Способ лечения тромбоцитопении при коронавирусной инфекции Российский патент 2022 года по МПК A61K31/573 A61K39/395 A61P7/00 A61P29/00 A61P37/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии и может быть применено при лечении тромбоцитопении при коронавирусной инфекции.

Известен способ лечения иммунной тромбоцитопении /ИТП/, который состоит из применения системных стероидов и внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ), как первая линия. Недавние руководства рекомендовали стероиды в качестве препаратов первой линии терапия ИТП, вызванного COVID-19 [1 - Pavord S, Thachil J, Hunt В, Murphy M, Lowe G, Laffan M. et al. Practical guidance for the management of adults with immune thrombocytopenia during the COVID-19 pandemic. Br J Haematol. 2020;189:1038-43. - 19]. Данный способ принят за аналог.

Известен способ лечения ИТП ассоциированной с COVID-19, включающий применение глюкокортикостероидов (ГКС) и ВВИГ, что эффективно для достижения полного ответа в большинстве случаев. [2 - Kewan Т, Gunaratne TN, Mushtaq К, Alayan D, Daw H, Haddad A. Outcomes and management of immune thrombocytopenia secondary to COVID-19: Cleveland clinic experience. Transfusion. 2021;1-5]. Данный способ принят за прототип. Однако данная терапия не достаточна при лечении среднетяжелых и тяжелых форм сочетанных заболеваний - ИТФ при коронавирусной инфекции.

Цель - повышение эффективности лечения тромбоцитопении при коронавирусной инфекции.

Технический результат достигается тем, что применяют левилимаб в дозе 324 мг однократно в виде двух инъекций по 162 мг каждая подкожно в комбинации с метилпреднизолоном 0,8-1,0 мг\кг\сутки в течение 5 дней и внутривенным введением поливалентного иммуноглобулина в дозе 0,4-0,5 г/кг/сут капельно 5 суток.

Способ осуществляется следующим образом.

Иммунная тромбоцитопения (ИТП) - приобретенное заболевание, которое характеризуется тромбоцитопенией вторичной по отношению к аутоантителам против антигенов тромбоцитов. Вторичная ИТП является обычным явлением после вирусных инфекций и составляет 18-20% всех взрослых случаев. Клинически пациенты с ИТП могут протекать бессимптомно или проявляться сильным кровотечением. ИТП - это диагностика исключения; его можно диагностировать после исключения всех возможных причин тромбоцитопении [3 - Cines DB, Blanchette VS. Immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 2002;346:995-1008]. Антитела против коронавирусного гликопротеина могут перекрестно реагировать с поверхностными антигенами тромбоцитов, вызывая деструкцию тромбоцитов [4 - Woodruff М, Ramonell R, Cashman K, Nguyen D, Ley A, Kyu S, et al. Critically ill SARS-CoV-2 patients display lupuslike hallmarks of extrafollicular В cell activation. medRxiv. 2020. Preprint].

Заболеваемость ИТП оценивается от 1,6 до 3,9 на 100000 человеко-лет во взрослой группе. Исследования показали, что пациенты с тяжелой формой COVID-19 вырабатывают большое количество антител после первой недели болезни. Клинически пациенты с ИТП могут протекать бессимптомно или может проявляться кровотечением. В недавно опубликованном случае у пациента с COVID-19 развилась вторичная тромбоцитопения (ИТП), которая проявлялась появлением петехий и носового кровотечения на 4-й день после госпитализациим.

Постановка диагноза ИТП при коронавирусной инфекции возможна после исключения всех других возможных причины, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, тромбоцитопению, индуцированную сепсисом, и тромбоцитопению, индуцированную гепарином.

При ИТП при коронавирусной инфекции развивается дыхательная недостаточность и появления признаков «цитокинового шторма» для предотвращения развития ОРДС/гемофагоцитарного синдрома рекомендовано проведение комплексной терапии биологической терапии левилимабом в дозе 324 мг однократно в виде двух инъекций по 162 мг каждая п/к в комбинации с глюкокортикостероидами: метилпреднизолон 0,8-1,0 мг/кг/сутки течении 5 дней, с последующей редукцией дозы, а также с внутривенным введением поливалентного иммуноглобулина ВВИГ в дозе 0,4-0,5 г/кг/сут капельно 5 суток.

На 5-е сутки развития COVID-19 и ИТП необходим ежедневный контроль лабораторных показателей: с-реактивный белок, ИЛ-6, ферритин, ЛДГ, Д-димера.

