Способ персонализированного комбинированного лечения больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого II - III стадии Российский патент 2022 года по МПК A61K31/282 A61K31/337 A61K31/4745 A61K31/704 A61K31/7068 A61P35/00 G01N33/58 

Описание патента на изобретение RU2784958C1

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для персонализированного комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого II-III стадии.

По состоянию на 2019 г. в России в общей популяции рак легкого занимает 3-е место (9,4%) по заболеваемости злокачественными новообразованиями. В мужской же популяции занимает 1-е место (16,3%). В структуре смертности лидирующее место занимает рак легкого - 17%. При стратификации контингента впервые выявленных пациентов с раком легкого в соответствии с распространенностью: IV стадию имели 42% пациентов, местно-распространенную форму (II-III стадия) имели 42,1%. За 10-летний (с 2009 по 2019 г.) период отмечено незначительное увеличение абсолютного количества впервые выявленных случаев рака легкого в мужской популяции (на 0,7%), в женской популяции имеется тенденция к стойкому увеличению числа случаев заболевания - прирост на 26,1% [1, 2]. Популяционные показатели заболеваемости и смертности раком легкого в России соответствуют общемировым тенденциям [3].

Основным методом лечения немелкоклеточного рака легкого является хирургический. Показатели 5-летней выживаемости прогрессивно снижаются в зависимости от TNM - стадии, не превышая 40% у пациентов с II стадией заболевания, а для III стадии не более 10-30% [4]. Важнейшей задачей остается поиск дополнительного воздействия на опухолевый процесс с целью профилактики местного рецидива и отдаленных метастазов, т.е. применение комплексного лечения.

Суммарно 23 рандомизированных исследования в период с 1992 по 2005 годы и пять дополнительных мета-анализов показали, что адъювантная химиотерапия улучшает показатели выживаемости у пациентов с резектабельным НМРЛ [5]. Адъювантная химиотерапия местоприменима, начиная с IB стадии НМРЛ (при размере опухоли более 4 см - T2b и более) [5]. Однако улучшение пятилетней выживаемости составляет около 5% [6]. Использование методики интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) позволяет улучшить локорегионарный контроль, не влияя на риски отдаленного прогрессирования, даже наличии радиомодификации [7]. По данной причине актуальным является поиск путей рационализации комбинированного лечения НМРЛ с использованием методов локорегионарного лечения (радикальное оперативное пособие + ИОЛТ) с персонифицированной химиотерапией.

Наиболее близким к предлагаемому, является способ персонализированного комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого 1В-111 стадии на основе оценки уровней экспрессии генов монорезистентности [9], выбранный за прототип, включающий радикальное хирургическое вмешательство и назначение на 15 сутки после операции адъювантной химиотерапии с включением двух цитостатиков с учетом уровней в опухоли генов монорезистентности RRM1, TYMS, АВСС5, BRCA1, ERCC1, TOPI, ТОР2а, TUBB3 при помощи количественной ПЦР, при этом при уровне ERCC1 менее 0,5 назначают карбоплатин в комбинации с одним из цитостатиков, выбор которого осуществляют следующим образом: при уровне RRM1 или TYMS менее 1,0 и АВСС5 менее 0,5 назначают гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 в 1 и 8 дни цикла, при уровне ТОР1 более 2, назначают иринотекан в дозе 100 мг/м2 в 1 и 8 дни цикла, при уровне TUBB3 0,6-1,5 назначают винорелбин в дозе 25 мг/м2 в 1 и 8 дни цикла, при уровне ТОР2а более 4 назначают доксорубицин в дозе 50 мг/м2 в 1 день цикла, при уровне BRCA1 более 1,5 назначают паклитаксел в дозе 175 мг/м2, всего 5 циклов адьювантной химиотерапии.

Недостатком прототипа является большая частота метахронных лифогенных метастазов.

Новый технический результат-сокращение осложнений, вызванных метатстазированием.

