3-Метил-8-(4-метоксифенил)-2-тиоксо-3a,5-ди(4-толил)-1,2,3,3a-тетрагидро-6H-пирроло[2',3':3,4]фуро[2,3-d]имидазол-6,7(8H)-дион, обладающий противомикробной активностью, и способ его получения Российский патент 2022 года по МПК C07D491/147 A61K31/4188 A61P31/00 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к структуре, противомикробной активности и способу получения новых индивидуальных соединений класса 2-тиоксо-1,2,3,3а-тетрагидро-6Н-пирроло[2',3':3,4]фуро[2,3-d]имидазол-6,7(8Н)-дионов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Ранее получение соединений, содержащих трициклический фрагмент 2-тиоксо-1,2,3,3а-тетрагидро-6Н-пирроло[2',3':3,4]фуро[2,3-d]имидазол-6,7(8Н)-диона, в литературе описано не было.

Получение 8-гидрокси-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-трионов, являющихся структурными аналогами заявляемого соединения, возможно при спиробисгетероциклизации пирролобензоксазинтрионов (1) с дициклогексилмочевиной (Khramtsova Е.Е., Lystsova Е.А., Khokhlova E.V., Dmitriev M.V., Maslivets A.N.. Amination of 5-Spiro-Substituted 3-Hydroxy-l, 5-dihydro-2H-pyrrol-2-ones // Molecules. - 2021. - V. 26. - №. 23. - P. 7179. doi: 10.3390/molecules26237179) по схеме:

1, 3 - Ar = Ph, R = H (a); Ar = C₆H₄OMe-4, R = H (б); Ar - C_eH₄OMe-4, R = H (в); Ar= Ph, R=Cl (r); Ar = C₆H₄Me-4, R = H (д); Ar = C₆H₄NO₂-4, R = H (e);

Ar = C₆H₄Cl-4, R=H (ж).

Получение иных структурных аналогов заявляемого соединения - 6,6а-дигидро-1Н-фуро[3,4-b]пиррол-2,3-дионов - возможно при взаимодействии 4-бензоилпиррол-2,3-дионов (4) с изонитрилами (Moroz A.A., Zhulanov V.E., Dmitriev M.V., Maslivets A.N. Diversity-oriented synthesis of three skeletally diverse iminolactones from isocyanides, activated acetylenes and 1H-pyrrole-2,3-diones via [3+2] and [4+1] cycloaddition reactions // Tetrahedron. -2020. - V. 76. - №. 5. - P. 130880. doi: 10.1016/j.tet.2019.130880) по схеме:

4: R¹ = COOMe, R² = C₆H₄Cl-4 (a); R¹= COOMe, R² = Ph (б); R¹ = COOEt, R² =- Ph (в); R¹ = COOMe, R² = C₆H₄OMe-4 (r); R¹ = Ph, R²=- Ph (д);

5: R³ = CH₂Ts (a); R³ - Cy (б); R³ - Adamantyl-l (в);

6: R¹ = COOMe, R²=- C₆H₄Cl-4, R³ = CH₂Ts (a); R¹ = COOMe, R² = Ph, R³ = CH₂Ts (б); R¹ = COOEt, R² = Ph, R³ = CH₂Ts (в); R¹ = COOMe, R² = C₆H₄OMe-4, R³ = CH₂Ts (r); R¹ = Ph, R²=- Ph, R³ = CH₂Ts (д); R¹ = Ph, R² = Ph, R³ = Cy (e); R¹=Ph, R²=Ph, R³=Adamantyl-1 (ж).

К недостаткам данных способов относится невозможность получить 3-метил-8-(4-метоксифенил)-2-тиоксо-3а,5-ди(4-толил)-1,2,3,3а-тетрагидро-6Н-пирроло[2',3':3,4]фуро[2,3-d]имидазол-6,7(8Н)-дион, обладающий противомикробной активностью.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанного в литературе 3-метил-8-(4-метоксифенил)-2-тиоксо3,5-ди(4-толил)-1,2,3,3а-тетрагидро-6Н-пирроло[2',3':3,4]фуро[2,3-d]имидазол-6,7(8Н)-диона (7) и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача осуществляется путем осуществления взаимодействия 4,5-бис(4-метилбензоил)-1H-пиррол-2,3-диона с метилтиомочевиной в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта по следующей схеме:

Процесс ведут при температуре 100-102°С, а в качестве растворителя используют 1,4-диоксан.

Из патентной и технической литературы не были выявлены сведения о структуре и способах получения 3-метил-8-(4-метоксифенил)-2-тиоксо-3а,5-ди(4-толил)-1,2,3,3а-тетрагидро-6Н-пирроло[2',3':3,4]фуро[2,3-а]имидазол-6,7(8Н)-диона, раскрывающие признаки, сходные с заявляемым изобретением, а именно, не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение 3-метил-8-(4-метоксифенил)-2-тиоксо-3а,5-ди(4-толил)-1,2,3,3а-тетрагидро-6Н-пирроло[2',3':3,4]фуро[2,3-d]имидазол-6,7(8Н)-дион (7).

