) и (2) не образуются.

Изменение соотношения исходных реагентов в сторону увеличения их содержания по отношению к диалкилзамещенному ацетилену не приводит к существенному повышению выхода целевых продуктов (1) и (2). Снижение количества EtAlCl₂, CH₃CO₂(CH₂)₃CO₂CH₃ или Mg по отношению к диалкилзамещенному ацетилену уменьшает выход 2,3-диалкил-2-циклогептен-1-онов (1) и 2,3-диалкил-2-циклогептен-1,4-дионов (2).

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Cp₂TiCl₂ больше 2.2 ммолей приводит к образованию побочных продуктов (гексазамещенных бензолов) и существенному уменьшению выхода целевых продуктов (1) и (2). Использование катализатора Cp₂TiCl₂ менее 1.8 ммолей снижает выход 2,3-диалкил-2-циклогептен-1-онов (1) и 2,3-диалкил-2-циклогептен-1,4-дионов (2), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 60°C. При более высокой температуре (например, 80°C) увеличиваются энергозатраты на проведение процесса, а при меньшей температуре (например, 40°C) снижается скорость реакции.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе в качестве исходных реагентов используются терминальные ацетилены, этил-2-оксоциклогексанкарбоксилат и [ReBr(CO)₃(THF)]₂ в качестве катализатора. Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве исходных реагентов диалкилацетиленов (RC≡CR), метилового эфира глутаровой кислоты CH₃CO₂(CH₂)₃CO₂CH₃ этилалюминийдихлорида, магния (Mg порошок) и катализатора Cp₂TiCl₂, взятых в мольном соотношении 10:20:(40-60):(40-60):(1.8-2.2) ммоль.

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В стеклянный реактор, установленный на магнитной мешалке, при охлаждении до 0°C, в атмосфере аргона помещают 20 мл тетрагидрофурана, 7.1 мл (50 ммолей) EtAlCl₂, 1.23 г (50 ммоль) магния, 0.5 г (2 ммоль) катализатора Cp₂TiCl₂. Перемешивают при 0°C в течение 1 ч, после чего добавляют 1.1 г (10 ммоль) окт-4-ина и 4.04 г (20 ммоль) диметилового эфира глутаровой кислоты CH₃CO₂(CH₂)₃CO₂CH₃. Реакционную массу нагревают с обратным холодильником до 60°C в течение 6 часов. Получают цис/транс-2,3-дипропил-2-циклогептен-1-он (1) и 2,3-дипропил-2-циклогептен-1,4-дион (2) в соотношении 4:1 с общим выходом 80%.

Спектральные характеристики 2,3-дипропил-2-циклогептен-1-онов (1а).

ИК-спектр, ν, см^-1: 1741, 1671, 2950, 2929, 2871, 1460.

Спектр ЯМР ¹H, CDCl₃, δ, м.д.: 0.81-1.01 м (12H, 4CH₃), 1,32-1.54 м (8H, 4CH₂,) 1.87 пентет (4H, 2CH₂, J=8.6 Гц), 2.10-2.21 м (4H, 2CH₂), 2.32 т (4H, 2CH₂, J=7.6 Гц), 2.59-2.70 м (12H, 4CH₂). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 13.96, 14.39, 19.63, 20.66, 22.11, 23.07, 29.16, 29.23, 29.49, 31.01, 31.13, 33.34, 35.91, 38.17, 40.65, 130.67, 156.13, 205.57. Масс-спектр: m/z 194 [М]⁺. Найдено, (%): C 80.35; H 11.41, C₁₃H₂₂O. Вычислено, (%): C 79.80; H 11.03.

Спектральные характеристики 2,3-дипропил-2-циклогептен-1,4-диона (2а).

ИК-спектр, ν, см^-1: 1738, 1676, 2959, 2932, 2872, 1456.

Спектр ЯМР ¹H, CDCl₃, δ, м.д.: 0.96 т (6H, 2CH₃, J=7.2 Гц), 1.42 секстет (4H, 2CH₂, J=8 Гц) 1.93-1.98 м (2H, CH₂), 2.44 т (4H, 2CH₂, J=7.6 Гц), 2.63 т (4H, 2CH₂ J=6.4 Гц). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 14.20, 16.51, 22.12, 32.00, 42.78, 146.65, 205.12. Масс-спектр: m/z 208 [М]⁺. Найдено, (%): C 74.96; H 9.68, C₁₃H₂₀O₂. Вычислено, (%): C 74.56; H 10.03.

