СПОСОБЫ УЛУЧШЕНИЯ ПАМЯТИ И КОГНИТИВНОЙ ФУНКЦИИ И ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ ПАМЯТИ И КОГНИТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ Российский патент 2022 года по МПК C07D401/06 C07D413/14 A61K31/4184 A61K31/44 A61P25/28 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается приоритет по заявке на патент США № 62/490,377, поданной 26 апреля 2017 года. Раскрытие предшествующей заявки следует рассматривать как часть (и включенной посредством ссылки) раскрытия настоящей заявки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к лечению заболевания путем введения фармацевтических соединений. В частности, изобретение относится к лечению для улучшения памяти или когнитивной функции, или к лечению расстройств памяти или когнитивных расстройств, или к лечению когнитивных симптомов заболевания или состояния путем введения антагониста кальциевых каналов Т–типа.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Кальциевые каналы Т–типа являются каналами, активируемыми низким напряжением, которые открываются во время деполяризации мембраны и опосредуют приток кальция в клетки после потенциала действия или сигнала деполяризации. Известно, что кальциевые каналы Т–типа присутствуют в сердечной и гладких мышцах, а также присутствуют во многих нейронах в центральной нервной системе. Кальциевые каналы Т–типа (скоротечные кальциевые каналы) отличаются от кальциевых каналов L–типа (медленных кальциевых каналов) своей способностью активироваться более отрицательным мембранным потенциалом, низкой проводимостью канала и отсутствием реакции на традиционные блокаторы кальциевых каналов, нацеленные на кальциевые каналы L–типа.

Кальциевые каналы Т–типа открываются после небольшой деполяризации мембраны. Кальциевые каналы Т–типа изучены в основном в контексте функции нейронов и кардиомиоцитов, они вовлечены в патогенез нарушений, связанных с гипервозбудимостью, таких как эпилепсия и сердечная дисфункция. Потенциал–зависимые кальциевые каналы обычно не экспрессируются в невозбудимых клетках, но есть доказательства того, что кальциевые каналы Т–типа экспрессируются в раковых клетках невозбудимых линий.

Кальциевые каналы Т–типа активируются и инактивируются небольшой деполяризацией мембран и имеют медленные скорости дезактивации. Таким образом, эти каналы могут проводить ток деполяризации при низких мембранных потенциалах и опосредовать клеточные токи «окна», которые возникают в пределах наложения потенциалов активации и инактивации в стационарном состоянии при низких значениях мембранного потенциала или потенциале покоя. Кальциевые каналы Т–типа могут поддерживать ток окна при нестимулированных мембранных потенциалах или потенциалах покоя, тем самым обеспечивая постоянный входящий кальциевый ток, проводимый частью каналов, которые не инактивируются. Опосредование тока окна позволяет кальциевым каналам Т–типа регулировать внутриклеточные уровни кальция, как в электровозбудимых клетках, таких как нейроны, так и в невозбудимых тканях, в условиях нестимулированных или покоящихся клеток.

Потенциал–зависимые кальциевые каналы состоят из нескольких субъединиц. Субъединица α1 является основной субъединицей, которая образует трансмембранную пору канала. Субъединица α₁ также определяет тип кальциевого канала. Субъединицы β, α₂δ и γ, присутствующие только в некоторых типах кальциевых каналов, являются вспомогательными субъединицами и играют второстепенные роли в канале. Субъединица α₁ состоит из четырех доменов (I–IV), каждый из которых содержит 6 трансмембранных сегментов (S1–S6), а гидрофобные петли между сегментами S5 и S6 каждого домена образуют поры канала. Подтипы кальциевого канала Т–типа определяются конкретной субъединицей α₁, как показано в таблице 1.

Таблица 1. Подтипы кальциевых каналов Т–типа

Обозначение α₁ субъединица Ген Cav3.1 α₁G CACNA1G Cav3.2 α₁H CACNA1H Cav3.3 α₁I CACNA1I

Познание – это умственная деятельность или процесс приобретения знания и понимания через мышление, опыт и чувства. Оно охватывает такие процессы, как изучение, внимание, память и рабочая память, суждение и оценка, рассуждение и вычисление, решение проблем и принятие решений, понимание и создание языка. В психологии этот термин используется для обозначения таких процессов, как память, ассоциация, формирование понятий, распознавание образов, язык, внимание, восприятие, действие, решение проблем и психические образы. Нейрокогнитивные функции представляют собой когнитивные функции, тесно связанные с функцией определенных областей, нервных путей или кортикальных сетей в слоях субстрата неврологического матрикса в головном мозге на клеточном молекулярном уровне. При деменции происходит серьезное нарушение когнитивной функции.

Память – это способность ума, посредством которой информация кодируется, сохраняется и извлекается. Кратковременная память – это способность удерживать, но не манипулировать, небольшое количество информации в активном, легко доступном состоянии в течение короткого периода времени. Рабочая память служит кодирующим и извлекающим процессором. Информация в виде стимулов кодируется процессором рабочей памяти в соответствии с явными или неявными функциями. Рабочая память также извлекает информацию из ранее сохраненного материала. Наконец, функция долговременной памяти предназначена для хранения данных с помощью различных категориальных моделей или систем.

Долговременная потенциация (LTP) – постоянное усиление синапсов, основанное на паттернах активности за последнее время. Они являются паттернами синаптической активности, которые генерируют усиление передачи сигнала между двумя нейронами сохраняющееся длительное время. Это – одно из нескольких явлений, лежащих в основе синаптической пластичности, способности химических синапсов менять свою силу. Поскольку предполагается, что воспоминания кодируются путем изменения силы синапса, общепринято, что LTP является одним из главных клеточных механизмов, который лежит в основе научения и памяти.

Когнитивные расстройства представляют собой категорию расстройств психического здоровья, которые в первую очередь влияют на обучение, память, восприятие и решение проблем, и включают амнезию, деменцию и делирий.

Делирий – это расстройство, при котором индивидуумы с таким диагнозом испытывают сильные затруднения в ориентации в ситуации и сложности в обработке новой информации. Это может сопровождаться смещением внимания, перепадом настроения, агрессивным или необычным поведением и галлюцинациями. Это может быть вызвано ухудшением предшествующего состояния здоровья, злоупотреблением лекарствами или наркотиками, отказом от алкоголя или наркотиков, психическими заболеваниями, сильной болью, лишением подвижности, лишением сна и гипнозом.

Деменция известна как генетическое или травматическое расстройство, при котором происходит частичная или полная потеря памяти. Деменция может иметь множество причин, таких как генетика, травма головного мозга, инсульт и проблемы с сердцем. Заболевания, вызывающие деменцию, включают болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона.

Пациенты с амнезией имеют проблемы с сохранением долговременных воспоминаний. Антероградная амнезия относится к ухудшению способности создавать новые воспоминания, в то время как ретроградная амнезия относится к феномену, при котором воспоминания, которые были закодированы или находятся в процессе кодирования в долговременной памяти, стираются. Амнезия может быть вызвана сотрясением мозга, черепно–мозговыми травмами, посттравматическим стрессом и алкоголизмом, что может привести к повреждению основных кодирующих частей памяти головного мозга, таких как гиппокамп.

Когнитивные расстройства могут также включать когнитивные симптомы, которые часто связаны с тревожными расстройствами, расстройствами настроения и психическими расстройствами, влияющими на когнитивную функцию и функцию памяти, хотя эти состояния иногда нельзя рассматривать как когнитивные расстройства как таковые, поскольку потеря когнитивных способностей не является основным, этиологическим симптомом.

Расстройства памяти – это расстройства, характеризующиеся препятствием для хранения, удержания воспоминаний и их восстановления, часто в результате повреждения нейроанатомических структур. Расстройства памяти могут быть прогрессирующими, включая болезнь Альцгеймера, либо они могут быть внезапными, включая нарушения, вызванные травмой головы.

Несмотря на доступность некоторых виды лечения, позволяющих улучшить когнитивную функцию или память, особенно в случае конкретных состояний или расстройств, доступные способы лечения имеют ограниченную эффективность и/или имеют ограниченное применение и характеризуются побочными эффектами. Следовательно, существует необходимость в новых способах лечения, которые позволяют улучшить когнитивную функцию или память, или способах лечения когнитивных расстройств, расстройств памяти или когнитивных симптомов расстройств, таких как тревожные расстройства, расстройства настроения или психические расстройства, которые влияют на когнитивную функцию и функцию памяти.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к лечению для улучшения памяти или когнитивной функции или к лечению расстройств памяти или когнитивных расстройств, или к лечению когнитивных симптомов заболевания или состояния путем введения антагониста кальциевых каналов Т–типа. Способ включает введение нуждающемуся в таком лечении субъекту терапевтически эффективного количества антагониста кальциевых каналов Т–типа. Изобретение также относится к применению антагониста кальциевых каналов Т–типа для лечения для улучшения когнитивной функции или памяти. Настоящее изобретение также относится к применению антагониста кальциевых каналов Т–типа в изготовлении лекарственного средства для лечения для улучшения памяти.

В некоторых вариантах осуществления лечение улучшает когнитивную функцию у субъекта.

В некоторых вариантах осуществления лечение улучшает память у субъекта.

В некоторых вариантах осуществления лечение применяется к когнитивному расстройству.

В некоторых вариантах осуществления лечение применяется к расстройству памяти.

В некоторых вариантах осуществления лечение применяется к состоянию, выбранному из группы, состоящей из возрастных когнитивных нарушений, агнозии, амнезии, амнестического расстройства, бокового амиотрофического склероза, синдрома Ангельмана, синдрома Аспергера, синдрома дефицита внимания, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), аутизма, церебральной амилоидной ангиопатии, когнитивной дисфункции, когнитивного нарушения, вызванного алкоголем или лекарствами, делирия, деменции, деменции, ассоциированной со СПИДом, алкогольной деменции, болезни Альцгеймера, деменции, связанной с травмой головного мозга, болезни Крейтцфельдта–Якоба и других видов индуцированной прионами деменции, дегенеративной деменции, болезни Хантингтона, деменции, связанной с внутричерепными опухолями, болезни телец Леви, мультиинфарктной деменции, болезни Паркинсона; комплекса БАС–паркинсонизм–деменция, болезни Пика, персистирующей деменции, вызванной употреблением психоактивных веществ, сосудистой деменции, синдрома Драве, травмы головы, ишемии, нарушения способности к обучению, расстройства обучения, ухудшения памяти, потери памяти, умственной отсталости, легкого когнитивного нарушения, посттравматического стрессового расстройства, синдрома Прадера–Вилли, прогрессирующего надъядерного паралича, инсульта, черепно–мозговой травмы, трисомии (включая трисомию 21 (синдром Дауна)) и синдрома Вернике–Корсакова.

В некоторых вариантах осуществления лечение применяется к расстройству, которое оказывает влияние на когнитивную функцию и/или функции памяти. В некоторых вариантах осуществления расстройство, которое оказывает влияние на когнитивную функцию и/или функцию памяти, выбирают из тревожных расстройств, расстройств настроения и психических расстройств.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой антагонист кальциевых каналов, который селективно нацеливается на кальциевые каналы Т–типа.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой антагонист кальциевых каналов, который селективно нацеливается на кальциевые каналы Т–типа относительно кальциевых каналов L–типа.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой малую молекулу.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой антитело.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой миРНК (малую интерферирующую РНК, siRNA).

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа селективно нацеливается на Cav3.1.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа селективно нацеливается на Cav3.2.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа селективно нацеливается на Cav3.3.

