Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению индивидуальных соединений класса 2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.
Заявленные соединения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионы и способ их синтеза известны из уровня техники. Заявленные соединения являются продуктами взаимодействия 8-ароил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-трионов с замещенными тиомочевинами (Facile regiodivergent synthesis of spiro pyrrole-substituted pseudothiohydantoins and thiohydantoins via reaction of [e]-fused 1H-pyrrole-2,3-diones with thiourea Kobelev A.I., Tretyakov N.A., Stepanova E.E., Dmitriev M.V., Rubin M., Maslivets A.N. Beilstein JOC, 2019, 75, 2864-2871. doi: 10.3762/bjoc.15.280), образующихся по следующей схеме:
где: 1: Ar=4-С1С6Н4 (а), 4-CH3C6H4 (б); 2: R1=Н (a), Ph (б); 3: Ar=4-ClC6H4, R1=Н (a), Ph (б); Ar=4-СН3С6Н4, R1=Н (в), Ph (г).
Противомикробная активность 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов ранее была исследована (Изобретение РФ №2763731, МПК A61K 31/407, опубл. 30.12.2021, Бюл. №1.).
Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих более высокой противомикробной активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Поставленная задача решается тем, что соединения 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионы проявляют высокую противомикробную активность в отношении S. aureus и С.albicans в концентрации в 125-1000 мкг/мл.
Синтезируют заявляемые соединения путем взаимодействия 8-ароил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-трионов с замещенными тиомочевинами в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:
Процесс ведут при температуре 108-110°С, а в качестве растворителя используют толуол.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 9-(4-Бромбензоил)-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дион (6а).
К раствору 1.0 ммоль 8-(4-бромбензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (4в) в 15 мл безводного толуола добавляли 1.0 ммоль тиомочевины (5а), кипятили 5 ч, осадок отфильтровывали. Выход 99%, т.пл. 192-194°С (толуол).
Соединение (6а) C15H12BrN3O5S.
Найдено, %: С 42.63; Н 2.51; N 9.49
Вычислено, %: С 42.27; Н 2.84; N 9.86.
Соединение (6а) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (6а), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде широкого пика при 3440 см-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3226 см-1, двух лактамных карбонильных групп при 1740 см-1 и 1714 см-1 соответственно, тиоксогруппы C=S при 1682 см-1 и ароильной карбонильной группы при 1614 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (6а), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматического кольца, присутствует группа из 4 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 3.06-3.12 м.д. (м, 1H), 3.28-3.35 м.д. (м, 1Н), 3.40-3.53 м.д. (м, 2Н), соответственно, уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 4.40 м.д. и синглеты протонов групп N1H и N3H имидазольного фрагмента при 10.16 м.д. и 12.25 м.д., соответственно.
Пример 2. 9-Бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидроксипропил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дион (6б).
К раствору 1.0 ммоль 8-бензоил-3-метил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (4 г) в 15 мл безводного толуола добавляли 1.0 ммоль тиомочевины (5а), кипятили 5 ч, осадок отфильтровывали. Выход 97%, т.пл. 235-237°С (толуол).
Соединение (6б) C16H15N3O5S.
Найдено, %: С 53.56; Н 3.81; N 11.33
Вычислено, %: С 53.18; Н 4.18; N 11.63.
Соединение (66) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (6б), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде широкого пика при 3463 см-1, групп NH в виде широкого пика при 3276 см-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3189 см-1, двух лактамных карбонильных групп при 1743 см-1 и 1716 см-1 соответственно, тиоксогруппы C=S при 1683 см-1 и ароильной карбонильной группы при 1633 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (66), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматического кольца, присутствует дублет протонов метильной группы у этоксильного заместителя при 1.03 м.д., группа из 2 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 2.88-2.99 м.д. (м, 1Н, СН2), 3.19-3.29 м.д. (м, 1Н, СН2), протона метинового фрагмента этоксильного заместителя при 3.73-3.88 м.д. (м, 1H), уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 4.87 м.д. и синглеты протонов групп N1H и N3H имидазольного фрагмента при 10.25 м.д. и 12.29 м.д., соответственно.
Пример 3. 8-Гидрокси-6-(2-гидроксипропил)-2-тиоксо-9-(4-хлорбензоил)-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дион (6в).
