ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ГАМК-ЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2015 года по МПК A61K31/19 A61K31/4415 A61K31/455 A61K31/51 A61K31/525 A61K31/714 A61K47/26 A61K47/38 A61K47/12 A61P25/00 

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается фармацевтической композиции, обладающей ГАМК-ергической активностью, которая может найти применение в психиатрии и неврологии. ГАМК-ергическая система - это совокупность взаимосвязанных тормозных нейронов, секретирующих в качестве нейротрансмиттера гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК) [1].

Нейротрансмиттеры (нейромедиаторы) - биологически активные химические вещества, посредством которых осуществляется передача электрического импульса от нервной клетки через синаптическое пространство между нейронами, а также, например, от нейронов к мышечной ткани. Вещества, проявляющие аффинность к ГАМК рецепторам и вызывающие эффект торможения, называются агонистами ГАМК. Нарушение баланса между возбуждающими и тормозными процессами, протекающими в центральной нервной системе, вызванное значительным высвобождением глутамата и нарушением обмена кальция в нервной клетке [2], приводит к глутаматной нейротоксичности и гибели нейронов [3].

Это способствует развитию многочисленных заболеваний, в числе которых находятся ишемические заболевания, депрессия и нейродегенеративные заболевания.

Известно, что ГАМК играет важную роль в регуляции тонуса сосудов мозга, вызывая как непосредственное сосудорасширяющее влияние на стенку сосудов мозга, так и оказывая угнетающее (депримирующее) действие на центральную регуляцию мозгового кровообращения [4].

Известно ГАМК-ергическое средство - кальциевая соль D-(+)-α,γ-диокси-β,β-диметилбутирил-γ-аминомасляной кислоты, называемое также кальциевая соль гомопантотеновой кислоты [5]. Препарат обладает побочными действиями - ринит, конъюнктивит, кожные высыпания, нарушения сна или сонливость, шум в ушах.

Известно ГАМК-ергическое средство - никотиноил гамма-аминомаслянная кислота [6].

Возможные побочные действия - раздражительность, возбуждение, тревожность, головокружение, головная боль, аллергические реакции, тошнота.

Известно ГАМК-ергическое средство 4[(4′-никотиноиламино) бутироиламино]бутановая кислота, проявляющая ноотропную активность [7]. Возможные побочные действия - раздражительность, сонливость, тревожность, головокружение.

Известна фармацевтическая композиция, обладающая ГАМК-ергической активностью, содержащая комбинацию 4[(4′-никотиноиламино) бутироиламино]бутановой кислоты, никотиноил гамма-аминомаслянной кислоты и кальциевой соли D-(+)-α,γ-диокси-β,β-диметилбутирил-γ-аминомасляной кислоты [8]. Возможные побочные действия - комбинация побочных действий вышеперечисленных препаратов.

Известна фармацевтическая композиция общеукрепляющего действия, в состав которой входят грануляты витаминов группы В, таких как тиамин хлорид (витамин В1), рибофлавин (витамин В2), пиридоксин (витамин В6), никотиновая кислота (витамин В3), никотинамид (витамин В3^*), кальция пантотенат (витамин В5), фолиевая кислота (витамин В9), цианкобаламин (витамин В12), вспомогательные вещества (тальк, стеарат кальция, стеарат магния) и крахмально-сахарный гранулят [9]. Известно, что комбинация витаминов В1 и В12 может вызывать различные аллергические реакции, например сыпь, вплоть до смертельных [10, 11]. Это происходит вследствие разрушения витамина В12 в кислой среде. При этом освобождается ион кобальта, который является катализатором разложения витамина В1. Продукты разложения витамина В1 имеют неприятный запах и вызывают аллергию. Кроме того, поскольку грануляция витамина В1 производится только крахмальным клейстером, это вызывает неприятные органолептические ощущения.

Все указанные препараты имеют побочные эффекты.

Задачей настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, обладающей ГАМК-ергической активностью, позволяющей существенно снизить побочные действия и снизить эффекты от одновременного присутствия витаминов В1 и В12.