Для достижения нового технического результата в способе персонализированного комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого II-III стадии, включающем радикальное хирургическое вмешательство и после операции адъювантную химиотерапию с использованием карбоплатина в сочетании с цитостатиком, выбор которого осуществляют с учетом уровней в опухоли генов монорезистентности RRM1, TYMS, АВСС5, BRCA1, ERCC1, TOPI, ТОР2а, TUBB3 при помощи количественной ПЦР, выполняют радикальную анатомическую резекцию с медиастинальной ипсилатеральной лимфодиссекцией с интраоперационной лучевой терапией (ИОЛТ) с разовой дозой РОД 10,0 Гр, облучают: трахеобронхиальный угол, паратрахеальную, превенозную, бифуркационную зоны, далее в послеоперационном периоде, проводят адъювантную химиотерапию с использованием карбоплатина в дозе по AUC6, при этом, при уровне ERCC1 менее 1,5 проводят адъювантную химиотерапию с использованием карбоплатина в комбинации с одним из цитостатиков, выбор которого осуществляют следующим образом: при уровне экспрессии гена монорезистентности RRM1 или TYMS, менее 1,5, АВСС5 менее 1, проводят адъювантную химиотерапию с использованием гемцитабина в дозе 1000 мг/м2 в 1 и 8 дни цикла, в количестве 6 курсов, при уровне ТОР1 более 3, проводят адъювантную химиотерапию с использованием иринотекана в дозе 100 мг мг/м2 на 1 и 8 дни цикла, в количестве 6 курсов, при уровне TUBB3 1,5-2,5 проводят адъювантную химиотерапию с использованием винорелбина в дозе 25 мг/м2 на 1 и 8 дни цикла, в количестве 6 курсов, при уровне ТОР2а более 3 проводят адъювантную химиотерапию с использованием доксорубицина в дозе 50 мг/м2 в 1-й день цикла в количестве 6 курсов, с межкурсовым интервалом в 3 недели, при уровне BRCA1 более проводят адъювантную химиотерапию с использованием паклитаксел в дозе 175 мг/м2, в количестве 6 курсов.

Изобретение соответствует критерию «новизна», так как в отличие от прототипа обладает существенными отличительными признаками: первым этапом совместно с радикальной операцией проводят сеанс интраоперационной лучевой терапии с разовой дозой 10,0 Гр на область регионарного лимфооттока, а также используют количественно иные уровни экспрессии генов монорезистентности. В процессе эмпирического накопления опыта использования генетических маркеров монорезистентности, произошло дальнейшее уточнение референсных уровней экпрсессии с их изменением. Вторым этапом проводят персонализированную адъювантную химиотерапию в количестве 6 курсов.

Изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень», т.к. оно явным образом не следует для специалиста из уровня техники.

Изобретение соответствует критерию «промышленно применимо», т.к. оно использовано в клинической практике для лечения больных немелкоклеточным раком легкого II-III стадии.

Способ осуществляют следующим образом: на первом этапе проводят радикальное оперативное вмешательство с забором опухолевого материала с интраерационной лучевой терапией (ИОЛТ) с разовой дозой РОД 10,0 Гр с использованием алюминиевых коллиматоров размером 4×7 см, облучая при пневмонэктомии трахеобронхиальный угол, паратрахеальную, превенозную, бифуркационную зоны, при лобэктомии в зону облучения включалась и прикорневая часть оставшейся доли. Полученные образцы опухолевого материала консервируют в растворе RNALater (Ambion, USA), выдерживают сутки при температуре 4°С и далее сохраняют при температуре - 80°С. Выделение тотальной РНК из полученных образцов производят с помощью набора Plus RNeasy mini kit (Qiagen, Germany) с определением уровней экспрессии генов монорезистентности RRM1,BRCA1, TYMS, АВСС5, ERCC1, TOPI, ТОР2а, TUBB3 в ткани опухоли при помощи количественной ПЦР в режиме реального времени (qPCR) по технологии TaqMan:

1. RRM1, наиболее важный ген для назначения гемцитабина: уровень экспрессии менее 1,5 - низкий (показан гемцитабин); 1,5-3 - средний уровень (назначение гемцитабина не определено); более 3 - высокий уровень (гемцитабин не показан).

2. TYMS, второй по значимости ген для гемцитабина: уровень экспрессии менее 1,5 - низкий (показан гемцитабин), 1,5-3 - средний уровень (назначение гемцитабина не определено), более 3 - высокий уровень (гемцитабин не показан).

3. АВСС5, третий по значимости ген для назначения гемцитабина: уровень экспрессии менее 1 - низкий (показан гемцитабин), 1-2 - средний уровень (назначение гемцитабина не определено), более 2 - высокий уровень (гемцитабин не показан).

4. ERCC1, маркер для назначения карбоплатина: уровень экспрессии менее 1,5 - низкий (показан карбоплатин), 1,5-2,5 - средний уровень (назначение карбоплатина не определено), более 2,5 - высокий уровень (карбоплатин не показан).

5. ТОР1, маркер для назначения иринотекана: уровень экспрессии менее 2 - низкий, (иринотекан не показан), 2-3 - средний уровень (назначение иринотекана не определено), более 3 - высокий уровень (иринотекан показан).

6. TUBB3, маркер для назначения винорелбина: уровень экспрессии ниже 1,5 - низкий (винорелбин не показан), уровень 1,5-2,5 - средний (показано назначение винорелбина), уровень более 2,5 - высокий (винорелбин не показан).

7. BRCA1, маркер для назначения паклитаксела: уровень экспрессии гена ниже 2 -низкий (паклитаксел не показан), более 2 - высокий (показан паклитаксел).