К раствору 1.0 ммоль 3-метил-8-(4-хлорбензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (4д) в 15 мл безводного толуола добавляли 1.0 ммоль тиомочевины (5а), кипятили 5 ч, осадок отфильтровывали. Выход 84%, т.пл. 230-232°С (толуол).
Соединение (6в) C16H14CIN3O5S.
Найдено, %: С 48.97; Н 3.24; N 10.25
Вычислено, %: С 48.55; Н 3.57; N 10.62.
Соединение (6в) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (6в), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде широкого пика при 3460 см-1, групп NH в виде широкого пика при 3355 и 3235 см-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3110 см-1, двух лактамных карбонильных групп при 1761 см-1 и 1716 см-1 соответственно, тиоксогруппы C=S при 1668 см-1 и ароильной карбонильной группы при 1638 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (6в), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматического кольца, присутствует дублет протонов метильной группы у этоксильного заместителя при 1.03 м.д., группа из 2 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 2.95 м.д. (дд, 1Н, СН2, J 13.8, 7.7 Гц), 3.20 м.д. (дд, Ш, СН2, J 13.7, 5.9 Гц), протона метинового фрагмента этоксильного заместителя при 3.74-3.89 м.д. (м, 1Н), уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 4.35 м.д. и синглеты протонов групп N1H и N3H имидазольного фрагмента при 10.09 м.д. и 12.11 м.д., соответственно.
Пример 4. 9-(4-Бромбензоил)-8-гидрокси-6-(2-гидроксипропил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дион (6 г).
К раствору 1.0 ммоль 8-(4-бромбензоил)-3-метил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (4е) в 15 мл безводного толуола добавляли 1.0 ммоль тиомочевины (5а), кипятили 5 ч, осадок отфильтровывали. Выход 92%, т.пл. 233-235°С (толуол).
Соединение (6 г) C16H14rNsOsS.
Найдено, %: С 43.95; Н 2.91; N9.32
Вычислено, %: С 43.65; Н 3.21; N 9.54.
Соединение (6 г) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (6 г), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде широкого пика при 3454 см-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3224 см-1, двух лактамных карбонильных групп при 1741 см-1 и 1714 см-1 соответственно, тиоксогруппы C=S при 1680 см-1 и ароильной карбонильной группы при 1635 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (6 г), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматического кольца, присутствует дублет протонов метильной группы у этоксильного заместителя при 1.03 м.д., группа из 2 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 2.96 м.д. (дд, 1Н, СН2, J 14.7, 8.1 Гц), 3.25 м.д. (дд, 1H, СН2, J 14.2, 7.6 Гц), протона метинового фрагмента этоксильного заместителя при 3.74-3.88 м.д. (м, 1Н), уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 5.03 м.д. и синглеты протонов групп N1H и N3H имидазольного фрагмента при 10.17 м.д. и 12.24 м.д., соответственно.
Пример 5. 8-Гидрокси-6-(2-гидроксипропил)-9-(4-метилбензоил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дион (6д).
К раствору 1.0 ммоль 3-метил-8-(4-метилбензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (4ж) в 15 мл безводного толуола добавляли 1.0 ммоль тиомочевины (5а), кипятили 5 ч, осадок отфильтровывали. Выход 92%, т.пл. 210-212°С (толуол).
Соединение (6д) C17H17N3O5S.
Найдено, %: С 54.79; Н 4.25; N 10.87
Вычислено, %: С 54.39; Н 4.56; N 11.19.
Соединение (6д) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (6д), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде широкого пика при 3454 см-1, групп NH в виде широкого пика при 3269 и 3222 см-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3182 см-1, двух лактамных карбонильных групп при 1742 см-1 и 1717 см-1 соответственно, тиоксогруппы C=S при 1683 см-1 и ароильной карбонильной группы при 1628 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (6д), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматического кольца, присутствует дублет протонов метильной группы у этоксильного заместителя при 1.04 м.д., синглет протонов метильной группы ароматического фрагмента при 2.38 м.д., группа из 2 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 2.88-2.98 м.д. (м, Ш, СН2), 3.23-3.28 м.д. (м, 1H, СН2), протона метинового фрагмента этоксильного заместителя при 3.74-3.88 м.д. (м, Ш), уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 4.61 м.д. и синглеты протонов групп N1H и N3H имидазольного фрагмента при 10.19 м.д. и 12.22 м.д., соответственно.
