Способ лечения COVID-19 у детей из групп риска тяжелого течения заболевания Российский патент 2024 года по МПК A61K39/395 A61P31/04 A61P31/14 

Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням и педиатрии, и может быть использовано для лечения новой коронавирусной инфекции COVID-19 у детей из групп риска тяжелого течения, в том числе у детей с иммунодефицитными состояниями.

В конце 2019 г. в Китайской Народной Республике (КНР) произошла вспышка новой коронавирусной инфекции с эпицентром в городе Ухань (провинция Хубэй). Коронавирусная инфекция (COVID-19) - острое вирусное заболевание с поражением всех жизненно важных органов, вызываемое РНК-геномным вирусом рода Betacoronavirus семейства Coronaviridae, который наименовали Severe acute respiratory syndromerelated coronavirus 2 (SARS-CoV-2) из-за его высокой гомологии (~80%) с SARS-CoV. Данный вирус вызывал острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) и высокую смертность в 2002-2003 годах.

Нуклеокапсидный белок вируса был обнаружен в цитоплазме эпителиальных клеток слюнных желез, желудка, двенадцатиперстной и прямой кишки, мочевыводящих путей, слезной жидкости, сперме, вагинальных выделениях. Однако основной и быстро достижимой мишенью SARS-CoV-2 являются альвеолярные клетки II типа (AT2) легких, что определяет развитие диффузного альвеолярного повреждения. Полагают, что при COVID-19 может развиваться гастроэнтероколит, так как вирус поражает клетки эпителия желудка, тонкой и толстой кишки, имеющие рецепторы АПФ2. При развитии инфекционного процесса могут поражаться сосуды (эндотелий), а также миокард, почки и другие органы. Изменения иммунокомпетентных органов изучены недостаточно. Обсуждается возможность специфического поражения лимфоцитов с их апоптозом и пироптозом (лежит в основе характерной и прогностически неблагоприятной лимфопении), синдрома гиперактивности макрофагов и гемофагоцитарного синдрома, нетоза нейтрофильных лейкоцитов (как одной из причин синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС)).

В большинстве стран при оценке тяжести заболевания руководствуются наличием или отсутствием признаков дыхательной недостаточности, развитием пневмонии и ОРДС, выделяя бессимптомные, легкие, среднетяжелые, тяжелые (тяжелая пневмония) и критические формы (ОРДС, септический шок, сепсис, МВС).

Имеющиеся на сегодня данные свидетельствуют о том, что дети составляют до 10% в структуре инфицированных SARS-CoV-2 и до 2% в структуре пациентов с диагностированными клиническими случаями COVID-19. Заболевание регистрируется в том числе и у новорожденных.

Не менее четверти детей переносят инфекцию бессимптомно. Госпитализации в стационар требует до 10% детей. Тяжелое течение отмечается в среднем в 1% случаев инфекции COVID-19 у детей, чаще всего осложненные формы болезни развиваются у детей с тяжелыми сопутствующими заболеваниями.

Факторами риска тяжелого течения заболевания у детей являются:

- неблагоприятный преморбидный фон;

- коинфекция респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ), вирусом гриппа и другими патогенами.

- иммунодефицитные состояния разного генеза.

Наличие тяжелых фоновых заболеваний по профилю кардиологии, ревматологии, нефрологии, гематологии, иммунологии, пульмонологии, эндокринологии, онкологии являются показаниями для госпитализации ребенка в стационар независимо от формы тяжести течения COVID-19.

Врожденные дефекты гуморального иммунитета или приобретенные иммунодефициты, связанные с иммуносупрессивной терапией гематологических, аутоиммунных и онкологических заболеваний, подвергают данных пациентов высокому риску тяжелой формы COVID-19. Отечественный опыт ведения взрослых и детей с COVID-19 детально описан в действующих временных методических рекомендациях «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» [Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 18 от 26.10.2023].

У детей с иммунодефицитными состояниями в современной врачебной практике широко применяется иммунобиологическая терапия, заключающаяся, главным образом, в использовании моноклональных антител и клеточной терапии [Immunotherapy for infectious diseases in haematological immunocompromise / M.T. Cutino-Moguel, C. Eades, K. Rezvani, D. Armstrong-James // British Journal of Haematology. 2017. Vol. 177, No. 3. P 348-356].

В отсутствии этиотропного лечения с доказательной эффективностью врачи обратились к опыту предыдущих пандемий, а именно трансфузии плазмы реконвалесцентов. Пассивная иммунизация успешно применялась при вспышках вирусных заболеваний, вызванных SARS-CoV-1 в 2002-2003 гг., MERS-CoV в 2011 г., пандемический штамм гриппа H1N1 в 2009 г. [Hosseini P, Rahimi H, Najafabadi MM, Ghorbani A, Najafabadi SK, Faridzadeh A, Arabpour J, Khormali E, Deravi N. Convalescent Plasma Therapy for COVID-19: Lessons from SARS-CoV, MERS-CoV, and H1N1 Infection. Acta Med Indones. 2021 Jan; 53(1): 86-95. PMID: 338184112]. Впервые трансфузия антиковидной плазмы у взрослых была применена в КНР, г. Ухань. У детей антиковидная плазма впервые была применена 4 сентября 2020 г. в г. Филадельфия, США [Diorio, C, Anderson, EM, McNerney, KO, et al. Convalescent plasma for pediatric patients with SARS-CoV-2-associated acute respiratory distress syndrome. Pediatr Blood Cancer. 2020; 67:e28693. https://doi.org/10.1002/pbc.28693]. Терапию плазмой реконвалесцентов получили 4 ребенка с лабораторно подтвержденным COVID-19, осложненным тяжелым течением ОРДС. Антиковидную плазму стали широко применять по всему миру, в том числе и в России [Баклаушев В.П., Аверьянов А.В., Сотникова А.Г., Перкина А.С., Иванов А.В., Юсубалиева Г.М., Новикова О.Н., Шикина В.Е., Дупик Н.В., Кедрова А.Г., Санжаров А.Е., Ширшова Е.В., Балионис О.И., Валуев-Эллистон В.Т., Закирова Н.Ф., Глазов Я.Н., Панюхина И. А., Соловьёв Н.А., Винокуров А.Г., Иванов Ю.В., Васильев В.Н., Клыпа Т.В., Троицкий А.В. Предварительные итоги исследования безопасности и эффективности плазмы реконвалесцентов в терапии COVID-19 // Клиническая практика. 2020. №2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/predvaritelnye-itogi-issledovaniya-bezopasnosti-i-effektivnosti-plazmy-rekonvalestsentov-v-terapii-covid-19 (дата обращения: 11.10.2021).].

Учитывая противоречивые результаты исследований, а также высокие риски осложнений, связанных с использованием плазмы крови задача разработки новых стратегий лечения COVID-19 не потеряла своей актуальности.

В лечебной практике применяется пассивная иммунизация пациента посредством препаратов, содержащих иммуноглобулины класса G, обладающих активностью антител к SARS-CoV-2.

Так, известен способ получения иммуноглобулина G против COVID-19 [патент ЕА №044535, дата публикации и выдачи патента 31.08.2023] из плазмы доноров, при котором используют плазму, содержащую антитела к вирусу SARS-CoV-2, с коэффициентом позитивности более 2, установленным с использованием метода твердофазного иммуноферментного анализа при помощи тест-систем, для которых коэффициент корреляции между результатами определения содержания антител методом ИФА с активностью, установленной в реакции вируснейтрализации, составляет не менее 0,9.

На основании упомянутого способа было разработано и зарегистрировано в Росздравнадзоре лекарственное средство «Иммуноглобулин человека против COVID-19» (КОВИД-глобулин) [https://nacimbio.ru/deliveries/kovid-globulin]. Применение данного препарата основано на концепции пассивной иммунизации. КОВИД-глобулин вводится внутривенно, капельно, без разведения, однократно, в дозе 1 мл/кг массы тела. Начальная скорость введения - от 0,01 до 0,02 мл/кг массы тела в минуту в течение 30 минут. Если препарат хорошо переносится, скорость введения можно постепенно увеличивать максимально до 0,12 мл/кг массы тела в минуту. Введения препарата осуществляется только в условиях стационара при соблюдении всех правил асептики.