В некоторых вариантах осуществления антагонисты кальциевых каналов Т–типа антагонирует с кальциевыми каналами Т–типа в клетке, когда мембранный потенциал клетки находится в диапазоне от примерно –60 мВ до примерно –30 мВ, например равен примерно –40 мВ.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа выбирают из группы, состоящей из мибефрадила, МК8998, дилтиазема, нифедипина, нитрендипина, нимодипина, нилудипина, нигулдипина, никардипина, нисолдипина, амлодипина, фелодипина, исрадипина, риозидина, галлопамила, верапамила, тиапамила, пимозида, тиоридазина, NNC 55–0396, TTL–1177, анандамида, пимозида, пенфлуридола, клопимозида, флуспирилена, галоперидола, дроперидола, бенперидола, триперидола, мелперона, ленперона, азаперона, домперидона, антрафенина, арипипразола, ципрофлоксацина, дапипразола, дропропизина, этоперидона, итраконазола, кетоконазола, леводропропизина, мепипразола, нафтопидила, нефазодона, ниапразина, оксипертина, позаконазола, тразодона, урапидила, веснаринона, манидипина, нилвадипина, бенидипина, эфонидипина, флунаризина, анандамида, ломеризина, зонисамида, U–92032, тетралола, мибефрадила, NNC 55–0396, TTA–A2, TTA–A8, TTA–P1, 4–аминометил–4–фторпиперидина (TTA–P2), TTA–Q3, TTA–Q6, MK–5395 (CX–5395), MK–6526, MK–8998 (CX–8998), Z941, Z944, этосуксимида, фенсукцимида, месукцимида, десметилметсукцимида, эфонидипина, триметадиона, диметадиона, ABT–639, TTL–1177, KYSO5044, никеля и куртоксина и их комбинаций.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой TTA–A2.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа в значительной степени проникает через гематоэнцефалический барьер.

В некоторых вариантах осуществления лечение дополнительно включает введение субъекту дополнительного терапевтического агента.

В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой дополнительный ингибитор кальциевых каналов Т–типа.

Хотя при использовании настоящего изобретения на практике или при его тестировании могут быть использованы способы и материалы, аналогичные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящей заявке, ниже приведено описание подходящих способов и материалов. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие цитируемые документы, упомянутые в настоящем описании, включены в настоящее описание во всей своей полноте посредством ссылки. Если в цитате указан номер первой страницы цитируемого документа, следует понимать, что приведена ссылка на всю цитируемую статью. В случае конфликта преимущество имеет настоящее описание изобретения, включая определения. При этом, материалы, способы и примеры являются исключительно иллюстративными и не предназначены для ограничения изобретения.

Другие признаки и преимущества изобретения станут очевидными из приведенного ниже описания и формулы изобретения.

ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1 представляет собой график, показывающий, что у мышей с дефицитом когнитивных способностей (AS), получавших только носитель, наблюдался дефицит LTP по сравнению с контрольными мышами, но введение MK–8998 («CX») в дозе 30 мг/кг или 60 мг/кг полностью устраняло дефицит LTP у AS мышей до уровней, аналогичных уровням, наблюдаемым у контрольных (дикого типа (wt)) мышей, получавших носитель.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно описанию настоящего изобретения, потенциал–зависимые кальциевые каналы Т–типа вовлечены в развитие синдрома Драве (т.е., тяжелой миоклонической эпилепсии младенчества; SMEI). В настоящем описании также показано, что модуляция потенциал–зависимых кальциевых каналов Т–типа может быть эффективной для лечения синдрома Драве.

I. Определения

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют общепринятые значения, как их обычно понимают специалисты в области техники, к которой относится настоящее изобретение.

В случае использования выражений «например» и «такой как» и их грамматических эквивалентов подразумевается, что за ними следует фраза «без ограничений», если в явном виде не указано иное.

Формы единственного числа также подразумевают множественное число, если из контекста в явном виде не следует иное.

Термин «примерно» означает «приблизительно» (например, плюс или минус приблизительно 10% от указанного значения).

Термин «малая молекула» означает органическое соединение с молекулярной массой примерно 1000 или менее.

Термин «субъект», относящийся к субъекту, получающему лечение, означает любое животное, включая млекопитающих, например человека.

Фраза «терапевтически эффективное количество» относится к количеству активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологическую или лечебную реакцию, обнаруживаемую исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом в ткани, системе, у животного, индивидуума или человека.

Термин «лечение» относится к одному или более из: (1) профилактике заболевания; например, профилактике заболевания, состояния или нарушения у индивидуума, который может быть предрасположен к развитию заболевания, состояния или нарушения, но у которого еще отсутствует или не проявлена патология или симптоматика заболевания; (2) подавление развития заболевания; например, подавление развития заболевания, состояния или нарушения у индивидуума, у которого имеется или проявлена патология или симптоматика заболевания, состояния или нарушения (т.е. купирование дальнейшего развития патологии и/или симптоматики); и (3) облегчение заболевания; например, облегчение заболевания, состояния или нарушения у индивидуума, у которого имеется или проявлена патология или симптоматика заболевания, состояния или нарушения (т.е. регресс патологии и/или симптоматики), такое как уменьшение тяжести заболевания или уменьшение или облегчение одного или более симптомов заболевания.

Термин «антагонисты кальциевых каналов Т–типа» относится к веществу, которое снижает активность кальциевых каналов Т–типа, например, через связывание или ингибирование или блокирование иным образом активности канала, или путем уменьшения экспрессии кальциевых каналов Т–типа.

Фраза «фармацевтически приемлемый» используется в настоящем описании для обозначения тех соединений, материалов, композиций и/или дозированных форм, которые в рамках здравого медицинского суждения пригодны для использования в контакте с тканями людей и животных, не вызывая чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, и которые соизмеримы с разумным соотношением польза/риск.

Понятно, что некоторые признаки изобретения, которые для лучшего понимания описаны в контексте отдельных вариантов осуществления, в одном из вариантов осуществления также могут быть предоставлены в комбинации. И наоборот, различные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, также могут быть представлены отдельно или в любой подходящей более узкой комбинации.

В настоящем описании могут быть использованы следующие сокращения и символы: ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота); дцРНК (двухцепочечная РНК); г (грамм); IC₅₀ (половина максимальной ингибирующей концентрации); кг (килограмм); мг (миллиграмм); мРНК (матричная РНК); РНК (рибонуклеиновая кислота); РНКи (РНК–интерференция); миРНК (малая интерферирующая РНК); мас. (масса).

II. Способы лечения

Настоящее изобретение относится к способу улучшения когнитивной функции, улучшению памяти, лечению когнитивных расстройств, лечению расстройств памяти, лечению когнитивных симптомов расстройств, которые влияют на когнитивную функцию и/или функции памяти. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества антагониста кальциевых каналов Т–типа, описанного в настоящей заявке. Субъект, в отношении которого проводится лечение, может включать мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей, приматов и людей. В некоторых вариантах осуществления субъект является человеком.

Настоящее изобретение относится к способам улучшения когнитивной функции. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества антагониста кальциевых каналов Т–типа, описанного в настоящей заявке.

Настоящее изобретение относится способам улучшения памяти. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества антагониста кальциевых каналов Т–типа, описанного в настоящей заявке.

Настоящее изобретение относится способам лечения когнитивных расстройств. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества антагониста кальциевых каналов Т–типа, описанного в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления когнитивные расстройства могут представлять собой когнитивные нарушения развития или нейрокогнитивные расстройства.

Настоящее изобретение относится способам лечения расстройств памяти. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества антагониста кальциевых каналов Т–типа, описанного в настоящей заявке.

Настоящее изобретение относится к способам лечения когнитивных симптомов расстройств, которые влияют на когнитивную функцию и/или функции памяти. Расстройства, которые оказывает влияние на когнитивную функцию и/или функции памяти, выбирают из тревожных расстройств, расстройств настроения и психических расстройств. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества антагониста кальциевых каналов Т–типа, описанного в настоящей заявке.

В некоторых вариантах осуществления лечение улучшает когнитивную функцию у субъекта.

В некоторых вариантах осуществления лечение улучшает память у субъекта. В некоторых вариантах осуществления лечение улучшает кратковременную память у субъекта. В некоторых вариантах осуществления лечение улучшает рабочую память у субъекта. В некоторых вариантах осуществления лечение улучшает долговременную память у субъекта. В некоторых вариантах осуществления лечение увеличивает долговременную потенциацию у субъекта.

В некоторых вариантах осуществления когнитивные расстройства, расстройства памяти, когнитивные нарушения развития, нейрокогнитивные расстройства или расстройства, которые влияют на когнитивную функцию и/или функцию памяти (включая тревожные расстройства, расстройства настроения и психические расстройства), могут быть такими, как определено критериями, изложенными в Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам, пятое издание (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, «DSM 5»), изданном под редакцией Американской психиатрической ассоциации (2013).

В некоторых вариантах осуществления когнитивные расстройства и расстройства памяти могут включать возрастные когнитивные нарушения, агнозию, амнезию, амнестическое расстройство, боковой амиотрофический склероз, синдром Ангельмана, синдром Аспергера, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), аутизм, церебральную амилоидную ангиопатию, когнитивную дисфункцию, когнитивное нарушение, вызванное алкоголем или лекарствами, делирию, деменцию, деменцию, ассоциированную со СПИДом, алкогольную деменцию, болезнь Альцгеймера, деменцию, связанную с травмой головного мозга, болезнь Крейтцфельдта–Якоба и другие виды индуцированной прионами деменции, дегенеративную деменцию, болезнь Хантингтона, деменцию, связанную с внутричерепными опухолями, болезнь телец Леви, мультиинфарктную деменцию, болезнь Паркинсона; комплекс БАС–паркинсонизм–деменция, болезнь Пика, персистирующую деменцию, вызванную употреблением психоактивных веществ, сосудистую деменцию, синдром Драве, травму головы, ишемию, нарушение способности к обучению, расстройство обучения, ухудшение памяти, потерю памяти, умственную отсталость, легкое когнитивное нарушение, посттравматическое стрессовое расстройство, синдром Прадера–Вилли, прогрессирующий надъядерный паралич, инсульт, черепно–мозговую травму, трисомию (включая трисомию 21 (синдром Дауна)) и синдром Вернике–Корсакова.

В некоторых вариантах осуществления расстройства, которые оказывают влияние на когнитивную функцию и/или функции памяти, могут включать тревожные расстройства, расстройства настроения и психические расстройства. Тревожные расстройства включают генерализованное тревожное расстройство, фобии, паническое расстройство, агорафобию, социальное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, тревожное расстройство, вызванное разлукой, ситуативную тревожность, обсессивно–компульсивное расстройство и селективный мутизм. Расстройства настроения включают депрессивные расстройства (например, большое депрессивное расстройство, депрессивное расстройство, атипичную депрессию, меланхолическую депрессию, психотическую глубокую депрессию, кататоническую депрессию, послеродовую депрессию, сезонное аффективное расстройство, дистимию, двойную депрессию, неопределенное депрессивное расстройство, депрессивное расстройство личности, рецидивирующую кратковременную депрессию и легкое депрессивное расстройство), биполярные расстройства (например, биполярное расстройство, биполярное расстройство I, биполярное расстройство II, циклотимию, неопределенное биполярное расстройство) и расстройства настроения, вызванные употреблением психоактивных веществ (например, вызванные употреблением алкоголя или бензодиазепинов). Психические расстройства включают шизофрению, шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство, кратковременное психическое расстройство, бредовое расстройство или хронический галлюцинаторный психоз.

Расстройства, которые могут влиять на когнитивную функцию и/или функцию памяти, могут включать шизофрению. Дефицит когнитивных способностей широко признан в качестве основного признака шизофрении. Дефицит, влияющий на когнитивную функцию, может включать дефицит рабочей памяти, долговременной памяти, словесной декларативной памяти, семантической обработки, эпизодической памяти, внимания и обучения (в частности, словесного обучения).

