10-Бензил-3,4-дибензоил-2´-оксо-1´,2´,10,10a-тетрагидроспиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3´-пирролы] Российский патент 2018 года по МПК C07D498/12 A61K31/5365 A61K31/537 A61P31/00 

10-Бензил-3,4-дибензоил-2'-оксо-1',2',10,10a-тетрагидроспиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пирролы]

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным индивидуальным соединениям класса спиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пирролов], а именно к 10-бензил-3,4-дибензоил-2'-оксо-1',2',10,10a-тетрагидроспиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пирролам] формулы

обладающим противомикробной активностью, что позволяет предположить их использование в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, в фармакологии и в медицине в качестве лекарственных средств с противомикробным эффектом.

Известны структурные аналоги заявленных соединений – бензимидазол[2,1-b][1,3]оксазин спирооксиндолы (Li-Juan Zhang, Chao-Guo Yan. Synthesis of benzimidazole[2.1-b][1,3]oxazine spirooxindoles via three-component reaction of N-benzylbenzimidazole, acetylenedicarboxylates, and N-alkylisatins // Molecular Diversity, 2014, 787–796) формулы

R¹ = Me, Et; R² = H, Me, Cl, F; R³ = Bn, Bu

Эталоном сравнения противомикробной эффективности был выбран диоксидин, который широко применяется в лечебной практике и является аналогом по действию [Падейская Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции // Инфекции и антимикробная терапия, 2001, №5, с.105-155].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных спиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пирролов] веществ с выраженным противомикробным действием и расширения арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача достигается получением 10-бензил-3,4-дибензоил-2'-оксо-1',2',10,10a-тетрагидроспиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пирролов], которые обладают выраженной противомикробной активностью.

Заявляемые соединения синтезируют путем трехкомпонентного взаимодействия 1Н-пиррол-2,3-дионов (I) с дибензоилацетиленом и N-бензилбензимидазолом в соотношении 1:1:1 в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:

где I, II: R¹= Ph; R² = Ph, R³ = CH₂Ph (а); R¹ = OEt; R² = Ph; R³= 4-C₆H₄Cl (б), Ph (в); R¹ = Ph; R² = СOOMe; R³ = 4-C₆H₄Me (г), 4-C₆H₄OMe (д), 4-C₆H₄Br (е).

Процесс ведут при комнатной температуре, а в качестве растворителя используют абсолютный хлороформ либо другие инертные апротонные растворители.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение 1',10-дибензил-3,4,4'-трибензоил-2'-оксо-5'-фенил-1',2',10,10a-тетрагидроспиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пиррола] (IIа).

К раствору 1.0 ммоль 1-бензил-4-бензоил-5-фенил-1H-пиррол-2,3-диона (Iа) в 10 мл абсолютного хлороформа добавляли 1.0 дибензоилацетилена и 1.0 ммоль N-бензилбензимидазола. Реакционную массу перемешивали в течение 5 ч. при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилового спирта. Выход 89%, т.пл. 168-170°С. Соединение (IIа) C₅₄H₃₉N₃O₅.

Найдено, %: C 80.20; H 4.69; N 5.45.

Вычислено, %: C 80.08; H 4.85; N 5.19.

Соединение (IIа) – красное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, хлороформе, дихлорметане, трудно растворимое в ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIа), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактамной карбонильной группы С^2'=О при 1735 см^-1 и кетонных карбонильных групп при 1671, 1614 см^-1.

Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 4.44 (д, J = 15.8 Гц, 1H), 4.69 (д, J = 14.8 Гц, 1H), 5.09 (д, J = 15.8 Гц, 1H), 4.74 (д, J = 15.8 Гц, 1H), 6.33 (д, J = 7.9 Гц, 1H), 6.49 (д, J = 7.4 Гц, 2H), 7.62 – 6.68 (м, 32H).

Пример 2. Получение этил 10-бензил-3,4-дибензоил-2'-оксо-5'-фенил-1'-(4-хлорфенил)-1',2',10,10a-тетрагидроспиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пиррол]-4'-карбоксилата (IIб).

К раствору 1.0 ммоль 5-фенил-1-(4-хлорфенил)-4-этоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-диона (Iб) в 10 мл абсолютного хлороформа добавляли 1.0 дибензоилацетилена и 1.0 ммоль N-бензилбензимидазола. Реакционную массу перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилового спирта. Выход 60%, т.пл. 175-177°С.

Соединение (IIб) C₄₉H₃₆СlN₃O₆.

Найдено, %: C 73.58; H 4.35; N 5.43.

Вычислено, %: C 73.72; H 4.55; N 5.26.