Зарубежный аналог КОВИД-глобулина - COVID-19 hyperimmune globulin, anti-SARS-CoV-2 hyperimmune globulin. [Potent Anti-SARS-CoV-2 Efficacy of COVID-19 Hyperimmune Globulin from Vaccine-Immunized Plasma; Ding Yu, Yu-Feng Li, Hong Liang, Jun-Zheng Wu, Yong Hu, Yan Peng, Tao-Jing Li, Ji-Feng Hou, Wei-Jin Huang, Li-Dong Guan, Ren Han, Yan-Tao Xing, Yong Zhang, Jia Liu, Lu Feng, Chun-Yan Li, Xiao-Long Liang, Ya-Ling Ding, Zhi-Jun Zhou, De-Ming Ji, Fei-Fei Wang, Jian-Hong Yu, Kun Deng, Dong-Mei Xia, De-Mei Dong, Heng-Rui Hu, Ya-Jie Liu, Dao-Xing Fu, Yan-Lin He, Dong-Bo Zhou, Hui-Chuan Yang, Rui Jia, Chang-Wen Ke, Tao Du, Yong Xie, Rong Zhou, Ce-Sheng Li, Man-Li Wang, Xiao-Ming Yangcorresponding; Published online 2022 Apr 11. doi: 10.1002/advs.202104333]. Это гипериммунный глобулин COVID-19 (COVID-HIG), пассивный иммунотерапевтический препарат, который готовится из плазмы здоровых доноров, вакцинированных BBIBP-CorV (вакцина Sinopharm COVID-19).

Назначение Иммуноглобулина человека против COVID-19 пациентам с высоким риском тяжелого течения заболевания предусмотрено Временными методическими рекомендациями «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 18 (26.10.2023)», утвержденных Минздравом России) (https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/064/610/original/%D0%92%D0%9C%D0%A0_COVID-19_V18.pdf). Вместе с тем, данный документ содержит противопоказания по применению упомянутого лекарственного средства у лиц младше 18 лет и старше 60 лет по причине отсутствия данных об эффективности и безопасности.

Однократное внутривенное введение 1 мл/кг Иммуноглобулина человека против COVID-19 (КОВИД-глобулин) пациентам в среднетяжелой, тяжелой и крайне тяжелой степени заболевания предусмотрено Клиническим протоколом лечения детей с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), находящихся на стационарном лечении в медицинских организациях государственной системы здравоохранения города Москвы (Османов И.М., Алексеева Е.И., Мазанкова Л.Н., Захарова И.Н. [и др.]; под редакцией А.И. Хрипуна. - М.: ГБУ «НИИОЗММ ДЗМ», 2021. - 92 с). При этом указанный протокол содержит указание на то, что противопоказаниями к применению является возраст до 18 лет и старше 60 лет (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности).

Решение о применении Иммуноглобулина человека против COVID-19 (КОВИД-глобулин) из расчета 1 мл на 1 кг массы тела ребенка внутривенно, капельно, однократно принималось исключительно врачебной комиссией при поступлении в СКП ГБУЗ «ДГКБ им. З.А. Башляевой ДЗМ» ребенка с факторами риска развития тяжелого течения новой коронавирусной инфекции (COVID-19) [Клинический протокол оказания медицинской помощи детям, имеющим факторы риска по развитию тяжелого течения новой коронавирусной инфекции (COVID-19), в медицинских организациях государственной системы здравоохранения города Москвы (Османов И.М., Алексеева Е.И., Мазанкова Л.Н., Захарова И.Н. и др.; Под редакцией А.И. Хрипуна. - М.: ГБУ «НИИОЗММ ДЗМ», 2021. - с. 19].

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата КОВИД-глобулин содержит прямое указание на то, что в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности препарата детский возраст до 12 лет является противопоказанием к его применению [https://nacimbio.ru/upload/iblock/c86/p94crzpltrnosky7sc6uygn8yjwdmrfq/KOVID_globulin-Instruktsiya-29.12.21.pdf].

Несмотря на то, что в настоящее время известно об эффективном применении пассивной иммунизации посредством лекарственного средства Иммуноглобулин человека против COVID-19 (КОВИД-глобулин) у взрослых пациентов, сведения о практике, подтверждающей эффективность и безопасность данного препарата при лечении детей, включая детей из групп риска тяжелого течения заболевания, отсутствуют. Все крупные проведенные и проводимые в данный момент исследования не имеют четких результатов, а полученные данные разнятся между собой. Использование иммуномодуляторов в высоких дозах приводит к частому развитию побочных эффектов, наиболее выраженных у коморбидных пациентов, страдающих заболеваниями по профилю кардиологии, ревматологии, нефрологии, гематологии, иммунологии, пульмонологии, эндокринологии, онкологии и другими иммунодефицитными состояниями разного генеза.

Однако, учитывая особенности течения новой коронавирусной инфекции у детей с коморбидными заболеваниями, в том числе с иммунокомпрометирующими заболеваниями (онкологическими, гематологическими, аутоиммунными и др.), отсутствие эффекта от стандартной терапии по элиминации SARS-CoV2 и слабую выработку специфических антител к возбудителю, в настоящее время актуальной проблемой становится разработка эффективных методов иммунотерапии COVID-19 у детей с иммуносупрессией и длительным вирусовыделением.

Цель заявляемого решения заключается в разработке нового эффективного способа лечения новой коронавирусной инфекции COVID-19 у детей из групп риска тяжелого течения заболевания, имеющего минимальное количество побочных эффектов, и направленного на сокращение длительности и предотвращение осложнений заболевания.

Указанная цель достигается за счет того, что в способе лечения COVID-19, включающем противовирусную, симптоматическую, антибактериальную, интерферованную терапию на фоне терапии по основному заболеванию, назначенной до инфицирования COVID-19, пациенту - ребенку, дополнительно вводят препарат Иммуноглобулин человека против COVID-19 в дозе 0,3-1,1 мг/кг тела в количестве 1-3 инфузии. Инфузии проводят с периодичностью 24-72 часа при наличии положительного результат контроля IgG к SARS-CoV-2. Контроль IgG к SARS-CoV-2 проводят посредством ПЦР-теста или экспресс-теста на SARS-CoV-2. Лечение согласно заявляемому способу проводят при вирусовыделении SARS-CoV-2, длящемся более 10 дней независимо от формы тяжести заболевания и проявления синдромов.

У коморбидных пациентов, страдающих заболеваниями по профилю кардиологии, ревматологии, нефрологии, гематологии, иммунологии, пульмонологии, эндокринологии, онкологии и другими иммунодефицитными состояниями разного генеза лечение необходимо проводить с учетом компроментации иммунной системы, направлять его на элиминацию вируса, восстановление иммунного статуса и профилактику бактериальных и грибковых осложнений.

Синдром острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) - самая частая причина смерти среди пациентов, инфицированных одним из трех высокопатогенных коронавирусов человека (COV), а именно SARS-COV-1, Ближневосточный респираторный синдром (MERS) - CoV, и текущий SARSCoV-2 [7 - Channappanavar, R., Perlman, S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin Immunopathoi 39, 529-539 (2017). https://doi.org/10.1007/s00281-017-0629-x].

Такие препараты, как тоцилизумаб и другие моноклональные антитела-мишени, могут хорошо воздействовать на блок конкретного цитокина, для которого они предназначены. Однако ОРДС - это гипервоспалительное состояние с участием множества провоспалительных цитокинов, и нацеливание на один единственный цитокин может быть слабым терапевтическим подходом.

Иммуноглобулин человека против COVID-19 (КОВИД-глобулин) - препарат, действующим началом которого являются иммуноглобулины класса G, обладающие активностью антител к SARS-CoV-2. Распределение подклассов иммуноглобулина G (IgG) в препарате близко к таковому в естественной плазме и имеет все свойства, характерные для здорового человека. Молекулы IgG при изготовлении препарата не подвергаются изменению вследствие химического или ферментативного воздействия. Активность антител полностью сохранена. Специфическая активность антител к SARS-CoV-2 в ИФА - не менее 160 антиковидных единиц (АКЕ). Препарат повышает неспецифическую резистентность организма.