Лечение может представлять собой введение эффективной дозы конкретного соединения. Примеры подходящих для людей доз включают дозы в диапазоне от примерно 1 мг до примерно 2000 мг, например, от примерно 1 мг до примерно 2000 мг, от примерно 2 мг до примерно 2000 мг, от примерно 5 мг до примерно 2000 мг, от примерно 10 мг до примерно 2000 мг, от примерно 20 мг до примерно 2000 мг, от примерно 50 мг до примерно 2000 мг, от примерно 100 мг до примерно 2000 мг, от примерно 150 мг до примерно 2000 мг, от примерно 200 мг до примерно 2000 мг, от примерно 250 мг до примерно 2000 мг, от примерно 300 мг до примерно 2000 мг, от примерно 400 мг до примерно 2000 мг, от примерно 500 мг до примерно 2000 мг, от примерно 1000 мг до примерно 2000 мг, от примерно 1 мг до примерно 1000 мг, от примерно 2 мг до примерно 1000 мг, от примерно 5 мг до примерно 1000 мг, от примерно 10 мг до примерно 1000 мг, от примерно 20 мг до примерно 1000 мг, от примерно 50 мг до примерно 1000 мг, от примерно 100 мг до примерно 1000 мг, от примерно 150 мг до примерно 1000 мг, от примерно 200 мг до примерно 1000 мг, от примерно 250 мг до примерно 1000 мг, от примерно 300 мг до примерно 1000 мг, от примерно 400 мг до примерно 1000 мг, от примерно 500 мг до примерно 1000 мг, от примерно 1 мг до примерно 500 мг, от примерно 2 мг до примерно 500 мг, от примерно 5 мг до примерно 500 мг, от примерно 10 мг до примерно 500 мг, от примерно 20 мг до примерно 500 мг, от примерно 50 мг до примерно 500 мг, от примерно 100 мг до примерно 500 мг, от примерно 150 мг до примерно 500 мг, от примерно 200 мг до примерно 500 мг, от примерно 1 мг до примерно 250 мг, от примерно 2 мг до примерно 250 мг, от примерно 5 мг до примерно 250 мг, от примерно 10 мг до примерно 250 мг, от примерно 20 мг до примерно 250 мг, от примерно 50 мг до примерно 250 мг, от примерно 100 мг до примерно 250 мг, от примерно 1 мг до примерно 100 мг, от примерно 2 мг до примерно 100 мг, от примерно 5 мг до примерно 100 мг, от примерно 10 мг до примерно 100 мг, от примерно 20 мг до примерно 100 мг, от примерно 50 мг до примерно 100 мг. Дозы могут составлять, например, примерно 1 мг, примерно 2 мг, примерно 5 мг, примерно 10 мг, примерно 20 мг, примерно 50 мг, примерно 100 мг, примерно 150 мг, примерно 200 мг, примерно 250 мг, примерно 300 мг, примерно 400 мг, примерно 500 мг, примерно 1000 мг, примерно 1500 мг или примерно 2000 мг. Дозы могут быть меньше примерно 2000 мг, меньше примерно 1500 мг, меньше примерно 1000 мг, меньше примерно 5000 мг, меньше примерно 400 мг, меньше примерно 250 мг, меньше примерно 200 мг, меньше примерно 150 мг, меньше примерно 100 мг, меньше примерно 50 мг, меньше примерно 20 мг или меньше примерно 10 мг. Каждая из доз может представлять собой дозу, вводимую с частотой один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки или четыре раза в сутки, или реже одного раза в сутки. Каждая из доз также может представлять собой дозу, которую вводят взрослому человеку, эквивалентную (пропорциональную) дозе, вводимой пациенту детского возраста.

Доза может представлять собой дозу, которая обеспечивает уровень в плазме (например, устойчивое состояние или максимальный уровень), равный примерно 100 нг/мл, примерно 200 нг/мл, 500 нг/мл, примерно 1 мкг/мл, примерно 2 мкг/мл, примерно 5 мкг/мл, примерно 10 мкг/мл, примерно 20 мкг/мл, примерно 50 мкг/мл, примерно 100 мкг/мл, примерно 200 мкг/мл, примерно 250 мкг/мл или примерно 500 мкг/мл, примерно 1000 мкг/мл или в диапазоне между этими значениями, или концентрацию, которая меньше этих значений.

В некоторых вариантах осуществления лечение продолжают в течение примерно 1 недели или более. В некоторых вариантах осуществления лечение продолжают в течение примерно 2 недель или более. В некоторых вариантах осуществления лечение продолжают в течение примерно 3 недель или более. В некоторых вариантах осуществления лечение продолжают в течение примерно 4 недель или более. В некоторых вариантах осуществления лечение продолжают в течение примерно 8 недель или более. В некоторых вариантах осуществления лечение продолжают в течение примерно 12 недель или примерно 13 недель, или более. В некоторых вариантах осуществления лечение продолжают в течение примерно 24 недель или 26 недель, или более. В некоторых вариантах осуществления лечение продолжают в течение примерно 6 месяцев или более. В некоторых вариантах осуществления лечение продолжают в течение примерно 12 месяцев или более. В некоторых вариантах осуществления лечение продолжают в течение примерно 18 месяцев или более. В некоторых вариантах осуществления лечение продолжают в течение примерно 24 месяцев или более.

III. Антагонисты кальциевых каналов Т–типа

Антагонист кальциевых каналов Т–типа, используемый в любом из способов, описанных в настоящей заявке, или в любом из его вариантов осуществления, может представлять собой один или более агонистов кальциевых каналов Т–типа, описанных ниже.

Антагонист кальциевых каналов Т–типа может представлять собой антагонист человеческих кальциевых каналов Т–типа, если субъектом лечения является человек.

Антагонист кальциевых каналов Т–типа может представлять собой малую молекулу. Примеры малых молекул, антагонистов кальциевых каналов Т–типа, которые можно использовать в способах, представленных в настоящей заявке, включают, без ограничения, мибефрадил, дилтиазем, нифедипин, нитрендипин, нимодипин, нилудипин, нигулдипин, никардипин, нисолдипин, амлодипин, фелодипин, исрадипин, риозидин, галлопамил, верапамил, тиапамил, пимозид, тиоридазин, NNC 55–0396, TTL–1177, анандамид, производные бензазепина, производные дифенилбутилпиперидина (например, пимозид, пенфлуридол, клопимозид и флуспирилен), производные бутирофенона (например, галоперидол, дроперидол, бенперидол, триперидол, мелперон, ленперон, азаперон и домперидон) и производные фенилпиперазина (например, антрафенин, арипипразол, ципрофлоксацин, дапипразол, дропропизин, этоперидон, итраконазол, кетоконазол, леводропропезин, мепипразол, нафтопидил, нефазодон, ниапразин, оксипертин, посаконазол, тразодон, урапидил и веснаринон), производные дигидропиридина (например, манидипин, нилвадипин, бенидипин и эфонидипин), флунаризин, анандамид, ломеризин, зонисамид, U–92032, тетралол, производные тетралола (например, мибефрадил), производные мибефрадила (например, NNC 55–0396 дигидрохлорид), TTA–A2, TTA–A8, TTA–P1, 4–аминометил–4–фторпиперидин (TTA–P2), TTA–Q3, TTA–Q6, MK–5395, MK–6526, MK–8998, Z941, Z944, сукцинимидные противосудорожные средства (например, этосуксимид, фенсукцинимид и месукцинимид, также известный как метсукцинимид, N–десметилметсукцинимид, также известный как (альфа)–метил–(альфа)–фенил–сукцинимид) и эфонидипин (например, (R)–эфонидипин), триметадион, диметадион, ABT–639, TTL–1177, KYSO5044, куртоксин. Любой из ингибиторов кальциевых каналов Т–типа может быть в форме фармацевтически приемлемой соли. Структуры типичных ингибиторов кальциевых каналов Т–типа показаны ниже.

В некоторых вариантах осуществления малая молекула, антагонист кальциевых каналов Т–типа, может быть выбрана из группы, состоящей из соединений, описанных в патентах, а также в опубликованных заявках на патент, как указано в Giordanetto et al., «T–type calcium channels inhibitors: a patent review», Expert Opin. Ther. Pat., 2011, 21, 85–101, включая WO2004035000, WO9304047, WO2006098969, WO2009009015, WO2007002361, WO2007002884, WO2007120729, WO2009054982, WO2009054983, WO2009054984, US20090270413, WO2008110008, WO2009146539, WO2009146540, US8, 133,998, WO2010083264, WO2006023881, WO2006023883, WO2005007124, WO2005009392, US2005245535, WO2007073497, WO200707852, WO2008033447, WO2008033456, WO2008033460, WO2008033464, WO2008033465, WO2008050200, WO20081 17148, WO2009056934, EP1568695, WO2008007835, KR754325, US7319098, US20100004286, EP1757590, KR2009044924, US2010094006, WO2009035307, US20090325979, KR75758317, WO2008018655, US20080293786 и US20100056545, каждый из этих документов включен в настоящее описание во всей своей полноте посредством ссылки.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой малую молекулу. В некоторых вариантах осуществления малая молекула имеет молекулярную массу 1000 или менее, например, примерно 900 или менее, примерно 800 или менее, примерно 700 или менее, примерно 600 или менее, примерно 500 или менее, примерно 400 или менее, или в диапазоне от примерно 100 до примерно 500, от примерно 200 до примерно 500, от примерно 200 до примерно 400, от примерно 300 до примерно 400 или от примерно 300 до примерно 500.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой селективный антагонист кальциевых каналов Т–типа. «Селективный» в контексте настоящего описания означает, что антагонист кальциевых каналов Т–типа является более сильным при антагонировании с кальциевыми каналами Т–типа по сравнению с другими типами кальциевых каналов, например, по сравнению с любым одним или более из кальциевых каналов L–типа, N–типа, P–типа, Q–типа и/или R–типа, например, по сравнению с кальциевыми каналами L–типа. Селективность может быть определена, например, путем сравнения IC₅₀ соединения при ингибировании кальциевых каналов Т–типа с его IC₅₀ при ингибировании других типов кальциевых каналов: если IC₅₀ для ингибирования каналов Т–типа ниже, чем IC₅₀ для ингибирования других типов кальциевых каналов, соединение считается селективным. Отношение IC₅₀, равное 0,1 (или ниже), означает 10–кратную (или более) селективность. Отношение IC₅₀, равное 0,01 (или ниже), означает 100–кратную (или более) селективность. Отношение IC₅₀, равное 0,001 (или ниже), означает 1000–кратную (или более) селективность. В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа имеет селективность по отношению к кальциевым каналам Т–типа, которая является 10–кратной или более, 100–кратной или более или 1000–кратной или более по сравнению с селективностью к другим типам кальциевых каналов, например, любому одному или более кальциевым каналам L–типа, N–типа, P–типа, Q–типа и/или R–типа, например, к кальциевым каналам L–типа.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой селективный ингибитор кальциевых каналов Т–типа, который выбирают из группы, состоящей из фенсукцимида, метсукцимида, метил–фенил–сукцинимида, R изомера эфонидипина, триметадиона, диметадиона, мибефрадила, TTA–A2, TTA–A8, TTA–P1, TTA–P2, TTA–Q3, TTA–Q6, MK–5395, MK–6526, MK–8998, Z941, Z944, ABT–639, TTL–1177, KYSO5044, N C 55–0396 дигидрохлорида, куртоксина иди их производных.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой антагонист кальциевых каналов, который селективно нацеливается на кальциевые каналы Т–типа относительно кальциевых каналов L–типа.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой TTA–A2.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может отличаться от верапамила. Лечение может проводиться без приема верапамила. В некоторых вариантах осуществления антагонист кальция Т–типа вводят в комбинации с верапамилом.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может отличаться от этосукцимида. Лечение может проводиться без приема этосукцимида. В некоторых вариантах осуществления антагонист кальция Т–типа вводят в комбинации с этосукцимидом.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может отличаться от зонисамида. Лечение может проводиться без приема зонисамида. В некоторых вариантах осуществления антагонист кальция Т–типа вводят в комбинации с зонисамидом.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может отличаться от диметадиона. Лечение может проводиться без приема диметадиона. В некоторых вариантах осуществления антагонист кальция Т–типа вводят в комбинации с диметадионом.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может отличаться от вальпроата. Лечение может проводиться без приема вальпроата. В некоторых вариантах осуществления антагонист кальция Т–типа вводят в комбинации с вальпроатом.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может отличаться от топирамата. Лечение может проводиться без приема топирамата. В некоторых вариантах осуществления антагонист кальция Т–типа вводят в комбинации с топираматом.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может отличаться от каннабиноида, такого как каннабидиол или тетрагидроканнабинол. Лечение может проводиться без приема каннабиноида, такого как каннабидиол или тетрагидроканнабинол. В некоторых вариантах осуществления антагонист кальция Т–типа вводят в комбинации с каннабиноидом, таким как каннабидиол или тетрагидроканнабинол.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевого канала Т–типа может представлять собой молекулу, которая не действует как блокатор пор кальциевого канала Т–типа. Антагонист кальциевых каналов Т–типа может представлять собой, например, аллостерический ингибитор кальциевых каналов Т–типа.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть антагонистом, который практически не оказывает влияния на один или более натриевых каналов, таких как натриевые каналы, имеющие альфа субъединицы Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3, Nav1.4, Nav1.5, Nav1.6, Nav1.7, Nav1.8 или Nav1.9 и/или субъединицы Navβ1, Navβ2, Navβ3, Navβ4. Антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть селективным по отношению к кальциевым каналам Т–типа по сравнению с ингибированием натриевых каналов, например, имеющим по меньшей мере 2–кратную, по меньшей мере 5–кратную, по меньшей мере 10–кратную, по меньшей мере 20–кратную, по меньшей мере 100–кратную, по меньшей мере 500–кратную или по меньшей мере 1000–кратную селективность (выраженную, например, в единицах K_i). Ингибитор кальциевых каналов Т–типа может быть ингибитором, который практически не уменьшает неинактивирующий натриевый ток в таламокортикальных нейронах, например, ингибитором, который уменьшает инактивирующий натриевый ток примерно на 20% или менее, примерно на 10% или менее, примерно на 5% или менее, примерно на 2% или менее или примерно на 1% или менее.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть антагонистом, который практически не оказывает влияния на один или более калиевых каналов, таких как калиевые каналы, активируемые кальцием (BK–каналы, SK–каналы, IK–каналы), калиевые каналы внутреннего выпрямления (ROMK, GPCR–регулируемые, АТФ–чувствительные), калиевые каналы с тандемом поровых доменов (TWIK (TWIK–1, TWIK–2, KCNK7), TREK (TREK–1, TREK–2, TRAAK), TASK (TASK–1, TASK–3, TASK–5), TALK (TASK–2, TALK–1, TALK–2), THIK (THIK–1, THIK–2), TRESK) или потенциал–зависимые калиевые каналы (hERG, KvLQT, KvLQT2). Антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть селективным по отношению к кальциевым каналам Т–типа по сравнению с ингибированием калиевых каналов, например, имеющим по меньшей мере 2–кратную, по меньшей мере 5–кратную, по меньшей мере 10–кратную, по меньшей мере 20–кратную, по меньшей мере 100–кратную, по меньшей мере 500–кратную или по меньшей мере 1000–кратную селективность (выраженную, например, в единицах К_i).

