Способ лечения больных лимфопролиферативными заболеваниями, ассоциированными с ВИЧ-инфекцией, со среднетяжелой и тяжелой формой течения COVID-19 Российский патент 2023 года по МПК A61M5/00 A61K31/675 A61K31/573 A61K39/395 A61P31/14 

Изобретение относится к медицине и может быть применено как способ лечения онкогематологических ВИЧ-инфицированных пациентов во время эпидемии коронавирусной инфекции.

Известно, что онкогематологический пациент, независимо от статуса ВИЧ, став "положительным" носителем SARS-COV-2 может прервать свой цикл терапии в связи с карантинными мероприятиями до 2х месяцев [1 - Prolonged SARS-CoV-2 viral shedding in patients with solid tumours and associated factors. Rogado J, Gullón P, Obispo B, Serrano G, LaraMÁ Eur J Cancer. 2021; 148: 58. Epub 2021 Feb 23].

Известен способ ведения больных COVID-19: медицинские ресурсы всего Китая были в основном направлены на противоэпидемическую работу, что привело к пренебрежению и задержке лечения других заболеваний, особенно больных онкологическими заболеваниями, которые сильно зависят от медицинских учреждений и не могут получить своевременное лечение [2 - Wang С, Pan R, Wan X, et al. Immediate psychological responses and associated factors during the initial stage of the 2019 Coronavirus Disease (COVID-19) epidemic among the general population in China. Int J Environ Res Public Health. 2020; 17(5) с. 5-16]. Данный способ принят за аналог.

Описан клинический случай молодого пациента, который лечился от гломерулонефрита на фоне ВИЧ-инфекции по схеме, включающей циклофосфамид. Позже на компьютерной томографии у пациента было обнаружены изменения по типу "матового стекла", и впоследствии тест на SARS-CoV-2 дал положительный результат. Вполне возможно, что использование циклофосфамида могло предотвратить у конкретного пациента проявление тяжелых легочных симптомов. [3 - Moeinzadeh F., Dezfouli М., Naimi A. Newly diagnosed glomerulonephritis during COVID-19 infection undergoing immunosuppression therapy, a case report. Iran J Kidney Dis. 2020; 14: 239-242]. Данный способ принят за прототип. Однако для осуществления циторедукции и предотвращения легочного фиброза данный комплекс лечения недостаточен.

Цель - повышение эффективности лечения онкогематологических ВИЧ-инфицированных пациентов во время эпидемии коронавирусной инфекции.

Технический результат достигается тем, что применяют циклофосфамид в дозе 200 мг внутривенно 1 раз в сутки в течение 3 суток с 5 по 7 день заболевания Covid-19, левилимаб в дозе 162 мг (1 мл) подкожно двукратно, дексаметазон в дозе 10-12 мг в сутки в течение 5 суток, антиретровирусную терапию (APT), назначенную пациенту до инфицирования Covid-19, и поливалентный иммуноглобулин 0,4-0,6 г/кг/сут в течение 5 суток

Способ осуществляется следующим образом.

Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) начавшись в 2019 году принесла 3877316 случаев смерти на 178701170 подтвержденных случаев, по данным ВОЗ на момент 23 июня 2021 года. По предварительным оценкам ЮНЭЙДС в 2020 году во всем мире числилось 37,6 млн человек с ВИЧ-позитивным статусом [4 - WHO Health Emergency Dashboard]. [5 - Предварительные эпидемиологические оценочные данные ЮНЭЙДС 2021]. Достоверных данных, подтверждающих более частое инфицирование COVID-19 людей живущих с ВИЧ (ЛЖВ) по сравнению с общей популяцией, нет. В то же время факт наличия глубокой иммуносупрессии, коморбидности могут приводить к более тяжелому течению новой коронавирусной инфекции.

По данным проспективного наблюдательного когортного исследования среди центров Великобритании среди 16749 пациентов, госпитализированных с COVID-19, лишь у 1% пациентов был ВИЧ"+"статус и этот фактор не оказал влияния на выживаемость данной группы. [6 - Docherty АВ, Harrison ЕМ, Green СА, et al. Features of 16,749 hospitalised UK patients with COVID-19 using the ISARIC WHO clinical characterization protocol].

Люди, живущие с ВИЧ (ЛЖВ) имеют в 5-90 раз выше шансы на развитие у них ВИЧ-ассоциированных и ВИЧ-не ассоциированных онкологических заболеваний и в большинстве случаев - это агрессивные лимфомы, терапия которых сводится к соблюдению курсовых интервалов введения химиопрепаратов, т.к. межкурсовая задержка приводит к опухолевой прогрессии, развитию химиорезистентности.