Спектральные характеристики 2,3-дибутил-2-циклогептен-1-онов (1б).

ИК-спектр, ν, см^-1: 1760, 1677, 2947, 2930, 2874, 1465.

Спектр ЯМР ¹H, CDCl₃, δ, м.д.: 0.90-0.96 м (12H, 4CH₃), 1,30-1.50 м (16H, 8CH₂), 1.87 т (4H, 2CH₂ J=7.6 Гц), 2.09-2.12 м (4H, 2CH₂), 2.32 т (4H, 2CH₂ J=8 Гц), 2.65-2.70 м (8H, 4CH₂). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 13.98, 14.04 19.61, 22.11, 22.56, 23.07, 27.00, 28.51, 29.16, 29.17, 29.50, 31.00, 31.16, 31.38, 32.13, 32.18, 40.65, 130.67, 156.13, 205.57. Масс-спектр: m/z 222 [М]⁺. Найдено, (%): C 81.30; H 11.80, C₁₅H₂₆O. Вычислено, (%): C 81.80; H 11.30.

Спектральные характеристики 2,3-дибутил-2-циклогептен-1,4-диона (2б).

ИК-спектр, ν, см^-1: 1744, 1675, 2960, 2934, 2878, 1450.

Спектр ЯМР ¹H, CDCl₃, δ, м.д.: 0.94 т (6H, 2CH₃, J=7.2 Гц), 1.33-1.39 м (8H, 4CH₂) 1.95 пентет (4H, 2CH₂ J=8.6 Гц), 2.46 т (4H, 2CH₂, J=7.6 Гц), 2.63 т (4H, 2CH₂ J=6.4 Гц). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 13.85, 16.51, 22.95, 29.01, 31.81, 42.82, 145.56, 205.09. Масс-спектр: m/z 236 [М]⁺. Найдено, (%): C 76.23; H 10.24, C₁₅H₂₄O₂. Вычислено, (%): C 76.36; H 10.23.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1.

Реакции проводили при температуре 60°C в тетрагидрофуране.

Изобретение относится способу совместного получения 2,3-диалкил-2-циклогептен-1-онов (1) и 2,3-диалкил-2-циклогептен-1,4-дионов (2) общей формулы (1) и (2):

представляющих интерес в качестве исходных синтонов для создания биологически активных соединений медицинского назначения, проявляющих противовирусные, противогрибковые, противоопухолевые свойства. Способ заключается в том, что диалкилацетилены общей формулы R-C≡C-R, где R = С₃Н₇, С₄Н₉, подвергают взаимодействию с метиловым эфиром глутаровой кислоты в присутствии магния (Mg, порошок) и катализатора Cp₂TiCl₂, при мольном соотношении RC≡CR : CH₃CO₂(СН₂)₃CO₂CH₃ : EtAlCl₂ : Mg : Cp₂TiCl₂ = 10:20:(40-60):(40-60):(1.8-2.2), реакцию проводят в тетрагидрофуране в атмосфере аргона при 60°C и атмосферном давлении в течение 4-8 ч. Способ позволяет получить целевые продукты с выходом 60-82%. 1 табл., 10 пр.

Способ совместного получения 2,3-диалкил-2-циклогептен-1-онов (1) и 2,3-диалкил-2-циклогептен-1,4-дионов (2) общей формулы (1) и (2):

отличающийся тем, что диалкилацетилены общей формулы R-C≡C-R, где R = С₃Н₇, С₄Н₉, подвергают взаимодействию с метиловым эфиром глутаровой кислоты в присутствии магния (Mg, порошок) и катализатора Cp₂TiCl₂, при мольном соотношении RC≡CR : CH₃CO₂(СН₂)₃CO₂CH₃ : EtAlCl₂ : Mg : Cp₂TiCl₂ = 10:20:(40-60):(40-60):(1.8-2.2), реакцию проводят в тетрагидрофуране в атмосфере аргона при 60°C и атмосферном давлении в течение 4-8 ч.