При внутривенной инфузии препарат сразу же попадает в системный кровоток, биодоступность составляет 100%. Фармакокинетические параметры являются линейно зависимыми от активности препарата. Приведены параметры фармакокинетики препарата КОВИД-глобулин после проведения инфузии здоровым лицам в максимальной дозе 4 мл/кг и пациентам с заболеванием COVID-19 средней степени тяжести - в оптимальной дозе 1 мл/кг. После внутривенной инфузии здоровым лицам значения времени содержания антител IgG к вирусу SARS-CoV-2 в максимальной концентрации варьируют от 25 минут до 6 часов. Значения показателей максимальной концентрации антител IgG к вирусу SARS-CoV-2 у пациентов с заболеванием COVID-19 средней степени тяжести зависят от времени введения препарата после начала заболевания и значений эндогенных антител IgG к вирусу SARS-CoV-2 на момент начала лечения и могут составлять от 8,77 АКЕ/мл до 7860 АКЕ/мл в течение первых 12 часов после инфузии. Медиана времени достижения максимальной концентрации антител против вируса SARS-CoV-2 в течение первых 12 часов после проведения инфузии составила 1 час. Средние значения максимальной концентрации антител против вируса SARS-CoV-2 у здоровых лиц составляют 21-26 АКЕ/мл. Площади под кривой «концентрация-время» от нуля до времени t и от нуля до бесконечности (AUC0-t и AUC0-∞) у здоровых добровольцев составляют 4100-4900 АКЕ*ч/мл и 6000-6800 АКЕ*ч/мл, соответственно. У пациентов со среднетяжелым течением заболевания COVID-19 среднее значение для интервала 0-12 ч AUC0-t составило 3900 АКЕ*ч/мл. Средние значения объема распределения лекарственного средства соответствуют Vd=4-6 л. Специфические антитела IgG к вирусу SARS-CoV-2 элиминируются из плазмы крови здоровых лиц со средним значением Т1/2 - 11 суток; для пациентов с заболеванием COVID-19 средней степени тяжести соответствующее значение показателя Т1/2 составило 4 суток. Происходит перераспределение препарата между плазмой и внесосудистым пространством, после чего иммуноглобулин G и комплексы IgG утилизируются клетками ретикулоэндотелиальной системы.

Однако, известные области и способы применения не могли указать специалисту, в какой дозе и в какой момент терапии новой коронавирусной инфекции препарат Иммуноглобулин человека против COVID-19 сможет снизить активность системного воспалительного ответа организма на коронавирусную инфекцию и сократить период выздоравливания.

С ноября 2021 года по апрель 2022 года под наблюдением в ГБУЗ «ДГКБ им. З.А. Башляевой ДЗМ» находилось 56 пациентов из группы риска по тяжелому течению COVID-19, 45 из которых получали лечение Иммуноглобулином человека против COVID-19 (Ковид-глобулин). Возрастная структура пациентов была представлена следующим образом - 5 (2-11) лет.

Структура коморбидной патологии у детей из групп риска тяжелого течения с COVID 19 представлена в Таблице 1.

13 (29%) детей с паллиативным статусом имели коммуникации (трахеостомия, гастростомия, ВПШ, вентиляция под положительным давлением, не связанная с COVID-19).

Клинические формы заболевания распределились следующим образом: моноформы установлены у 34 детей (75,6%), смешанные формы у 11 (24,4%) детей. Среди моноформ преобладали пневмонии - 24 ребенка (70,6%), из них с дыхательной недостаточностью было 19 детей (79,2%). Гастроинтестинальная моноформа была выявлена у 2 (5,9%) детей. Клиническая картина ОРВИ при COVID-19 была выявлена у 8 (23,5%) детей и проявлялась симптомами ринофарингита у 6 (75%) детей, фарингита 1 (12,5%) ребенок, бронхита 1 (12,5%) ребенок. Среди смешанных форм одинаково часто встречались сочетания ринофарингит + вирусная пневмония с ДН (6 детей; 54,5%) и гастроинтестинальная форма + вирусная пневмония с ДН (5 детей; 45,5%). В структуре пневмоний у детей с COVID-19 и коморбидной патологией преобладали поражения легких: КТ 1 - 10%, КТ 2 - 20%, КТ-3 - 46,7%, КТ 4 - 23,3%.

Клинические проявления COVID-19 у детей: катаральный синдром и симптомы интоксикации у 37 (82,2%) детей, фебрильная лихорадка у 38 (84,4%), субфебрильная лихорадка у 7 (15,6%) и диарейным синдром у 11 (24,4%) и абдоминальный синдром у 8 (17,8%) детей. Длительность клинических симптомов с момента применения Иммуноглобулина человека против COVID-19 до купирования симптомов составила: длительность катарального синдрома - 3; (1-5) дней, лихорадки - 2; (1-10) дней, дыхательной недостаточности - 4; (3-9), Достоверных различий по длительности диарейного и абдоминального синдрома не было выявлено.

У 36 (80%) детей состояние было отмечено как тяжелое и критическое, лечение получали в ОРИТ, течение коронавирусной инфекции COVID-19 у 23 (51,1%) детей с иммунодефицитными состояниями осложнилось развитием генерализованных бактериально-грибковых осложнений с полиорганной недостаточностью и необходимостью проведения ИВЛ за счет прогрессирования дыхательной недостаточности и развития ОРДС.

Препарат вводили в дозе 0,3-1,1 мл/кг массы тела с обязательным контролем IgG к SARS-CoV-2 на 1-3 сутки. При наличии положительного результата теста на SARS-CoV-2, инфузию повторяли.

Инфузию проводили строго в условиях стационара при наблюдении лечащего врача. Препарат вводили внутривенно, капельно, медленно, однократно, без разведения. Для обеспечения точной скорости введения использовали дозирующие устройства типа инфузомат. Начальная скорость введения 0,01-0,02 мл/кг массы тела/мин в течение 30 минут. Наблюдение за пациентом осуществляли в течение 30 минут, при хорошей переносимости препарата скорость введения увеличивали максимально до 0,12 мл/кг массы тела в минуту.

При исследовании биохимических показателей крови и коагулограммы в динамике прослеживалось снижение уровня маркеров воспаления СРБ и Д-димера, что указывало на купирование системного воспаления (Таблица 2).

При внутривенной инфузии Иммуноглобулина человека против COVID-19 содержание специфических антител IgG к вирусу SARS-CoV-2 составило 21-26 антиковидных единиц на 1 мл (АКЕ/мл), которые элиминируются из плазмы крови со средним значением Т_1/2 11 суток.

Кроме того, как до лечения Иммуноглобулином против COVID-19, так и на 11 день в динамике лечения, оценивался уровень антител IgM, IgG к SARS-CoV-2 методом ИФА. В 100% на 11 день выявлен высокий уровень IgG - 132 (42-239) ОЕ/мл, что достоверно значимо по сравнению с исходными антителами IgG к SARS-CoV-2 - 1,3 (0,3-4,8) ОЕ/мл.

В сравнение 11 детей из группы риска тяжелого течения COVID-19 получили антиковидную плазму, возраст детей составил 9±4; 8; (7-12) лет. Большинство детей составили пациенты с первичными иммунодефицитами - 4 (36,4%) и онкологическими заболеваниями: острый миелоидный лейкоз (1), лимфома Беркитта (1), опухоли головного мозга (2) - 4 (36,4%), хроническая болезнь почек 5 ст. - 2 (18,2%) детей и 1 (9%) ребенок с кровоизлиянием в мозжечок, ВЖК, окклюзионная гидроцефалия. В структуре пневмоний у детей с COVID-19 и коморбидной патологией, получивших антиковидную плазму преобладали поражения легких с ДН: КТ 1 - 40%, КТ-3 - 60%. У всех детей состояние было отмечено как тяжелым и критическим, лечение получали в ОРИТ, течение коронавирусной инфекции COVID-19 у детей с иммунодефицитом осложнилось генерализованными бактериальными и грибковыми осложнениями с развитием полиорганной недостаточности, 4 ребенка находились на ИВЛ за счет прогрессирования дыхательной недостаточности и развития ОРДС. При исследовании биохимических показателей крови и коагулограммы в динамике прослеживались высокие маркеры острофазного воспаления в течение всего периода лечения в стационаре.

Разовая доза введения антиковидной плазмы составила 270 мл с вирус инактивированной активностью 1/160-1/320, интервал между введением составил 3-5 дней. Выявление IgG к рецептору связывающего домена (RDB) в антиковидной плазме составили титр RBD - 2,37, что позволяет судить о наличии защитного иммунитета, который мог сформироваться как после перенесенного заболевания, так и после вакцинации. Обращает на себя внимание сохранение положительного результата назофарингеального мазка на вирус РНК SARS-CoV-2 у 63,6% детей до 3 дней после введения антиковидной плазмы, у 36,4% детей сохранялся положительный мазок до 7 дня и у 9,1% пациентов свыше 11 дня. Средняя продолжительность вирусовыделения РНК SARS-CoV-2 составила 32 (23-40) дней. Кроме того, как до лечения антиковидной плазмы, так и на 11 день в динамике лечения, оценивался уровень антител IgM, IgG к SARS-CoV-2 методом ИФА. В 100% на 11 день выявлен уровень IgG - 119 (72-165) ОЕ/мл, что достоверно значимо по сравнению с исходными антителами IgG к SARS-CoV-2 - 11,9 (0,9-29,6) ОЕ/мл, но значительно ниже чем после применения иммуноглобулина человека против COVID-19.