Пример 6. 9-Бензоил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дион (6е).
К раствору 1.0 ммоль 8-бензоил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (4а) в 15 мл безводного толуола добавляли 1.0 ммоль 1,3-дифенилтиомочевины (5б), кипятили 5 ч, осадок отфильтровывали. Выход 83%, т.пл. 249-251°С (толуол).
Соединение (6е) C27H21N3O5S.
Найдено, %: С 65.27; Н 3.89; N 8.09
Вычислено, %: С 64.92; Н 4.24; N 8.41.
Соединение (6е) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (6е), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде широкого пика при 3471 см-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3058 см-1, двух лактамных карбонильных групп при 1750 см-1 и 1735 см-1 соответственно, тиоксогруппы C=S при 1670 см-1 и ароильной карбонильной группы при 1611 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (6е), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматического кольца, присутствует группа из 4 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 3.49-3.61 м.д.
(м, 2Н), 3.71-3.83 м.д. (м, 2Н), соответственно, и уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 5.24 м.д.
Пример 7. 8-Гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-1,3-дифенил-9-(4-хлорбензоил)-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дион (6ж).
К раствору 1.0 ммоль 8-(4-хлорбензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (46) в 15 мл безводного толуола добавляли 1.0 ммоль 1,3-дифенилтиомочевины (5б), кипятили 5 ч, осадок отфильтровывали. Выход 73%, т.пл. 239-241°С (толуол).
Соединение (6ж) C27H20CIN3O5S.
Найдено, %: С 61.09; Н 3.54; N7.51
Вычислено, %: С 60.73; Н 3.78; N 7.87.
Соединение (6ж) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (6ж), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде широкого пика при 3500 см-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3058 см-1, двух лактамных карбонильных групп при 1742 см-1 и 1722 см-1 соответственно, тиоксогруппы C=S при 1672 см-1 и ароильной карбонильной группы при 1634 см"1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (6ж), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматического кольца, присутствует группа из 4 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 3.46-3.61 м.д. (м, 2Н), 3.69-3.86 м.д. (м, 2Н), соответственно, и уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 4.95 м.д.
Пример 8. 9-(4-Бромбензоил)-8-гидрокси-6-(2-гидроксипропил)-2-тиоксо-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дион (6з).
К раствору 1.0 ммоль 8-(4-бромбензоил)-3-метил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (4е) в 15 мл безводного толуола добавляли 1.0 ммоль 1,3-дифенилтиомочевины (56), кипятили 5 ч, осадок отфильтровывали. Выход 70%, т.пл. 259-261°С (толуол).
Соединение (6з) С28Н22 BrN3O5S.
Найдено, %: С 57.02; И 3.39; N 6.72
Вычислено, %: С 56.76; Н 3.74; N 7.09.
Соединение (6з) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (6з), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде широкого пика при 3610 см-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3061 см-1, двух лактамных карбонильных групп при 1731 см-1 и 1717 см-1 соответственно, тиоксогруппы C=S при 1673 см-1 и ароильной карбонильной группы при 1627 см-1.
В спектре ЯМР !Н соединения (6з), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматического кольца, присутствует дублет протонов метильной группы у этоксильного заместителя при 1.13 м.д., группа из 2 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 3.40 м.д. (дд, 1H, СН2, J 14.2, 6.6 Гц), 3.71 м.д. (дд, 1H, СН2, J 14.2, 6.1 Гц), протона метинового фрагмента этоксильного заместителя при 3.80-3.88 м.д. (м, 1H).
Пример 9. 8-Гидрокси-6-(2-гидроксипропил)-9-(4-метилбензоил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дион (6и).
К раствору 1.0 ммоль 3-метил-8-(4-метилбензоил)-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (4ж) в 15 мл безводного толуола добавляли 1.0 ммоль 1,3-дифенилтиомочевины (5б), кипятили 5 ч, осадок отфильтровывали. Выход 81%, т.пл. 259-261°С (толуол).
Соединение (6и) C29H25N3O5S.
Найдено, %: С 66.39; Н 4.43; N 7.60
Вычислено, %: С 66.02; Н 4.78; N 7.96.
