Способ определения вероятности спондилоартрита у пациентов с увеитом Российский патент 2022 года по МПК A61B3/13 G01N33/554 C07K14/74 

Изобретение относится к области медицины, а именно к ревматологии и может быть использовано для оптимизации диагностики спондилоартрита у пациентов с увеитом.

Увеиты - обширная и полиморфная группа воспалительных заболеваний сосудистого тракта глаза различной этиологии и степени тяжести. Среди ревматических заболеваний увеит наиболее часто наблюдается при спондилоартритах (СпА).

СпА - группа воспалительных заболеваний позвоночника и суставов, характеризующихся общими клиническими, рентгенологическими признаками и имеющих общую генетическую основу [Эрдес Ш.Ф., Бадокин В.В., Бочкова А.Г. и соавт. О терминологии спондилоартритов. 2015;53(6):657-660. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2015-657-660]. К общим признакам этой группы болезней относятся: воспалительная боль в спине, сакроилиит по данным рентгенографии и магнитно-резонансной томографии (МРТ), асимметричный моно/олигоартрит преимущественно суставов нижних конечностей, энтезопатии, воспалительные изменения глаз, кишечника, урогенитального тракта, кожи; наследственная предрасположенность, ассоциированная с антигеном гистосовместимости HLA-B27, серонегативность по ревматоидному фактору.

К группе СпА относятся анкилозирующий спондилит (Ас), псориатический артрит (ПсА), реактивный артрит (РеА), артрит при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК), нерентгенологический аксиальный СпА (нр-АксСпА).

Частота развития увеита при СпА достигает 40%, причем он может за много лет предшествовать первым проявлениям СпА или дебютировать на фоне малосимптомно протекающего СпА [Abel G.S., Terry J.E. Ankylosing spondylitis and recurrent anterior uveitis. Am Optom Assoc, 1991; 62: 844-8. Fernandez-Melon J., Munoz-Fernandes S., Hidalgo V. et al. Uveitis as the Initial clinical manifestation in patients with spondyloarthropathies. The Journal of Rheumathology, 2004;31,3, 524-7].

Указание на увеит в анамнезе особенно важно для диагностики СпА у пациентов со слабо выраженными болью в спине и лабораторными признаками воспаления и побуждает клиницистов к активному поиску других признаков СпА - сакроилиита, наличия HLA-B27 и т.д.

В процессе обследования пациентов важно правильно оценивать основные клинические параметры увеита: локализацию воспалительного процесса (ирит, иридоциклит, хориоретинит), характер течения (острое рецидивирующее, хроническое), одно- или двусторонний увеит, возраст начала заболевания. Известно, что при НLА-В27-ассоциированном увеите в рамках СпА воспаление преимущественно затрагивает передний отрезок глаза. В процесс могут поочередно вовлекаться оба глаза, однако во время очередной атаки как правило поражается один глаз. Увеит начинается остро и обычно длится меньше 3 месяцев, но отличается склонностью к рецидивированию [Годзенко А.А., Бочкова А.Г., Румянцева О.А., Разумова И.Ю., Бадокин В.В. Эрдес Ш.Ф. Течение и исходы увеита у больных анкилозирующим спондилитом. Научно-практическая ревматология, 2014, (52), 5, 520-526].

2-сторонний увеит, часто сопровождающийся гипопионом (осадком на дне передней камеры глаза с горизонтальным уровнем), вовлечением в процесс задних сегментов глаза в виде периваскулита сетчатки характерен для болезни Бехчета [Алекберова З.С., Болезнь Бехчета. Научно-практическая ревматология 2013; 51(1): 52-58. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2013-1202]. Первичное поражение задних отделов глаза (хориоретинит, нейроретинит) требует исключения инфекции, системной сосудистой патологии или может быть обусловлено изолированным ретинальным васкулитом [Smith J.R, Rosenbaum J.T. Management of uveitis: a rheumatologic perspective. Arthri Rheum, Vol.46, 2, February 2002, 309-18. DOI: 10.1002/art.503].

Таким образом, оценка клинических особенностей увеита важна для его дифференциальной диагностики и своевременного выявления СпА.

Известны данные о высокой вероятности обнаружения СпА у лиц с HLA - В27-позитивным острым передним увеитом [Rosenbaum JT. Acute anterior uveitis and spondyloarthropathies. Rheum Dis Clin North Am., 1992,18,1,143-51].