Таким образом использование плазмы переболевших COVID-19 оказалось менее эффективным, длительность лечения в койко-днях превышала сроки лечения детей по сравнению с детьми, получившими Иммуноглобулин человека против COVID-19, зарегистрированы бактериальные осложнения течения COVID-19 и летальные исходы.

Заявляемое решение позволяет определить оптимальную дозу применения Иммуноглобулина человека против COVID-19 с положительным терапевтическим эффектом. Дети, получавшие лечение согласно предлагаемому способу, показали значительное облегчение течения заболевания, скорейшее выздоровление и отсутствие смертности в данной группе пациентов.

Заявляемый способ иллюстрируется примерами его практического применения, но не ограничен ими.

Клинический пример №1.

Ребенок В., 1 год 2 месяца с клиническим диагнозом:

Основной диагноз: U07.1 Коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19, вирус идентифицирован (подтвержден лабораторным тестированием независимо от тяжести клинических признаков или симптомов: ПЦР COVID-19 от 01.04.2022 - положительный, от 09.04.22 - отрицательный; ИФА COVID-19 от 01.04.22 - IgM 0,2 IgG 0,15; от 09.04.2022 - IgM 0,4 IgG 153,21 ОЕ/мл), ринофарингит, легкая форма.

Сопутствующие заболевания:

Задержка психомоторного и речевого развития. органическое поражение ЦНС. Эпилепсия структурная комбинированная. Вторичная микроцефалия.

Z92.8 биологическая терапия иммуноглобулин человека против COVID-19 №1 от 06.04.2021.

Пациент находился с 03.04.2022 по 16.04.2022 - Инфекционное отделение №1 (13 койко-дней).

Анамнез заболевания: больна с 27.03.2022, все дни повышение температуры тела до 37,1°С. 01.04.2022 осмотрен педиатром, выполнен экспресс тест на антиген COVID-19 - положительный, назначен гриппферон и симптоматическая терапия. 03.04.2022 с утра - ринит, вялость, снижение аппетита, по СМП доставлена в стационар.

Заболевания нервной системы: задержка психомоторного и речевого развития. органическое поражение ЦНС. Эпилепсия. Постоянно принимает депакин хроносфера по 125 мг 2 р в день.

При поступлении жалобы на вялость, ринит. Температура тела 37,1°C. Масса тела: 7,6 кг. ИМТ: 14,2 Сознание: ясное. Цвет кожных покровов бледный, чистый. Кожный дермографизм: смешанный. Слизистая ротоглотки ярко гиперемирована, фолликулярная гиперплазия задней стенки глотки. ЧДД: 24 /мин; Дыхание самостоятельное: естественным путем. Участие грудной клетки в дыхании: равномерное. SPO₂ 98%. Дыхание пуэрильное, хрипов нет. Перкуторный звук ясный. Кашля нет. Носовое дыхание затруднено, секрет слизистый. Гемодинамика: стабильная. ЧСС 122 /мин; Ритм сердца: ритмичный. Тоны сердца: ясные. Область сердца и границы не изменена.

Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Симптомы раздражения брюшины отрицательные. Стул регулярный, без патологических изменений. Печень и селезенка не выступают из-под края реберной дуги. Мочеиспускание не нарушено. Моча без изменений. Диурез сохранен. Менингеальные и очаговые симптомы отсутствуют.

В соответствии с ВК от 06. 04.2022 ребенку из группы риска тяжелого течения коронавирусной инфекции COVID-19 с длительным вирусовыделением РНК SARS-CoV-2 из отделяемого верхних дыхательных путей на 11 день проведена инфузия Иммуноглобулина человека против COVID-19 в дозе 0,3 мл/ кг (2,3 мл). Инструментальные исследования:

Рентгенография легких 03.04.2022: Очаговых и инфильтративных изменений легких достоверно не выявлено.

Результаты лабораторных исследований приведены в таблицах 3 и 4.

Медикаментозное лечение:

1. Интерферон альфа-2b 150000 МЕ. Перректально, 2 раза в сутки с 03.04.2022 по 12.04.2022.

2. Декстроза 150 мл. Гепарин натрия 1000 МЕ. В/В, 1 раз в сутки днем, 1 день, Дата начала: 03.04.2022(1 день).

3. Бифидобактерии бифидум 5 доз. Внутрь, 2 раза в сутки днем, ночью, Дата начала: с 03.04.2022 по 16.04.2022.

4. Калия хлорид + Натрия гидрокарбонат + Натрия хлорид 150 мл. внутривенно капельно с 03.04.2022.

5. Декстроза 300 мл с эуфиллином 0,7 мл, (35 мл/кг) с 04.04.2022 по 07.04.2022.

6. Иммуноглобулин человека против COVID-19 2,3 мл. в дозе 0,3 мл/кг массы тела, внутривенно однократно, 06.04.2022.

7. Оксиметазолин 0,01% по 2кап 3 р/д в нос с 03.04.22 по 09.04.22.

8. Протаргол 2% по 2 кап 3 р/д с 03.04.22 по 09.04.22.

9. Депакин хроносфера по 125 мг 2 р/д постоянно.

На фоне иммунобиологической терапии отмечена положительная динамика - температура тела стойко нормализовалась на 2 сутки, купировались катаральные явления на 3 сутки после применения, уровень лабораторных маркеров воспаления снизился к пределам референсных значений на 3-5 сутки после введения биологической терапии. Ребенок 1 года 2 месяца с коморбидным заболеванием на фоне коронавирусной инфекцией COVID-19 с легкой формой, который поступил на 8 день болезни в стационар, на 11 день лечения в стационаре получил Иммуноглобулин человека против COVID-19 в дозе 0,3 мл/кг. В результате лечения была достигнута элиминация РНК SARS-CoV-2 из отделяемого верхних дыхательных путей на 3 день после применения иммуноглобулин человека против COVID-19 и наросли IgG к SARS-CoV-2 с 0,15 до 153,21 ОЕ/мл. Ребенок выписан домой под наблюдение педиатра, невролога, кардиолога и пульмонолога.

Клинический пример №2

Ребенок К., 11 лет. с диагнозом: Основной диагноз: U07.1 Коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19, вирус идентифицирован (ПЦР от 29.10.2021 - положительный, ПЦР РНК SARS-CoV-2 от 03.11.2021 - положительный, от 05.11.2021 положительный, от 07.11.2021 - отрицательный, ПЦР COVID-19 от 08.11.2021 отрицательно; ИФА COVID-19 от 29.10.2021 - IgM 0,53 IgG: 0,23, от 04.11.2021 - IgM 21,23 IgG 87,16; от 08.11.2021 - IgM 20,68 IgG 142,42 ОЕ/мл). Двусторонняя пневмония, КТ-4 (по МСКТ от 27.10.2021). Осложнения основного заболевания: Дыхательная недостаточность 2 ст.

Сопутствующие заболевания: Q90.9 Синдром Дауна. ВПС. Состояние после транслюминальной балонной ангиопластики коарктации аорты от 14.08.2019, после пластики передней створки митрального клапана, ушивания множественных дефектов межжелудочковой перегородки в условиях ИК от 21.08.2019. Рекоарктация аорты. Резекция рекоарктации аорты с пластикой анасмотозом конец в конец от 20.10.2021. N39.0 Инфекция мочевыводящих путей. Рубцовый фимоз.

Z92.8 Трансфузия иммуноглобулина человека против COVID-19 №3 от 02.11.2021, 04.11.2021, 06.11.2021.

С 01.11.2021 по 16.11.2021 в ОРИТ №2, с 16.11.2021 по 17.12.2021 - Инфекционное отделение №1.