Соединение (6и) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (6и), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде широкого пика при 3620 см-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3180 см-1, двух лактамных карбонильных групп при 1732 см-1 и 1718 см-1 соответственно, тиоксогруппы C=S при 1677 см-1 и ароильной карбонильной группы при 1626 см"1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (6и), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматического кольца, присутствует дублет протонов метильной группы у этоксильного заместителя при 1.14 м.д., синглет протонов метильной группы ароматического фрагмента при 2.35 м.д., группа из 2 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 2.88-3.42 м.д. (дд, 1H, СН2, J 14.2, 6.8 Гц), 3.71 м.д. (дд, 1Н, СН2, J 14.3, 5.7 Гц), протона метинового фрагмента этоксильного заместителя при 3.83-3.87 м.д. (м, 1H).
Пример 10. 9-Бензоил-1,3-дибутил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиэтил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дион (6к).
К раствору 1.0 ммоль 8-бензоил-3,4-дигидро-Ш-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (4а) в 15 мл безводного толуола добавляли 1.0 ммоль 1,3-дибутилтиомочевины (5в), кипятили 5 ч, осадок отфильтровывали. Выход 70%, т.пл. 182-184°С (толуол).
Соединение (6к) C23H29N3O5S.
Найдено, %: С 60.48; Н 6.01; N 8.79
Вычислено, %: С 60.11; Н 6.36; N 9.14.
Соединение (6к) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (6к), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде широкого пика при 3460 см-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3082 см-1, двух лактамных карбонильных групп при 1738 см-1 и 1732 см-1 соответственно, тиоксогруппы C=S при 1667 см-1 и ароильной карбонильной группы при 1625 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (6к), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматического кольца и бутильных заместителей, присутствует группа из 4 метиленовых протонов этоксильного заместителя при 3.21-3.39 м.д. (м, 2Н), 3.47-3.70 м.д. (м, 2Н), соответственно, и уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 4.90 м.д.
Пример 11. 9-(4-Бромбензоил)-1,3-дибутил-8-гидрокси-6-(2-гидроксипропил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-4,7-дион (6 л).
К раствору 1.0 ммоль 8-(4-бромбензоил)-3-метил-3,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]оксазин-1,6,7-триона (4е) в 15 мл безводного толуола добавляли 1.0 ммоль 1,3-дибутилтиомочевины (5в), кипятили 5 ч, осадок отфильтровывали. Выход 82%, т.пл. 86-89°С (толуол).
Соединение (6 л) C24H30BrN3O5S.
Найдено, %: С 52.56; Н 5.12; N7.27
Вычислено, %: С 52.18; И 5.47; N 7.61.
Соединение (6 л) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК спектре соединения (6 л), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний спиртовой группы ОН в виде широкого пика при 3445 см-1, енольной группы ОН в виде широкой полосы при 3184 см-1, двух лактамных карбонильных групп при 1732 см-1 и 1716 см-1 соответственно, тиоксогруппы C=S при 1669 см-1 и ароильной карбонильной группы при 1628 см-1.
В спектре ЯМР 1Н соединения (6 л), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматического кольца и бутильных заместителей, присутствует дублет протонов метильной группы у этоксильного заместителя при 1.01 м.д., группа из 2 метиленовых протонов и протона метинового фрагмента этоксильного заместителя при 3.16-3.25 м.д. (м, 1H, СН2), 3.55-3.69 м.д. (м, 2Н, СН2, СН), и уширенный синглет протона этоксильной группы ОН при 4.82 м.д.
Пример 12. Фармакологическое исследование соединений (6а-л) на наличие противомикробной активности.
Для исследований использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: Изд-во Медицина, 2005]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×105 клеток/мл.
Противомикробные свойства химического вещества изучали на 3-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (АТСС 25923), Escherichia coli (АТСС 25922), Candida albicans (РКПГY 1353/1277), полученных в ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России. Факт ингибирования (торможения роста) микробных клеток в разведениях препаратов отмечали после 20-ти часового термостатирования при 37°С. Окончательные результаты фиксировали через 7 суток после высева на скошенный агар РПА. Максимально испытанная концентрация соединений соответствовала 1000,0 мкг/мл. Противомикробную (ингибирующую, бактерицидную) активность оценивали по минимально действующей концентрации.