Одним из первых исследований по роли клинических параметров увеита в определении его этиологической принадлежности была работа Huntinen М. И соавторов. [Huhtinen М, Karma A. HLA-B27 typing in the categorization of uveitis in HLA-B27 rich population. -Br J Ophthalmol 2000, 84, 413-16 doi: 10.1136/bjo.84.4.413.].

Из 220 пациентов с увеитом, HLA-B27 - антиген был выявлен у 71% больных с передним увеитом и только 7% - с периферическим, задним или панувеитом, а также у 82% пациентов с острым или рецидивирующим односторонним увеитом и только у 7-12% - с хроническим и/или 2-сторонним увеитом. В группе пациентов с В27-позитивным острым передним увеитом (ОПУ) у 20% диагностирована та или иная форма СпА. По мнению авторов, тестирование на HLA -В27 является малоинформативным, если увеит является 2-сторонним и/или хроническим, или воспаление локализовано в задних отделах глаза. Авторами констатирована необходимость дифференцированного подхода к дальнейшему обследованию пациентов с увеитом в зависимости от его клинических характеристик, что позволит избежать ненужных дополнительных исследований. При этом не разработана методика определения вероятности СпА в зависимости от клинических проявлений увеита.

Другой пример - работа Pascal Seve и соавторов по разработке стратегии дифференциальной диагностики увеита в зависимости от его анатомической характеристики [Seve Р, Cacoub Р, Bodaghi В et al. Uveitis: Diagnostic work-up.A literature review and recommendations from an expert committee.Autoimmun Rev. 2017 Dec;16(12):1254-1264. doi: 10.1016/j.autrev. 2017.10.010. Epub 2017 Oct 14. DOI: 10.1016/j.autrev.2017.10.010]. Пациентам с острым передним увеитом (ОПУ) рекомендовано исследование на наличие HLA-B27, при хроническом течении увеита - КТ легких и ангиотензинконвертирующий фермент, при заднем или промежуточном увеите - МРТ головного мозга, пункцию передней камеры глаза и исследование интерейкина-10.

Результат работы представляет собой перечень рекомендаций по обследованию пациентов с увеитом, в том числе ОПУ, без определения вероятности СпА при данной форме увеита.

Широко известен алогоритм под названием DUET, разработаный группой ирландских авторов [Haroon М, O'Rourke М, Ramasamy Р, Murphy СС, FitzGerald О. A novel evidence-based detection of undiagnosed spondyloarthritis in patients presenting with acute anterior uveitis: the DUET (Dublin Uveitis Evaluation Tool). Ann Rheum Dis. 2015; Nov;74(l 1): 1990-5. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-205358. Epub 2014 Jun 13] (Фиг. 1). Методика предложена для пациентов с ОПУ. На первом этапе пациентам предлагался опросник для выявления воспалительной боли в спине и исследование на HLA-B27, после чего они направлялись к ревматологу для выявления клинических признаков СпА и дальнейшего обследования, включавшего рентгенографию таза и МРТ крестцово-подвздошных суставов (КПС) для выявления сакроилиита. Данный метод предназначен для пациентов с отдельной формой увеита - ОПУ, не предполагает количественной оценки вероятности СпА.

В отечественной литературе опубликован алгоритм для выявления СпА у пациентов с разными формами увеитов, разработанный на основании оценки 105 пациентов с разнородными клиническими вариантами увеитов (Фиг. 2) [Годзенко АА., Разумова ИЮ., Бочкова АГ. Клиническая оценка увеита и ее значение в диагностике спондилоартритов. Научно-практическая ревматология. 2011; 49(6): 38-42. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2011-519]. Выделены наиболее значимые признаки, ассоциированными со СпА у пациентов с увеитом: ассоциация с HLA-B27 (ОШ -17,818, 95% ДИ 6,685-47,494), локализация в переднем отрезке глаза (ОШ -7,719, 95% ДИ 2,046 -29,125), одностороннее поражение (ОШ - 4,141, 95% ДИ 1,645 -10,423), поочередное воспаление глаз (ОШ- 10,250, 95% ДИ 3,263 - 32,198), острое рецидивирующее течение (ОШ - 5,500, 95% ДИ 2,366 - 12,785), дебют увеита в возрасте до 30 лет (ОШ - 2,364, 95% ДИ 1,072 - 5,213.

Все вышеназванные методики не предполагают количественного расчета вероятности выявления СпА. Способа, аналогичного предлагаемому, до настоящего времени не известно. Новизна предлагаемого способа заключается в том, что разработана прогностическая формула с учетом балльной оценки клинических параметров увеита и вклада каждого из них в определение вероятности СпА.