Анамнез жизни и заболевания:

Ребенок от 2 беременности, протекавших на фоне токсикоза в первом триместре, вторых самостоятельных родов на 38 неделе. Вес при рождении 2200 г, рост 48 см. Сразу при рождении диагностированы синдром Дауна и ВПС. В течение последних 6 месяцев ухудшение состояния в виде наличия стойкой артериальной гипертензии, усугубления головных болей. В связи с диагностированной коарктацией аорты на первом этапе 14.08.2019 проведена в ФГБУ НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева МЗ РФ операция трансдюминальная балонная ангиопластика зоны коарктации аорты. 21.08.2019 г. пластика передней створки митрального клапана, ушивание множественных дефектов межжелудочковой перегородки в условиях ИК, гипотермии и ФХКП. Ранний послеоперационный период осложнился гипертермией, гидротораксом, гидроперикардом и длительным реабилитационным периодом.

Ребенок находился с 15.10.2021 на плановой госпитализации по поводу коарктации аотры. Выполнена 20.10.2021 резекция рекоарктации аорты с пластикой анастомозом конец в конец от 20.10.2021. В отделении отмечено снижение сатурации до 65%, налажена подача кислородно-воздушной смеси в объеме 5 л/мин. Не смотря на проводимую терапию состояние ребенка с отрицательной динамикой, диагностирована двусторонняя пневмония по результатам КТ ОГК от 23.10.21 с объемом поражения 84% (КТ-4).

При поступлении состояние тяжелое за счет ДН, выраженной кислородной зависимости, НК, интоксикационного синдрома, симптомов дегидратации. Температура тела 38,1°С. Масса тела: 47 кг. ИМТ: 22,3 кг/кв.м. Сознание: ясное. ШКГ 15 б. pSOFA 4. В сознании, на осмотр реагирует спокойно и адекватно, контактен. Менингеальной и очаговой симптоматики нет. Зрачки D=S, фотореакция живая.

Цвет кожных покровов бледный. Микроциркуляция умеренно нарушена. Диффузный цианоз вне дотации О₂. Видимые слизистые серые, суховатые. Кожные покровы выраженно бледные, суховатые. Лимфоузлы не увеличены.

Дыхание самостоятельное. SPO₂ 77%. Дотация O₂ через лицевую маска 12 л/мин. Аускультативно жесткое. Ритм дыхания регулярный. ЧДД 35 в мин. Через нос дыхание несколько затруднено, отделяемого нет, дышит ртом. Экскурсия достаточная, симметричная. Одышка смешанная, превалирует инспираторный компонент, усиливается при активности. Аускультативно проводится по всем полям равномерно, ослаблено по левым полям, задненижним справа. Хрипы крепитирующие слева больше по задней поверхности. Кашля нет.

Гемодинамика: стабильная. АД 151/63 мм.рт.ст. ЧСС 114 /мин; Ритм сердца: не нарушен. Тоны сердца: приглушенные. Описание ритма: синусовый по монитору. Наличие сердечного шума: есть. Характеристика шума: систолический грубый.

Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Аускультативно перистальтика вялая. Рвоты нет. Симптомы раздражения брюшины: отрицательные. Печень и селезенка пальпируется у края реберной дуги. Стула при поступлении не было. Мочеиспускание: самостоятельно. Цвет мочи желтый.

Учитывая отсутствие в течение несколько часов интенсивной терапии в ОРИТ прироста показателей сатурации у ребенка на дотации О₂ через лицевую маску с потоком 12 л/мин, ребенок переведен в этот же день на НИВЛ, показатели сатурации 94-95%; ИВЛ; FIO₂: 60%; SPO₂: 94%; Режим ИВЛ: Spont (Pressure support, ASB). Уровень давления поддержки: 5 mbar; PEEP: 2 mbar; МОД: 10,1 л/мин; Дыхательный объем: 354 мл; Частота дыхательных движений 41 в мин.

В соответствии с решением ВК от 02.11.2021 ребенку с коморбидным заболеванием и тяжелой формой коронавирусной инфекции COVID-19 с длительностью заболевания более ≥10 дней была проведена инфузия Иммуноглобулина человека против COVID-19 в дозе 1,1 мл/ кг (51,7 мл) №3.

Переведен 07.11.21 г. на самостоятельное дыхание с дотацией O₂ с потоком 6 л/мин через лицевую маску, SPO₂ 96%. Спонтанное дыхание проводится по всем полям равномерно, ослаблено по задней нижним полям с обеих сторон. Хрипы не выслушиваются. Носовое дыхание свободное. Экскурсия достаточная, симметричная. Одышка инспираторная, умеренная, во сне незначительная. Кашель редкий, непродуктивный.

Инструментальные исследования:

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости 02.11.2021: Эхо-признаки гепатомегалии, умеренных диффузных изменений поджелудочной железы. Ультразвуковое исследование плевральной полости 02.11.2021: Плевральная линия уплотнена, подвижность не нарушена. В правой плевральной полости по задней поверхности на уровне нижнего угла лопатки определяется свободная жидкость толщиной 7 мм, в правой подмышечной линии на уровне переднеподмышечной линии 4 мм. Заключение: Эхо-признаки небольшого количества свободной жидкости в плевральных полостях.

Эхо-кардиография 02.11.2021: Состояние после транслюминальной баллонной ангиопластики коарктации аорты от 14.08.2019; пластики передней створки митрального клапана, ушивания множественных дефектов межжелудочковой перегородки 21.08.2019, резекции рекоарктации аорты с анастомозом конец в конец от 20.10.2021. Остаточный градиент на аорте в проекции анастомоза 18 мм рт.ст. Дефект межжелудочковой перегородки перимембранозный (3,8 мм) со сбросом крови слева направо. Гипертрофия миокарда левого желудочка. Поперечные трабекулы, эктопические хорды в левом желудочке.

Компьютерная томография органов грудной полости 02.11.2021: В обоих легких диффузные уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла» в сочетании с линейными уплотнениями легочного интерстиция. Объем поражения правого легкого - порядка 85%, левого - 80%. Внутригрудные лимфатические узлы множественные, диаметром 8 мм. Рентгенологическая картина двухсторонней пневмонии (КТ-4).

ЭКГ 05.11.2021: Ритм предсердный. ЧСС 71-77 уд. в минуту. Горизонтальное положение электрической оси сердца. Нарушение внутрижелудочкового проведения.

Рентгенография органов грудной клетки 08.11.2021: Рентгенологические признаки инфильтративных изменений с обоих сторон легких (по видимому вирусной этиологии), более выражено в нижних отделах.

ЭКГ 09.11.2021: Предсердный ритм, аритмия. ЧСС 68-86 уд. в минуту. Нормальное положение электрической оси сердца. Нарушение в/ж проводимости. Перегрузка левого желудочка. Изменения миокарда желудочков. По сравнению с ЭКГ от 04.11.21 - отрицательная динамика.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости 15.11.2021: Эхо-признаки гепатомегалии, диффузных изменений поджелудочной железы.

Эхо-кардиография 15.11.2021: Остаточный градиент на аорте в проекции анастомоза 14 мм рт.ст. Гипертрофия миокарда левого желудочка. Поперечные трабекулы, эктопические хорды в левом желудочке. Показатели систолической функции левого желудочка в пределах нормы. Выпота в полости перикарда нет. КДР=30 мм, ФИ=80%. ЭКГ 15.11.2021.: ЧСС 56-72 уд/мин. Средняя ЧСС 63 уд/мин (норма 61-107). PQ 135 мс (норма 100-170). QRS 100 мс, QT 393 мс, QTc 402 мс. Горизонтальное положение ЭОС. Синусовый ритм. Признаки увеличения левого желудочка.

Компьютерная томография ОГК 12.11.2021: По сравнению с 02.11.2021 интенсивность и протяженность изменений по типу «матовых стекол» уменьшилась. Объем поражения правого легкого - порядка 50%, левого - 45%. Рентгенологическая картина течения двухсторонней пневмонии (КТ-2), с положительной динамикой по сравнению с 02.11.2021. Внутригрудная лимфоаденопатия.

Ультразвуковое исследование почек, мочевого пузыря и мочевыводящих путей 19.11.2021: Эхографические признаки 2-стороннего мегауретера, расширения чашечно-лоханочной системы почек.

Эхокардиография 24.11.2021: Состояние после транслюминальной баллонной ангиопластики коарктации аорты от 14.08.2019; пластики передней створки митрального клапана, ушивания множественных дефектов межжелудочковой перегодки 21.08.2019; резекции рекоарктации аорты с анастомозом конец в конец от 20.10.2021. Остаточный градиент на аорте в проекции анастомоза 17 мм рт.ст. Гипертрофия миокарда левого желудочка. Поперечные трабекулы, эктопические хорды в левом желудочке. Показатели систолической функции левого желудочка в пределах нормы. Выпота в полости перикарда нет.