В соответствии с изобретением описывается фармацевтическая композиция, обладающая ГАМК-ергической активностью, содержащая 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановую кислоту, никотиноил гамма-аминомаслянную кислоту, кальциевую соль гомопантотеновой кислоты, тиамин хлорид (витамин В1), рибофлавин (витамин В2), пиридоксин (витамин В6), никотиновую кислоту (витамин В3), никотинамид (витамин В3^*), кальция пантотенат (витамин В5), фолиевую кислоту (витамин В9), цианкобаламин (витамин В12), в качестве вспомогательных веществ тальк, стеарат кальция, стеарат магния и крахмально-сахарный гранулят, где витамин В1 присутствует в виде двойного гранулята с поливинилпирролидоном и крахмально-сахарным клейстером, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановая   кислота (НДГАМК) 0,1-10 Никотиноил гамма-аминомасляная кислота (НГАМК) 10-50 Кальциевая соль гомопантотеновой кислоты (КГПК) 0-40 Тиамин хлорид (витамин В1) 2-10 Рибофлавин (витамин В2) 2-10 Пиридоксин (витамин В6) 2-10 Никотиновая кислота (витамин В3) 0-10 Никотинамид (витамин В3^*) 0-10 Кальция пантотенат (витамин В5) 2-10 Кислота фолиевая (витамин В9) 0,002-0,04 Цианкобаламин (витамин В12) 0,001-0,04 Вспомогательные вещества - тальк, стеарат кальция,   стеарат магния 1-3 Гранулят крахмально-сахарный, поливинилпирролидон остальное

При этом витамин В12 может присутствовать в виде гранулята с крахмально-сахарным клейстером, гранулята с поливинилпирролидоном или гранулята с водорастворимым акриловым полимером.

4[(4′-Никотиноиламино)бутироиламино]бутановая кислота (НДГАМК), никотиноил гамма-аминомасляная кислота (НГАМК), кальциевая соль гомопантотеновой кислоты (КГПК), рибофлавин (витамин В2), пиридоксин (витамин В6), никотиновая кислота (витамин В3), никотинамид (витамин В3^*), кальция пантотенат (витамин В5), кислота фолиевая (витамин В9), цианкобаламин (витамин В12) могут также присутствовать в виде гранулятов с крахмально-сахарным клейстером.

Описываемая фармацевтическая композиция может быть изготовлена в виде таблеток или капсул.

Для получения описываемой композиции приготавливают грануляты:

из 4[(4′-никотиноиламино)бутироиламино]бутановой кислоты - Гранулят 1,

из никотиноил гамма-аминомасляной кислоты - Гранулят 2,

из кальциевой соли гомопантотеновой кислоты - Гранулят 3,

из тиамин хлорида - Гранулят В1,

из рибофлавина - Гранулят В2,

из пиридоксина - Гранулят В6,

из никотиновой кислоты - Гранулят В3,

из никонитамида - Гранулят В3^*,

из кальция пантотената - Гранулят В5.

Приготавливают тритураты:

из фолиевой кислоты - Трит В9,

из цианкобаламина - Трит В12.

Причем Гранулят В1 предварительно гранулируется 3-5% раствором поливинилпирролидона, имеющего молекулярную массу от 6000 УЕ до 14000 УЕ из расчета от 0,1 до 1,0 литра на 1 кг гранулята. Тритурат цианкобаламина дополнительно гранулируется с использованием водорастворимых акриловых полимеров. При этом достигается растворимость полученного гранулята в основном в толстом кишечнике. Приготавливают нейтральный не содержащий активных ингредиентов гранулят (крахмально-сахарный) - Гранулят 0.

В зависимости от состава композиции взвешивают расчетные количества гранулятов и переносят в смеситель, добавляют вспомогательные вещества. Перемешивают до образования однородной смеси. Смесь переносят в питатель таблет-пресса или капсулонаполняющего пресса. Затем осуществляют изготовление таблеток или капсул.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Исходные материалы и компоненты

Из 1 кг 4[(4′-никотиноиламино)бутироиламино]бутановой кислоты, содержание основного вещества 99,3%, приготавливают гранулят путем гранулирования в кипящем слое при орошении 200 мл 2% раствора картофельного крахмала. Получают Гранулят 1. Содержание основного вещества 98,9%.

Из 1 кг никотиноил гамма-аминомасляной кислоты, содержание основного вещества 99,4%, приготавливают гранулят путем гранулирования в кипящем слое при орошении 200 мл 2% раствора картофельного крахмала. Получают Гранулят 2. Содержание основного вещества 99,0%.

Из 1 кг кальциевой соли гомопантотеновой кислоты, содержание основного вещества 99,5%, приготавливают гранулят путем гранулирования в кипящем слое при орошении 200 мл 2% раствора картофельного крахмала. Получают Гранулят 3. Содержание основного вещества 99,1%.

Из 1 кг крахмально-сахарной (0,25 кг крахмала и 0,75 кг сахарной пудры) смеси приготавливают Гранулят 0 путем гранулирования в кипящем слое при орошении 200 мл 2% раствора картофельного крахмала. Получают Гранулят 0. Содержание основного вещества 99,6%.