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть антагонистом, который практически не влияет на один или более рецепторов ГАМК, таких как рецепторы ГАМК_А, рецепторы (ГАМК_С) подкласса ГАМК_A–ρ или рецепторы ГАМК_В. В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть антагонистом, который практически не оказывает влияния на одну или более субъединиц рецепторов ГАМК_А, таких как α–субъединицы (ГАМКA1, ГАМКA2, ГАМКA3, ГАМКA4, ГАМКA5, ГАМКA6), β–субъединицы (ГАМКB1, ГАМКB2, ГАМКB3), γ–субъединицы (ГАМКG1, ГАМКG2, ГАМКG3), δ–субъединицы (ГАМКD), ε–субъединицы (ГАМКE), π–субъединицы (ГАМКP), θ–субъединицы (ГАМКQ), в частности ГАМКА5, ГАМКB3 и ГАМКG5. Антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть селективным по отношению к кальциевым каналам Т–типа по сравнению с ингибированием рецепторов ГАМК, например, имеющим по меньшей мере 2–кратную, по меньшей мере 5–кратную, по меньшей мере 10–кратную, по меньшей мере 20–кратную, по меньшей мере 100–кратную, по меньшей мере 500–кратную или по меньшей мере 1000–кратную селективность (выраженную, например, в единицах К_i или сродства связывания).

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть антагонистом, который практически не влияет на один или более каннабиноидных рецепторов, таких как каннабиноидный рецептор типа 1 (CB1) или каннабиноидный рецептор типа 2 (CB2). В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть антагонистом, который практически не влияет на рецепторы CB1. В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть антагонистом, который практически не влияет на рецепторы CB2. Антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть селективным по отношению к кальциевым каналам Т–типа по сравнению с ингибированием рецепторов CB1 и/или CB2, например, имеющим по меньшей мере 2–кратную, по меньшей мере 5–кратную, по меньшей мере 10–кратную, по меньшей мере 20–кратную, по меньшей мере 100–кратную, по меньшей мере 500–кратную или по меньшей мере 1000–кратную селективность (выраженную, например, в единицах К_i или сродства связывания).

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть антагонистом, который практически не влияет на уровни ГАМК в мозге (например, уровни в ЦНС). Антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть селективным по отношению к кальциевым каналам Т–типа по сравнению с увеличением концентраций ГАМК, например, имеющим по меньшей мере 2–кратную, по меньшей мере 5–кратную, по меньшей мере 10–кратную, по меньшей мере 20–кратную, по меньшей мере 100–кратную, по меньшей мере 500–кратную или по меньшей мере 1000–кратную селективность (выраженную, например, в единицах К_i или сродства связывания, по сравнению с эффективной дозой ED₅₀ для увеличения концентрации ГАМК).

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть антагонистом, который практически не влияет на один или более AMPA или каинатных рецепторов к глутамату, таких как рецепторы AMPA, содержащие GluR1, GluR2, GluR3 или GluR4, например, объединяющие две единицы GluR2 с двумя единицами GluR1, двумя единицами GluR3 или двумя единицами GluR4 и/или каинатные рецепторы, содержащие рецепторы GluR5, GluR6, GluR7, KA1 и/или KA2. В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть антагонистом, который практически не влияет на одну или более субъединиц АМРА и/или каинитных рецепторов, таких как указано выше. Антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть селективным по отношению к кальциевым каналам Т–типа по сравнению с ингибированием АМРА или каинатных рецепторов, например, имеющим по меньшей мере 2–кратную, по меньшей мере 5–кратную, по меньшей мере 10–кратную, по меньшей мере 20–кратную, по меньшей мере 100–кратную, по меньшей мере 500–кратную или по меньшей мере 1000–кратную селективность (выраженную, например, в единицах К_i или сродства связывания).

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть антагонистом, который практически не ингибирует деацетилазу гистонов. Антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть селективным по отношению к кальциевым каналам Т–типа по сравнению с ингибированием деацетилазы гистонов, например, имеющим по меньшей мере 2–кратную, по меньшей мере 5–кратную, по меньшей мере 10–кратную, по меньшей мере 20–кратную, по меньшей мере 100–кратную, по меньшей мере 500–кратную или по меньшей мере 1000–кратную селективность (выраженную, например, в единицах К_i или сродства связывания по сравнению с IC₅₀ для ингибирования деацетилазы гистонов).

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть антагонистом, который практически не ингибирует ГАМК–трансаминазу. Антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть селективным по отношению к кальциевым каналам Т–типа по сравнению с ингибированием ГАМК–трансаминазы, например, имеющим по меньшей мере 2–кратную, по меньшей мере 5–кратную, по меньшей мере 10–кратную, по меньшей мере 20–кратную, по меньшей мере 100–кратную, по меньшей мере 500–кратную или по меньшей мере 1000–кратную селективность (выраженную, например, в единицах К_i или сродства связывания по сравнению с IC₅₀ для ингибирования ГАМК–трансаминазы).

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть антагонистом, который практически не ингибирует сукцинат–полуальдегид дегидрогеназу. Антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть селективным по отношению к кальциевым каналам Т–типа по сравнению с ингибированием сукцинат–полуальдегид дегидрогеназы, например, имеющим по меньшей мере 2–кратную, по меньшей мере 5–кратную, по меньшей мере 10–кратную, по меньшей мере 20–кратную, по меньшей мере 100–кратную, по меньшей мере 500–кратную или по меньшей мере 1000–кратную селективность (выраженную, например, в единицах К_i или сродства связывания по сравнению с IC₅₀ для ингибирования сукцинат–полуальдегид дегидрогеназы).

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть антагонистом, который практически не ингибирует карбоангидразу или один или более ее изоферментов. Антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть селективным по отношению к кальциевым каналам Т–типа по сравнению с ингибированием карбоангидразы, например, имеющим по меньшей мере 2–кратную, по меньшей мере 5–кратную, по меньшей мере 10–кратную, по меньшей мере 20–кратную, по меньшей мере 100–кратную, по меньшей мере 500–кратную или по меньшей мере 1000–кратную селективность (выраженную, например, в единицах К_i или сродства связывания по сравнению с IC₅₀ для ингибирования карбоангидразы).

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть антагонистом, который при введении животным, например людям, не вызывает одного или более из следующих побочных эффектов или нежелательных явлений: поражение печени, морфологические изменения в печени животных, функциональные изменения в печени животных, поражение почек, морфологические изменения в почках животных, функциональные изменения в почках животных, системная красная волчанка, суицидальные мысли, суицидальное поведение, суицидальные идеи, повышенный риск суицида, возникновение или ухудшение симптомов депрессии, необычные изменения настроения или поведения, врожденные дефекты, аллергическую реакцию.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть антагонистом, который при введении животным не вызывает одного или более из следующих побочных эффектов или нежелательных явлений: нежелательные явления, затрагивающие желудочно–кишечную систему, такие как анорексия, неопределенное расстройство желудка, тошнота и рвота, судороги, боли в эпигастральной и брюшной полости, потеря веса, диарея, гипертрофия и отек десен; нежелательные явления, затрагивающие кроветворную систему, такие как лейкопения, агранулоцитоз, панцитопения, с или без подавления костного мозга и эозинофилия; нежелательные явления, затрагивающие нервную систему, включая неврологические реакции, сенсорные реакции или психические или психологические отклонения, такие как сонливость, головная боль, головокружение, эйфория, икота, раздражительность, гиперактивность, вялость, усталость, атаксия, спутанность сознания, нарушения сна, ночные страхи, неспособность сосредоточиться, агрессивность, параноидальный психоз, повышенное либидо или повышенное состояние депрессии с явными суицидальными намерениями; нежелательные явления, затрагивающие покровную систему, включая дерматологические проявления, такие как крапивница, синдром Стивенса–Джонсона, системная красная волчанка, зудящая эритематозная сыпь и гирсутизм; нежелательные явления, затрагивающие органы чувств, такие как миопия; и нежелательные явления, затрагивающие мочеполовую систему, такие как вагинальное кровотечение или микроскопическая гематурия.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой антитело. В данной области известны различные способы получения антител. См., Antibodies: A Laboratory Manual, CSH Press, Eds., Harlow, and Lane (1988); Harlow, Antibodies, Cold Spring Harbor Press, NY (1989). Например, антитела могут быть получены путем иммунизации подходящего млекопитающего–хозяина образцом цельных клеток, полученных от пациента. Антитела могут быть получены методами культивирования клеток, включая генерацию моноклональных антител, описанную в настоящей заявке, или путем трансфекции генов антител в подходящие клетки–хозяева бактерий или млекопитающих для продуцирования рекомбинантных антител.

В некоторых вариантах антитело представляет собой моноклональное антитело. «Моноклональное антитело» представляет собой антитело, полученное из популяции практически гомогенных антител, т.е. антитела, составляющие популяцию, являются идентичными, за исключением возможных встречающихся в природе мутаций, которые присутствуют в незначительных количествах.