8. ТОР2а, маркер для назначения доксорубицина: уровень экспрессии менее 1,5 - низкий (не показан доксорубицин), 1,5-3 - средний уровень (назначение доксорубицина не определено), более 3 - высокий уровень (доксорубицин показан).

Вторым этапом, в послеоперационном периоде, в зависимости от уровней экспрессии генов монорезистентности RRM1, TYMS, АВСС5, BRCA1, ERCC1, TOP1, ТОР2а, TUBB3, проводят персонализированную адъювантную химиотерапию с использованием комбинации карбоплатина в дозе по AUC6, при уровне экспрессии гена монорезистентности ERCC1 менее 1,5, в комбинации с одним из цитостатиков, выбор которого зависит от уровня экспрессии исследуемых генов монорезистентности: при уровне экспрессии гена монорезистентности RRM1 или TYMS, менее 1,5, АВСС5 менее 1, назначают гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 в 1 и 8 дни цикла, при уровне ТОР1 более 3, назначают иринотекан в дозе 100 мг мг/м2 на 1 и 8 дни цикла, при уровне TUBB3 1,5-2,5 назначают винорелбин в дозе 25 мг/м2 на 1 и 8 дни цикла, при уровне ТОР2а более 3 назначают доксорубицин в дозе 50 мг/м2 в 1-й день в количестве 4 курсов, при уровне BRCA1 более 2 назначают паклитаксел в дозе 175 мг/м2 в количестве 6 курсов.

Обоснование способа: в адъювантном лечении НМРЛ, как правило, используют четыре основных класса цитотоксических агентов:

1) алкилирующие агенты (цисплатин и карбоплатин), которые непосредственно вызывают повреждение ДНК, тем самым нарушая ее репликацию и транскрипцию;

2) антиметаболиты (пеметрексед, гемцитабин), противоопухолевая активность которых основана на структурном или функциональном подобии метаболитам, участвующих в синтезе нуклеиновых кислот;

3) ингибиторы топоизомеразы - ключевые ферменты, которые расслабляют суперспирализацию ДНК во время репликации и транскрипции - включают в себя ингибиторы топоизомеразы I (топотекан и иринотекан) и топоизомеразы II (этопозид и доксорубицин);

4) микротрубочковые ингибиторы, которые подвергают полимеризации или деполимеризации микротрубочки митотического веретена, и включают в себя винорелбин, паклитаксел, доцетаксел [10, 11].

Использование конвенциональных схем химиотерапии в лечении немелкоклеточного рака легкого в значительной мере исчерпали свои возможности в плане повышения эффективности лечения. Основным препятствием на этом пути является развитие резистентности опухоли к проводимому химиотерапевтическому лечению [8].

Изучено множество биомаркеров химиочувствительности или резистентности, в том числе транспортеры препаратов, мишени и связанные с ними белки, вместе с элементами, участвующими в метаболических процессах детоксикации, способности репарации ДНК, регулировании клеточного цикла, апоптотических сигналов, и связанными с ними транскрипционными факторами. Тем не менее, лишь немногие биомаркеры являются потенциальными для клинического внедрения [12]. В настоящее время при немелкоклеточном раке легкого охарактеризованы такие гены, как BRCA1, RRM1, ERCC1, TOP1, ТОР2а, TUBB3, TYMS, АВСС5.

В устранении последствий модификации ДНК под воздействием препаратов платины решающую роль играет так называемая нуклеотидная эксцизионная репарация ДНК, ключевым ферментом которого является ERCC1. Высокая экспрессия b-тубулина III класса может снизить лечебный эффект таксанов и винкаалкалоидов. Положительный результат при назначении антрациклинов более вероятен при активации мишени этих препаратов - топоизомеразы II-альфа. Избыток тимидилатсинтетазы (TYMS) приводит к тому, что переносимые дозы гемцитабина не могут «насытить» этот фермент и оказываются заведомо неэффективными [13]. Высокий уровень экспрессии RRM1 ассоциируется с увеличенной репарацией поврежденной ДНК, обуславливая резистентность к гемцитабину. На клеточных линиях аденокарциномы легких было продемонстрировано, что чувствительность к иринотекану пропорциональна уровню ТОР1 [8]. Была установлена обратная зависимость между экспрессией АВСС5 и чувствительностью клетки к гемцитабину [8], BRCA1 играет решающую роль в репарации повреждений ДНК, контроле транскрипции, регуляции клеточного цикла и апоптоза [8]. Клинический пример №1.

Больной З., 61 год, Диагноз: Центральный рак нижнедолевого бронха левого легкого с инфильтрацией главного бронха стадия II A, pT2aN1M0.

