СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО Российский патент 2009 года по МПК A61K31/337 A61K31/282 A61K31/7068 A61P35/00 A61N5/10 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого.

В лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) основным методом, по-прежнему, остается хирургический, однако пятилетняя выживаемость радикально прооперированных больных в III стадии колеблется от 12,3% до 17,8% и не имеет существенной тенденции к увеличению. Анализ неудач хирургического лечения показал, что наиболее частой причиной смерти оперированных больных являются гематогенные метастазы (60-70%) и локо-регионарные рецидивы (30-40%) в результате нерадикального удаления опухоли, наличия микрометастазов в пограничных тканях, лимфатических сосудах и коллекторах. Кроме того, определенная роль отводится возможной диссеминации раковых клеток во время операции [1]. В связи с этим перспективным является развитие комбинированных методов лечения, включающих сочетание хирургического, лекарственного и лучевого видов противоопухолевого воздействия [2].

В последнее время при комбинированном лечении немелкоклеточного рака легкого используется метод интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ). Применение интраоперационного облучения позволяет уменьшить число местных рецидивов в сравнении с только хирургическим лечением и улучшить отдаленные результаты лечения [3, 4]. Для повышения эффективности лучевой терапии без увеличения дозы облучения применяются препараты, которые оказывают радиосенсибилизирующее действие [5] - увеличивают терапевтический интервал и радиочувствительность опухолевых клеток к ионизирующему излучению.

Наиболее близким к предлагаемому способу комбинированного лечения рака легкого III стадии является способ, включающий в себя радикальную операцию с интраоперационной лучевой терапией на зону регионарного лимфогенного метастазирования (в случае удаления доли легкого в зону облучения включается прикорневая часть оставшейся доли с находящимися в ней бронхо-пульмональными лимфоузлами - при верхней лобэктомии и ретроперикардиальная область - при нижней лобэктомии; при пульмонэктомии - трахео-бронхиальный угол, область нижних бифуркационных лимфоузлов, паратрахеальная и паравенозная клетчатка) в однократной дозе 15 Гр (по изоэффекту составляет 46 Гр стандартного курса дистанционной лучевой терапии) на фоне радиосенсибилизации цисплатином в дозе 6 мг/м² (прототип) [3]. Недостатком данного способа являются постлучевые осложнения со стороны нормальных тканей: послеоперационная пневмония оставшейся доли легкого (2,8±2,7 - 9,8±4,6%), что связано с воздействием на легочную ткань ионизирующего излучения, а также неудовлетворительные показатели выживаемости (общая и безрецидивная 2-летняя выживаемость составила 83,7±3,2% и 80,5±3,7%, соответственно) [3, 6].

Новая техническая задача - повышение эффективности комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого за счет снижения постлучевых осложнений и увеличения выживаемости больных.

Для решения поставленной задачи в предлагаемом способе комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого, включающем радикальную операцию, внутривенное капельное введение радиосенсибилизатора и интраоперационную лучевую терапию в однократной дозе 15 Гр на зону регионарного лимфогенного метастазирования - дополнительно проводят 2 курса неоадъювантной химиотерапии таксолом и карбоплатином, и в качестве радиосенсибилизатора используется гемцитабин, который вводят в дозе 300 мг/м² за 2 часа до облучения.

Изобретение соответствует критерию "новизна", т.к. при лечении рака легкого не использовалась неоадъювантная химиотерапия и гемцитабин в качестве радиосенсибилизатора в сочетании с ИОЛТ в предлагаемой последовательности.

Изобретение соответствует критерию "изобретательский уровень", т.к. оно явным образом не следует для специалиста из уровня техники.

Изобретение соответствует критерию "промышленно применимо", т.к. оно может использоваться в клинической практике для лечения больных местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого.

Способ осуществляют следующим образом: проводят неоадъювантную химиотерапию (таксол 175 мг/м² внутривенно капельно в 1 день и карбоплатин AUC 6 внутривенно капельно в 1 день, 2 курса с интервалом в 3 недели) [7]. Через 3 недели после завершения 2 курса неоадъювантной химиотерапии гемцитабин в качестве радиосенсибилизатора вводят внутривенно капельно за 2 часа до облучения в дозе 300 мг/м², затем выполняют радикальную операцию: пневмонэктомию или лобэктомию с последующей интраоперационной лучевой терапией однократной дозой 15 Гр (1 поле) на зону регионарного метастазирования. При пульмонэктомии в зону облучения включаются: трахео-бронхиальный угол, область нижних бифуркационных лимфоузлов, паратрахеальная и паравенозная клетчатка. В случае удаления доли легкого в зону облучения включается прикорневая часть оставшейся доли с находящимися в ней бронхопульмональными лимфоузлами - при верхней лобэктомии и ретроперикардиальная область - при нижней лобэктомии.