Решаемой технической задачей является определение вероятности выявления СпА у пациентов с разными формами увеита на основании оценки клинических параметров увеита.

Достигаемым техническим результатом является своевременная диагностика СпА, позволяющая обеспечить адекватное наблюдение за пациентом и назначить правильное лечение.

Поставленная задача решается благодаря тому, что в данном способе учитывается совокупность признаков, включающих возраст дебюта увеита, пол, локализацию воспаления в структурах глаза, характера течения, ассоциацию с антигеном гистосовместимости HLA-B27. В отличие от метода Pascal Sève и соавторов, предусматривающего качественную оценку признаков и HLA-тестирование у пациентов с односторонним острым передним увеитом, в данном методе предложена интегральная модель с оценкой чувствительности и специфичности каждого признака, суммарного отношения шансов, выполнен РОК-анализ.

Осуществление изобретения

Проведена статистическая обработка клинического материала для выделения достоверных признаков, отличающих увеит при СпА от других форм увеита. Для этого были обследованы 208 пациентов с разными формами увеита, из которых у 60 были диагностированы различные варианты СпА. У всех пациентов выполнена оценка клинических особенностей увеита по следующим параметрам:

1. Возраст дебюта увеита: не более 30 лет/старше 30 лет.

2. Пол.

3. Характер течения:

- острое рецидивирующее - эпизоды характеризуются острым началом и лимитированной длительностью. Рецидивирующие эпизоды разделены периодами ремиссии без лечения в течение 3 мес. и больше;

- хроническое - персистирующий увеит, рецидивы меньше чем через 3 мес. после прекращения лечения.

4. Локализация воспаления:

- передний увеит (иридоциклит, характеризуется изолированным вовлечением переднего отрезка глаза - радужки и передней части ресничного тела);

- задний увеит (хориоретинит, воспаление хориоидеи и сетчатки);

- панувеит - вовлечение 2 и более отделов глаза.

5. Односторонний увеит - воспаление одного глаза во время обострения. Двусторонний увеит - воспаление одновременно обоих глаз.

6. Наличие антигена гистосовместимости HLA-B27.

Для определения значимости выявленных факторов и разработки прогноза рассчитано отношение шансов развития СпА с построением графика Forest plot (Фиг. 3).

На графике Forest plot приведены данные показателей, ассоциирующихся с высоким риском СпА при увеите: острое рецидивирующее течение (OR-1.723 CI (0.879-3.379), LR-1,17); одностороннее поражение (OR=2,028, CI (0,913-4,501), LR-1,14); изолированное воспаление переднего отрезка глаза (OR=6,319, CI (2,384-16,749), LR-1,43; наличие HLA-B27 (OR=6,117, CI (2,091-17,888), LR-2,7), дебют увеита в возрасте не старше 30 лет (OR-3,709, CI (1,921-7,168), мужской пол (OR-5,014, CI (2,637-9,535). Суммарное значение отношения шансов (ОШ) составило 3,493, 95%ДИ (2,246, 6,055,432).

С целью определения предикторов увеита у больных СпА выполнен многофакторный пошаговый дискриминантный анализ и получено дискриминантное правило. Вероятность диагноза «СпА» наиболее высока, если выполняется условие:

1,964*мужской пол (0 - нет, 1 - да, р=0,001)+1,471*дебют до 30 лет вкл. (0 - нет, 1 - да, р=0,001)+1,328* Воспаление в переднем отрезке глаза (0 - нет, 1 - да, р=0,002)+1,404*HLA-B27+(0 - нет, 1 - да, р=0,001)+0,711*Одностороннее поражение (0 - нет, 1 - да, р=0,115)>4,502.

Для выбранного суммарного значения дискриминантной функции 4,502 чувствительность равна 82%, специфичность 73%. Данные РОК-анализа дикриминантных значений приведены ниже (Фиг. 4).

Площадь под кривой составила 0,834 (0,774; 0,894), р=0,001.

Чувствительность и специфичность показателей, вошедших в дискриминантное уравнение, представлены в таблице 1.

Чувствительность и специфичность отдельных показателей

Прогнозирование осуществляют по специально разработанной формуле, где каждому признаку соответствует определенный коэффициент (таблица 2).

Коэффициенты прогностических показателей

Для определения вероятности СпА суммируют значения прогностических показателей по формуле:

1,964×X1+1,471×Х2+1,404×Х3+1,328×Х4+0,711×Х5

Если полученная сумма превышает значение 4,502, вероятность СпА оценивается как высокая. При сумме, не превышающей значение 4,502 вероятность СпА у пациента с увеитом считается низкой.