Синдром острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) - самая частая причина смерти среди пациентов, инфицированных одним из трех высокопатогенных коронавирусов человека (COV), а именно SARS-COV-1, Ближневосточный респираторный синдром (MERS) - CoV, и текущий SARSCoV-2 [7 - Channappanavar, R., Perlman, S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin Immunopathoi 39, 529-539 (2017). https://doi.org/10.1007/s00281-017-0629-x].

Такие препараты, как тоцилизумаб и другие моноклональные антитела-мишени, могут хорошо воздействовать на блок конкретного цитокина, для которого они предназначены. Однако ОРДС - это гипервоспалительное состояние с участием множества провоспалительных цитокинов, и нацеливание на один единственный цитокин может быть слабым терапевтическим подходом. Использование циклофосфамида ударит по основанию гипервоспалительного состояния, вызывая быструю деплецию эффекторных Т-клеток.

Циклофосфамид - алкилирующий агент в различных режимах химиотерапии, использующийся также в качестве иммуномодулятора при различных аутоиммунных расстройствах с разумным профилем токсичности. Доза циклофосфамида, используемая в различных условиях, сильно различается. В некоторых протоколах PTCY используют дозы до 50 мг/кг. Однако можно использовать более низкие дозы, учитывая, что терапия нацелена на уменьшение цитотоксических Т-клеток, а не на полное их устранение. Например, когда циклофосфамид используют в качестве иммуномодулятора при рассеянном склерозе, дозы намного меньше.

SARS-CoV-2 у ВИЧ-инфицированных пациентов действует на лимфоидные органы и костный мозг путем прямой вирусной атаки на лимфоциты, экспрессирующих ангиотензинпревращающий фермент - 2 (АПФ-2), происходит поражение вирусом лимфоидных органов: лимфоузлов, селезенки, тимуса. Кроме этого ФНО-α, ИЛ-6 и другие провоспалительные цитокины могут индуцировать дефицит лимфоцитов.

Иммунодефицитным ВИЧ-инфицированным пациентам с лимфопролиферативными заболеваниями необходимо проведение лечения с учетом компроментации иммунной системы с дефицитом СД4 и наличием двух вирусов ВИЧ и SARS-CoV-2, направленное на элиминацию вируса, восстановление иммунного статуса и профилактику бактериальных и грибковых осложнений.

У больных появлялись симптомы: одышка в покое, слабость, фебрильная лихорадка. Дополнительно к APT терапии начала принимать арбидол. Далее в течении 5-ти суток отмечалось нарастание чувства нехватки воздуха.

При лечении онкогематологических ВИЧ-инфицированных пациентов во время эпидемии коронавирусной инфекции применяют циклофосфамид в дозе 200 мг внутривенно 1 раз в сутки в течение 3 суток с 5 по 7 день заболевания Covid-19, левилимаб в дозе 162 мг (1 мл) подкожно двукратно, дексаметазон в дозе 10-12 мг в сутки в течение 5 суток, APT, назначенную пациенту до инфицирования Covid-19, и поливалентный иммуноглобулин 0,4-0,6 г/кг/сут в течение 5 суток

Лечение проводят до достижения клинического эффекта в виде регресса симптомов дыхательной недостаточности, снижения уровня воспалительных маркеров.

Учитывая выраженную иммуносупрессию и коморбидность данной категории больных для разрыва цепи воспалительного каскада целесообразно проведение краткосрочной терапии ГКС, это обусловлено данными о возможности развитии у части пациентов идиопатического фиброза легких.

Способ подтверждается следующими примерами

Пример 1

Больная Н., 33 года.

Поступила 11.01.2021 в клинику МКНЦ им. А.С. Логинова с направительным диагнозом: Коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19, вирус идентифицирован, тяжелое течение. Внебольничная двухсторонняя полисегментарная пневмония COVID-19, дыхательная недостаточность (ДН) 2. ВИЧ-ассоциированная плазмобластная лимфома с поражением периферических, забрюшинных, внутригрудных л\у, селезенки, костного мозга IV стадия от 08.2020 г. Состояние после курса XT по протоколу ЕРОСН №2, PAD+СНОР. ВИЧ инфекция, ст. 4В, прогрессия на фоне APT.

Болеет с 07.01.2021 г, когда появились симптомы: одышка в покое, слабость, фебрильная лихорадка. Дополнительно к APT терапии начала принимать арбидол. Далее в течении 5-ти суток отмечалось нарастание чувства нехватки воздуха. Была доставлена в инфекционный стационар по линии СМП.

