Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-1,3-диалкил-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью Российский патент 2021 года по МПК A61K31/407 A61K31/4188 A61P31/04 

Описание патента на изобретение RU2763731C1

Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению индивидуальных соединений класса 2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Заявленные соединения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионы и способ их синтеза известны из уровня техники. Заявленные соединения являются продуктами взаимодействия 8-ароил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-трионов с замещенными тиомочевинами (Facile regiodivergent synthesis of spiro pyrrole-substituted pseudothiohydantoins and thiohydantoins via reaction of [e]-fused 1H-pyrrole-2,3-diones with thiourea Kobelev A.I., Tretyakov N.A., Stepanova E.E., Dmitriev M.V., Rubin M., Maslivets A.N. Beilstein JOC, 2019, 15, 2864-2871. doi: 10.3762/bjoc. 15.280), образующихся по следующей схеме:

где: 1, 2: R1 = H, R2 = H, Ar = C6H4Cl -4 (a), R1 = H, R2 = H, Ar = C6H4CH3 -4 (б), R1 = H, R2 = Bu, Ar = C6H4Cl -4 (в), R1 = H, R2 = Ph, Ar = C6H4Cl -4 (г), R1 = H, R2 = Ph, Ar = С6Н4СН3 -4 (д).

Противомикробная активность 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-1,3-диалкил-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов ранее не была исследована.

Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих противомикробной активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача решается тем, что соединения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-1,3-диалкил-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионы проявляют высокую противомикробную активность в концентрации в 500-1000 мкг/мл.

Синтезируют заявляемые соединения путем взаимодействия 8-ароил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-трионов с замещенными тиомочевинами в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:

где: 3, 4: R1 = Н, R2 = Н, Ar = С6Н4СН3 -4 (a), R1 = Н, R2 = Ph, Ar = C6H4Br -4 (б), R1 = СН3, R2 = Bu, Ar = Ph (в).

Процесс ведут при температуре 108-110°С, а в качестве растворителя используют толуол.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 8-Гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-9-(4-метилбензоил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро [4.4] нон-8-ен-4,7-дион (4а).

К раствору 1.5 ммоль 8-(4-метилбензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона в 10 мл толуола добавляли 1.5 ммоль тиомочевины, кипятили 4 ч, осадок отфильтровывали. Выход 98%, т.пл. 176-178°С (толуол).

Соединение (4а) C16H15N3O5S.

Найдено, %: С 53.43; Н 4.01; N 11.52

Вычислено, %: С 53.18; Н 4.18; N 11.63.

Соединение (4а) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (4а), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде широкого пика при 3418 см-1, групп NH в виде широкого пика при 3270 см-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3167 см-1, лактамной карбонильной группы при 1754 см-1, тиокарбонильной группы при 1717 см-1, кетонной карбонильной группы при 1672 см-1, и ароильной карбонильной группы при 1620 см-1.

В спектре ЯМР 1н соединения (4а), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствует синглет метильной группы при 2.38 м.д., группа из 4 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 3.05-3.12 м.д. (м, 1Н), 3.29-3.36 м.д. (м, 1H), 3.40-3.54 м.д. (м, 2Н), соответственно, уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 4.41 м.д. и синглеты протонов двух групп NH имидазольного фрагмента при 10.20 м.д. и 12.26 м.д.

Пример 2. 9-(4-Бромбензоил)-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-1,3-дифенил-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дион (4б).

К раствору 1.5 ммоль 8-(4-бромбензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона в 10 мл толуола добавляли 1.5 ммоль 1,3-дифенилтиомочевины, кипятили 4 ч, осадок отфильтровывали. Выход 73%, т.пл. 262-264°С (толуол).

Соединение (4б) C27H20BrN3O5S.

Найдено, %: С 56.32; Н 3.27; N 7.07

Вычислено, %: С 56.06; Н 3.49; N 7.26.