Аналогичным способом получают грануляты:

из рибофлавина Гранулят В2, содержание 99,1%,

из пиридоксина Гранулят В6, содержание 98,9%,

из никотиновой кислоты Гранулят В3, содержание 99,0%,

из никотинамида Гранулят В3^*, содержание 99,1%,

из кальция пантотената Гранулят В5, содержание 98,7%.

Из 1 кг тиамин хлорида, содержание основного вещества 99,5%, приготавливают гранулят путем предварительного гранулирования в кипящем слое при орошении 300 мл 3% раствора поливинилпирролидона, молекулярный вес - 6000УЕ±2000УЕ. Содержание основного вещества 98,6%. Затем производят завершающее гранулирование при орошении 200 мл 2% раствора картофельного крахмала. Получают Гранулят В1. Содержание основного вещества 98,2%.

Приготавливают тритурат (1 кг) фолиевой кислоты (В9) при содержании основного вещества 0,1%.

Приготавливают тритурат (1 кг) цианкобаломина (В12) при содержании основного вещества 0,1%.

Стеарата кальция (СК).

Тальк (Т)

В смеситель помещают 10 грамм Гранулята 1, 200 грамм Гранулята 2, 20 грамм Гранулята В1, Гранулята В2, Гранулята В3, Гранулята В6, Гранулята В5, 20 грамм тритурата фолиевой кислоты (В9), 10 грамм тритурата цианкобаломина (В 12), 10 грамм стеарата кальция (СК), 20 грамм талька (Т) и 620 грамм Гранулята 0. Смесь тщательно перемешивают до однородной массы.

Состав смеси:

Процентный состав смеси НДГАМК НГАМК КГПК В1 В2 В3 В3^* В5 В6 В9 В12 Остальное (СК, Т, Гранулят 0) 1 20 0 2 2 2 0 2 2 2 1 66

Из приготовленной смеси изготавливают таблетки массой 0,5 грамма или заполняют приготовленной смесью капсулы №0 по 0,5 грамм.

Содержание компонентов в таблетке/капсуле (миллиграмм)/весовые % НДГАМК НГАМК КГПК В1 В2 В3 В3^* В5 В6 В9 В12 Остальное (СК, Т, Гранулят 0) 5/1 100/20 0 10/2 10/2 10 0 10/2 10/2 0,01/0,002 0,005/0,0001 345/69

Пример 2

Исходные материалы и компоненты

Из 1 кг 4[(4′-никотиноиламино)бутироиламино]бутановой кислоты, содержание основного вещества 99,3% приготавливают гранулят путем гранулирования в кипящем слое при орошении 200 мл 2% раствора картофельного крахмала. Получают Гранулят 1. Содержание основного вещества 98.9%.

Из 1 кг никотиноил гамма-аминомасляной кислоты, содержание основного вещества 99,4%, приготавливают гранулят путем гранулирования в кипящем слое при орошении 200 мл 2% раствора картофельного крахмала. Получают Гранулят 2. Содержание основного вещества 99,0%.

Из 1 кг кальциевой соли гомопантотеновой кислоты, содержание основного вещества 99,5%, приготавливают гранулят путем гранулирования в кипящем слое при орошении 200 мл 2% раствора картофельного крахмала. Получают Гранулят 3. Содержание основного вещества 99,1%.

Из 1 кг крахмально-сахарной (0,25 кг крахмала и 0,75 кг сахарной пудры) смеси приготавливают Гранулят 0 путем гранулирования в кипящем слое при орошении 200 мл 2% раствора картофельного крахмала. Получают Гранулят 0. Содержание основного вещества 99,6%.

Аналогичным способом получают грануляты:

из рибофлавина Гранулят В2, содержание 99,1%,

из пиридоксина Гранулят В6, содержание 98,9%,

из никотиновой кислоты Гранулят В3, содержание 99,0%,

из никотинамида Гранулят В3^*, содержание 99,1%,

из кальция пантотената Гранулят В5, содержание 98,7%.

Из 1 кг из тиамин хлорида содержание основного вещества 99,5% приготавливают гранулят путем предварительного гранулирования в кипящем слое при орошении 1000 мл 3% раствора поливинилпирролидона, молекулярный вес 12000УЕ±2000УЕ. Содержание основного вещества 96,5%. Затем производят завершающее гранулирование при орошении 200 мл 2% раствора картофельного крахмала. Получают Гранулят В1. Содержание основного вещества 96,1%.

Приготавливают тритурат (1 кг) фолиевой кислоты (В9) при содержании основного вещества 1%.

Стеарата кальция (СК).

Тальк (Т)

Приготавливают тритурат (1 кг) цианкобаломина (В12) при содержании основного вещества 1% путем гранулирования в кипящем слое при орошении 1000 мл 3% раствора поливинилпирролидона, молекулярный вес - 12000УЕ±2000УЕ.