Первым этапом выполнена операция (12.04.2018 г.): Пневмонэктомия слева. Медиастинальная лимфодиссекция D3a. ИОЛТ в однократной дозе 10,0 Гр на зоны регионарного лимфооттока. Гистология №10495-524/18 от 12.04.2018 г.: Плоскоклеточный рак низкой степени дифференцировки без ороговения (ICD-O code 8040/3) с неравномерной воспалительной инфильрацией стромы, с метастазами в 2 л/у (бронхопульмональные) из 13-ти исследованных. В медиастинальных л/у метастазов нет. В мелких бронхах атрофия эпителия и небольшой фрагмент стенки бронха с эпителием обычного гистологического строения.

При молекулярно-генетическом исследовании удаленного биоматериала получены следующие данные: уровни экспрессии RRM1 средний (1,723833) и TYMS высокий (2,659984) назначение гемцитабина не показано. Низкие уровень экспрессии ERCC1 (0,4023) и высокий уровень BRCA1 (2,552842) определяли чувствительность к карбоплатину и таксанам. Низкая экспрессия ТОР1 (0,553614) обуславливала химиорезистентность к иринотекану. Уровень экспрессии TUBB3 (1,2838188) средний определяет химиорезистентность к винорелбину. Низкий уровень ТОР2а (1,137006) - доксорубицин не показан.

С учетом уровней экспрессии генов решено проводить курсы химиотерапии по схеме Карбоплатин (AUC6) внутривенно капельно в 1 день цикла, Паклитаксел 175 мг/м2 внутривенно капельно в 1 день цикла; с межкурсовым интервалом в 3 недели. Послеоперационный период протекал без осложнений. На 14-е сутки после операции, после премедикации дексаметазоном, на фоне сопроводительной терапии проведен первый курс химиотерапии. Суммарно проведено 6 курсов химиотерапии в заданных дозировках и временных интервалах, перенес удовлетворительно без значимых побочных явлений. Пациент проходил контрольные обследования в сроки 3, 6, 9, 12, 24, 36 месяцев. Данных за прогрессирование, локорегионарный рецидив, метастазирование не получено.

Клинический пример №2.

Больной Б., 50 лет, Диагноз: Периферический рак нижней доли левого легкого с централизацией стадия III А, pT3N1M0.

Гистология №4528-71/19 от 26.02.2019 г. Плоскоклеточный ороговевающий рак умеренной степени дифференцировки с метастатическим поражением 1 лимфоузла из 7 исследованных (бронхопульмональные), в медиастинальных лимфоузлах (исследовано 20 лимфоузлов) - без метастазов. По линии резекции опухоли нет.

Первым этапом выполнена операция (20.02.2019 г.): Пневмонэктомия слева. Медиастинальная лимфодиссекция D3b. Проведено ИОЛТ в однократной зоне 10,0 Гр на зоны регионарного лимфооттока. По операционному биопсийному материалу была проведена ПЦР-реакция в режиме реального времени с определением уровней экспрессии генов монорезистентности: RRM1 - 0,227904, TYMS - 3,237958, ERCC1 - 0,2623, BRCA1 - 0,188916, TOP1 - 0,183624, TUBB3 - 2,236065, ТОР2а - 0,922102.

Результаты экспрессии генов монорезистентности: сочетание низкого уровня экспрессии RRM1 и высокого уровня TYMS определяло химиорезистентность к гемцитабину. Низкие уровни экспрессии BRCA1 и ERCC1 определяли чувствительность к карбоплатину. Низкая экспрессия ТОР1 обуславливала химиорезистентность к иринотекану. Средний уровень экспрессии ТОР2а доксорубицин не показан. Средний уровень экспрессии TUBB3 - винорелбин показан.

С учетом уровней экспрессии генов решено проводить курсы химиотерапии по схеме Карбоплатин (AUC6) внутривенно капельно в 1 день цикла, Винорелбин 25 мг/м2 внутривенно капельно в 1 и 8 дни цикла; с межкурсовым интервалом в 3 недели. Послеоперационный период протекал без осложнений. На 21-е сутки после операции, на фоне сопроводительной симптоматической терапии начат первый курс химиотерапии. Суммарно проведено 6 курсов химиотерапии в заданных дозировках и временных интервалах, перенес с явлениями астении 2 степени, гепатотоксичности 1 степени. Пациент проходил контрольные обследования в сроки 3, 6, 9, 12, 24 месяцев. Данных за прогрессирование, локорегионарный рецидив, метастазирование не получено.

Клинический пример №3.

Больной X., 69 лет, Диагноз: Периферический рак верхней доли правого легкого стадия III A, pT2aN2M0.

Гистология №10951-75/19 от 28.01.2019 г.: Немуцинозная аденокарцинома легкого представлена ацинарными структурами (90%), наличием lepidic компонента (10%). Граница резекции - без опухолевой ткани. Во всех исследованных группах лимфоузлов - без метастатического поражения.