Сущность заявляемого способа поясняется следующими примерами

Пример 1.

Пациент У., 1986 г. р., наблюдается офтальмологом в течение 3 лет (с 29 лет). В течение этого периода - 3 атаки увеита правого глаза. Направлен к ревматологу для обследования с целью установления причины увеита.

Данные офтальмоскопии: инъекция правого глазного яблока, отек радужки, преципитаты на эндотелии роговицы и в стекловидном теле. Изменений на глазном дне не выявлено. Данная картина соответствует иридоциклиту (переднему увеиту). HLA-B27 позитивный.

Таким образом, у данного пациента мужского пола (X1) имеется воспаление в переднем отрезке глаза (Х4), одностороннее поражение (Х5), HLA-B27 (Х3). Увеит впервые развился у пациента в возрасте до 30 лет (Х2)

Для определения вероятности СпА суммируем значения полученных показателей:

1,964×1+1,471×1+1,404×1+1,328×1+0,711×1=6,878

Полученное значение более 4,502, что соответствует высокой вероятности СпА.

Выяснилось, что в течение 5 лет пациент отмечает боль в позвоночнике воспалительного ритма, боль в пяточных костях. На рентгенограмме таза - патологических изменений в крестцово-подвздошных суставах нет. На МРТ крестцово-подвзодшных суставов в режиме STIR визуализировались зоны отека костного мозга с 2 сторон.

В соответствии с классификационными критериями ASAS для аксиального спондилоартрита поставлен диагноз [Rudwaleit М, van der Heijde D, Landewe R, et al. SpondyloArthritis international Society (ASAS)

Classification Criteria for Axial Spondyloarthritis (Part II): Validation and Final Selection. Ann Rheum Dis. 2009 Jun;68(6):777-83. doi: 10.1136/ard.2009.108233. Epub 2009 Mar 17]: «Нерентгенологический аксиальный спондилоартрит, НLА-В27-ассоциированный, воспалительная боль в спине, энтезит, сакроилиит по МРТ, рецидивирующий передний увеит правого глаза».

Таким образом, сочетание у данного пациента таких параметров, как мужской пол, дебют увеита в возрасте до 30 лет, поражение переднего отрезка глаза, одностороннее воспаление, наличие HLA-B27 позволило определить высокую вероятность и подтвердить СпА.

Пример 2.

Пациентка Б, 30 лет, обратилась к офтальмологу с жалобами на затуманивание зрения правого глаза. Данные жалобы отмечаются в течение месяца. Результаты офтальмоскопии: передние отделы глаза не изменены. При исследовании глазного дня определяются признаки ангиита сетчатки: периваскулярные инфильтраты, геморрагии. HLA-B27 - негативный.

Таким образом, у пациентки женского пола (Х1-0) с дебютом увеита в возрасте не более 30 лет (Х2-1), HLA-B27 - негативный (Х3-0), имеется воспаление заднего отрезка глаза (Х4-0), одностороннее (Х5-1).

Сумма прогностических показателей в данном случае составляет:

1,964×0+1,471×1+1,404×0+1,328×0+0,711×1=2,182

Полученное значение менее 4,502, что соответствует низкой вероятности СпА.

В анамнезе указаний на боль в спине и суставах нет, припухания суставов не отмечала. Псориаза у пациентки и ее родственников, воспалительных заболеваний кишечника не было. Физикальное обследование не выявило изменений со стороны суставов и позвоночника. Движения в позвоночнике в полном объеме.

Дальнейшее наблюдение и обследование пациентки не выявило клинических и инструментальных признаков СпА: на рентгенограмме таза не отмечено признаков сакроилиита; на МРТ крестцово-подвздошных суставов признаков активного и хронического воспаления не выявлено.

Диагностирован изолированный ретинальный васкулит.

Пример 3.

Пациент Г, 55 лет, наблюдается офтальмологом с 50 лет, когда впервые развился увеит (иридоциклит) левого глаза, который длился в течения месяца. Через год - повторный эпизод иридоциклита левого глаза, и в дальнейшем обострения увеита повторялись 3-4 раза в год. Пациент направлен к ревматологу для уточнения природы увеита.