В смеситель помещают 1 грамм Гранулята 1, 100 грамм Гранулята 2, 400 грамм Гранулята 3, 50 грамм Гранулята В1, Гранулята В2, Гранулята В3^*, Гранулята В6, Гранулята В5, 10 грамм тритурата фолиевой кислоты (В9), 10 грамм тритурата цианкобаломина (В12), 10 грамм стеарата кальция (СК), 20 грамм талька (Т) и 119 грамм Гранулята 0. Смесь тщательно перемешивают до однородной массы.

Состав смеси:

Процентный состав смеси НДГАМК НГАМК КГПК В1 В2 В3 В3^* В5 В6 В9 В12 Остальное (СК, Т, Гранулят 0) 0,1 10 40,0 5 5 0 5 5 5 1 1 22,9

Из приготовленной смеси изготавливают таблетки массой 0,5 грамма или приготовленной смесью заполняют капсулы №0 по 0,5 грамм.

Содержание компонентов в таблетке/капсуле (миллиграмм)/весовые % НДГАМК НГАМК КГПК В1 В2 В3 В3^* В5 В6 В9 В12 Остальное (СК, Т, Гранулят 0) 0,25/0,1 50/10 200/40 25/5 25/5 0 25/5 25/5 25/5 0,05/0,1 0,05/0,1 124,5/24,9

Пример 3

Исходные материалы и компоненты

Из 1 кг 4[(4′-никотиноиламино)бутироиламино]бутановой кислоты, содержание основного вещества 99,3%, приготавливают гранулят путем гранулирования в кипящем слое при орошении 200 мл 2% раствора картофельного крахмала. Получают Гранулят 1. Содержание основного вещества 98.9%.

Из 1 кг никотиноил гамма-аминомасляной кислоты, содержание основного вещества 99,4%, приготавливают гранулят путем гранулирования в кипящем слое при орошении 200 мл 2% раствора картофельного крахмала. Получают Гранулят 2. Содержание основного вещества 99,0%.

Из 1 кг кальциевой соли гомопантотеновой кислоты, содержание основного вещества 99,5%, приготавливают гранулят путем гранулирования в кипящем слое при орошении 200 мл 2% раствора картофельного крахмала. Получают Гранулят 3. Содержание основного вещества 99,1%.

Из 1 кг крахмально-сахарной (0,25 кг крахмала и 0,75 кг сахарной пудры) смеси приготавливают Гранулят 0 путем гранулирования в кипящем слое при орошении 200 мл 2% раствора картофельного крахмала. Получают Гранулят 0. Содержание основного вещества 99,6%.

Аналогичным способом получают грануляты:

из рибофлавина Гранулят В2, содержание 99,1%,

из пиридоксина Гранулят В6, содержание 98,9%,

из никотиновой кислоты Гранулят В3, содержание 99,0%,

из никотинамида Гранулят В3^*, содержание 99,1%,

из кальция пантотената Гранулят В5, содержание 98,7%.

Из 1 кг из тиамин хлорида, содержание основного вещества 99,5%, приготавливают гранулят путем предварительного гранулирования в кипящем слое при орошении 100 мл 5% раствора поливинилпирролидона, молекулярный вес - 12000УЕ±2000УЕ. Содержание основного вещества 99,0%. Затем производят завершающее гранулирование при орошении 200 мл 2% раствора картофельного крахмала. Получают Гранулят В1. Содержание основного вещества 98,6%.

Приготавливают тритурат (1 кг) фолиевой кислоты (В9) при содержании основного вещества 1%.

Приготавливают тритурат (1 кг) цианкобаломина (В12) при содержании основного вещества 1%. Для создания акриловой полимерной пленки проводят гранулирования в кипящем слое при орошении 300 мл 3% раствора EUDRAGIT® марки L 100. Содержание основного вещества 0,991%.

Стеарата кальция (СК).

Тальк (Т)

В смеситель помещают 4 грамма Гранулята 1, 100 грамм Гранулята 2, 200 грамм Гранулята 3, 100 грамм Гранулята В1, Гранулята В2, Гранулята В3, Гранулята В6, Гранулята В5, 10 грамм тритурата фолиевой кислоты (В9), 40 грамм тритурата цианкобаломина (В12), 10 грамм стеарата кальция (СК), 20 грамм талька (Т) и 116 грамм Гранулята 0. Смесь тщательно перемешивают до однородной массы

Состав:

Процентный состав смеси НДГАМК НГАМК КГПК В1 В2 В3 В3^* В5 В6 В9 В12 Остальное (СК, Т, Гранулят 0) 0,4 10 20 10 10 10 0 10 10 1 4 14,6

Из приготовленной смеси изготавливают таблетки массой 0,5 грамма или приготовленной смесью заполняют капсулы №0 по 0,5 грамм.