Обоснование способа: результаты только хирургического лечения остаются неудовлетворительными - пятилетняя выживаемость радикально прооперированных больных в III стадии колеблется от 12,3% до 17,8% [1]. Применение системного противоопухолевого воздействия в неоадъювантном режиме позволяет улучшить отдаленные результаты комбинированного лечения рака легкого III стадии. Сочетание таксанов с препаратами платины оказалось весьма эффективным и малотоксичным: позволило увеличить число объективных эффектов в отношении первичной опухоли и метастазов в медиастинальных лимфатических узлах (частичные регрессии - 15-40% и полные регрессии, подтвержденные гистологически, - 4,5%) и показатели выживаемости (средняя продолжительность жизни больных с морфологически подтвержденной полной регрессией опухоли составила 90 месяцев, трехлетняя общая выживаемость - 73%) при удовлетворительной переносимости проводимого комбинированного лечения [7].

Интраоперационная лучевая терапия при раке легкого снижает число местных рецидивов в сравнении с только радикальной операцией и повышает отдаленные результаты лечения [6]. Повреждения нормальных тканей и критических органов при ИОЛТ удается избежать или уменьшить за счет удаления их за пределы поля облучения или экранирования, и в этом случае осложнения со стороны критических органов существенно уменьшаются [6, 8]. Однако дополнительное воздействие в виде ИОЛТ не решает проблему местного рецидивирования полностью. Повышение эффективности локо-регионарного контроля не может быть связано с увеличением однократной дозы облучения, так как высокие дозы ИОЛТ (25-30 Гр) приводят к необратимым изменениям в тканях легкого и органах средостения, что объясняется превышением толерантности нормальных тканей [9].

Для повышения эффективности лучевой терапии без увеличения дозы облучения используются радиомодификаторы. Модификация лучевого воздействия является одним из наиболее значимых направлений в лучевой терапии у больных злокачественными новообразованиями различных локализаций [10]. Препарат гемцитабин с целью радиомодификации используют преимущественно при лучевой терапии неоперабельного немелкоклеточного рака легкого [11, 12].

Гемцитабин (гемзар - регистрационный номер П №013405/01-2001) обладает дозозависимыми эффектами, что позволяет использовать его как в качестве цитостатика, так и в качестве радиосенсибилизатора. В данном случае гемцитабин используется как радиосенсибилизатор (увеличивает терапевтический интервал и повышает радиочувствительность опухолевых клеток к ионизирующему излучению без существенного влияния на нормальные ткани), так как препарат обладает свойством синхронизировать цикл клеточного деления (дисрегуляции S фазы митоза), хотя определенная роль отводится повреждению специфических участков ДНК и формированию апоптозов [13]. При этом для радиосенсибилизирующего эффекта гемцитабина необходимы дозы препарата, значительно меньшие, чем терапевтические [14]. Применение гемцитабина как радиосенсибилизатора в сочетании с лучевой терапией является достаточно эффективным и приводит к увеличению числа общих эффектов в 2 раза [12]. Клинические и экспериментальные работы показали, что использование дозы гемцитабина менее 125-150 мг/м² 1 раз в неделю при дистанционной лучевой терапии немелкоклеточного рака легкого в течение 6-7 недель не дает желаемого результата. При введении 350-450 мг/м и свыше - отмечается рост токсичности и постлучевых осложнений (распад опухоли, легочное кровотечение, эзофагит и лучевой пневмонит 3 степени) [14, 15]. Режим введения гемцитабина в качестве радиосенсибилизатора, предложенный нами на основании данных фармокинетики и фармокодинамики препарата (однократно внутривенно капельно в дозе 300 мг/м² за 2 часа до интраоперационного облучения), позволяет с одной стороны значительно уменьшить риск развития побочных эффектов и постлучевых осложнений, а с другой стороны - повысить радиочувствительность опухолевых клеток к ионизирующему излучению,

Использование 2 курсов неоадъювантной химиотерапии таксолом и карбоплатином и радиосенсибилизации гемцитабином позволяет более эффективно применять интраоперационную лучевую терапию без превышения однократной дозы свыше 15 Гр.

Пример:

Больной С., 56 лет, поступил в отделение 19.10.05 г. с диагнозом: Центральный рак нижнедолевого бронха справа. Гистология - плоскоклеточный рак. После обследования больному проведено следующее комбинированное лечение: 2 курса неоадъювантной химиотерапии с интервалом в 3 недели - таксол 270 мг внутривенно капельно в 1 день и карбоплатин 460 мг внутривенно капельно в 1 день, 23.01.06 г. за 2 часа до облучения больному введен внутривенно капельно гемцитабин в дозе 500 мг, после чего была выполнена нижняя лобэктомия справа с интраоперационной лучевой терапией однократной дозой 15 Гр на зону регионарного метастазирования ретроперикардиальную область. Ближайший послеоперационный период протекал без особенностей, швы сняты на 12 сутки после операции. Осложнений не наблюдалось. Больной выписан на 18 сутки после операции из клиники в удовлетворительном состоянии. В последующем больной наблюдался в контрольные сроки через 1 месяц, 3 месяца, 6 и 12 месяцев. Данных за рецидив и метастазы не получены.