В некоторых вариантах осуществления антитело, представленное в настоящей заявке, может быть получено рекомбинантными способами. В некоторых вариантах осуществления антитело представляет собой «гуманизированное» или человеческое антитело. «Гуманизированные» или человеческие антитела также могут быть получены и являются предпочтительными для использования в терапевтических целях. Способы гуманизации мышиных и других нечеловеческих антител путем замены одной или более последовательностей нечеловеческих антител соответствующими последовательностями человеческих антител хорошо известны. См., например, Jones et al., Nature, 1986, 321, 522–25; Riechmann et al., Nature, 1988, 332, 323–27; Verhoeyen et al., Science, 1988, 239, 1534–36, Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, 89, 4285; and Sims et al., J. Immunol., 1993, 151, 2296. Эти гуманизированные антитела разрабатывают с целью минимизации нежелательного иммунологического ответа на молекулы античеловеческих антител грызунов, что ограничивает продолжительность и эффективность терапевтического применения этих фрагментов у людей–реципиентов. Соответственно, предпочтительными антителами, используемыми в терапевтических способах, описанных в настоящей заявке, являются антитела, которые являются либо полностью человеческими, либо гуманизированными, имеющими высокое сродство, но при этом имеющими низкую или нулевую антигенность у субъекта.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой олигонуклеотидный ингибитор. Примеры олигонуклеотидных ингибиторов включают, без ограничения, антисмысловые олигонуклеотиды, РНКи, дцРНК, миРНК и рибозимы. В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой миРНК. Используемый в настоящем описании «антисмысловой олигонуклеотид» относится к фрагменту одноцепочечной ДНК или РНК, обычно химически модифицированному, последовательность (3'–5') которого комплементарна смысловой последовательности молекулы мРНК. Антисмысловые молекулы эффективно ингибируют экспрессию генов, образуя дуплексы РНК/ДНК. Антисмысловой означает работу различных механизмов, включая физическую блокировку способности рибосом перемещаться вдоль матричной РНК и ускорение скорости, с которой мРНК деградирует в цитозоле.

Чтобы избежать переваривания ДНКазой, антисмысловые олигонуклеотиды могут быть химически модифицированы. Например, фосфоротиоатные олигодезоксинуклеотиды стабилизируют, чтобы они противостояли расщеплению нуклеазой, путем замены серной группой одного немостикового кислорода фосфорильной группы в ДНК. Улучшенная стабильность антисмысловых олигонуклеотидов также может быть достигнута путем использования молекул с 2–метоксиэтил (MOE) замещенными остовами, как описано в общем виде в патенте США № 6,451,991, включенном посредством ссылки, и в опубликованной заявке на патент США № 2003/0158143–А1. Таким образом, антисмысловой олигонуклеотид может быть модифицирован для улучшения стабильности in vivo относительно немодифицированного олигонуклеотида той же последовательности. Модификация может быть, например, (2'–O–2–метоксиэтил) модификацией. Остов олигонуклеотида может быть полностью фосфоротиоатным, а сахарные фрагменты нуклеотидов 1–4 и 18–21 могут содержать 2'–O–метоксиэтильные модификации, в то время как остальные нуклеотиды могут представлять собой 2'–дезоксинуклеотиды.

В данной области является очевидным, что для того, чтобы быть эффективным, антисмысловой олигонуклеотид не обязательно должен иметь 100% идентичность комплементу своей последовательности–мишени. Следовательно, антисмысловые олигонуклеотиды могут иметь последовательность, которая по меньшей мере примерно на 70% идентична комплементу последовательности–мишени. В одном из вариантов осуществления антисмысловые олигонуклеотиды могут иметь последовательность, которая по меньшей мере примерно на 80% идентична комплементу последовательности–мишени. В других вариантах осуществления они имеют последовательность, которая по меньшей мере примерно на 90% идентична или по меньшей мере примерно на 95% идентична комплементу последовательности–мишени, что допускает наличие гэпов (зазоров) или несовпадений нескольких оснований. Идентичность может быть определена, например, с помощью программы BLASTN группы разработки программного обеспечения (GCG) Университета Висконсина.

Антисмысловые олигонуклеотиды по настоящему изобретению обычно имеют в длину от 7 до 100 нуклеотидов. В одном из вариантов осуществления антисмысловые олигонуклеотиды содержат от примерно 7 до примерно 50 нуклеотидов или нуклеотидных аналогов. В другом варианте осуществления антисмысловые олигонуклеотиды содержат от примерно 7 до примерно 35 нуклеотидов или нуклеотидных аналогов. В других вариантах осуществления антисмысловые олигонуклеотиды содержат от примерно 12 до примерно 35 нуклеотидов или нуклеотидных аналогов и от примерно 15 до примерно 25 нуклеотидов или нуклеотидных аналогов.

Ингибиторы олигонуклеотидов в соответствии с настоящим изобретением могут представлять собой молекулы миРНК, которые нацелены на представляющий интерес ген, при этом последовательность миРНК соответствует части указанного гена. Молекулы РНК, используемые в настоящем изобретении, обычно содержат часть РНК и некоторую дополнительную часть, например дезоксирибонуклеотидную часть.

Настоящее изобретение также относится к модуляторам рибозимных олигонуклеотидов, которые специфически таргетируют мРНК, кодирующую представляющий интерес белок, такой как белки, содержащие кальциевый канал Т–типа. Рибозимы представляют собой молекулы РНК, обладающие ферментативной активностью, которая позволяет рибозиму осуществлять многократное расщепление специфических нуклеотидных последовательностей других отдельных молекул РНК. Такие ферментативные молекулы РНК могут быть нацелены практически на любой транскрипт мРНК, обеспечивая эффективное расщепление in vitro. Kim et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1987, 84, 8788; Haseloff et al., Nature, 1988, 334, 585; Cech, JAMA, 1988, 260, 3030; and Jefferies et al., Nucleic Acids Res., 1989, 17, 1371.

Как правило, рибозим содержит две части, расположенные в непосредственной близости друг к другу: мРНК–связывающую часть, имеющую последовательность, комплементарную последовательности мРНК–мишени, и каталитическую часть, которая расщепляет мРНК–мишень. Рибозим действует сначала путем распознавания и связывания мРНК–мишени за счет комплементарного спаривания оснований через участок рибозима, связывающий мРНК–мишень. После специфического связывания со своей мишенью, рибозим катализирует расщепление целевой мРНК. Такое стратегическое расщепление нарушает способность мРНК–мишени направлять синтез кодируемого белка. После связывания и расщепления мРНК–мишени, рибозим высвобождается и может повторно связывать и расщеплять новые молекулы мРНК–мишени.

В некоторых вариантах осуществления селективный антагонист кальциевых каналов Т–типа в значительной степени проникает через гематоэнцефалический барьер.

В некоторых вариантах осуществления селективный антагонист кальциевых каналов Т–типа практически не проникает через гематоэнцефалический барьер.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой антагонист кальциевых каналов, который селективно нацеливается на кальциевые каналы Т–типа. В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой малую молекулу, раскрытую в настоящем описании.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа селективно нацеливается на Cav3.1. В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа селективно нацеливается на Cav3.2. В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа селективно нацеливается на Cav3.3. «Селективный» в контексте настоящего описания означает, что антагонист кальциевых каналов Т–типа является более эффективным при антагонировании с кальциевыми каналами одного Т–типа относительно кальциевых каналов другого типа, например, более эффективным при антагонировании с Cav3.1 по сравнению с Cav3.2 или с Cav3.3 или обоими; более эффективным при антагонировании с Cav3.2 по сравнению с Cav3.1 или Cav3.3 или обоими; более эффективным при антагонировании с Cav3.3 о сравнению с Cav3.1 или с Cav3.2 или обоими. Селективность может быть определена, например, путем сравнения IC₅₀ соединения при ингибировании одного типа кальциевого канала T–типа с его IC₅₀ при ингибировании других типов кальциевого канала T–типа: если IC₅₀ при ингибировании одного типа каналов T–типа ниже, чем IC₅₀ при ингибировании другого типа кальциевого канала Т–типа, то соединение считается селективным. Отношение IC₅₀, равное 0,1 (или ниже), означает 10–кратную (или более) селективность. Отношение IC₅₀, равное 0,01 (или ниже), означает 100–кратную (или более) селективность. Отношение IC₅₀, равное 0,001 (или ниже), означает 1000–кратную (или более) селективность. В некоторых вариантах осуществления селективность по отношению к Cav3.1, Cav3.2 или Cav3.3 является 10–кратной или более, 100–кратной или более или 1000–кратной или более.

В некоторых вариантах осуществления антагонист кальциевых каналов Т–типа селективно нацеливается на кальциевые каналы Т–типа (например, Cav3.1, Cav3.2 и/или Cav3.3) относительно натриевых каналов, таких как натриевые каналы, имеющие альфа субъединицы Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3, Nav1.4, Nav1.5, Nav1.6, Nav1.7, Nav1.8 или Nav1.9 и/или субъединицы Navβ1, Navβ2, Navβ3, Navβ4. Антагонист кальциевых каналов Т–типа может быть селективным по отношению к кальциевым каналам Т–типа по сравнению с ингибированием натриевых каналов. Селективность может быть определена, например, путем сравнения IC₅₀ соединения при ингибировании кальциевых каналов Т–типа с его IC₅₀ при ингибировании одного или более типов натриевых каналов: если IC₅₀ при ингибировании кальциевых каналов Т–типа ниже, чем IC₅₀ при ингибировании натриевых каналов, соединение считается селективным. Отношение IC₅₀, равное 0,1 (или ниже), означает 10–кратную (или более) селективность. Отношение IC₅₀, равное 0,01 (или ниже), означает 100–кратную (или более) селективность. Отношение IC₅₀, равное 0,001 (или ниже), означает 1000–кратную (или более) селективность. В некоторых вариантах осуществления селективность по отношению к кальциевым каналам Т–типа является 10–кратной или более, 100–кратной или более или 1000–кратной или более.

Эффективность соединения при ингибировании кальциевых каналов Т–типа может меняться в зависимости от состояния кальциевого канала Т–типа, который ингибирует антагонист кальциевых каналов Т–типа. Кальциевые каналы Т–типа могут возникать в разных состояниях в зависимости от потенциала клеточной мембраны. Антагонисты кальциевых каналов Т–типа, которые являются эффективными в описанных в настоящей заявке способах, могут включать антагонисты кальциевых каналов Т–типа, которые блокируют кальциевые каналы Т–типа, когда мембранный потенциал находится в диапазоне от примерно –60 мВ до примерно –30 мВ, например, предпочтительно при примерно –40 мВ. Мембранный потенциал «в диапазоне от примерно –60 до примерно –30 мВ» может включать мембранные потенциалы в диапазоне от –70 мВ до –20 мВ или в диапазоне от –65 мВ до –25 мВ, а также может охватывать диапазоны мембранного потенциала, такие как от примерно –40 мВ до примерно –30 мВ, от примерно –50 мВ до примерно –30 мВ, от примерно –70 мВ до примерно –30 мВ, от примерно –50 мВ до примерно –40 мВ, от примерно –60 мВ до примерно –40 мВ, примерно –70 мВ до примерно –40 мВ, от примерно –60 мВ до примерно –50 мВ и от примерно –70 до примерно –50 мВ, а также примерно –30 мВ, примерно –40 мВ, примерно –50 мВ и примерно –60 мВ. В некоторых вариантах осуществления антагонисты кальциевых каналов Т–типа, которые являются эффективными в описанных в настоящей заявке способах, могут включать антагонисты кальциевых каналов Т–типа, которые блокируют кальциевые каналы Т–типа, когда мембранный потенциал находится в диапазоне от примерно –100 мВ до примерно –80 мВ, например, предпочтительно при примерно –90 мВ. Мембранный потенциал «в диапазоне от примерно –100 до примерно –80 мВ» может включать мембранные потенциалы в диапазоне от –110 мВ до –70 мВ или в диапазоне от –105 мВ до –75 мВ, а также может охватывать диапазоны мембранного потенциала, такие как от примерно –100 мВ до примерно –80 мВ, от примерно –90 мВ до примерно –80 мВ и от примерно –100 мВ до примерно –90 мВ, а также примерно –100 мВ, примерно –90 мВ и примерно –80 мВ.

Не ограничиваясь какой–либо теорией, предполагается, что антагонисты кальциевых каналов Т–типа, которые являются эффективными в описанных в настоящей заявке способах, могут включать антагонисты кальциевых каналов Т–типа, которые селективно блокируют кальциевые каналы Т–типа, когда мембранный потенциал находится в диапазоне от примерно –60 мВ до примерно –30 мВ, например при примерно –40 мВ, по сравнению с блокадой кальциевых каналов Т–типа, когда мембранный потенциал находится в диапазоне от примерно –100 мВ до примерно –80 мВ, например, при примерно –90 мВ.