Способ подтверждается следующими примерами.

Пример 1

Пациентка P., 38 лет болеет с 13.01.2021 г, когда появились симптомы: одышка в покое, слабость, фебрильная лихорадка, принимала арбидол. Далее в течение 5-ти суток отмечалось нарастание чувства нехватки воздуха, синячковые высыпания на кожных покровах. Была доставлена в инфекционный стационар по линии СМП. При поступлении клиническая картина представлена синдромами системной интоксикации (фебрильная лихорадка, 38,7°С), дыхательной недостаточности (БрО2 на атмосферном воздухе 85%, в прон-позиции при ингаляции кислорода с потоком 5 л/мин SpO2- 92%), тромбоцитопенией тяжелой степени. По данным МСКТ органов грудной клетки - двухсторонняя вирусная пневмония с вовлечением 45% легких (КТ-2). Лабораторные показатели от 18.01.21: OAK: Hb 104 г/л, PLT 19 тыс/мкл, WBC 3,9 тыс/мкл. Б/х: СРБ 88 мг/мл, прокальцитонин 0,1 нг/мл, ИЛ-6 390,269 Е/л, ферритин 2648 мкг/л. Диагноз: Коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19, вирус идентифицирован, ПЦР (+) от 18.01.21 г., среднетяжелое течение. Иммунная тромбоцитопения тяжелой степени. Вирусная пневмония, умеренная эмфизема легких.

Учитывая нарастание симптомов дыхательной недостаточности, синдром системного воспалительного ответа, тяжелую тромбоцитопению, кожно-геморрагический синдром 19.01.2021 произведено введение препарата левилимаб в дозе 162 мг подкожно в виде 2 инъекций, метилпреднизолон 0,8 мг/кг/сутки в течение 5 суток и поливалентного иммуноглобулина в дозе 0,4 г/кг/сут капельно 5 суток.

По данным б/х от 24.01.21: СРБ 34 мг/мл, ферритин 806 мкг/л, прокальцитонин 0,21 нг/мл, OAK: Hb 116 г/л, PLT 85 тыс/мкл, WBC 7,5 тыс/мкл.

25.01.2021 у пациентки прекращена кислородная поддержка в связи с восстановлением дыхательной функции легких (SpO2 98% без кислородной поддержки). Пациентка выписана 28.01.2021 под наблюдение терапевта по месту жительства. Срок нахождения больной в стационаре 10 дней.

Пример 2

Пациентка Т. 75 лет. Заболевание началось с общей слабости, редкого приступообразного кашля; значения не придавала, предполагая ОРВИ.

Лечилась самостоятельно, ничего не принимала. Далее в течение 4-х суток отмечалось нарастание слабости, появление геморрагического синдрома, в связи с чем вызвала СМП и была доставлена в профильный стационар.

На момент поступления клиническая картина представлена синдромами системной интоксикации (фебрильная лихорадка, 38,1°С), дыхательной недостаточности (SpO2 на атмосферном воздухе 88-90%, в прон-позиции при ингаляции кислорода с потоком 5 л/мин SpO2 - 95%), тяжелой тромбоцитопенией. По данным МСКТ органов грудной клетки - двусторонняя вирусная пневмония с вовлечением 25% легких (КТ-1).

Лабораторные показатели от 12.12.20: OAK: Hb 91 г/л, PLT 14 тыс/мкл, WBC 2.4 тыс/мкл, LYMP 0,3 тыс/мкл. Б/х: СРБ 172 мг/мл, прокальцитонин 0,4 нг/мл, ЛДГ 689 Е/л, ферритин 2046 мкг/л.

Диагноз: Коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19, вирус идентифицирован. ПЦР (+) от 18.01.21 г., среднетяжелое течение Двусторонняя полисегментарная вирусная пневмония. ДН2. Иммунная тромбоцитопения, тяжелой степени. Геморрагический синдром по петехиально-пятнистому типу. Пациентке 12.01.2021 было произведено введение препарата левилимаб в дозе 162 мг подкожно в виде 2 инъекций, метилпреднизолон 1,0 мг/кг/сутки в течение 5 суток и поливалентного иммуноглобулина в дозе 0,5 г/кг/сут капельно 5 суток.

На фоне проведенной терапии отмечался регресс симптоматики - повышение уровня тромбоцитов, разрешение геморрагического синдрома, уход от кислородной поддержки, снижение уровня воспалительных маркеров. Срок нахождения больной в стационаре 22 суток.

