ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ГАМК-ЕРГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/455 A61K31/197 A61P25/28 

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается фармацевтической композиции, обладающей ГАМК-ергической активностью, которая может найти применение в психиатрии и неврологии.

Известно ГАМК-ергическое средство - пантогам (кальциевая соль D-(+)-α,γ-диокси-β,β-диметилбутирил-γ-аминомасляной кислоты, называемое также кальциевая соль гомопантотеновой кислоты [1]. Средство применяют у детей при умственной недостаточности (задержке психического развития) и олигофрении, а также при задержке речевого развития. Препарат показан в составе комплексной терапии и в некоторых случаях самостоятельно для лечения детей, страдающих эпилепсией. Взрослым пантогам назначают в комплексе с противосудорожными средствами при эпилепсии с замедленностью психических процессов. Средство применяют также при расстройствах мочеиспускания у детей и взрослых (энурез и дневное недержание мочи) [2]. Разовая доза для взрослых составляет обычно 0,5-1 г, для детей - 0,25-0,5 г. Суточная доза для взрослых - 1,5-3 г, для детей - 0,75-3 г. Препарат обладает побочными действиями - ринит, конъюнктивит, кожные высыпания, нарушения сна или сонливость, шум в ушах - и противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Известно также ГАМК-ергическое средство - Пикамилон (никотиноил гамма-аминомаслянная кислота) [3]. Препарат расширяет сосуды головного мозга, оказывает транквилизирующее, психостимулирующее, антиагрегантное и антиоксидантное действие. Улучшает функциональное состояние мозга за счет нормализации метаболизма тканей и влияния на мозговое кровообращение (увеличивает объемную и линейную скорость мозгового кровотока, уменьшает сопротивление мозговых сосудов, подавляет агрегацию тромбоцитов, улучшает микроциркуляцию).

При курсовом приеме повышает физическую и умственную работоспособность, уменьшает головную боль, улучшает память, нормализует сон; способствует снижению или исчезновению чувства тревоги, напряжения, страха; улучшает состояние больных с двигательными и речевыми нарушениями. Таблетки по 0,02 и 0,05 г. Суточная доза составляет суточная - 0,06-0,15 г.

Противопоказания - хроническая почечная недостаточность, беременность, период лактации, повышенная чувствительность к никотиноилгамма-аминомасляной кислоте (пикамилону).

Возможные побочные действия - раздражительность, возбуждение, тревожность, головокружение, головная боль, аллергические реакции, тошнота.

Известна 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановая кислота, проявляющая ноотропную активность [4].

Все указанные препараты имеют побочные эффекты, вызванные их воздействием на центральную нервную систему. Наименьшими побочными действиями обладают никотиноил гамма-аминомасляная кислота, кальциевая соль гомопантотеновой кислоты и 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино] бутановая кислота. Такие препараты, как никотиноил гамма-аминомасляная кислота и кальциевая соль гомопантотеновой кислоты, широко используемые в медицине, обладают существенными недостатками, в частности, из-за относительно больших терапевтических доз (трудности при прохождении гемотоэнцефалического барьера). Трудность прохождения вышеперечисленных препаратов через гематоэнцефалический барьер приводит к существенным затруднениям в выборе эффективной дозы, к необходимости использования высоких дозировок.

Задачей настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции гамк-ергических препаратов, позволяющей существенно снизить дозировки.

В соответствии с изобретением описывается фармацевтическая композиция, обладающая ГАМК-ергической активностью, содержащая 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановую кислоту, никотиноил гамма-аминомасляную кислоту, кальциевую соль гомопантотеновой кислоты и вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мас.%:

4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановая кислота 3-50; никотиноил гамма-аминомасляная кислота 10-95; кальциевая соль гомопантотеновой кислоты 0-80; вспомогательные вещества (тальк, стеарат кальция,   стеарат магния) остальное.

Для получения описываемой композиции приготавливают гранулят из 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановой кислоты - Гранулят 1, никотиноил гамма-аминомасляной кислоты Гранулят 2 и кальциевой соли гомопантотеновой кислоты Гранулят 3. Приготавливают нейтральный, не содержащий активных ингредиентов, гранулят (крахмально-сахарный) - Гранулят 0.

В зависимости от состава композиции взвешивают расчетные количества гранулятов и переносят в смеситель, добавляют вспомогательные вещества. Перемешивают до образования однородной смеси. Смесь переносят в питатель таблет-пресса или капсуло-наполняющего пресса. Затем осуществляют изготовление таблеток или капсул.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Из 1 кг 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановой кислоты приготавливают гранулят путем гранулирования в кипящем слое при орошении 200 мл 2% раствора низкомолекулярного пирролидона. Получают Гранулят 1. Содержание основного вещества 99.6%.

Из 1 кг никотиноил гамма-аминомасляной кислоты приготавливают гранулят путем гранулирования в кипящем слое при орошении 200 мл 2% раствора низкомолекулярного пирролидона. Получают Гранулят 2. Содержание основного вещества 99.6%.

Из 1 кг кальциевой соли гомопантотеновой кислоты приготавливают гранулят путем гранулирования в кипящем слое при орошении 200 мл 2% раствора низкомолекулярного пирролидона. Получают Гранулят 3. Содержание основного вещества 99.6%.

В смеситель помещают 20 грамм Гранулята 1, 250 грамм Гранулята 2, 700 грамм Гранулята 3, 10 грамм стеарата кальция, 20 грамм талька. Смесь тщательно перемешивают до однородной массы. Из приготовленной смеси изготавливают таблетки массой 0,05 грамма.