ЭКГ 25.11.2021: Синусовый ритм. ЧСС 81-85 уд. в минуту. Горизонтальное положение электрической оси сердца.

Результаты лабораторных исследований приведены в таблицах 5-7.

Медикаментозное лечение:

1. Антибактериальная терапия:

2. Цефоперазон + Сульбактам в/в, 2 раза в сутки, с 02.11.2021 по 14.11.2021.

3. Ванкомицин 470 мг. в/в, 4 раза в сутки, с 02.11.2021 по 14.11.2021.

4. Левофлоксацин с 15.11.2021 по 29.11.2021 г. по 500 мг 1 раз/день

5. Имипенем + Циластатин 0,5 фл. в/в, 4 раза в сутки с 01.12.2021 по 13.12.2021.

6. Иммуноглобулин человека против COVID-19 в дозе 1 мл/ кг (51,7 мл) №3 внутривенно, 02.11.2021, 04.11.2021, 06.11.2021.

7. Потивогрибковая терапия: Флуконазол 200 мг. В/В, 1 раз в сутки, с 02.11.2021, по 12.11.2021.

8. Ингаляционная терапия: Будесонид 0.5 мг. Ингаляции через небулайзер, 2 раза в сутки утром, вечером с 20.11.2021 по 16.12.2021.

9. Сальбутамол 2,5 мг. Ингаляционно, 2 раза в сутки, с 02.11.2021 по 30.11.2021.

10. Гормональная терапия: Дексаметазон 10 мг в/в, 2 раза в сутки, с постепенной отменой, с 02.11.2021 по 30.11.2021.

11. Гепаринотерапия: Гепарин 10 ЕД/кг/час круглосуточно, в/в с 01.11.2021 по 16.12.2021.

12. Инфузионная терапия: Натрия хлорид 200 мл. Декстроза 400 мл. в/в, с целью восполнения физиологической потребности в объеме 600 мл, с 19.11.2021 по 21.11.2021.

13. Декстроза Аминокислоты для парентерального питания + Прочие препараты [Жировые эмульсии для парентерального питания + Декстроза + Минералы] 960 мл. в/в, 1 раз в сутки, с 10.11.2021, по 16.11.2021.

На фоне лечения ОРИТ ребенок 10.11.21 г. был переведен в инфекционное отделение №1 в состоянии средней степени тяжести. Не лихорадил, без дополнительной оксигенотерапии, оксигенация удовлетворительная. В сознании, контактен. На осмотр реагирует спокойно и адекватно. Активен в пределах кровати. Спонтанная двигательная активность сохранена в полном объеме. SPO2 98%. Дыхание через естественные дыхательные пути. ЧДД 21 в мин. Носовое дыхание свободное. Экскурсия грудной клетки достаточная, симметричная. Одышки в покое нет. Кашель редкий, непродуктивный. Аускультативно дыхание жесткое, проводится по всем полям равномерно. Хрипы не выслушиваются. Гемодинамика стабильная. АД 112/63 мм.рт.ст. ЧСС 77 /мин.

МСКТ от 17.12.21: Реконвалесцент двухстороннего полисегментарного интерстициального процесса в легких (КТ-0). Ребенок выписан домой под наблюдение педиатра, кардиолога и пульмонолога.

На фоне иммунобиологической терапии отмечена положительная динамикау ребенка 11 лет с коморбидным заболеванием и коронавирусной инфекцией COVID-19, крайне тяжелой формой, который поступил на 11 день болезни в стационар. На 2 день лечения в стационаре начал получать курс Иммуноглобулина человека против COVID-19 в дозе 1,1 мл/кг №3 через день. В результате лечения на 3 день после применения иммуноглобулин человека против COVID-19 была купирована ДН, произошла элиминация РНК SARS-CoV-2 из отделяемого верхних дыхательных путей через 24 часа после третей инфузии Иммуноглобулина человека против COVID-19 и наросли IgG к SARS-CoV-2 с 0,23 до 142,42 ОЕ/мл.

Клинический пример №3

Ребенок К., 2 года 5 месяцев с клиническим диагнозом: Основной диагноз: U07.1 Коронавирусная инфекция, вызванная вирусом COVID-19, вирус идентифицирован (подтвержден лабораторным тестированием независимо от тяжести клинических признаков или симптомов: ПЦР COVID-19 от 26.05.2020 - положительный, от 04.06.20 - отрицательный, 27.11.20, 30.11.20, 04.12.20, 09.12.20, 13.12.20, 17.12.20, 21.12.20, 25.12.20, 29.12.20, 01.01.21, 06.01.21, 10.01.21 - положительный, от 14.01.21 - отрицательный, от 16.01.2021, 20.01.21, 25.01.21, 29.01.21, 04.02.21, 08.02.21, 10.02.21, 15.02.21, 19.02.21, 22.02.21 - положительный; от 25.02.21, 28.02.21 - отрицательный; ИФА COVID-19 от 09.12.20 - IgM 0,04, IgG 1,74; от 25.01.2021 - IgM 0,06, IgG 0,5; от 25.02.2021 - IgM 0,08, IgG 0,12, Ig G S1-0,06; от 28.02.2021 - IgM 2,26, IgG 1,51, Ig G S1-0,97 ОЕ/мл.

Осложнения: Генерализованная инфекция смешанной этиологии Staphylococcus sp, Candida sp.): двусторонняя полисегментарная пневмония, энтероколит, бактериемия. Синдром полиорганной недостаточности: ДН 3 ст. НК 3 ст.Острое нарушение ритма (желудочковая тахикардия). Острая почечная недостаточность. Отек головного мозга. Анемия смешанного генеза (коррекция от 21.02.2021 г.). Синдром Иценко-Кушинга. Вторичная артериальная гипертензия. Сердечно-легочная реанимация от 28.02.2021.

Сопутствующие заболевания: D82.8 Первичный иммунодефицит. Синдром дисрегуляции, связанный с мутацией в гене STAT3. Врожденный гипотериеоз с антителами к ТПО. Агранулоцитоз. Аутоиммунная фармакорезистентная энтеропатия. Синдром мальабсорбции тяжелой степени. Постоянный носитель порта Бровиак. Грубая задержка психомоторного развития.

Z92.8 Биологическая терапия: антиковидная плазма от 24.02.2021.

Находилась 04.12.2020 - 19.02.2021 инфекционное отделение №1.

20.02.2021 - 28.02.2021 в ОРИТ №2 (87 койко-дней).

Анамнез заболевания: с 20.11.2020 ребенок находился на обследовании в РДКБ ФГБОУ ВО РНИМУ им Н.И. Пирогова МЗ РФ. С 23.11.20 отмечается повышение температуры до 38.5°С, кашля не было, рвоты нет. С 26.11.20 температура нормализовалась, но сохранялись сонливость, вялость. ПЦР на COVID-19 от 27.11.2020 и 30.11.2020 положительные, в ОАК от 23.12.2020 агранулоцитоз, лейкоциты 0,53×10/л, нейтрофилы 0. В связи с положительными результатам ПЦР к COVID-19 ребенок переведен в ДГКБ им. З.А. Башляевой, в инфекционное отделение №1 с диагнозом: Коронавирусная инфекции COVID-19, лабораторно подтвержденная. Пневмония двусторонняя (коронавирус ассоциированная? аутоиммунный пневмонит? ДН 1 ст. Первичный иммунодефицит неуточненный. Анемия смешанного генеза (аутоиммунная, парвовирус-ассоциированная, хронических заболеваний) 3 ст. Тромбоцитопения неуточненная, аутоиммунная? Синдром Фишера-Эванса? Аутоиммунная энтеропатия, тяжелое рефрактерное течение, обострение. Энтероколит, ассоциированный с Candida albicans, Stenotrophomonas maltophilia, Enterobacter cloacae, длительно текущий. Синдром мальабсорбции, белково-энергетическая недостаточность 2 ст.Сепсис, ассоциированный с Candida albicans, parapsilosis (май-июнь 2020). Тромбоз верхней полой вены и правого предсердия (10.07.2020). Врожденный гипотиреоз с антителами к ТПО. Агранулоцитоз. Во время пребывания в РДКБ получала ванкомицин, меронем, дексаметазон, гептрал, Л-тироксин, без эффекта.