Первым этапом выполнена операция (14.01.2019 г.): Верхняя лобэктомия справа с клиновидной резекцией промежуточного и главного бронхов и наложением межбронхиального анастомоза 2/3. Пневмонэктомия слева. Медиастинальная лимфодиссекция D3a. ИОЛТ в однократной зоне 10,0 Гр на зоны регионарного лимфооттока с протекцией зоны межбронхиального анастомоза.

При молекулярно-генетическом исследовании удаленного биоматериала получены следующие данные: уровни экспрессии RRM1 низкий (1,137928) и TYMS низкий (1,2934734) назначение гемцитабина показано. Низкие уровни экспрессии ERCC1 (0,2061) и BRCA1 (0,56557) определяли чувствительность к карбоплатину и резистентность к таксана. Низкая экспрессия ТОР1 (0,406945) обуславливала химиорезистентность к иринотекану. Уровень экспрессии TUBB3 (6,564619) высокий определяет химиорезистентность к винорелбину. Низкий уровень ТОР2а (0,13706) - доксорубицин не показан.

С учетом уровней экспрессии генов решено проводить курсы химиотерапии по схеме Карбоплатин (AUC5) внутривенно капельно в 1 день цикла, Гемцитабин 1000 мг/м2 внутривенно капельно в 1 и 8 дни цикла; с межкурсовым интервалом в 3 недели. Послеоперационный период протекал без осложнений. На 21-е сутки после операции, на фоне сопроводительной терапии начат первый курс химиотерапии. Суммарно проведено 6 курсов химиотерапии в заданных дозировках и временных интервалах, перенес удовлетворительно без значимых побочных явлений. Пациент проходил контрольные обследования в сроки 3, 6, 9, 12, 24 месяцев. Данных за прогрессирование, локорегионарный рецидив, метастазирование не получено.

Клинический пример №4.

Больной Н., 73 года, Диагноз: Периферический рак верхней доли левого легкого стадия III A, pT2aN2M0.

Гистология №23531-59/20 от 13.03.2020 г.: Инвазивная немуцинозная аденокарцинома легкого преимущественно ацинарного строения (85%), с наличием солидных (5%) и криброзных структур (5%), с участками плоскоклеточной метаплазии, с метастазами в 3 из 12 исследованных лимфоузлов медиастинальной группы. Эпителий бронхов на небольшом протяжении не определяется. В имеющихся небольших фрагментах эпителий бронхов обычного строения.

Первым этапом выполнена операция (03.03.2020 г.): Верхняя лобэктомия слева. Медиастинальная лимфодиссекция D3a. ИОЛТ в однократной зоне 10,0 Гр на зоны регионарного лимфооттока.

При молекулярно-генетическом исследовании удаленного биоматериала получены следующие данные: уровни экспрессии RRM1 высокий (4,594917) и TYMS высокий (7,3969184) назначение гемцитабина не показано. Низкие уровни экспрессии ERCC1 (0,2194) и BRCA1 (0,517698) определяли чувствительность к карбоплатину и резистентность к таксанам. Низкая экспрессия ТОР1 (0,406945) обуславливала химиорезистентность к иринотекану. Уровень экспрессии TUBB3 (0,586521) низкий винорелбин не показан. Высокий уровень ТОР2а (5,49126) - доксорубицин показан.

С учетом уровней экспрессии генов решено проводить курсы химиотерапии по схеме Карбоплатин (AUC6) внутривенно капельно в 1 день цикла, Доксорубицин 50 мг./м2 внутривенно капельно в 1 день цикла; с межкурсовым интервалом в 3 недели. Послеоперационный период протекал без осложнений. На 15-е сутки после операции, после предварительной премедикации дексаметазоном на фоне сопроводительной терапии проведен первый курс химиотерапии. Суммарно проведено 6 курсов химиотерапии в заданных дозировках и временных интервалах, перенес удовлетворительно без значимых побочных явлений. Пациент проходил контрольные обследования в сроки 3, 6, 9, 12 месяцев. Данных за прогрессирование, локорегионарный рецидив, метастазирование не получено.

Предлагаемый способ основан наанализе данных клинических исследований. Данным способом пролечено 11 больных немелкоклеточным раком легкого II-III стадии в возрасте 49-73 лет. В 9 случаях больные мужчины, в 2 случаях - женщины. По гистологическому типу преобладал плоскоклеточный рак - 7 случаев, аденокарцинома - 4 случая. Хирургическое лечение проведено у всех больных в радикальном объеме, выполнено 8 лобэктомий и 3 пневмонэктомии. Интраоперационная лучевая терапия с разовой дозой 10,0 Гр на область регионарного лимфооттока с использованием коллиматора 4×7 см проводилась всем больным. Интра- и послеоперационный периоды протекали без осложнений.