Соединение (4б) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (4б), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде широкого пика при 3501 см-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3175 см-1, лактамной карбонильной группы при 1745 см-1, тиокарбонильной группы при 1719 см-1, кетонной карбонильной группы при 1673 см-1, и ароильной карбонильной группы при 1628 см-1.

В спектре ЯМР 1Н соединения (4б), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствует группа из 4 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 3.45-3.62 м.д. (м, 2Н) и 3.66-3.84 м.д. (м, 2Н), соответственно, и уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 5.00 м.д.

Пример 3. 9-бензоил-1,3-дибутил-8-гидрокси-6-(2-гидроксипропил)-2-тиоксо-1.3.6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дион (4в).

К раствору 1.5 ммоль 3-метил-8-бензоил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1.6.7-триона в 10 мл толуола добавляли 1.5 ммоль 1,3-дибутилтиомочевины, кипятили 4 ч, осадок отфильтровывали. Выход 73%, т.пл. 262-264°С (толуол).

Соединение (4в) C24H31N3O5S.

Найдено, %: С 61.09; Н 6.43; N 8.62

Вычислено, %: С 60.87; Н 6.60; N 8.87.

Соединение (4в) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (4в), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде широкого пика при 3495 см-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3449 см-1, лактамной карбонильной группы при 1738 см-1, тиокарбонильной группы при 1731 см-1, кетонной карбонильной группы при 1668 см-1, и ароильной карбонильной группы при 1631 см-1.

В спектре ЯМР 1Н соединения (4в), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов бутильных заместителей и ароматических колец, присутствует сигнал метальной группы 2-гидроксипропильного заместителя при 1.02 м.д. (д, 3Н, СН3, J 6.4 Гц), группа из метиленового и метинового протонов 2-гидроксипропильного заместителя при 3.18-3.27 м.д. (м, 1Н) и 3.55-3.70 м.д. (м, 2Н), соответственно, и уширенный синглет протона группы ОН 2-гидроксипропильного заместителя при 5.14 м.д.

Пример 4. Фармакологическое исследование соединений (4а-в) на наличие противомикробной активности.

Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: И-во Медицина, 2005]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×105 клеток/мл.

Противомикробные свойства химического вещества изучали на 3-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906), Escherichia coli (штамм 1257), Candida albicans, 1353, полученных в ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России. Факт ингибирования (торможения роста) микробных клеток в разведениях препаратов отмечали после 20-ти часового термостатирования при 37°С. Окончательные результаты фиксировали через 7 суток после высева на скошенный агар РПА. Максимально испытанная концентрация соединений соответствовала 1000,0 мкг/мл. Противомикробную (ингибирующую, бактерицидную) активность оценивали по минимально действующей концентрации.

Анализ полученных данных показал:

• соединение 4а обладает ингибирующим действием в отношении культур S. aureus и С. albicans в концентрации 500,0 мкг/мл;

• соединение 4б обладает антимикробным действием только в отношении культуры S. aureus; слабым ингибирующим действием в концентрации 1000,0 мкг/мл;

• соединение 4в показало лишь фунгистатическую активность в отношении С. albicans, ингибирует рост культуры в концентрации 500,0 мкг/мл, гибель наступает от концентрации в 1000,0 мкг/мл;

Предлагаемые вещества 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-1,3-диалкил-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионы (4а-в) обладают фармакологической активностью, а именно противомикробной активностью, и могут найти применение в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Похожие патенты RU2763731C1