Данным способом пролечено 8 больных раком легкого (4 - пульмонэктомии и 4 - резекции легкого). На этапах обследования больных после проведенного комбинированного лечения, включающего неоадъювантную химиотерапию, радикальную операцию с ИОЛТ в условиях радиосенсибилизации гемцитабином, рецидивов и метастазов выявлено не было.

Предлагаемая схема лечения подобрана экспериментальным и клиническим путем. Как показали клинические исследования, использование данной схемы лечения позволяет достичь нового технического результата, а именно повысить эффективность лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого, сократить количество постлучевых осложнений и увеличить выживаемость больных.

Список литературы

1. Давыдов М.И., Полоцкий Б.Е., Аллахвердиев А.К. и др. Расширенные и комбинированные операции при немелкоклеточном раке легкого // IV ежегодная Рос. Онкол. Конф. - М., 2000. - С.5-9.

2. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология. - М.: Медицина, 2000. - 599 с.

3. Добродеев А.Ю., Завьялов А.А., Мусабаева Л.И., Тузиков С.А., Миллер С.В., Смышляева Е.А. Результаты комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого с интраоперационной лучевой терапией и цисплатином // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2004. - Том 49. - № 6. - С.64-70.

4. Calvo F.A., Hoekstra H.G., Lehnert T. IORT: 10 years of clinical experience, technological development and consolidation of results // Europ. J. Surg. Oncol. - 2000. - Vol.26 (Suppl.). - P.3-7.

5. Azria D., Coelho М., Larbouret C. et al. Concomitant use of radiotherapy and gemcitabine: preclinical findings and clinical practice // Cancer Radiother. - 2004. - Nov; 8 Suppl. 1: S106-13.

6. Интраоперационная электронная и дистанционная гамма-терапия злокачественных новообразований / Под ред. член-корр. РАМН, проф. Е.Л.Чойнзонова и проф. Л.И.Мусабаевой. - Томск: Изд-во НТЛ, 2006. - 216 с.

7. Martin J., Ginsberg R.J., Venkatraman E.S. et al. Long-Term Results of Combined-Modality Therapy in Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer // J. Clin. Qncol. - 2002. - 20: P.1989-1995.

8. Ставицкий Р.В., Лебеденко И.М., Паньшин Г.А. и др. Подходы к нормированию пределов облучения здоровых органов при лучевой терапии злокачественных заболеваний // Рос. Онкол. журн. - 2001. - № 1. - С.32-36.

9. de Boer W. J., Mehta D.М., Timens W. The short and long term effects of intraoperative electron beam radiotherapy (IORT) on thoracic organs after pneumonectomy an experimental study in the canine model // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1999. - Sep 1; 45 (2): p.501-6.

10. Дарьялова С.Л., Бойко А.В., Черниченко А.В. Современные возможности лучевой терапии злокачественных опухолей // Рос. онкол. журн. - 2000. - № 1. - С.48-55.

11. Fossella F.V., Zinner R.G., Komaki R. et al. Gemcitabine (G) with Concurrent Chest Radiation (XRT) Followed by Consolidation Chemotherapy with Gemcitabine Plus Cisplatin (CDDP): a Phase I Trial for Patients with Stage III Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) // Proc. ASCO 2001, 20, 1243.

12. Vokes E.E., Leopold K.A., Hemdon J.E. et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 1997. - 16: P.455a.

13. Pauwels В., Korst A.E, Pattyn G.G. et al. Cell cycle effect of gemcitabine and its role in the radiosensitizing mechanism in vitro // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2003. - Nov 15; 57 (4): P.1075-83.

14. van Putten J.W., Price A., van der Leest A.H. et al. A Phase I study of gemcitabine with concurrent radiotherapy in stage III, locally advanced non-small cell lung cancer // Clin. Cancer Res. - 2003. - Jul; 9(7): P.2472-7.

15. Scalliet P., Goor C., Galdermans D. et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 1998. - 17: P.499a.

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого. Способ включает неоадъювантную химиотерапию, введение радиосенсибилизатора, хирургическое лечение и интраоперационную лучевую терапию. При этом в предоперационном периоде проводят 2 курса неоадъювантной химиотерапии таксолом и карбоплатином. За 2 часа до облучения вводят гемцитабин в дозе 300 мг/м², затем проводят радикальную операцию с интраоперационной лучевой терапией в однократной дозе 15 Гр на зону регионарного лимфогенного метастазирования. Изобретение позволяет повысить эффективность лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого за счет снижения постлучевых осложнений и увеличения выживаемости больных.

Способ комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого, включающий внутривенное капельное введение радиосенсибилизатора, радикальную операцию и интраоперационную лучевую терапию в однократной дозе 15 Гр на зону регионарного метастазирования, отличающийся тем, что дополнительно проводят два курса неоадъювантной химиотерапии таксолом и карбоплатином и в качестве радиосенсибилизатора используется гемцитабин, который вводят в дозе 300 мг/м².