Содержание компонентов в таблетке/капсуле (миллиграмм)/весовые %  

НДГАМК НГАМК КГПК В1 В2 В3 В3^* В5 В6 В9 В12 Остальное (СК, Т, Гранулят 0) 2/0,4 50/10 100/20 50/10 50/10 50/10 0 50/10 50/10 0,05/0,01 0,2/0,04 98/19,6

Пример 4

Исходные материалы и компоненты

Из 1 кг 4[(4′-никотиноиламино)бутироиламино]бутановой кислоты, содержание основного вещества 99,3%, приготавливают гранулят путем гранулирования в кипящем слое при орошении 200 мл 2% раствора картофельного крахмала. Получают Гранулят 1. Содержание основного вещества 98,9%.

Из 1 кг никотиноил гамма-аминомасляной кислоты, содержание основного вещества 99,4%, приготавливают гранулят путем гранулирования в кипящем слое при орошении 200 мл 2% раствора картофельного крахмала. Получают Гранулят 2. Содержание основного вещества 99,0%.

Из 1 кг кальциевой соли гомопантотеновой кислоты, содержание основного вещества 99,5%, приготавливают гранулят путем гранулирования в кипящем слое при орошении 200 мл 2% раствора картофельного крахмала. Получают Гранулят 3. Содержание основного вещества 99,1%.

Аналогичным способом получают грануляты:

из рибофлавина Гранулят В2, содержание 99,1%,

из пиридоксина Гранулят В6, содержание 98,9%,

из никотиновой кислоты Гранулят В3, содержание 99,0%,

из никотинамида Гранулят В3^*, содержание 99,1%,

из кальция пантотената Гранулят В5, содержание 98,7%.

Из 1 кг из тиамин хлорида, содержание основного вещества 99,5%, приготавливают гранулят путем предварительного гранулирования в кипящем слое при орошении 300 мл 4% раствора поливинилпирролидона, молекулярный вес 12000УЕ±2000УЕ. Содержание основного вещества 98,3%. Затем производят завершающее гранулирование при орошении 200 мл 2% раствора картофельного крахмала. Получают Гранулят В1. Содержание основного вещества 97,9%.

Приготавливают тритурат (1 кг) фолиевой кислоты (В9) при содержании основного вещества 1%.

Приготавливают тритурат (1 кг) цианкобаломина (В12) при содержании основного вещества 1%. Для создания акриловой полимерной пленки проводят гранулирования в кипящем слое при орошении 300 мл 3% раствора EUDRAGIT® марки L 100. Содержание основного вещества 0,991%. Лактоза Содержание основного вещества 99,5%.

Стеарата кальция (СК).

Тальк (Т)

В смеситель помещают 20,0 грамм Гранулята 1, 100 грамм Гранулята 2, 10,0 грамм Гранулята В1, Гранулята В2, Гранулята В3, Гранулята В6, Гранулята В5, 5,0 грамм тритурата фолиевой кислоты (В9), 5,0 грамм тритурата цианкобаломина (В12), 2 грамма стеарата кальция (СК), 4 грамма талька (Т) и 14 грамм лактозы. Смесь тщательно перемешивают до однородной массы.

Состав смеси:

Процентный состав смеси НДГАМК НГАМК КГПК В1 В2 В3 В3^* В5 В6 В9 В12 Остальное (СК, T, лактоза) 10 50 0 5 5 5 0 5 5 0,5 0,5 14

Из приготовленной смеси изготавливают таблетки массой 0,2 грамма или заполняют приготовленной смесью капсулы №1 по 0,2 грамм.

Содержание компонентов в таблетке/капсуле (миллиграмм)/весовые % НДГАМК НГАМК КГПК В1 В2 В3 В3^* В5 В6 В9 В12 Остальное (СК, Т, лактоза) 20/10 100/50 0 10/5 10/5 10/5 0 10/5 10/5 0,05/0,01 0,05/0,01 30/15

Примеры №№5, 6 проведены аналогично примеру №2 с различными загрузками гранулятов в смеситель. Изготовлены таблетки/капсулы по 500 миллиграмм.

В таблицу 1 сведены данные по примерам №№5, 6, проведенным по процедуре Примера №2.

В таблицу 1а сведены примеры №№2, 5, 6 смеси, изготовленной по процедуре Примера №2.

Таблица 1а Процентный состав смеси № Пр. НДГАМК НГАМК КГПК В1 В2 В3 В3^* В5 В6 В9 В12 Остальное (СК, Т, Гранулят 0) 2 1 10 40 5 5 5 0 5 5 1 1 229 5 1 10 10 15 15 15 0 15 15 1 1 29 6 4 10 20 5 5 5 0 5 5 2 1 416

В таблицу 1б сведены примеры изготовления таблеток/капсул из смесей по процедуре Примера №2.