Анализ полученных данных показал:
• соединения 6 г, бе, 6ж, 6з и 6и обладают ингибирующим действием в отношении культуры S. aureus в концентрации 1000.0 мкг/мл; соединения 6а, 66, 6в, 6д и 6к обладают ингибирующим действием в отношении культуры S. aureus в концентрации 500.0 мкг/мл, гибель наступает под действием соединений 6а, 66, 6в и 6к от концентрации в 1000.0 мкг/мл;
• соединение 6 л обладает ингибирующим действием в отношении культуры S. aureus в концентрации 125.0 мкг/мл, гибель наступает от концентрации в 250.0 мкг/мл;
• соединения 6а, 6в, 6д, бе, 6ж и 6к обладают ингибирующим противогрибковым действием в отношении культуры С.albicans в концентрации 1000.0 мкг/мл; соединения 66 и 6 г обладают ингибирующим действием в отношении культуры С.albicans в концентрации 500.0 мкг/мл;
• соединение 6 л обладает ингибирующим противогрибковым действием в отношении культуры С.albicans в концентрации 250.0 мкг/мл, гибель наступает от концентрации в 1000.0 мкг/мл.
Примечание: "-" - отсутствие противомикробного действия в испытанных концентрациях; *МИК - минимальная ингибирующая концентрация; * *МБК - минимальная бактерицидная концентрация.
Предлагаемые вещества 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионы (6а-л) обладают фармакологической активностью, а именно противомикробной активностью, и могут найти применение в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.
Изобретение относится к применению 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов указанной ниже общей формулы в качестве средств, обладающих противомикробной активностью в отношении S. аureus и C. albicans. В формуле R1 = H, R2 = H, Ar =4-BrC6H4 (6а); R1 = CH3, R2 = H, Ar = Ph (6б); R1 = CH3, R2 = H, Ar = 4-ClC6H4 (6в); R1 = CH3, R2 = H, Ar = 4-BrC6H4 (6г); R1 = CH3, R2 = H, Ar = 4-CH3C6H4 (6д); R1 = H, R2 = Ph, Ar = Ph (6е); R1 = H, R2 = Ph, Ar = 4-ClC6H4 (6ж); R1 = CH3, R2 = Ph, Ar = 4-BrC6H4 (6з); R1 = CH3, R2 = Ph, Ar = 4-CH3C6H4 (6и); R1 = H, R2 = Bu, Ar = Ph (6к); R1 = CH3, R2 = Bu, Ar = 4-BrC6H4 (6л). Изобретение может найти применение в фармакологии. 1 табл., 12 пр.
Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов общей формулы
где R1 = H, R2 = H, Ar =4-BrC6H4 (6а); R1 = CH3, R2 = H, Ar = Ph (6б); R1 = CH3, R2 = H, Ar = 4-ClC6H4 (6в); R1 = CH3, R2 = H, Ar = 4-BrC6H4 (6г); R1 = CH3, R2 = H, Ar = 4-CH3C6H4 (6д); R1 = H, R2 = Ph, Ar = Ph (6е); R1 = H, R2 = Ph, Ar = 4-ClC6H4 (6ж); R1 = CH3, R2 = Ph, Ar = 4-BrC6H4 (6з); R1 = CH3, R2 = Ph, Ar = 4-CH3C6H4 (6и); R1 = H, R2 = Bu, Ar = Ph (6к); R1 = CH3, R2 = Bu, Ar = 4-BrC6H4 (6л), в качестве средств, обладающих противомикробной активностью в отношении S. аureus и C. albicans.
Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-1,3-диалкил-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью | 2021 |
|
RU2763731C1 |
Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью в отношении S. aureus | 2022 |
|
RU2790379C1 |
A.I | |||
KOBELEV ET AL., Facile regiodivergent synthesis of spiro pyrrole-substituted pseudothiohydantoins and thiohydantoins via reaction of [e]-fused 1H-pyrrole-2,3-diones with thiourea, BEILSTEIN J | |||
ORG | |||
CHEM., 2019, 15, pp | |||
ГОНОК ДЛЯ ТКАЦКОГО СТАНКА | 1925 |
|
SU2864A1 |
Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-[2-(гидроксиметил)фенил]-2-тиоксо-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-диона в качестве средства, обладающего противомикробной активностью | 2022 |
|
RU2790482C1 |
Авторы
Даты
2024-12-02—Публикация
2024-03-17—Подача