Вторым этапом всем пациентам проведено 6 курсов персонализированной адъювантной химиотерапии в соответствии с уровнями экспрессии генов монорезистентности; по схеме:

карболатин/паклитаксел - 3 пациента,

карбоплатин/гемцитабин - 5 пациентов,

карбоплатин/винорелбин - 2 пациента,

карбоплатин/паклитаксел - 1 пациент.

Курсы химиотерапии переносились без значимых побочных явлений. Период наблюдения составил 6-36 месяцев, на этапах контрольных обследований после завершения комбинированного лечения выявлен 1 случай метастатического поражения контрлатерального легкого (безрецидивная выживаемость составила 90,9%).

Таким образом, использование данного способа лечения позволяет достичь нового технического результата, а именно улучшить выживаемость больных немелкоклеточным раком легкого II-III стадий посредством снижения частоты локальных рецидивов, отдаленных метастазов.

Источники информации

1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (Заболеваемость и смертность). Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена - филиал ФГБУ «Национальный Медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства Здравоохранения Российской Федерации. Российский Центр информационных технологий и эпидемиологических исследований в области онкологии. 2020.

2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П.А. Герцена - филиал ФГБУ «Национальный Медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства Здравоохранения Российской Федерации. Российский Центр информационных технологий и эпидемиологических исследований в области онкологии.

3. Huyna Sung, Jacques Ferlay, Rebecca L. Siegel, Mathieu Laversanne, Isabelle Soerjomataram, Ahmedin Jemal, Freddie Bray. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2021 Feb. Volume 71, Issue 1. https://doi.org/10.3322/caac.21660.

4. Chansky K, Soulier JP, Crowley JJ, et al., International Staging Committee and Participating Institutions. The International Association for the Study of Lung Cancer Staging Project: prognostic factors and pathologic TNM stage in surgically managed non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2009; 4: 792-801.

5. Vansteenkiste J., De Ruysscher D., Eberhardt W. E. E., Lim E., Senan S., Felip E., Peters S. Early-Stage and Locally Advanced (non-metastatic) Non-Small-Cell Lung Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. - Ann. Oncol. 2013; 24 (Suppl. 6): vi89-vi98.

6. Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol 2008; 26:3552-9.

7. Guxia Zhou, Tiwen Zeng, Lianyuan Wang, Lin Ma. Analysis of the Long-term Effect of Intraoperative Radiotherapy (IORT) for Non-Small Cell Lung Carcinoma (NSCLC) // Chinese Journal of Clinical Oncology, Feb., 2007, 4, №1, P.65-70

8. Цыганов M.M., Родионов E.O., Миллер С.В., Литвяков Н.В. Обоснование использования экспрессионных маркеров для персонализации химиотерапии рака легкого // Антибиотики и химиотерапия. - 2015. - №9 - 10. - С. 34-42.

9. Родионов Е.О., Ефтеев Л.А., Миллер С.В., Тузиков С.А., Литвяков Н.В., Цыганов М.М., Юмов Е.Л. Способ персонализированного комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого IB-III стадии на основе оценки уровней экспрессии генов монорезистентности. Пат. RU 2665133 С1, МПК G01N 33/48, A61K 31/704, A61K 31/282, A61K 31/4375, А61Р 35/00; заявитель и патентообладатель Томский НИИ онкологии. - №2017112674/17; заявл. 12.04.2017; опубл. 28.08.18, Бюл. №25.

10. Gascoigne KE, Taylor SS. How do anti-mitotic drags kill cancer cells? J. Cell Sci. 2009; 122(Pt 15): 2579-2585.

11. Переводчикова Н.И., Горбунова B.A. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. - 4-е изд., расш. и доп. - М.: Практическая медицина, 2015. - 688 с.

12. Stewart DJ. Tumor and host factors that may limit efficacy of chemotherapy in non-small cell and small cell lung cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2010; 75(3): 173-234.

13. Имянитов E.H., Хансон К.П. Молекулярная онкология: клинические аспекты. - СПбМАПО, 2007. - 212 с.