Таблица 1б Содержание копонентов в таблетке/капсуле (миллиграмм)/весовые % № пр
  НДГАМК НГАМК КГПК В1 В2 В3 В3^* В5 В6 В9 В12 Остальное (СК, T, Гранулят 0) 2 0,5/0,1 50/10 200/40 25/5 25/5 0 25/5 25/5 25/5 0,05/0,01 0,05/0,01 124,5/24,9 5 0,5/0,1 50/10 50/10 75/15 75/15 75/15 0 75/15 75/15 0,05/0,01 0,05/001 24,95/4,9 6 2/0,4 50/10 100/20 25/5 25/5 25/5 0 25/5 25/5 0,02/0,004 0,01/0,002 223/44,6

Примеры №№7, 8 проведены аналогично примеру №4 с различными загрузками гранулятов в смеситель. Изготовлены таблетки/капсулы по 200 миллиграмм.

В таблицу 2а сведены примеры №№4, 7, 8 смеси, изготовленной проведенным по процедуре Примера №4.

Таблица 2а Процентный состав смеси № Пр. НДГАМК НГАМК КГПК В1 В2 В3 В3^* В5 В6 В9 В12 Остальное (СК, Т, лактоза) 4 10 50 0 5 5 5 0 5 5 2,5 2,5 10 7 10 25 25 5 5 0 5 5 5 2,5 2,5 10 8 2 50 0 7 7 7 0 7 7 2 1 10

В таблицу 2б сведены примеры изготовления таблеток/капсул из смеси по процедуре Примера №4.

Таблица 2б Содержание компонентов в таблетке/капсуле (миллиграмм)/весовые % № пр. НДГАМК НГАМК КГПК В1 В2 В3 В3^* В5 В6 B9 В12 Остальное (СК, Т, лактоза) 4 20/10 100/50 0 10/5 10/5 10/5 0 10/5 10/5 0,05/0,01 0,05/0,01 30/15 7 20/10 50/25 50/25 10/5 10/5 0 10/5 10/5 10/5 0,05/0,01 0,05/0,01 30/15 8 4/2 100/50 0 14/7 14/7 14/7 0 14/7 14/7 0,04/0,02 0,02/0,01 26/13

Пример 9. Выполнен без гранулирования В1 для сравнения потенциальных физиологических характеристик, а именно скорость освобождения в 0,1 молярном растворе соляной кислоты.

Исходные материалы и компоненты:

4[(4′-никотиноиламино)бутироиламино]бутановая кислота, содержание основного вещества 99,3% (НДГАМК),

никотиноил гамма-аминомасляная кислота, содержание основного вещества 99.4% (НГАМК),

кальциевая соль гомопантотеновой кислоты, содержание основного вещества 99.5% (КГПК),

рибофлавин В2, содержание 99,1%,

пиридоксин В6, содержание 98,9%,

никотиновая кислота, содержание 99,0%,

никотинамид В3^*, содержание 99,1%,

кальция пантотенат В5, содержание 98,7%,

тиамин хлорида В1 содержание 99,1%.

Приготавливают тритурат (1 кг) фолиевой кислоты при содержании основного вещества 1%.

Приготавливают тритурат (1 кг) цианкобаломина при содержании основного вещества 1%.

Микрокристаллическая целлюлоза. Содержание основного вещества 99.6%.

Стеарата кальция (СК).

Тальк (Т)

В смеситель помещают 10 грамм НДГАМК; 200 грамм НГАМК; По 50 грамм В1, В2, В3, В6, В5, 20 грамм тритурата фолиевой кислоты, 100 грамм тритурата цианкобаломина, 10 грамм стеарата кальция (СК), 20 грамм талька (Т) и 620 грамм микрокристаллической целлюлозы. Смесь тщательно перемешивают до однородной массы.

Состав:

Процентный состав смеси (%, для В9 и В12 - тритураты) % НДГАМК НГАМГ КГПК В1 В2 В3 В3^* В5 В6 В9 В12 Остальное (СК, Т, МКЦ). 1 20 0 5 5 5 0 5 5 2 10 42

Из приготовленной смеси изготавливают таблетки массой 0,5 грамма. Приготовленной смесью заполняют капсулы №0 по 0.5 грамм.

Содержание компонентов в таблетке/капсуле (миллиграмм)/весовые % НДГАМК НГАМК КГПК В1 В2 В3 В3^* В5 В6 В9 В12 Остальное (СК, Т, МКЦ). 5/1 100/20 0 25/10 25/10 25/10 0 25/10 25/5 0,01/0,002 0,05/0,01 270/54

Пример 10.