Когда мембранный потенциал составляет примерно –40 мВ эффективный ингибитор канала Т–типа может ингибировать кальциевые каналы Т–типа при значении IC₅₀ для ингибирования кальциевых каналов Т–типа, составляющем примерно 10 мкМ или менее, например, примерно 1 мкМ или менее, примерно 500 нМ или менее, примерно 100 нМ или менее, примерно 50 нМ или менее, примерно 10 нМ или менее, примерно 5 нМ или менее или примерно 1 нМ или менее. Эффективный антагонист кальциевых каналов Т–типа может селективно ингибировать кальциевые каналы Т–типа при мембранном потенциале, составляющем примерно –40 мВ, по сравнению с ингибированием кальциевых каналов Т–типа при мембранном потенциале, составляющем примерно –90 мВ. Например, отношение IC₅₀ антагониста кальциевых каналов Т–типа при ингибировании кальциевых каналов Т–типа, которое является селективным при мембранном потенциале примерно –40 мВ, по сравнению с ингибированием кальциевых каналов Т–типа при мембранном потенциале примерно –90 мВ, может составлять примерно 1:2 или менее, например, примерно 1:5 или менее, примерно 1:10 или менее, примерно 1:20 или менее, примерно 1:50 или менее, примерно 1:100 или менее, примерно 1:500 или менее, примерно 1:1000 или менее. В некоторых вариантах осуществления селективность ингибирования кальциевых каналов Т–типа при примерно –40 мВ является 2–кратной или более, 5–кратной или более, 10–кратной или более, 100–кратной или более или 1000–кратной или более по сравнению с ингибированием кальциевых каналов Т–типа при примерно –90 мВ.

Когда мембранный потенциал составляет примерно –90 мВ эффективный ингибитор канала Т–типа может ингибировать кальциевые каналы Т–типа при значении IC₅₀ для ингибирования кальциевых каналов Т–типа, составляющем примерно 10 мкМ или менее, например, примерно 1 мкМ или менее, примерно 500 нМ или менее, примерно 100 нМ или менее, примерно 50 нМ или менее, примерно 10 нМ или менее, примерно 5 нМ или менее или примерно 1 нМ или менее. Эффективный антагонист кальциевых каналов Т–типа может селективно ингибировать кальциевые каналы Т–типа при мембранном потенциале, составляющем примерно –90 мВ, по сравнению с ингибированием кальциевых каналов Т–типа при мембранном потенциале, составляющем примерно –40 мВ. Например, отношение IC₅₀ антагониста кальциевых каналов Т–типа при ингибировании кальциевых каналов Т–типа, которое является селективным при мембранном потенциале примерно –90 мВ, по сравнению с ингибированием кальциевых каналов Т–типа при мембранном потенциале примерно –40 мВ, может составлять примерно 1:2 или менее, например, примерно 1:5 или менее, примерно 1:10 или менее, примерно 1:20 или менее, примерно 1:50 или менее, примерно 1:100 или менее, примерно 1:500 или менее, примерно 1:1000 или менее. В некоторых вариантах осуществления селективность ингибирования кальциевых каналов Т–типа при примерно –90 мВ является 2–кратной или более, 5–кратной или более, 10–кратной или более, 100–кратной или более или 1000–кратной или более по сравнению с ингибированием кальциевых каналов Т–типа при примерно –40 мВ.

Все соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут находиться вместе с другими веществами, такими как вода и растворители (например, гидраты и сольваты), или могут быть выделенными. В некоторых вариантах осуществления соединения, представленные в настоящем описании, или их фармацевтически приемлемые соли, по существу являются выделенными. «По существу выделенный» означает, что соединение по меньшей мере частично или практически полностью отделено от среды, в которой оно было образовано или обнаружено. Частичное отделение может включать, например, композицию, обогащенную представленными в настоящем описании соединениями. «По существу выделенное» может включать композиции, содержащие по меньшей мере примерно 50%, по меньшей мере примерно 60%, по меньшей мере примерно 70%, по меньшей мере примерно 80%, по меньшей мере примерно 90%, по меньшей мере примерно 95%, по меньшей мере примерно 97%, или по меньшей мере примерно 99% по массе соединений, представленных в настоящем описании, или их солей. Способы выделения соединений и их солей являются обычными способами данной области.

Используемый в настоящем описании термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к производным раскрытых соединений, в которых исходное соединение модифицировано путем преобразования существующего кислотного или основного фрагмента в его солевую форму. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, без ограничения, соли минеральных или органических кислот основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и т.п. Фармацевтически приемлемые соли по настоящей заявке включают обычные нетоксичные соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли по настоящей заявке могут быть синтезированы обычными химическими способами из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент. Как правило, такие соли могут быть получены путем взаимодействия свободных кислотных или основных форм этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в смеси этих двух веществ; как правило, предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, спирты (например, метанол, этанол, изопропанол или бутанол) или ацетонитрил. Списки подходящих солей можно найти в работе Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977). Способы получения солевых форм описаны, например, в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley–VCH, 2002.

IV. Виды комбинированной терапии

Для лечения для улучшения памяти и/или когнитивной функции соединения, представленные в настоящем описании, можно использовать в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. Примеры дополнительных терапевтических агентов включают, без ограничения, антагонисты кальциевых каналов (включая антагонисты кальциевых каналов L–типа и Т–типа). Комбинация лекарственных веществ может быть более безопасной или более эффективной, чем прием одного лекарственного вещества. Кроме того, соединения по изобретению могут использоваться в комбинации с одним или более другими лекарственными веществами, которые обеспечивают лечение, профилактику, контроль, улучшение или уменьшение риска развития побочных эффектов или токсичности соединений по изобретению. Такие другие лекарственные вещества могут вводиться путем и в количестве, в которых они обычно используются, одновременно или последовательно с соединениями по настоящему изобретению. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают композиции, которые, помимо ингибитора кальциевых каналов Т–типа, содержат один или более других активных ингредиентов. Комбинации можно вводить как часть комбинированного продукта в виде единичной дозированной формы или в виде набора или протокола лечения, согласно которому одно или более дополнительных лекарственных веществ вводят в виде отдельных дозированных форм как часть терапевтического режима.

В некоторых вариантах осуществления лечение антагонистом кальциевых каналов Т–типа может осуществляться в отсутствие дополнительных терапевтических агентов, полезных для улучшения когнитивной функции и/или памяти. В некоторых вариантах осуществления лечение может осуществляться с помощью одного антагониста кальциевых каналов Т–типа. В некоторых вариантах осуществления лечение антагонистом кальциевых каналов Т–типа может проводиться в отсутствие дополнительного терапевтического агента, используемого для лечения заболевания или состояния, в отношении которого проводится лечение.

Примеры антагонистов кальциевых каналов включают, без ограничения, антагонисты кальциевых каналов Т–типа, описанные в настоящей заявке, и антагонисты кальциевых каналов L–типа. В некоторых вариантах осуществления дополнительный антагонист кальциевых каналов выбирают из антагониста кальциевых каналов Т–типа, представленного в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления дополнительный антагонист кальциевых каналов является антагонистом кальциевых каналов L–типа. В некоторых вариантах осуществления дополнительный антагонист кальциевых каналов является антагонистом кальциевых каналов Т–типа. В некоторых вариантах осуществления дополнительный антагонист кальциевых каналов представляет собой антагонист кальциевых каналов Т–типа, выбранный из группы, состоящей из мибефрадила, МК–5395, МК–6526, МК–8998 и Z944. В некоторых вариантах осуществления дополнительный антагонист кальциевых каналов представляет собой антагонист кальциевых каналов Т–типа и антагонист кальциевых каналов L–типа. В некоторых вариантах осуществления дополнительный антагонист кальциевых каналов представляет собой антагонист кальциевых каналов Т–типа или антагонист кальциевых каналов L–типа, выбранный из группы, состоящей из ACT–28077, мибефрадила и TTL–1177. В некоторых вариантах осуществления дополнительный антагонист кальциевых каналов представляет собой мибефрадил.

Для лечения болезни Альцгеймера, легкого когнитивного нарушения или родственного состояния ингибитор кальциевых каналов Т–типа может применяться в комбинации с ингибиторами ацетилхолинэстеразы, такими как донепезил и ривастигмин, антагонистом NMDA, таким как мемантин, модулятором мускариновых рецепторов, модулятором AMPA–рецептора, модулятором рецептора mGluR3, модулятором никотинового рецептора альфа–7 и/или альфа–4 бета–2, модулятором рецептора 5–HT6 или 5–HT4, модулятором фосфодиэстеразы (PDE), антагонистом рецептора альфа–2c, терапией на основе деацетилазы гистонов или антиоксидантной терапией.

Ингибитор кальциевых каналов Т–типа может применяться в комбинации с терапией, которая может изменять или модифицировать течение заболевания, включая бета–амилоид–модулирующую терапию, такую как ингибиторы BACE1, модуляторы гамма–секретазы, модуляторы tau и/или фосфора–tau, и биологическими методами лечения, которые модулируют бляшки, ассоциированные с неврологическими расстройствами, включая антитела, РНКи, микроРНК и клеточную терапию.

В некоторых вариантах осуществления (например, для лечения когнитивного расстройства и/или состояния, характеризующегося нейродегенерацией, такой как болезнь Альцгеймера или болезнь Паркинсона), ингибитор кальциевых каналов Т–типа можно применять в комбинации, например, с донепезилом, такрином, ривастигмином, мемантином (AXURA®, AKATINOL®, NAMENDA®, EBIXA®, ABIXA®), арицептом, физостигмином, никотином, ареколином, гуперзином альфа, селегилином, Rilutek® (рилузолом), леводопой с карбидопой (SINEMET® или SINEMET®), леводопой с бенсеразидом (PROLOPA® или MADOPAR®), энтакапоном (COMTAN® или TASMAR®), агонистами дофамина (такими как прамипрексол (MIRAPEX®), ропинирол (REQUIP®), бромокриптин (PARLODEL®) и перголид (PERMAX®)), амантадином (SYMMETREL®), бензтропином (COGENTIN®), тригексифенидилом (ARTANE®), депренилом (ELDEPRYL®) и т.п.

В некоторых вариантах осуществления (например, для лечения шизофрении, биполярного расстройства и т.п.) нейрофармацевтический препарат может представлять собой антипсихотическое лекарственное средство. Примеры антипсихотических лекарственных средств включают, без ограничения, бутирофенон (например, галоперидол (HALDOL®) и дроперидол (DROLEPTAN®)); фенотиазин (например, хлорпромазин (THORAZINE®), флуфеназин (PROLIXIN®), перфеназин (TRILAFON®), прохлорперазин (COMPAZINE®), тиоридазин (MELLARIL®), трифторперазин (STELAZINE®), мезоридазин, промазин, трифлупромазин (VESPRIN®), левомепромазин (NOZINAN®) и прометазин (PHENERGAN®)); тиоксантен (например, хлорпротиксен (CLOXAN®, TARACTAN®, TRUXAL®), клопентиксол (SORDINAL®), флупентиксол (DEPIXOL®, FLUANXOL®), тиотиксен (NAVANE®) и зуклопентиксол (CLOPIXOL®, ACUPHASE®)); клозапин (CLOZARIL®); оланзапин (ZYPREXA®); рисперидон (RISPERDAL®, RISPERDAL CONSTA®); кветиапин (SEROQUEL®); зипрасидон (GEODON®); амисульприд (SOLIAN®); азенапин (SAPHRIS®); палиперидон (INVEGA®); илоперидон (FANAPT®); зотепин (NIPOLEPT®, LOSIZOPILON®, LODOPIN®, SETOUS®); сертиндол (SERDOLECT®); арипипразол (ABILIFY®); частичные агонисты дофамина (BIFEPRUNOX®, NORCLOZAPINE® (ACP–104)); ламотриджин (LAMICTAL®); мемантин (AXURA®, AKATINOL®, NAMENDA®, EBIXA®, ABIXA®); тетрабеназин (NITOMAN®, XENAZINE®); каннабидиол; LY2140023 и т.п.