Приготовленной смесью заполняют капсулы №3 по 0.05 грамм.

Предполагаемая суточная доза составляет от 1 до 3 таблеток или капсул в день или

4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]

бутановой кислоты от 0,0010 до 0,003 г; никотиноил гамма-аминомасляной кислоты от 0,0125 до 0,0375 г; кальциевой соли гомопантотеновой кислоты от 0,035 до 0,05 г.

Пример 2

Из 1 кг 4 [(4'-никотиноиламино)бутироиламино] бутановой кислоты приготавливают гранулят путем гранулирования в кипящем слое при орошении 200 мл 2% раствора низкомолекулярного пирролидона. Получают Гранулят 1. Содержание основного вещества 99.6%.

Из 1 кг никотиноил гамма-аминомасляной кислоты приготавливают гранулят путем гранулирования в кипящем слое при орошении 200 мл 2% раствора низкомолекулярного пирролидона. Получают Гранулят 2. Содержание основного вещества 99.6%.

Из 1 кг крахмально-сахарной (0.5 кг крахмала и 0.5 кг сахарной пудры) смеси приготавливают Гранулят 0 путем гранулирования в кипящем слое при орошении 200 мл 2% раствора низкомолекулярного пирролидона. Получают Гранулят 0. Содержание основного вещества 99.6%.

В смеситель помещают 20 грамм Гранулята 1, 250 грамм Гранулята 2, 700 грамм Гранулята 0 10 грамм стеарата кальция, 20 грамм талька. Смесь тщательно перемешивают до однородной массы. Из приготовленной смеси изготавливают таблетки массой 0,1 грамма. Приготовленной смесью заполняют капсулы №3 по 0,1 грамм. Предполагаемая суточная доза составляет от 1 до 3 таблеток или капсул в день или

4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]   бутановой кислоты от 0,0020 до 0,006 г; никотиноил гамма-аминомасляной кислоты от 0,025 до 0,075 г.

В таблице 1 приведены примеры композиций, выполненные из смесей, приготовленных из количеств гранулятов, указанных в соответствующих колонках, вспомогательные вещества использованы аналогично примерам 1-2.

Таблица 1 № композиции Гранулят 1 грамм Гранулят 2 грамм Гранулят 3 грамм Гранулят 0 грамм А В С В/А 1 20 240 710 0 3 24 70 8 2 20 240 0 710 3 24 0 8 3 60 240 0 680 6 24 0 6 4 100 100 0 800 10 10 0 1 5 20 960 0 0 2 96 0 48 6 490 490 0 0 49 49 0 1 7 60 920 0 0 6 90 0 15 8 100 100 780 0 10 10 78 1 9 100 100 500 280 10 10 50 1 10 20 500 460 0 2 50 46 25

где,

А - Содержание (%) 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановой кислоты в таблетке.

В - Содержание (%) никотиноил гамма-аминомасляной кислоты в таблетке.

С - Содержание (%) кальциевой соли гомопантотеновой кислоты в таблетке.

В/А - Отношение содержания никотиноил гамма-аминомасляной кислоты к содержанию 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановой кислоты.

В таблице 2 приведены суточные дозы действующих веществ по примерам 1-10 в сравнении с индивидуальными суточными дозами по литературным донным.

Таблица 2 Пример № Д г К г Л г Д1 г К1 г Л1 г 1 0.0045 0.075 0.105 0.03 0.15 3.0 2 0.0045 0.075   0.03 0.15   3 0.009 0.075   0.03 0.15   4 0.015 0.015   0.03 0.15   5 0.003 0.14   0.03 0.15   6 0.072 0.072   0.03 0.15   7 0.009 0.13   0.03 0.15   8 0.015 0.015 0.118 0.03   3,0 9 0.015 0.015 0.073 0.03   3,0 10 0.003 0.073 0.062 0.03   3,0

где,

Д - Максимальная суточная доза 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановой кислоты;

К - Максимальная суточная доза никотиноил гамма-аминомасляной кислоты;

Л - Максимальная суточная доза кальциевой соли гомопантотеновой кислоты;

Д1, К1, Л1 - суточные дозировки, рассчитанные по данным [4].

Список литературы

1. Машковский М.Д., «Лекарственные средства», М., ОО «Новая волна», 2001, ч.1, стр.116.

2. SU 850083, A1, 30.07.1981.

3. «Энциклопедия лекарств», Гл. ред., Ю.Ф. Крылов, М., РЛС, 200 г., стр.720.

4. RU 2436772, С2, 10.08.2011.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается фармацевтической композиции, обладающей ГАМК-ергической активностью, содержащей 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино] бутановую кислоту, никотиноил гамма-аминомасляную кислоту, кальциевую соль гомопантотеновой кислоты и вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мас.%: 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановая кислота 3-50, никотиноил гамма-аминомаслянная кислота 10-95, кальциевая соль гомопантотеновой кислоты 0-80, вспомогательные вещества остальное, обладающей высокой активностью при низкой дозе активных компонентов. 2 табл., 2 пр.

Фармацевтическая композиция, обладающая ГАМК-ергической активностью, содержащая 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино] бутановую кислоту, никотиноил гамма-аминомасляную кислоту, кальциевую соль гомопантотеновой кислоты и вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мас.%:
4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановая кислота 3-50 никотиноил гамма-аминомасляная кислота 10-95 кальциевая соль гомопантотеновой кислоты 0-80 вспомогательные вещества (тальк, стеарат кальция,   стеарат магния) остальное