Данный пример осуществляют аналогично предыдущим.

Исходные материалы и компоненты:

4[(4′-никотиноиламино)бутироиламино]бутановая кислота, содержание основного вещества 99,3% (НДГАМК),

никотиноил гамма-аминомасляная кислота, содержание основного вещества 99,4% (НГАМК),

кальциевая соль гомопантотеновой кислоты, содержание основного вещества 99,5% (КГПК),

рибофлавин В2, содержание 99,1%,

пиридоксин В6, содержание 98,9%,

никотиновая кислота, содержание 99,0%,

никотинамид В3^*, содержание 99,1%,

кальция пантотенат В5, содержание 98,7%,

из тиамин хлорида В1, содержание 99,1%.

Производят гранулят В1 по описанной выше процедуре путем орошения в кипящем слое 5% раствором поливинилпирролидона молекулярного веса 12000±2000 УЕ из расчета 400 мл на кг витамина.

Приготавливают тритурат (1 кг) фолиевой кислоты при содержании основного вещества 1%.

Приготавливают тритурат (1 кг) цианкобаломина при содержании основного вещества 1%.

Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ). Содержание основного вещества 99.6%.

Стеарата кальция (СК).

Тальк (Т)

В смеситель помещают 10 грамм НДГАМК; 200 грамм НГАМК; 50 грамм Гранулята В1, по 50 грамм В2, В3, В6, В5, 20 грамм тритурата фолиевой кислоты, 100 грамм тритурата цианкобаломина 10 грамм стеарата кальция (СК), 20 грамм талька (Т) и 620 грамм микрокристаллической целлюлозы. Смесь тщательно перемешивают до однородной массы.

Процентный состав смеси (%, для В9 и В12 - тритураты) % НДГАМК НГАМГ КГПК В1 В2 В3 В3^* В5 В6 В9 В12 Остальное (СК, Т, МКЦ) 1 20 0 5 5 5 0 5 5 2 10 42

Из приготовленной смеси изготавливают таблетки массой 0,5 грамма или приготовленной смесью заполняют капсулы №0 по 0,5 грамм.

Содержание компонентов в таблетке/капсуле (миллиграмм)/весовые % НДГАМК НГАМГ КГПК В1 В2 В3 В3^* В5 В6 В9 В12 Остальное (СК, Т, МКЦ) 5/1 100/20 0 25/10 25/10 25/10 0 25/10 25/5 0,01/0,002 0,05/0,01 270/54

Испытание полученных композиций на скорость выхода витамина В1 и В12 в раствор 0,1 молярной соляной кислоты.

Описание исследования.

Термостатируемая емкость заполняется раствором соляной кислоты концентрацией 0.1 моль на 1 литр. После установления температуры 37 градусов Цельсия в раствор помещается таблетка/капсула испытуемого лекарственного средства. Через каждые 5 минут производится отбор пробы для анализа. Измеряется время достижение перехода в раствор 70% от загруженного номинала.

Проводились исследования выходов в раствор витамина В1 и витамина В12. В таблице 3 сведены данные по испытанию лекарственных средств, изготовленных по примерам 1-9.

Таблица 3 Номер примера Время достижения 70% номинала В1 таблетка (мин) Время достижения 70% номинала В12 таблетка (мин) Время достижения 70% номинала В1 капсула (мин) Время достижения 70% номинала В12 капсула (мин) 1 35 14 51 29 2 52 58 67 68 3 43 14 58 30 4 49 Более 120** 61 Более 120** 9 14 13 29 30 10 54 12 69 25 ** Исследования приостановлены ввиду существенного превышения времени пребывания в желудке 20-40 минут.

Как показали испытания, использование лекарственных средств по настоящему изобретению позволяет разделить места всасывания витаминов В1 и В12 в желудочно-кишечном тракте, что позволяет избежать взаимное влияние этих витаминов. Как видно из таблицы 3, гранулирование поливинилпирролидоном позволяет замедлить высвобождение витаминов В1 и В12 из гранул. Таким образом, гранулирование с использованием водорастворимых акриловых полимеров или поливинилпирролидона позволяет разделить витамины группы В по месту всасывания в пищеварительном тракте. Возможно именно кислая среда и продукты разложения витамина В12 в кислой среде являются катализаторами разложения витамина В1.

Список литературы

1. Черенкова Л.В., Краснощекова Е.И., Соколова Л.В. Психофизиология в схемах и комментариях, СПб, Питер, 2006 г.