Смесь 10 ммоль 4,5-бис(4-метилфенил)-1Н-пиррол-2,3-диона и 10 ммоль метилтиомочевины в 20 мл 1,4-диоксана кипятили 10 ч (до исчезновения оранжевой окраски пирролдиона), растворитель удаляли, остаток перекристаллизовывали из ацетона. Выход 25%, т.пл. 216-219°С (ацетон).

Соединение (7) C₂₉H₂₅N₃O₄S.

Найдено, %: С 68.38; Н 5.25; N 7.95; S 6.01

Вычислено, %: С 68.08; Н 4.93; N 8.21; S 6.27

Соединение (7) - бледно-желтое кристаллическое вещество труднорастворимое в хлороформе, алканах и воде, растворимое в ДМСО, Устойчиво при хранении в обычных условиях.

Спектр ЯМР:¹Н, ДМСО-d_6, δ, м.д.: 2.34 с (3Н), 2.49 с (3Н), 3.07 с (3Н), 3.77 с (3Н), 6.36-6.47 м (2Н), 6.71 д (2Н, J 8.0 Гц), 6.77-6.86 м (2Н), 7.15 д (2Н, J 8.0 Гц), 7.55 д (2H, J 8.1 Гц). 8.22 д (2Н, J 8.1 Гц), 10.27 с (1H). Спектр ЯМР ¹³С, ДМСО-d₆, δ, м.д.: 20.6, 21.5, 31.4, 55.3, 88.2, 107.3, 109.6, 113.8 (2С), 122.8, 126.2, 126.2, 126,7 (2С)₃ 128.0 (2С), 129.4 (2С), 1.29.6 (2С), 1.30.0 (2С), 140.4, 146.3, 158.8, 162.7, 164.5, 173.9, 1.83.2.

Пример 2. Фармакологическое исследование соединения (7) на наличие противомикробной активности,

Противомикробные свойства химического вещества изучали на коллекционном условно-патогенном штамме микроорганизмов Staphylococcus aureus (штамм 906).

Противомикробное действие выявляли методом двукратных серийных разведений в соответствии с методическими указаниями по изучению противомикробной активности препаратов [Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: И-во Медицина, 2005, - 832 с.]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2.5×10⁵ клеток/мл. В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два. параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ. В каждой лунке содержалось 100 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 100 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000.0 мкг/мл, минимальная - 2.0 мкг/мл. Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотности (ОП) при длине волны 540 нм. Через 24 часа вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Противомикробную активность оценивали по минимально действующей концентрации. Эталоном сравнения служил известный в медицинской практике фенилсалицилат.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединение (7) проявляет ингибирующее действие относительно штамма Staphylococcus aureus в концентрации - 125,0 мкг/мл.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанный в литературе 3-метил-8-(4-метоксифенил)-2-тиоксо-3а,5-ди(4-толил)-1,2,3,3а-тетрагидро-6Н-Пирроло[2',3':3,4]фуро[2,3-d]имидазол-6,7(8Н)-дион (7), который может найти применение в качестве исходного продукта для синтеза гетероциклических систем и в качестве потенциального лекарственного средства в фармакологии.

Группа изобретений относится к органической химии и включает 3-метил-8-(4-метоксифенил)-2-тиоксо-3а,5-ди(4-толил)-1,2,3,3а-тетрагидро-6Н-пирроло[2',3':3,4]фуро[2,3-d]имидазол-6,7(8Н)-дион формулы

а также способ его получения. Технический результат - 3-метил-8-(4-метоксифенил)-2-тиоксо-3а,5-ди(4-толил)-1,2,3,3а-тетрагидро-6Н-пирроло[2',3':3,4]фуро[2,3-d]имидазол-6,7(8Н)-дион, обладающий противомикробной активностью, который может быть использован в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

1. 3-Метил-8-(4-метоксифенил)-2-тиоксо-3а,5-ди(4-толил)-1,2,3,3а-тетрагидро-6Н-пирроло[2',3':3,4]фуро[2,3-d]имидазол-6,7(8Н)-дион

обладающий противомикробной активностью.

2. Способ получения 3-метил-8-(4-метоксифенил)-2-тиоксо-3а,5-ди(4-толил)-1,2,3,3а-тетрагидро-6Н-пирроло[2',3':3,4]фуро[2,3-d]имидазол-6,7(8Н)-диона по п. 1, при котором осуществляют взаимодействие 4,5-бис(4-метилбензоил)-1H-пиррол-2,3-диона с метилтиомочевиной в растворителе - 1,4-диоксане - при температуре 100-102°С в течение 10 часов по следующей схеме:

с последующим выделением целевого продукта.