Пример 3.

Пациентка О., 64 года болеет с 09.12.2020, когда появились симптомы: одышка в покое, фебрильная лихорадка, значимое потовыделение. Принимала, НПВС для достижения апирексии, однако эффект был нестойкий. Далее в течение 2-х суток отмечалось нарастание чувства нехватки воздуха, в связи с чем доставлена в стационар. На момент поступления клиническая картина представлена синдромами системной интоксикации (фебрильная лихорадка, 39,0°С), дыхательной недостаточности (SpO2 на атмосферном воздухе 82-86%, в прон-позиции при ингаляции кислорода с потоком 10 л/мин SpO2- 95%). По данным МСКТ органов грудной клетки - двусторонняя вирусная пневмония с вовлечением 35-41%) легких (КТ-2).

Лабораторные показатели от 12.12.20: OAK: Hb 101 г/л, PLT 12 тыс/мкл, WBC 2.1 тыс/мкл, LYMP 0,2 тыс/мкл. Б/х: СРБ 150 мг/мл, прокальцитонин 0,3 нг/мл, ЛДГ 689 Е/л, ферритин 2046 мкг/л.

Диагноз: Коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19 Иммунная тромбоцитопения, тяжелой степени. Внебольничная двухсторонняя полисегментарная вирусная пневмония, КТ 2, ДН I-II ст.

Пациентке 13.12.2020 было произведено введение препарата левилимаб в дозе 162 мг подкожно в виде 2 инъекций, метилпреднизолон 0,9 мг/кг/сутки в течение 5 суток и поливалентного иммуноглобулина в дозе 0,45 г/кг/сут капельно 5 суток. На фоне проведенной терапии отмечался регресс симптоматики, уход от кислородной поддержки, снижения уровня воспалительных лабораторных показателей. По данным б/х от 17.12.21: СРБ 5 мг/л, ферритин 562 мкг/л, прокальцитонин 0,1 нг/мл. Срок нахождения больной в стационаре 24 суток.

Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечения больных ИТП, ассоциированной со среднетяжелой и тяжелой формой течения COVID-19, за счет использования в схеме лечения внутривенного поливалентного иммуноглобулина с глюкокортикостероидами и биологической терапией левилимабом.

Список литературы

1. Pavord S, Thachil J, Hunt B, Murphy M, Lowe G, Laffan M, et al. Practical guidance for the management of adults with immune thrombocytopenia during the COVID-19 pandemic. Br J Haematol. 2020; 189:1038-43.

2. Kewan T, Gunaratne TN, Mushtaq K, Alayan D, Daw H, Haddad A. Outcomes and management of immune thrombocytopenia secondary to COVID-19: Cleveland clinic experience. Transfusion. 2021;1-5. Фармакологическое действие - иммунодепрессивное.

3. Cines DB, Blanchette VS. Immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 2002;346:995-1008.

4. Woodruff M, Ramonell R, Cashman K, Nguyen D, Ley A, Kyu S, et al. Critically ill SARS-CoV-2 patients display lupuslike hallmarks of extrafollicular В cell activation. medRxiv. 2020. Preprint.

Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии, и может быть применено при лечении тромбоцитопении при коронавирусной инфекции. Способ лечения больных со среднетяжелой и тяжелой формой коронавирусной инфекции с сопутствующей иммунной тромбоцитопенией (ИТП) включает лекарственную терапию, при этом применяют левилимаб в дозе 324 мг однократно в виде двух инъекций по 162 мг каждая подкожно в комбинации с метилпреднизолоном 0,8-1,0 мг/кг/сутки в течение 5 дней и внутривенным введением поливалентного иммуноглобулина в дозе 0,4-0,5 г/кг/сут капельно 5 суток. Использование способа обеспечивает повышение эффективности лечения больных ИТП, ассоциированной со среднетяжелой и тяжелой формой течения COVID-19. 3 пр.

Способ лечения больных со среднетяжелой и тяжелой формой коронавирусной инфекции с сопутствующей иммунной тромбоцитопенией, включающий лекарственную терапию, отличающийся тем, что применяют левилимаб в дозе 324 мг однократно в виде двух инъекций по 162 мг каждая подкожно в комбинации с метилпреднизолоном 0,8-1,0 мг/кг/сутки в течение 5 дней и внутривенным введением поливалентного иммуноглобулина в дозе 0,4-0,5 г/кг/сут капельно 5 суток.