название год авторы номер документа
Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью в отношении S. aureus 2022
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Третьяков Никита Алексеевич
  • Баландина Светлана Юрьевна
RU2790379C1
Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью в отношении культуры S. aureus 2023
  • Третьяков Никита Алексеевич
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Баландина Светлана Юрьевна
RU2813484C1
Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиарил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов, в качестве средств, обладающих анальгетической активностью 2023
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Кобелев Александр Иванович
  • Махмудов Рамиз Рагибович
RU2810074C1
9-Ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионы, обладающие анальгетической активностью, и способ их получения 2019
  • Третьяков Никита Алексеевич
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Махмудов Рамиз Рагибович
  • Масливец Анна Андреевна
RU2707197C1
Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-2-имино-1-тиа-3,6-диазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью 2022
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Третьяков Никита Алексеевич
  • Баландина Светлана Юрьевна
RU2790479C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-АРОИЛ-8-ГИДРОКСИ-6-(2-ГИДРОКСИАРИЛ)-3-ФЕНИЛ-1,3,6-ТРИАЗАСПИРО[4.4]НОН-8-ЕН-2,4,7-ТРИОНОВ, ОБЛАДАЮЩИХ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2021
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Баландина Светлана Юрьевна
  • Кобелев Александр Иванович
  • Бабикова Наталья Владимировна
RU2767558C1
Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-[2-(гидроксиметил)фенил]-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-диона в качестве средства, обладающего противомикробной активностью 2022
  • Масливец Анна Андреевна
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Баландина Светлана Юрьевна
  • Мулюкова Алина Борисовна
  • Андреева Анастасия Александровна
  • Потураев Петр Сергеевич
RU2790482C1
Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионов в качестве средств, обладающих противотуберкулезной активностью 2023
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Третьяков Никита Алексеевич
  • Баландина Светлана Юрьевна
RU2798423C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-АРОИЛ-8-ГИДРОКСИ-6-(2-ГИДРОКСИАРИЛ)-1,3-ДИФЕНИЛ-1,3,6-ТРИАЗАСПИРО[4.4]НОН-8-ЕН-2,4,7-ТРИОНОВ, ОБЛАДАЮЩИХ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2021
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Баландина Светлана Юрьевна
  • Кобелев Александр Иванович
  • Бабикова Наталья Владимировна
RU2767555C1
Применение 9-бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-2-фенил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нон-2,8-диен-4,7-диона в качестве средства, обладающего противогрибковой активностью 2022
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Третьяков Никита Алексеевич
  • Баландина Светлана Юрьевна
RU2791043C1

Реферат патента 2021 года Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-1,3-диалкил-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью

Изобретение относится к области фармакологии, а именно к применению 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-1,3-диалкил-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов указанной ниже общей формулы, где R1=Н, R2=Н, Ar=С6Н4СН3-4; R1=Н, R2=Ph, Ar=C6H4Br-4; R1=СН3, R2=Bu, Ar=Ph. Технический результат – противомикробная активность спиросоединений указанной ниже структуры. 1 табл., 4 пр.

Формула изобретения RU 2 763 731 C1

Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-1,3-диалкил-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов общей формулы

,

где 4: R1=Н, R2=Н, Ar=С6Н4СН3-4 (a), R1=Н, R2=Ph, Ar=C6H4Br-4 (б), R1=СН3, R2=Bu, Ar=Ph (в), в качестве средств, обладающих противомикробной активностью.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2021 года RU2763731C1

Способ получения 4-ароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-8-тиоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-2,6-дионов 2016
  • Степанова Екатерина Евгеньевна
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Кобелев Александр Иванович
  • Баландина Светлана Юрьевна
RU2627276C1
Способ получения 2-амино-9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-2,8-диен-4,7-дионов 2019
  • Масливец Андрей Николаевич
  • Кобелев Александр Иванович
  • Степанова Екатерина Евгеньевна
  • Баландина Светлана Юрьевна
RU2707195C1
Kobelev, Aleksandr I
и др
Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2019, 15, с.2864-2871, doi:10.3762/bjoc.15.280
Валок пресса 1974
  • Вильям Лео Лаутербах
SU572191A3

RU 2 763 731 C1

Авторы

Масливец Андрей Николаевич

Третьяков Никита Алексеевич

Баландина Светлана Юрьевна

Даты

2021-12-30Публикация

2021-06-17Подача