Похожие патенты RU2784958C1

название год авторы номер документа
Способ персонализированного комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого 1В-111 стадии на основе оценки уровней экспрессии генов монорезистентности 2017
  • Родионов Евгений Олегович
  • Ефтеев Леонид Александрович
  • Миллер Сергей Викторович
  • Тузиков Сергей Александрович
  • Литвяков Николай Васильевич
  • Цыганов Матвей Михайлович
  • Юмов Евгений Леонидович
RU2665133C1
СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО IB - III СТАДИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ ПЕРИОПЕРАЦИОННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ 2019
  • Родионов Евгений Олегович
  • Цыганов Матвей Михайлович
  • Миллер Сергей Викторович
  • Тузиков Сергей Александрович
  • Дерюшева Ирина Валерьевна
  • Ефтеев Леонид Александрович
  • Черемисина Ольга Владимировна
  • Литвяков Николай Васильевич
  • Фролова Ирина Георгиевна
  • Исаева Анна Владимировна
  • Миллер Диана Сергеевна
  • Маркович Виталий Александрович
RU2706718C1
СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО 1В-111 СТАДИИ С ПЕРСОНИФИКАЦИЕЙ АДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ 2015
  • Миллер Сергей Викторович
  • Литвяков Николай Васильевич
  • Тузиков Сергей Александрович
  • Родионов Евгений Олегович
  • Цыганов Матвей Михайлович
  • Юмов Евгений Леонидович
  • Фролова Ирина Георгиевна
  • Полищук Татьяна Владимировна
  • Байдала Петр Григорьевич
RU2593342C1
Способ комбинированного лечения резектабельного местнораспространенного рака желудка с канцероматозом брюшины с применением персонализированной системной и интраперитонеальной химиотерапии 2021
  • Маркович Виталий Александрович
  • Тузиков Сергей Александрович
  • Попова Наталья Олеговна
  • Родионов Евгений Олегович
  • Миллер Сергей Викторович
  • Левонян Левон Владимирович
  • Цыденова Ирина Александровна
  • Ибрагимова Марина Константиновна
  • Цыганов Матвей Михайлович
  • Литвяков Николай Васильевич
RU2773100C1
СПОСОБ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОГО НАЗНАЧЕНИЯ НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ БОЛЬНЫМ ЛЮМИНАЛЬНЫМ В РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 2015
  • Слонимская Елена Михайловна
  • Литвяков Николай Васильевич
  • Казанцева Полина Вадимовна
  • Цыганов Матвей Михайлович
  • Дорошенко Артем Васильевич
  • Кокорина Юлия Леонидовна
  • Шагиахметова Роза Андреевна
  • Тарабановская Наталья Анатольевна
  • Гарбуков Евгений Юрьевич
  • Ибрагимова Марина Константиновна
RU2594251C1
СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО II И III СТАДИИ 2011
  • Полищук Татьяна Владимировна
  • Миллер Сергей Викторович
  • Тузиков Сергей Александрович
  • Гольдберг Виктор Евгеньевич
  • Юмов Евгений Леонидович
RU2455986C1
СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО II И III СТАДИИ С ПРЕД- И ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ ХИМИОТЕРАПИЕЙ 2011
  • Полищук Татьяна Владимировна
  • Миллер Сергей Викторович
  • Тузиков Сергей Александрович
  • Гольдберг Виктор Евгеньевич
  • Юмов Евгений Леонидович
  • Родионов Евгений Олегович
RU2492855C2
СПОСОБ ОЦЕНКИ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ КЛЕТОК РАКА ЛЕГКОГО К ДОКСОРУБИЦИНУ НА ОСНОВАНИИ УРОВНЕЙ ЭКСПРЕССИИ МАРКЕРНЫХ ГЕНОВ И НАБОР ДЛЯ ЕГО ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 2013
  • Кашкин Кирилл Никитич
  • Барсова Екатерина Владимировна
  • Шипулин Герман Александрович
  • Чеканова Татьяна Александровна
  • Пудова Елена Александровна
  • Скапцова Надежда Васильевна
  • Потапов Виктор Кузьмич
  • Копанцев Евгений Павлович
  • Зиновьева Марина Валерьевна
  • Виноградова Татьяна Викторовна
RU2528247C2
СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО 2007
  • Добродеев Алексей Юрьевич
  • Завьялов Александр Александрович
  • Тузиков Сергей Александрович
  • Мусабаева Людмила Ивановна
  • Миллер Сергей Викторович
RU2372901C2
СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫМ РАКОМ ЛЕГКОГО III СТАДИИ 2010
  • Добродеев Алексей Юрьевич
  • Завьялов Александр Александрович
  • Тузиков Сергей Александрович
  • Миллер Сергей Викторович
RU2429842C1

Реферат патента 2022 года Способ персонализированного комбинированного лечения больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого II - III стадии

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для персонализированного комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого II-III стадии. Выполняют радикальную анатомическую резекцию с медиастинальной ипсилатеральной лимфодиссекцией с интраоперационной лучевой терапией с разовой дозой РОД 10,0 Гр. В послеоперационном периоде, при уровне экспрессии гена монорезистентности ERCC1 менее 1,5 проводят адъювантную химиотерапию с использованием карбоплатина в дозе по AUC6 в комбинации с цитостатиком, выбор которого осуществляют следующим образом: при уровне RRM1 или TYMS менее 1,5, АВСС5 менее 1, проводят адъювантную химиотерапию с использованием карбоплатина и гемцитабина; при уровне ТОР1 более 3 проводят адъювантную химиотерапию с использованием карбоплатина и иринотекана; при уровне TUBB3 1,5-2,5 проводят адъювантную химиотерапию с использованием карбоплатина и винорелбина; при уровне ТОР2а более 3 проводят адъювантную химиотерапию с использованием карбоплатина и доксорубицина; при уровне BRCA1 более 2 проводят адъювантную химиотерапию с использованием карбоплатина и паклитаксела. Способ обеспечивает сокращение осложнений, вызванных метастазированием за счет проведения адъювантной химиотерапии с использованием карбоплатина в комбинации с различными цитостатиками. 4 пр.