Соединение (IIб) – красное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, хлороформе, дихлорметане, трудно растворимое в ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIб), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактамной карбонильной группы С^2'=О и сложноэфирной карбонильной группы при 1759 см^-1, а также кетонных карбонильных групп при 1680 см^-1.

Спектр ЯМР ¹H (400 МГц, CDCl₃) δ 0.76 (т, J = 7.1 Гц, 3H), 3.81 – 3.71 (м, 2H), 4.69 (д, J = 15.7 Гц, 1H), 4.74 (д, J = 15.5 Гц, 1H), 6.30 (д, J = 7.9 Гц, 1H), 6.61 – 6.43 (м, 2H), 6.81 (т, J = 7.8 Гц, 1H), 7.01 (с, 1H), 7.68 – 7.07 (м, 24H).

Соединения (IIв-е) синтезированы способом, аналогичным описанному в примере 1.

Пример 3. Фармакологическое исследование 10-бензил-3,4-дибензоил-2'-оксо-1',2',10,10a-тетрагидроспиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пирролов] (IIа-в) на наличие противомикробной активности.

Исследование противомикробной активности заявляемых соединений проводили на грамположительных микроорганизмах Staphylococcus aureus (штамм 906).

Противомикробное действие выявляли методом двукратных серийных разведений в соответствии с методическими указаниями по изучению противомикробной активности препаратов [Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. – М.: И-во Медицина, 2005. – 832 с.]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в изотоническом растворе натрия хлорида из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 МЕ. Для определения противомикробного действия микробную взвесь (микробная нагрузка равна 2.5·105 микробных тел в 1 мл питательной среды) вносили в приготовленные разведения препарата в питательной среде. Факт ингибирования микробных клеток в разведениях препаратов отмечали после 20-ти часового термостатирования при 37°С. Окончательные результаты фиксировали через 7 суток после высева на скошенный агар РПА.

Противомикробную активность оценивали по минимально действующей концентрации. Максимально испытанная концентрация соединения соответствовала 1000 мкг/мл. За действующую минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) препарата принимали разведение в последней пробирке ряда, в которой визуально отсутствовал рост культуры. Минимальной бактерицидной концентрацией (МБК) считали минимальное разведение соединения в пробирке с визуально отсутствующим ростом культуры, высев из которой на плотную питательную среду не сопровождался ростом клеток. Противомикробный эффект исследуемых соединений сравнивали с действием диоксидина [Падейская Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции // Инфекции и антимикробная терапия, 2001, №5, с.105-155].

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения (IIа-в) проявляют выраженное ингибирующее действие относительно штаммов золотистого стафилококка в интервале концентраций – 15.6-500 мкг/мл, что активнее диоксидина в несколько раз.

Таблица. Противомикробная активность соединений (IIа-в).

№ соединения Противомикробная активность, мкг/мл St. Аureus *МИК **МБК IIа 62,5 500,0 IIб 15,6 ─ IIв 500,0 500,0 Диоксидин 62.5 1000.0 Контроль Рост Рост

Примечание: Все препараты растворяли в диметилсульфоксиде; "−" – отсутствие противомикробного действия в испытанных концентрациях; *МИК – минимальная ингибирующая концентрация; **МБК – минимальная бактерицидная концентрация.

Заявляемые ранее неописанные в литературе 10-бензил-3,4-дибензоил-2'-оксо-1',2',10,10a-тетрагидроспиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пирролы] могут быть синтезированы с хорошими выходами и могут найти применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств с противомикробными свойствами.

Изобретение относится к соединению 10-бензил-3,4-дибензоил-2'-оксо-1',2',10,10a-тетрагидроспиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пиррола] общей формулы, в которой R¹ = Ph; R² = Ph, R³ = CH₂Ph (a); R¹ = OEt; R² = Ph; R³ = 4-C₆H₄Cl (б), Ph (в); R¹ = Ph; R² = COOMe; R³ = 4-C₆H₄Me (г), 4-C₆H₄OMe (д), 4-C₆H₄Br (e). Технический результат – получены новые соединения, обладающие выраженной противомикробной активностью, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств с противомикробными свойствами. 1 табл., 3 пр.

10-Бензил-3,4-дибензоил-2'-оксо-1',2',10,10а-тетрагидроспиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3'-пирролы] общей формулы

,

где I, II: R¹ = Ph; R² = Ph, R³ = CH₂Ph (a); R¹ = OEt; R² = Ph; R³ = 4-C₆H₄Cl (б), Ph (в); R¹ = Ph; R² = COOMe; R³ = 4-C₆H₄Me (г), 4-C₆H₄OMe (д), 4-C₆H₄Br (e),

обладающие противомикробной активностью.