При поступлении клиническая картина представлена синдромами системной интоксикации (фебрильная лихорадка, 38,7°С), дыхательной недостаточности (SpO2 на атмосферном воздухе 85%, в прон-позиции при ингаляции кислорода с потоком 5 л/мин SpO2 - 92%). По данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов грудной клетки - двухсторонняя вирусная пневмония с вовлечением 45% легких (КТ2).

Лабораторные показатели от 11.01.21: ОАК: Hb 112 г/л, PLT 140 тыс/мкл, WBC 2.8 тыс/мкл, LYMP 0,5 тыс/мкл. Б/х: СРБ 173 мг/мл, ПКТ 0,1 нг/мл, 1847 Е/л, ферритин 4223 мкг/л

Учитывая прогрессирующее течение заболевания, коморбидность 11.01.2021 было произведено введение препарата циклофосфамид в дозе 200 мг внутривенно 1 раз в сутки в течение 3 суток с 5 по 7 день заболевания Covid-19, левилимаб в дозе 162 мг (1 мл) подкожно двукратно и дексаметазон в дозе 12 мг в сутки в течение 5 суток, на фоне APT, назначенной пациентке до инфицирования Covid-19, поливалентный иммуноглобулин 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней.

На 10-е сутки заболевания у больной отмечалась положительная динамика - регресс симптоматики, уход от кислородной поддержки, нормализация лабораторных показателей.

По данным б/х от 17.01.21: СРП 11 мг/л ферритин 848 мкг/л прокальцитонин 0,120нг/мл. Пациентка выписана 18.01.2021 под наблюдение терапевта по месту жительства. Срок нахождения больной в стационаре 8 дней.

Пример 2

Больной П., 31 год, поступил 30.12.2020 с направительным диагнозом: Коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19, тяжелое течение. Внебольничная двухсторонняя полисегментарная пневмония COVID-19, дыхательная недостаточность (ДН) 2. Лимфома Беркитта. ВИЧ инфекция, ст.4 В, прогрессия на фоне APT.

Болеет с 25.12.2020, когда появились симптомы: одышка в покое, фебрильная лихорадка, значимое потовыделение. Принимал APT, НПВС с целью достижения апирексии, однако эффект был нестойкий. Далее в течение 3-х суток отмечалось нарастание чувства нехватки воздуха, в связи с чем доставлен в стационар.

На момент поступления клиническая картина представлена синдромами системной интоксикации (фебрильная лихорадка, 38,1°С), дыхательной недостаточности (SpO2 на атмосферном воздухе 80-86%, в прон-позиции при ингаляции кислорода с потоком 10 л/мин SpO2 - 95%). По данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов грудной клетки - двусторонняя вирусная пневмония с вовлечением 65% легких (КТЗ).

Лабораторные показатели от 30.12.20: ОАК: Hb 126 г/л, PLT 130 тыс/мкл, WBC 2.1 тыс/мкл, LYMP 0,2 тыс/мкл. Б/х: СРБ 81 мг/мл, прокальцитонин ПКТ 0,3 нг/мл, ЛДГ 689 Е/л, ферритин 2636 мкг/л.

Пациенту 30.12.2020 было произведено введение циклофосфамида в дозе 200 мг внутривенно 1 раз в сутки в течение 3 суток с 5 по 7 день заболевания Covid-19, левилимаб в дозе 162 мг (1 мл) подкожно двукратно и дексаметазон в дозе 10 мг в сутки в течение 5 суток, на фоне APT, назначенной пациенту до инфицирования Covid-19, поливалентный иммуноглобулин 0,6 г/кг/сут в течение 5 дней.

На фоне проведенной терапии отмечался регресс симптоматики, уход от кислородной поддержки, снижение уровня воспалительных маркеров.

По данным б/х от 03.01.21: СРБ 30 мг/л ферритин 1732 мкг/л прокальцитонин 0,1 нг/мл, Срок нахождения больного в стационаре 5 суток.

Пример 3

Пациентка П., 37 лет, поступила в стационар 25.12.20 с направительным диагнозом:

Коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19, вирус не идентифицирован. Внебольничная двухсторонняя полисегментарная пневмония COVID-19, дыхательная недостаточность (ДН 2). КТ-1. ВИЧ инфекция, ст. 4В, прогрессия на фоне APT. Первичная медиастинальная лимфома. Состояние после 2х курсов терапии.

Болеет 5 дней, когда ощутила слабость, дискомфорт в груди при дыхании.

Принимала НПВС с целью достижения апирексии, однако эффект был нестойкий. Далее в течение 2-х суток отмечалось нарастание чувства нехватки воздуха, в связи с чем доставлена в стационар.