2. Нейробиологические аспекты ишемии мозга и постинсультной эпилепсии. / Н.Д. Сорокина, Г.В. Селицкий, Н.С. Косицын, М.М. Свинов // Журн. высш. нервн. деят. - 2002. - Т. 52. №6: с. 656-664.

3. Kristian Т., Siesjo В.К, 1998; Calcium in ischemic cell death., Stroke 29; 705-718.

4. Новый цереброваскулярный препарат пикамилон. / Р.С. Мирзоян, Т.С. Ганыпина // Фармакол. и токсикол. - 1989. - Т. 52. - №1: с. 23-26.

5. Машковский М.Д. «Лекарственные средства», М., ООО «Новая волна», 2001, ч. 1, стр. 116.

6. «Энциклопедия лекарств». Гл. ред. Ю.Ф. Крылов, М., РЛС, 200 г., стр. 720.

7. Патент РФ №2436772.

8. Патент РФ№ 2496496.

9. PTC/RU 00/00242, 20.06.2000.

10. «Новейшая энциклопедия незаменимых веществ». В.Г. Лифляндски. Издательский дом «Нева», 2004.

11. Справочник Видаль - Лекарственные препараты в России: «Инструкция Нейрорубин».

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается фармацевтической композиции, обладающей ГАМК-ергической активностью, содержащей 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановую кислоту, никотиноил гамма-аминомаслянную кислоту, кальциевую соль гомопантотеновой кислоты, тиамин хлорид (витамин В1), рибофлавин (витамин В2), пиридоксин (витамин В6), никотиновую кислоту (витамин В3), никотинамид (витамин В3*), кальция пантотенат (витамин В5), фолиевую кислоту (витамин В9), цианкобаламин (витамин В12) и в качестве вспомогательных веществ тальк, стеарат кальция, стеарат магния, гранулят крахмально-сахарный, или микрокристаллическую целлюлозу, или лактозу, где витамин В1 присутствует в виде двойного гранулята с поливинилпирролидоном и крахмально-сахарным клейстером. 4 з.п. ф-лы, 3 табл., 10 пр.

1. Фармацевтическая композиция, обладающая ГАМК-ергической активностью, содержащая 4[(4′-никотиноиламино)бутироиламино] бутановую кислоту, никотиноил гамма-аминомаслянную кислоту, кальциевую соль гомопантотеновой кислоты, тиамин хлорид (витамин В1), рибофлавин (витамин В2), пиридоксин (витамин В6), никотиновую кислоту (витамин В3), никотинамид (витамин В3^*), кальция пантотенат (витамин В5), фолиевую кислоту (витамин В9), цианкобаламин (витамин В12) и в качестве вспомогательных веществ тальк, стеарат кальция, стеарат магния, инертный наполнитель - крахмально-сахарный гранулят, или микрокристаллическую целлюлозу, или лактозу, где витамин В1 присутствует в виде двойного гранулята с поливинилпирролидоном и крахмально-сахарным клейстером, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
4[(4′-никотиноиламино)бутироиламино]бутановая
кислота (НДГАМК) 0,1-10 Никотиноил гамма-аминомасляная кислота (НГАМК) 10-50 Кальциевая соль гомопантотеновой кислоты (КГПК) 0-40 Тиамин хлорид (витамин В1) 2-10 Рибофлавин (витамин В2) 2-10 Пиридоксин (витамин В6) 2-10 Никотиновая кислота (витамин В3) 0-10 Никотинамид (витамин В3^*) 0-10 Кальция пантотенат (витамин В5) 2-10 Кислота фолиевая (витамин В9) 0,002-0,04 Цианкобаламин (витамин В12) 0,001-0,04 Вспомогательные вещества - тальк, стеарат кальция, стеарат магния 1-3 Гранулят крахмально-сахарный, или микрокристаллическая целлюлоза, или лактоза, поливинилпирролидон остальное

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где витамин В12 присутствует в виде гранулята с крахмально-сахарным клейстером, гранулята с поливинилпирролидоном или гранулята с водорастворимым акриловым полимером.

3. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1, 2, где 4[(4′-никотиноиламино)бутироиламино]бутановая кислота (НДГАМК), никотиноил гамма-аминомасляная кислота (НГАМК), кальциевая соль гомопантотеновой кислоты (КГПК), рибофлавин (витамин В2), пиридоксин (витамин В6), никотиновая кислота (витамин В3), никотинамид (витамин В3^*), кальция пантотенат (витамин В5), кислота фолиевая (витамин В9), цианкобаламин (витамин В12) присутствуют в виде гранулятов с крахмально-сахарным клейстером.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1, 2, изготовленная в виде таблеток или капсул.

5. Фармацевтическая композиция по п.3, изготовленная в виде таблеток или капсул.