В некоторых вариантах осуществления (например, для лечения депрессии, панического расстройства, социальной фобии, генерализованного тревожного расстройства (GAD) и т.п.) ингибитор кальциевых каналов Т–типа можно использовать в комбинации с антидепрессантом и/или стабилизатором настроения. Примеры антидепрессантов включают, без ограничения, трициклический антидепрессант (например, IMIPRAMINE® и его варианты); селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI) (например, флуоксетин (PROZAC®), пароксетин (PAXIL®, SEROXAT®), эсциталопрам (LEXAPRO®, ESIPRAM®), циталопрам (CELEXA®), сертралин (ZOLOFT®) и флувоксамин ( LUVOX®)); ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина (SNRT) (например, венлафаксин (EFFEXOR®)); милнаципрам и дулоксетин (CYMBALTA®); норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант (NASSA) (например, миртазапин (AVANZA®, ZISPIN®, REMERON®) и миансерин); ингибитор обратного захвата норэпинефрина (норадреналина) (NRI) (например, ребоксетин (EDRONAX®)); ингибитор обратного захвата норэпинефрина–дофамина (например, бупропион (WELLBUTRIN®, ZYBAN®)); амитриптилин; нортриптилин; протриптилин; дезипрамин; тримипрамин; амоксапин; бупропион; бупропион SR; S–циталопрам; кломипрамин; доксепин; изокарбоксазид; велафаксин XR; транилципромин; тразодон; нефазодон; фенелзин; ламатрогин; литий; топирамат; габапентин; карбамазепин; оксакарбазепин; вальпроат; мапротилин; миртазапин; брофаромин; гепирон; моклобемид; изониазид; ипрониазид и т.п.

В некоторых вариантах осуществления (например, для лечения ADD или ADHD) ингибитор кальциевых каналов T–типа можно применять в комбинации с лекарственным средством для лечения СДВГ, таким как статин, амфетамин, модафинил, дезоксин, метамфетамин, кокаин, ареколин, дексметилфенидат (Фокалин, Фокалин XR), декстроамфетамин (Декседрин, Декседрин Spansules, Декстроамфетамин ER, Декстростат), метилфенидат (Концерта, Дейтрана, Метадат CD, Метадат ER, Метилин, Метилин ER, Риталин, Риталин–LA, Риталин–SR), лисдексамфетамина димезилат (Виванс), смешанные соли амфетамина (Аддералл, Аддералл XR), атомоксетин (Страттера), клонидина гидрохлорид (Катапрес), гидрохлорид гуанфацина (Тенекс), ареколин или пемолин.

В некоторых вариантах осуществления терапия может предоставляться в виде монотерапии. В некоторых вариантах осуществления терапия может предоставляться в отсутствие дополнительной противоэпилептической терапии. Терапия может предоставляться в отсутствие каких–либо дополнительных агентов, описанных в этом разделе. Например, терапия может осуществляться в отсутствие дополнительной агентов.

Один или более дополнительных терапевтических агентов можно вводить пациенту одновременно или последовательно, используя один и тот же или разные графики введения, которые обычно определяются конкретной используемой комбинацией и решением врача, назначающего лечение.

V. Фармацевтические композиции

Ингибиторы кальциевых каналов Т–типа, используемые в описанных в настоящей заявке способах, можно вводить в форме фармацевтических композиций. Таким образом, настоящее изобретение относится к ингибитору кальциевых каналов Т–типа и, по меньшей мере, одному фармацевтически приемлемому носителю для применения в заявленных способах лечения или для производства лекарственного средства для лечения состояний, описанных в настоящей заявке. Эти композиции могут быть получены способом, известным в области фармацевтики, и могут вводиться различными путями. Введение может быть местным (включая трансдермальное, эпидермальное, офтальмологическое и нанесение на слизистые оболочки, включая интраназальную, вагинальную и ректальную доставку), легочным (например, путем ингаляции или инсуффляции порошков или аэрозолей, в том числе с помощью небулайзера; интратрахеально или интраназально), пероральным или парентеральным. Парентеральное введение включает внутривенное, внутриартериальное, подкожное, внутрибрюшинное внутримышечное введение или инъекцию или инфузию; или внутричерепное, например, интратекальное или внутрижелудочковое введение. Парентеральное введение может быть в виде однократной болюсной дозы или может быть выполнено, например, с помощью перфузионного насоса непрерывного действия. Фармацевтические композиции и составы для местного применения могут включать трансдермальные пластыри, мази, лосьоны, кремы, гели, капли, суппозитории, спреи, жидкости и порошки. Обычные фармацевтические носители, водные, порошковые или масляные основы, загустители и тому подобное могут быть необходимыми или желательными.

В настоящей заявке представлены фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента ингибитор кальциевых каналов Т–типа (который может быть в форме фармацевтически приемлемой соли) в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями (наполнителями). В некоторых вариантах осуществления композиция подходит для местного применения. При изготовлении композиций по изобретению активный ингредиент обычно смешивают с наполнителем, разбавляют наполнителем или помещают в такой носитель в форме, например, капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Если наполнитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как несущая среда, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, пастилок, саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого вещества или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков.

При приготовлении композиции ингибитор кальциевых каналов Т–типа может быть размолот перед объединением с другими ингредиентами для получения соответствующего размера частиц. Если активное соединение является практически нерастворимым, его можно размолоть до размера частиц менее 200 меш. Если активное соединение является практически нерастворимым, размер частиц можно регулировать путем измельчения для получения по существу равномерного распределения в составе, например, до примерно 40 меш.

Соединения по изобретению могут быть измельчены с помощью известных процедур измельчения, таких как влажный размол, для получения частиц подходящего размера для формирования таблеток и других типов композиций. Мелкодисперсные (наночастицы) препараты соединений по изобретению могут быть получены способами, известными в данной области.

Некоторые примеры подходящих наполнителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Составы могут дополнительно включать лубриканты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил– и пропилгидроксибензоаты; подсластители; и ароматизаторы.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит силицированную микрокристаллическую целлюлозу (SMCC) и по меньшей мере одно соединение, описанное в настоящей заявке, или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления силицированная микрокристаллическая целлюлоза содержит примерно 98% микрокристаллической целлюлозы и примерно 2% диоксида кремния, мас./мас.

В некоторых вариантах осуществления для получения композиции используют процесс влажной грануляции. В некоторых вариантах осуществления для получения композиции используют процесс сухой грануляции.

Композиции могут быть приготовлены в виде единичной дозированной формы, причем каждая доза содержит от примерно 5 до примерно 1000 мг (1 г), чаще от примерно 100 мг до примерно 500 мг активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления каждая доза содержит примерно 10 мг активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления каждая доза содержит примерно 50 мг активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления каждая доза содержит примерно 25 мг активного ингредиента. Термин «единичные дозированные формы» относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заранее определенное количество активного материала, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в комбинации с подходящим фармацевтическим наполнителем.

Компоненты, используемые для приготовления фармацевтических композиций, имеют высокую степень чистоты и практически не содержат потенциально вредных примесей (например, по меньшей мере соответствуют национальной системе качества пищевых продуктов, как правило, соответствуют по меньшей мере аналитической степени чистоты и, чаще всего, соответствуют по меньшей мере фармацевтическим стандартам). В частности, для потребления человеком композицию предпочтительно изготавливают или получают в виде составов в соответствии со стандартами надлежащей практики организации производства, определенными в применимых нормативных актах Управления США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов. Например, подходящие составы могут быть стерильными и/или практически изотоническими и/или полностью соответствовать всем правилам надлежащей практики организации производства, установленным Управлением США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов.

Активное соединение может быть эффективным в широком диапазоне доз и обычно вводится в терапевтически эффективном количестве. Однако следует понимать, что количество фактически вводимого соединения обычно определяет врач в соответствии с соответствующими обстоятельствами, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный путь введения, фактическое вводимое соединение, возраст, вес и реакцию отдельного пациента, тяжесть симптомов у пациента и т.п.

Терапевтическая доза соединения по настоящему изобретению может меняться в зависимости, например, от конкретного применения, для которого назначено лечение, от способа введения соединения, состояния здоровья и состояния пациента и от оценки лечащего врача. Пропорция или концентрация соединения по изобретению в фармацевтической композиции может меняться в зависимости от ряда факторов, включая дозу, химические характеристики (например, гидрофобность) и путь введения. Например, соединения по изобретению могут быть предоставлены в водном физиологическом буферном растворе, содержащем от примерно 0,1 до примерно 10% мас./об. соединения для парентерального введения. Некоторые типичные диапазоны доз составляют от примерно 1 мкг/кг до 1 г/кг массы тела в сутки. В некоторых вариантах осуществления диапазон доз составляет от примерно 0,01 мг/кг до примерно 100 мг/кг массы тела в сутки. Доза может зависеть от таких переменных как: тяжесть заболевания, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, состав наполнителя и путь введения. Эффективные дозы могут быть получены экстраполяцией кривых доза–ответ, полученных из тест–систем in vitro или на моделях животных. Эффективные дозы для человека могут составлять, например, примерно 1 мг, 2 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 110 мг, 120 мг, 125 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 700 мг, 800 мг, 900 мг или 1000 мг. Дозы могут вводиться, например, один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки или четыре раза в сутки.

В некоторых вариантах осуществления, когда антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой мибефрадил, он может вводиться в дозе, например, примерно 0,1 мг, 0,3 мг, 1 мг, 3 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг или 30 мг. Дозы могут вводиться, например, один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки или четыре раза в сутки.

В некоторых вариантах осуществления, когда антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой MK–5395, оно может вводиться в дозе, например, примерно 0,3 мг/кг, 1 мг/кг, 3 мг/кг, 5 мг/кг, 10 мг/кг, 30 мг/кг или 100 мг/кг. Дозы могут вводиться, например, один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки или четыре раза в сутки.

В некоторых вариантах осуществления, когда антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой MK–6526, оно может вводиться в дозе, например, примерно 0,3 мг/кг, 1 мг/кг, 3 мг/кг, 5 мг/кг, 10 мг/кг, 30 мг/кг или 100 мг/кг. Дозы могут вводиться, например, один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки или четыре раза в сутки.

В некоторых вариантах осуществления, когда антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой MK–8998, оно может вводиться в дозе, например, примерно 0,3 мг/кг, 1 мг/кг, 3 мг/кг, 5 мг/кг, 10 мг/кг, 30 мг/кг или 100 мг/кг. Дозы могут вводиться, например, один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки или четыре раза в сутки.

В некоторых вариантах осуществления, когда антагонист кальциевых каналов Т–типа представляет собой Z944, оно может вводиться в дозе, например, примерно 0,3 мг/кг, 1 мг/кг, 3 мг/кг, 5 мг/кг, 10 мг/кг, 30 мг/кг или 100 мг/кг. Дозы могут вводиться, например, один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки или четыре раза в сутки.

Для приготовления твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим наполнителем с образованием до придания окончательной формы твердой композиции, содержащей гомогенную смесь соединения по настоящему изобретению. Когда эти композиции до придания окончательной формы указаны как гомогенные, активный ингредиент обычно равномерно распределен в объеме всей композиции, так что композицию можно легко разделить на одинаково эффективные стандартные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Затем эту твердую композиции до придания окончательной формы делят на стандартные лекарственные формы описанного выше типа, содержащие, например, от примерно 0,1 до примерно 1000 мг активного ингредиента по настоящему изобретению.

Жидкие формы, в которые могут быть введены соединения и композиции по настоящему изобретению для перорального или инъекционного введения, включают водные растворы, подходящие ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и аналогичные фармацевтические несущие среды.

Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых, водных или органических растворителях или их смесях и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые наполнители, описанные выше. В некоторых вариантах осуществления композиции вводят пероральным или назальным способом через дыхательные пути для получения локального или системного эффекта. Композиции можно распылять с помощью инертных газов. Распыленные растворы можно вдыхать непосредственно из распыляющего устройства, или распыляющее устройство можно прикрепить к лицевой маске, палатке или дыхательному аппарату, обеспечивающему периодическое положительное давление. Композиции в виде раствора, суспензии или порошка могут вводиться перорально или назально из устройств, которые доставляют состав соответствующим образом.