Ранее развитие ребенка с задержкой, к моменту госпитализации ребенок сидел с поддержкой, переворачивался, попытки ползать. В течение последних 4 дней мама заметила снижение двигательной активности ребенка, откат в моторных навыках: не сидит, не переворачивается.

При поступлении состояние тяжелое. Жалобы на лихорадку, вялость, снижение аппетита. Сознание: ясное. Температура тела 36,6°C. Масса тела 12 кг. Ребенок вяловат, капризен. Установлен центральный венозный катетер Broviak для проведения парентерального питания. Цвет кожных покровов бледно-розовый, сетчатый багровый мраморный рисунок. Медикаментозный синдром Иценко-Кушинга. Дыхание пуэрильное, самостоятельное. ЧДД 26 в мин. Ритм дыхание регулярное. Хрипов нет. Носовое дыхание: свободное. ЧСС 120 /мин. Ритм сердца: аритмичный. Тоны сердца приглушенные. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Стул без патологических изменений, склонность к поносам. Рвоты нет.Печень и селезенка не пальпируется. Мочеиспускание безболезненное. Цвет мочи: желтый (обычный). Область почек не изменена. Очаговых и менингеальных знаков нет.

Инструментальные исследования:

Рентгенография ОГК 05.12.2020: Убедительных рентгенологических данных за пневмонию нет, рентгенологические признаки вирусной инфекции.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости 27.12.2020: Эхо-признаки гепатоспленомегалии, свободной жидкости в правом латеральном канале.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости 03.01.2021: Эхо-признаки гепатоспленомегалии, умеренных диффузных изменений поджелудочной железы, выраженного метеоризма.

Ультразвуковое исследование щитовидной железы и паращитовидных желез 07.01.2021: Эхо-признаки гипоплазии щитовидной железы.

Компьютерная томография органов грудной полости 20.02.2021: КТ-картина двухсторонней полисегментарной пневмонии, объем поражения легочной ткани с обеих сторон около 75%.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек 27.02.2021: Эхо-признаки гепатоспленомегалии, диффузных изменений поджелудочной железы, динамические нарушения кишечника, выраженного метеоризма. Эхо-признаки диффузных изменений стенок ЧЛС почек.

Рентгенография органов грудной клетки 27.02.2021: Рентгенологические признаки течения двухсторонней пневмонии с отрицательной динамикой. Реакция плевры слева.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости 28.02.2021: Эхо-признаки гепатоспленомегалии, дисхолии. Парез кишечника. Метеоризм. Лимфаденопатия.

Рентгенография органов грудной клетки 28.02.2021: Рентгенологические признаки течения двусторонней пневмонии, без существенной рентгенологической динамики по сравнению с рентгенографией грудной клетки от 27.02.2021.

Эхо-кардиография 28.02.2021: Исследование проводилось на фоне проведения реанимационных мероприятий. При УЗ-исследовании сокращение сердца не определяется.

Результаты лабораторных исследований приведены в таблицах 8-11.

Интерпретация результатов: Для Index S/CO - Ig G (антитела к нуклеокапсидному белку): <0.49 - не обнаружено; ≥0.49 - <1.40 - серая зона (пограничный результат); ≥1.40 - обнаружено.

Для Index S/CO - Ig G S1 (нейтрализующие антитела к рецептор-связывающему домену (RBD) белка S1): ≤0.80 - не обнаружено; >0.80 - <1.00 - серая зона (пограничный результат); ≥1.00 - обнаружено.

Для Index S/CO - Ig М: <1.00 - не обнаружено; ≥1.00 - обнаружено.

Результаты бактериологических исследований:

от 11.01.21 посев крови - Staphylococcus epidermidis;

от 22.01.21 посев крови - Staphylococcus epidermidis;

от 24.02.21 посев мочи - Candida sp.;

от 24.02.21 посев из ануса - Candida albicans, Enterobacter cloacae ssp. Cloacae;

от 24.02.21 посев крови - рост микрофлоры не выявлен;

от 26.02.21 посев крови - Staphylococcus intermedius;

от 28.02.21 посев мокроты - Staphylococcus ntermedius, Candida albicans.

За время нахождения в инфекционном отделении №1 состояние оставалось стабильно тяжелым, на фоне проводимой терапии, введения дексаметазона, отмечается прогрессивная прибавка в весе до 2 кг, что потребовало снижения дозы. Стул разжиженный до 4-5 раз в сутки с зоной обводнения, сохраняется вздутие живота. Проводилась терапия ВВИГ, коррекция антибактериальной терапии по результатам посевов биологических сред. При повторном обследовании на коронавирус ПЦР положительный. В последующие 10 дней наблюдения у ребенка устойчивый субфебрилитет, однократно отмечалось повышение температуры тела до 38,1°С, что, было связано с бактериально-грибковыми осложнениями. Проводилась коррекция антибактериальной терапии, постепенно снижается доза дексаметазона. На этом фоне стул у ребенка участился до 8 раз в сутки, увеличилась жидкая часть (большой круг обводнения), периодически отмечается снижение уровня общего белка и альбумина от 32 до 28 г/л, что потребовало трансфузии альбумина, проводилось также повторное введение ВВИГ. Повторные мазки ПЦР на COVID-19 положительные, ИФА COVID-19 отрицательные. За период с 60 по 70 сутки отмечается отрицательная динамика в виде усиления диарейного синдрома (стул приобрел водянистый характер до 8-11раз в сутки), аппетит ухудшился, отмечается нарастание тахикардии и тахипноэ, беспокойство, анемия 2 степени (Hb - 92 г/л), отмечается вновь снижение уровня альбумина. Получены результаты иммунного статуса - гуморальный иммунитет IgM IgG IgA - нет. Повторно проводится введение ВВИГ, альбумина. Проведена консультация с РДКБ ФГАОУ ВЩ РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ и ФГБУ «НМИЦ ДОГИ им. Дмитрия Рогачева» МЗ РФ. Ребенку с первичным иммунодефицитом и низким уровнем антител к SARS-CoV-2 рекомендовано по жизненным показаниям введение антиковидной некарантинизированной плазмы. Однако, от введения в последующем принято решение воздержаться. В последующие дни нарастает интоксикационный синдром, лихорадка до фебрильных цифр в течение последующих 4 дней, разжижение и учащение стула до 12-14 раз в сутки, ребенок вялый, адинамичный, прогрессирует прибавка в весе, ест плохо. С 13.02.2020 состояние ухудшилось, стала болеем вялой, малоактивной, отказывалась от еды, появилась одышка и О2-зависимость. Выполнена КТ грудной клетки, выявлена пневмония с объемом поражения 75% (КТ-3). 20.02.21 в связи с отрицательной динамикой для последующего лечения и наблюдения был переведен в ОРИТ №2 на 78 сутки лечения.

Тяжесть состояния ребенка 2 лет 4 месяцев с иммунодефицитным состоянием, аутоиммунной гастроэнтеропатией, белково-энергетической недостаточностью, повторными эпизодами сепсиса в анамнезе, носителя венозного порта Бровиак, обусловлена симптомами устойчивой интоксикации, ДН 1-2 ст., водно-электролитным дисбалансом, гастроинтестинальной недостаточностью 1-2 ст., анемией, коагулопатией, на фоне течения двухсторонней пневмонии смешанной этиологии. Новая коронавирусная инфекция COVID-19, персистирующее вирусноносительство.

Консилиум от 08.12.2020: Учитывая вирусноиндуцированную лейкопению и агранулоцитоз к проводимой терапии показано назначение высокодозовой терапии 10% иммуноглобулином человеческим нормальным для внутривенного введения в дозе 2 г/кг массы тела (5 г) №3 и препаратами G-CSF (филграстим, ленограсим) в стартовой дозе 5 мкг/кг/введение под контролем уровня лейкоцитов и гранулоцитов.

Заключение консилиума от 24.02.2021: у пациентки с первичным иммунодефицитом, персистенцией COVID-19, отмечается ухудшение состояния в виде прогрессирования поражения легких, смешанной вирусно-бактериального генеза. В тактике рекомендовано:

1. Учитывая стойкое вирусовыделение РНК SARS-CoV-2, рассмотреть вопрос о введении плазмы от донора, перенесшего COVID-19 по схеме: №3 с интервалом в 3-4 дня.

2. Рассмотреть вопрос о терапии ремдесивиром. Учитывая глубокую лейкопению, преимущественно за счет нейтропении, рекомендована терапия препаратами ГКСФ, начиная с 5 мг/кг, далее индивидуально в подобранной дозе, с целью поддержания гранулоцитов не менее 1000 кл в мкл. Медикаментозное лечение:

1. Инфузионная терапия глюкозо-солевыми растворами согласно клинической ситуации.