На момент поступления клиническая картина представлена синдромами системной интоксикации (фебрильная лихорадка, 39,5°С), дыхательной недостаточности (SpO2 на атмосферном воздухе 88%, в прон-позиции при ингаляции кислорода с потоком 5 л/мин SpO2 - 95%). По данным МСКТ органов грудной клетки - двусторонняя вирусная пневмония с вовлечением 25% легких (КТ-1). По данным б/х от 25.12.20: СРБ 145 мг/л ферритин 1433 мкг/л прокальцитонин 0,2 нг/мл,

Пациенту 25.12.2020 было произведено введение циклофосфамид в дозе 200 мг внутривенно 1 раз в сутки в течение 3 суток с 5 по 7 день заболевания Covid-19, левилимаб в дозе 162 мг (1 мл) подкожно двукратно и дексаметазон в дозе 11 мг в сутки в течение 5 суток, на фоне APT, назначенной пациенту до инфицирования Covid-19, поливалентный иммуноглобулин 0,5 г/кг/сут в течение 5 дней.

На фоне проведенной терапии отмечался регресс симптоматики, уход от кислородной поддержки, нормализация лабораторных показателей.

По данным б/х от 04.01.21: СРБ 0,57 мг/л ферритин 135 мкг/л прокальцитонин 0,1 нг/мл.

Срок нахождения больного в стационаре 10 суток.

Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечения больных лимфопролиферативными заболевания ассоциированными с ВИЧ-инфекцией со среднетяжелой и тяжелой формы течения COVID-19 за счет использования в схеме лечения низких доз циклофосфамида, ГКС, биологической терапии.

Список литературы

1. Prolonged SARS-CoV-2 viral shedding in patients with solid tumours and associated factors. Rogado J, Gullón P, Obispo B, Serrano G, Lara MÁ Eur J Cancer. 2021; 148: 58. Epub 2021 Feb 23.

2. Wang C, Pan R, Wan X, et al. Immediate psychological responses and associated factors during the initial stage of the 2019 Coronavirus Disease (COVID-19) epidemic among the general population in China. Int J Environ Res Public Health. 2020; 17(5).

3. Moeinzadeh F., Dezfouli M., Naimi A. Newly diagnosed glomerulonephritis during COVID-19 infection undergoing immunosuppression therapy, a case report. Iran J Kidney Dis. 2020; 14: 239-242.

4. WHO Health Emergency Dashboard.

5. Предварительные эпидемиологические оценочные данные ЮНЭЙДС 2021.

6. Docherty АВ, Harrison ЕМ, Green СА, et al. Features of 16,749 hospitalised UK patients with COVID-19 using the ISARIC WHO clinical characterization protocol.

7. Channappanavar, R., Perlman, S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin Immunopathol 39, 529-539 (2017). https://doi.org/10.1007/s00281-017-0629-x.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии инфекционных болезней и онкогематологии, и может быть использовано для лечения больных лимфопролиферативными заболеваниями, ассоциированными с ВИЧ-инфекцией, со среднетяжелой и тяжелой формой течения COVID-19. Способ включает введение на фоне антиретровирусной терапии (APT), назначенной пациенту до инфицирования COVID-19, с 5 дня заболевания COVID-19 циклофосфамида в дозе 200 мг внутривенно 1 раз в сутки в течение 3 суток, левилимаба в дозе 162 мг подкожно двукратно и дексаметазона в дозе 10-12 мг в сутки в течение 5 суток, поливалентного иммуноглобулина 0,4-0,6 г/кг/сут в течение 5 дней. Использование изобретения позволяет повысить эффективность лечения больных лимфопролиферативными заболеваниями, ассоциированными с ВИЧ-инфекцией, со среднетяжелой и тяжелой формой течения COVID-19 за счет комбинации низких доз циклофосфамида, глюкокортикостероидов и биологической терапии. 3 пр.

Способ лечения больных лимфопролиферативными заболеваниями, ассоциированными с ВИЧ-инфекцией, со среднетяжелой и тяжелой формой течения COVID-19, включающий лекарственную терапию, отличающийся тем, что на фоне антиретровирусной терапии (APT), назначенной пациенту до инфицирования COVID-19, с 5 дня заболевания COVID-19 вводят циклофосфамид в дозе 200 мг внутривенно 1 раз в сутки в течение 3 суток, левилимаб в дозе 162 мг подкожно двукратно и дексаметазон в дозе 10-12 мг в сутки в течение 5 суток, поливалентный иммуноглобулин 0,4-0,6 г/кг/сут в течение 5 дней.