Составы для топического применения могут содержать один или более носителей. В некоторых вариантах осуществления мази могут содержать воду и один или более гидрофобных носителей, выбранных, например, из жидкого парафина, алкилового эфира полиоксиэтилена, пропиленгликоля, белого вазелина и т.п. Композиции носителя для кремов могут быть на основе воды в сочетании с глицерином и одним или более другими компонентами, например, глицеринмоностеаратом, ПЭГ–глицеринмоностеаратом и цетилстеариловым спиртом. Гели могут быть приготовлены с использованием изопропилового спирта и воды, которые подходящим образом объединены с другими компонентами, такими как, например, глицерин, гидроксиэтилцеллюлоза и т.п. В некоторых вариантах осуществления составы для топического применения содержат по меньшей мере примерно 0,1, по меньшей мере примерно 0,25, по меньшей мере примерно 0,5, по меньшей мере примерно 1, по меньшей мере примерно 2 или по меньшей мере примерно 5 мас.% соединения по изобретению.

Количество соединения или композиции, вводимое пациенту, будет меняться в зависимости от того, что вводится, цели введения, такой как для профилактики или терапии, состояния пациента, способа введения и т.п. При терапевтическом применении композиции можно вводить пациенту, уже страдающему от заболевания, в количестве, достаточном для устранения или по меньшей мере частичного ослабления симптомов заболевания и его осложнений. Эффективные дозы будут зависеть от состояния заболевания, подвергаемого лечению, а также от оценки лечащего врача, в зависимости от таких факторов, как тяжесть заболевания, возраст, вес и общее состояние пациента и т.п.

Композиции, вводимые пациенту, могут быть в форме описанных выше фармацевтических композиций. Эти композиции могут быть стерилизованы обычными методами стерилизации или могут быть стерильно отфильтрованы. Водные растворы могут быть упакованы для использования в предоставленном виде или могут быть лиофилизированы, причем лиофилизированный препарат объединяют со стерильным водным носителем перед введением. Величина рН сложных препаратов обычно составляет от 3 до 11, более предпочтительно от 5 до 9 и наиболее предпочтительно от 7 до 8. Понятно, что применение некоторых из вышеупомянутых наполнителей, носителей или стабилизаторов приведет к образованию фармацевтических солей.

Терапевтическая доза антагониста кальциевого канала Т–типа, используемого в описанных в настоящей заявке способах, может меняться в зависимости, например, от конкретного применения, для которого назначено лечение, от способа введения соединения, здоровья и состояния пациента и от оценки лечащего врача. Пропорция или концентрация соединения по изобретению в фармацевтической композиции может меняться в зависимости от ряда факторов, включая дозу, химические характеристики (например, гидрофобность) и путь введения. Например, антагонисты кальциевого канала Т–типа могут быть предоставлены в водном физиологическом буферном растворе, содержащем от примерно 0,1 до примерно 10% мас./об. Соединения, для парентерального введения. Некоторые типичные диапазоны доз составляют от примерно 1 мкг/кг до примерно 1 г/кг массы тела в сутки. В некоторых вариантах осуществления диапазон доз составляет от примерно 0,01 мг/кг до примерно 100 мг/кг массы тела в сутки. Доза может зависеть от таких переменных, как тип и степень прогрессирования заболевания или нарушения, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, состав наполнителя и путь его введения. Эффективные дозы могут быть экстраполяцией кривых доза–ответ, полученных из модельных тест–систем in vitro или in vivo.

ПРИМЕРЫ

Изобретение также описано в приведенном ниже примере, который не ограничивает объем изобретения, определенный в формуле изобретения.

Пример 1. Влияние ингибитора кальциевых каналов T–типа (MK–8998) на дефицит LTP у мышей с дефицитом когнитивных способностей

Во всех экспериментах по изучению поведения и электрофизиологии самок мышей Ube3am–/p+KO (т.е. AS мышей) скрещивали с самцами дикого типа для получения гетерозиготных AS мышей и однопометных контрольных гибридов первого поколения 129S2–C57BL/6. AS мыши имеют дефицит когнитивных способностей, в том числе дефицит долговременной потенциации (LTP).

Протокол LTP

Контрольным мышам («wt») вводили носитель, тогда как AS мыши получали носитель или MK–8998 («CX») в дозе 30 мг/кг или 60 мг/кг, вводимой перорально два раза в сутки утром и днем. Дозы вводили в течение одной недели перед тестированием, затем в течение 5 недель выполняли поведенческие тесты на животных.

После поведенческих тестов животные продолжали получать лечение до момента их умерщвления через час после последнего введения лекарственного вещества. После умерщвления животных с помощью вибратома готовили сагиттальные срезы (400 мкм), которые погружали в ледяную искусственную ЦСЖ (ACSF), и иссекали гиппокампы. Эти сагиттальные срезы гиппокампа выдерживали при комнатной температуре в течение по меньшей мере 1,5 ч для восстановления перед началом проведения экспериментов. Затем их помещали в записывающую камеру погружного типа, на которую непрерывно подавали ACSF, уравновешенную 95% O₂ и 5% CO₂, со скоростью 2 мл/мин при 31°C. ACSF содержала следующие компоненты (в мМ): 120 NaCl, 3,5 KCl, 2,5 CaCl₂, 1,3 MgSO₄, 1,25 NaH₂PO₄, 26 NaHCO₃ и 10 D–глюкозы. Регистрацию полевого возбуждающего постсинаптического потенциала (EPSP) (fEPSP) вне клетки выполняли в полиформном слое (stratum radiatum) гиппокампа CA1 с помощью платиновых/иридиевых (Pt/Ir) электродов (FHC). Для стимуляции коллатералей Шаффера/комиссуральных афферентов использовали биполярный Pt/Ir (FHC) с длительностью стимула 100 мкс. LTP вызывали, используя протокол стимуляции 10–ью тета вспышками (10 вспышек из 4 стимулов при частоте 100 Гц с интервалом 200 мс), выполняемый на уровне двух третьих от максимального значения fEPSP. Размеры fEPSP записывались один раз в минуту. Потенциацию измеряли в виде нормализованного увеличения среднего наклона fEPSP относительно базовой линии. Учитывали только стабильные записи, и оценку выполняли в слепом режиме относительно генотипа. Окончательный LTP определяли в течение последних 10 минут записи.

LTP результаты и вывод:

После проведения поведенческих тестов животные продолжали получать лечение до момента умерщвления для определения синаптической пластичности в срезах гиппокампа. Для измерения LTP мышей делили на две группы. Между этими экспериментами производили замену электродов. Такая схема снижает экспериментальную погрешность, но не позволяет проводить перекрестное сравнение между лекарственными средствами.

LTP вызывали, используя протокол стимуляции 10–ью тета вспышками (10 вспышек из 4 стимулов при частоте 100 Гц с интервалом 200 мс), выполняемый на уровне двух третьих от максимального значения fEPSP. Окончательный LTP определяли в течение последних 10 минут записи. В обоих экспериментах наблюдали значимый эффект генотипа (F_3,103=6,6, P <0,001; повторные измерения ANOVA).

AS мыши также показали значимое отличие по сравнению с группой животных дикого типа (F_3,102=5,0, P <0,01; повторные измерения ANOVA) (фиг. 1). Многократный сравнительный анализ Bonferroni показал значимое улучшение при лечении CX–8998 в обеих дозировках (в AS группе носитель против CX–8998 30 мг/кг; P=0,01) (в AS группе носитель против CX–8998 60 мг/кг; P=0,02), а AS мыши, получавшие МК–8998, не отличались от контрольных («wt») мышей.

CX–8998 показал значимое улучшение LTP. Оно наблюдалось для обоих доз (30 и 60 мг/кг), а AS мыши, получавшие CX–8998, не имели отличий от мышей дикого типа.

Результаты эксперимента приведены на фиг. 1. На графике видно, что AS мыши, получавшие носитель, имели дефицит LTP по сравнению с контрольными мышами, но введение MK–8998 («CX») в дозе 30 мг/кг или 60 мг/кг полностью компенсировало дефицит LTP у AS мышей.

Пример 2. Лечение пациента, страдающего легкими когнитивными нарушениями

Пациент имеет легкие когнитивные нарушения, которые характеризуются началом и развитием когнитивных нарушений, степень которых превышает нарушения, ожидаемые для возраста и уровня образования индивидуума, но которые не являются значительными в такой степени, чтобы мешать его повседневной деятельности. Пациента оценивают с помощью одного или более тестов, таких как общее впечатление клинициста об изменениях MCI в совместном исследовании болезни Альцгеймера (AD) (ADCS CGIC–MCI), таких как тест на отсроченное воспроизведение параграфов Нью–Йоркского университета (NYU), шкала оценки болезни Альцгеймера – когнитивная подшкала (ADAS–cog) и/или глобальная оценка пациента (PGA).

Пациенту вводят отдельно или в комбинации с другими видами терапии терапевтически эффективное количество антагониста кальциевых каналов Т–типа, представленного в настоящем описании (например, мибефрадил, эфонидипин, МК–8998 или т.п.). После введения достаточной дозы антагониста кальциевых каналов Т–типа в течение некоторого периода времени (например, после введения одной дозы или серии доз, например, в течение 1–2 недель) снова оценивают когнитивную функцию пациента. При нейропсихологической оценке пациент демонстрирует улучшение показателей.

ДРУГИЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Следует понимать, что, хотя изобретение описано в сочетании с его подробным описанием, вышеприведенное описание предназначено для иллюстрации, и не ограничивает объем изобретения, который определяется объемом приведенной ниже формулы изобретения. Описано несколько вариантов осуществления изобретения. Тем не менее, очевидно, что могут быть сделаны различные модификации без отклонения от сущности и объема изобретения. Следовательно, в объем приведенной ниже формулы изобретения входят и другие аспекты, преимущества, варианты осуществления и модификации. Также понятно, что в одном из вариантов осуществления некоторые признаки изобретения, которые для лучшего понимания описаны в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть представлены в комбинации. И наоборот, различные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, также могут быть представлены отдельно или в любой подходящей более узкой комбинации.

Изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно к лечению когнитивных функций у субъекта. Раскрывается способ лечения для улучшения памяти и/или когнитивной функции у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества антагониста кальциевых каналов Т-типа, где антагонист кальциевых каналов Т-типа представляет собой МК-8998 или его фармацевтически приемлемую соль, где лечение применяется к состоянию, выбранному из группы, состоящей из агнозии, амнезии, синдрома Ангельмана, синдрома Аспергера, аутизма, церебральной амилоидной ангиопатии, когнитивного нарушения, вызванного алкоголем или лекарствами, дегенеративной деменции, деменции, связанной с внутричерепными опухолями, болезни телец Леви, мультиинфарктной деменции, синдрома Драве, синдрома Прадера - Вилли, трисомии (включая трисомию 21 (синдром Дауна)) и синдрома Вернике - Корсакова. Изобретение обеспечивает эффективное лечение памяти и/или когнитивной функции путем введения антагониста кальциевых каналов Т-типа. 6 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 2 пр.

МК-8998

1. Способ лечения для улучшения памяти и/или когнитивной функции у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества антагониста кальциевых каналов Т-типа, где антагонист кальциевых каналов Т-типа представляет собой МК-8998,

или его фармацевтически приемлемую соль,

где лечение применяется к состоянию, выбранному из группы, состоящей из агнозии, амнезии, синдрома Ангельмана, синдрома Аспергера, аутизма, церебральной амилоидной ангиопатии, когнитивного нарушения, вызванного алкоголем или лекарствами, дегенеративной деменции, деменции, связанной с внутричерепными опухолями, болезни телец Леви, мультиинфарктной деменции, синдрома Драве, синдрома Прадера - Вилли, трисомии (включая трисомию 21 (синдром Дауна)) и синдрома Вернике - Корсакова.

2. Способ по п. 1, при котором лечение приводит к улучшению когнитивной функции у субъекта.

3. Способ по п. 1 или 2, при котором лечение приводит к улучшению памяти у субъекта.

4. Способ по любому из пп. 1-3, при котором лечение применяется к когнитивному расстройству.

5. Способ по любому из пп. 1-4, при котором лечение применяется к расстройству памяти.

6. Способ по любому из пп. 1-5, дополнительно включающий введение субъекту дополнительного терапевтического агента.

7. Способ по п. 6, в котором дополнительный терапевтический агент представляет собой дополнительный ингибитор кальциевых каналов Т-типа.