2. Парентеральное питание Аминовен 15% 55 мл + Смофлипид 20% 25 мл с 04.12.2020 по 20.02.2021, Аминовен 15% 3 г/кг/сут 229 мл + Смофлипид 20% 3,5 г/кг/сут 200 мл с 21.02.2021 - 28.02.2021.

3. Трансфузионная терапия препаратами крови:

- Эр. масса О(I)Rh положительной 100 мл 20.02.2021,

- СЗП О(I)Rh положительной 100 мл 25.02.2021,

- Альбумин 20% 50 мл 15.01.2021, 50 мл 16.01.2021, 25 мл 23.01.2021, 25 мл 24.01.2021, 100 мл 16.02.2021.

4. Иммунозаместительная терапия:

- Привиджен 50 мл №3 (12-14.12.2020), 50 мл №1 25.12.2020,

- Габриглобин 25 мл 15.01.2021, 25 мл 16.01.2021, 100 мл 08.02.2021, 100 мл 16.02.2021, 50 мл 21.02.2021, 50 мл 28.02.2021.

5. Терапия G-CSF препаратами.

6. Антибактериальная терапия:

- Бисептол 10 мг/кг/сут по 120 мг × 2 раза с 05.12.2020, с 26.02.2021 20 мг/кг по 28.02.2021.

- Меронем 150 мг × 3 раза с 05.12.2020 по 20.12.2020,

- Ванкомицин 150 мг × 3 раза с 05.12.2020 по 20.12.2020,

- Бакцефорт по 600 мг × 2 раза с 21.12.2020 по 08.01.2021,

- Ципрофлоксацин 100 мг × 2 раза с 08.01.2021 по 08.02.2021,

- Ванкомицин 100 мг × 4 раза с 16.01.2021 по 08.02.2021,

- Линезолид 110 мг × 3 раза с 09.02.2021 по 16.02.21, per os с 17.02.2021 по 24.02.2021, в/в 25.02.2021,

- Имипенем 165 мг × 4 раза с 09.02.2021 по 20.02.2021,

- Пиперациллина-тазобактам 360 мг/кг/сут по 1030 мг × 4 раза с 21.02.2021 по 26.02.2021,

- Полимиксин 12 мг 2 раза с 24.02.2021 по 28.02.2021,

- Меропенем 230 мг × 3 раза с 27.02.2021 -28.02.2021.

7. Гормональная терапия: Дексаметазон - 1 мг утро и вечер с 04.12.2020 по 06.01.2021; 1 мг утро и 0,5 мг вечер с 07.01.2021 по 09.01.2021; 0,5 мг утро и вечер с 10.01.2021 по 16.01.2021; 0,5 мг утро с 17.01.2021 - 28.02.2021.

8. Противогрибковая терапия:

- Вориконазол 50 мг × 2 раза с 05.12.2020 по 08.12.2020,

- Дифлюкан 50 мг × 2 раза с 09.12.2020 по 24.12.2020,

- Вориконазол 50 мг × 2 раза с 24.12.2020 по 20.02.2021,

- Микамин 55 мг × × 1 раз с 21.02.2021 по 28.02.2021.

9. L-тироксин 75 мг с 05.12.2020.

10. Гепаринотерапия: Гепарин 12-15 Ед/кг/час под контролем АЧТВ с 20.02.202128.02.2021.

11. Омепрозол 10 мг × 1 раз с 07.12.2020 - 28.02.2021.

12. Урсофальк 1 мг × 1 раз с 05.12.2020 - 28.02.2021.

13. Гептрал 100 мг × 2 раза с 05.12.2020 по 03.01.2021.

14. Бифидумбактерин 5 доз × 2 раза с 25.12.2020 -28.02.2021.

15. Панзинорм У2 табл × 4 раза с 05.12.2020 по 20.02.2021.

16. Реамберин 50 мл × 1 раз с 27.02.2021 - 28.02.2021.

17. Мидазолам 0,5% 4 мкг/кг/мин с 27.02.2021 - 28.02.2021.

18. Круарон 0,2 мг/кг/час с 28.02.2021 - 28.02.2021.

19. Неотон 1 г/сут с 21.02.2021 - 28.02.2021.

20. Верошпирон 23 мг × 2 раза с 24.02.2021 - 28.02.2021.

21. Биологическая терапия: антиковидная плазма 300 мл №1 от 24.02.2021.

22. ИВЛ 27.02.2021 - 28.02.2021.

За время наблюдения в ОРИТ №2 состояние ребенка оставалось тяжелым. Коллегиально, с привлечением профильных специалистов, выработана тактика лечения. Введена однократно антиковидная плазма. Однако, на 84 сутки отмечается нарастание лихорадки, усугубление сердечно-легочной недостаточности, в связи с чем ребенок был переведен на управляемую вентиляцию (8 сутки в ОРИТ). 28.02.2021 отмечено нарушение сердечного ритма, прогрессирующее снижение показателей сатурации, снижение показателей АД. Несмотря на полный комплекс реанимационных мероприятий констатирована биологическая смерть в 14.20 28.02.2021.

У пациентки 2 лет 5 мес.с персистенцией COVID-19 на фоне первичного иммунодефицита, несмотря на комплексное лечение с применением антиковидной плазмы, наступила смерть за счет прогрессирования дыхательной недостаточности и бактериально-грибковых осложнений. После применения антиковидной плазмы у иммунокомпрометированного ребенка не произошло нарастания IgG к SARS-CoV-2, с 1,74 ОЕ/мл до 1,51 ОЕ/мл. РНК SARS-CoV-2 из отделяемого верхних дыхательных путей сохранялся более 90 дней. Иммунокомпрометированным детям с COVID-19 необходима более эффективная и безопасная иммунобиологическая терапия для лечения новой коронавирусной инфекции COVID-19.

Заявленное решение обеспечивает расширение арсенала способов лечения коронавирусной инфекции COVID-19 у детей. Способствует более благоприятному течению заболевания и является эффективным и безопасным методом лечения, который позволяет предупредить прогрессирование болезни у детей из групп риска тяжелого течения COVID-19 и элиминировать из организма вирус SARS-CoV-2 у иммунокомпрометированных детей.

Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням и педиатрии. Осуществляют противовирусную, симптоматическую, антибактериальную терапию на фоне терапии по основному заболеванию, при этом ребенку дополнительно вводят препарат Иммуноглобулин человека против COVID-19 в дозе 0,3-1,1 мг/кг тела в количестве 1-3 инфузии. Инфузии проводят с периодичностью 24-72 ч при наличии положительного результата контроля IgG к SARS-CoV-2. Контроль IgG к SARS-CoV-2 проводят посредством ПЦР-теста или экспресс-теста на SARS-CoV-2. Лечение согласно заявляемому способу проводят при вирусовыделении SARS-CoV-2, длящемся более 10 дней независимо от формы тяжести заболевания и проявления синдромов. Способ обеспечивает расширение арсенала способов лечения коронавирусной инфекции COVID-19 у детей, способствует более благоприятному течению заболевания и является эффективным и безопасным методом лечения, позволяет предупредить прогрессирование болезни у детей из групп риска тяжелого течения COVID-19 и элиминировать из организма вирус SARS-CoV-2 у иммунокомпрометированных детей. 2 з.п. ф-лы, 11 табл., 3 пр.

1. Способ лечения COVID-19 у детей из групп риска тяжелого течения заболевания при вирусовыделении SARS-CoV-2, длящемся более 10 дней, включающий проведение противовирусной, симптоматической, антибактериальной терапии на фоне терапии по основному заболеванию, назначенной до инфицирования COVID-19, дополнительно вводят препарат Иммуноглобулин человека против COVID-19 в дозе 0,3-1,1 мл/кг тела и количестве 1-3 инфузии с периодичностью 24-72 ч при положительном результате SARS-CoV-2.

2. Способ лечения COVID-19 по п. 1, отличающийся тем, что перед каждым введением Иммуноглобулина человека против COVID-19 пациенту проводят контроль IgG к SARS-CoV-2, а инфузию проводят при наличии положительного результата такого контроля.

3. Способ лечения COVID-19 по п. 1, отличающийся тем, что инфузии Иммуноглобулином человека против COVID-19 проводят независимо от степени тяжести течения заболевания.