Формула изобретения RU 2 784 958 C1

Способ персонализированного комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого II - III стадии, включающий радикальное хирургическое вмешательство и после операции адъювантную химиотерапию с использованием карбоплатина в сочетании с цитостатиком, выбор которого осуществляют с учетом уровней в опухоли генов монорезистентности RRM1, TYMS, АВСС5, BRCA1, ERCC1, ТОР1, ТОР2а, TUBB3 при помощи количественной ПЦР, отличающийся тем, что выполняют радикальную анатомическую резекцию с медиастинальной ипсилатеральной лимфодиссекцией с интраоперационной лучевой терапией (ИОЛТ) с разовой дозой РОД 10,0 Гр, облучают: трахеобронхиальный угол, паратрахеальную, превенозную, бифуркационную зоны, далее в послеоперационном периоде, при уровне ERCC1 менее 1,5 проводят адъювантную химиотерапию с использованием карбоплатина в комбинации с одним из цитостатиков, выбор которого осуществляют следующим образом: при уровне экспрессии гена монорезистентности RRM1 или TYMS, менее 1,5, АВСС5 менее 1, проводят адъювантную химиотерапию с использованием комбинации карбоплатина в дозе по AUC6 и гемцитабина в дозе 1000 мг/м2 в 1 и 8 дни цикла, в количестве 6 курсов, с межкурсовым интервалом в 3 недели, при уровне ТОР1 более 3, проводят адъювантную химиотерапию с использованием комбинации карбоплатина в дозе по AUC6 и иринотекана в дозе 100 мг/м2 на 1 и 8 дни цикла, в количестве 6 курсов, при уровне TUBB3 1,5-2,5 проводят адъювантную химиотерапию с использованием комбинации карбоплатина в дозе по AUC6 и винорелбина в дозе 25 мг/м2 на 1 и 8 дни цикла, в количестве 6 курсов, с межкурсовым интервалом в 3 недели, при уровне ТОР2а более 3 проводят адъювантную химиотерапию с использованием комбинации карбоплатина в дозе по AUC6 и доксорубицина в дозе 50 мг/м2 в первый день цикла в количестве 6 курсов, с межкурсовым интервалом в 3 недели, при уровне BRCA1 более 2 проводят адъювантную химиотерапию с использованием комбинации карбоплатина в дозе по AUC6 и паклитаксела в дозе 175 мг/м2, в количестве 6 курсов с межкурсовым интервалом в 3 недели.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2022 года RU2784958C1

СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО 1В-111 СТАДИИ С ПЕРСОНИФИКАЦИЕЙ АДЪЮВАНТНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ 2015
  • Миллер Сергей Викторович
  • Литвяков Николай Васильевич
  • Тузиков Сергей Александрович
  • Родионов Евгений Олегович
  • Цыганов Матвей Михайлович
  • Юмов Евгений Леонидович
  • Фролова Ирина Георгиевна
  • Полищук Татьяна Владимировна
  • Байдала Петр Григорьевич
RU2593342C1
Способ персонализированного комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого 1В-111 стадии на основе оценки уровней экспрессии генов монорезистентности 2017
  • Родионов Евгений Олегович
  • Ефтеев Леонид Александрович
  • Миллер Сергей Викторович
  • Тузиков Сергей Александрович
  • Литвяков Николай Васильевич
  • Цыганов Матвей Михайлович
  • Юмов Евгений Леонидович
RU2665133C1
WO 2019241353 A1, 19.12.2019
РОДИОНОВ Е.О
Комбинированное лечение немелкоклеточного рака легкого III стадии с предоперационной химиотерапией и персонализированным назначением адъювантной химиотерапии
Дисс
канд
мед
наук
Томск, 2018, 115 c.

RU 2 784 958 C1

Авторы

Тузиков Сергей Александрович

Родионов Евгений Олегович

Миллер Сергей Викторович

Цыганов Матвей Михайлович

Литвяков Николай Васильевич

Левонян Левон Владимирович

Маркович Виталий Александрович

Подолько Данил Владиславович

Мох Алена Андреевна

Миллер Диана Сергеевна

Даты

2022-12-01Публикация

2022-01-24Подача