По данным офтальмоскопии: правый глаз - без признаков воспаления. Слева: инъекция глазного яблока, преципитаты на роговице, задние синехии, выраженная деструкция стекловидного тела. Глазное дно: в пределах нормы. НLА-В27- позитивный

Таким образом, у пациента мужского пола (X1-1) с дебютом увеита в возрасте старше 30 лет (Х2-0), HLA-B27 - позитивный (Х3-1), имеется воспаление переднего отрезка глаза (Х4-1), одностороннее (Х5-1).

Сумма прогностических показателей в данном случае составляет:

1,964×1+1,471×0+1,404×1+1,328×1+0,711×1=5,407

Полученное значение более 4,502, что соответствует высокой вероятности СпА.

Оценка анамнеза показала, что воспалительная боль в спине присутствует у пациента в течение 20 лет, с постепенным ограничением подвижности всех отделов позвоночника, отмечалось припухание правого коленного сустава.

При осмотре: шейно-грудной кифоз, ограничение подвижности всех отделов позвоночника. На рентгенограмме таза - 2-сторонний сакроилиит 4 стадии, на рентгенограмме позвоночника - синдесмофиты в шейном и поясничном отелах. В соответствии с модифицированными Нью-Йоркскими диагностическими критериями поставлен диагноз: «Анкилозирующий спондилит, HLA-B27 - ассоциированный, поздняя стадия, периферический артрит, рецидивирующий увеит левого глаза., активность высокая» [Van der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum. 1984 Apr;27(4):361-8. doi: 10.1002/art.1780270401. PMID: 6231933].

Пример 4.

Пациент Ч, 25 лет, обратился к офтальмологу с жалобами на снижение зрения, «туман» перед глазами. Болен в течение месяца, после перенесенной вирусной инфекции. При осмотре: справа - смешанная инъекция глазного яблока, отечность роговицы, множественные преципитаты на роговице и в стекловидном теле, отек макулы. Слева - плавающие помутнения в стекловидном теле, деструкция стекловидного тела, воспалительные очаги в хориоидее. Офтальмологом диагностирован панувеит обоих глаз.

HLA-B27 - отрицательный.

Таким образом, у пациента мужского пола (X1-1) с дебютом увеита в возрасте до 30 лет (Х2-1), HLA-B27 - негативный (Х3-0), имеется воспаление 2х отделов глаза - панувеит (Х4-0), 2-стороннее (Х5-0). Сумма прогностических показателей в данном случае составляет:

1,964×1+1,471×1+1,404×0+1,328×0+0,711×0=3,435

Полученное значение менее 4,502, что соответствует низкой вероятности СпА.

Дальнейшее наблюдение и обследование пациента не выявило клинических и инструментальных признаков СпА. Выявлены антитела к вирусу герпеса в высоком титре. Диагностирован вирусный увеит.

Описание чертежей

Фиг. 1 - алгоритм DUET (Dublin Uveitis Evaluation Tool) для выявления СпА среди пациентов с ПУ.

Фиг. 2 - диагностический алгоритм для выявления СпА у пациентов с увеитом.

Фиг. 3 - отношение шансов (OR) развития СпА для разных клинических показателей увеита.

Фиг. 4 - РОК-анализ дискриминантных значений.

Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии, и может быть использовано для определения вероятности спондилоартрита у пациентов с увеитом. Определяют комплекс показателей: мужской пол (X1): 1 - да, 0 - нет, дебют увеита в возрасте не более 30 лет (Х2): 1 - да, 0 - нет, наличие антигена гистосовместимости HLA-B27 (Х3): 1 - да, 0 - нет, воспаление в переднем отрезке глаза (Х4): 1 - да, 0 - нет, одностороннее поражение (Х5): 1 - да, 0 – нет. На основании полученных данных определяют вероятность спондилоартрита (СпА) по формуле 1,964 × Х1 + 1,471 × Х2 + 1,404 × Х3 + 1,328 × Х4 + 0,711 × Х5. Если полученная сумма превышает значение 4,502 - вероятность СпА оценивается как высокая; при сумме, равной или менее 4,502, вероятность СпА у пациента с увеитом считается низкой. Способ обеспечивает возможность своевременной диагностики СпА, позволяющей обеспечить адекватное наблюдение за пациентом и назначить правильное лечение, за счет определения вероятности выявления СпА у пациентов с разными формами увеита на основании оценки клинических параметров увеита и наличия антигена гистосовместимости HLA-B27 по специально разработанной формуле, где каждому признаку присвоен прогностический коэффициент. 4 ил., 2 табл., 4 пр.

Способ определения вероятности спондилоартрита у пациентов с увеитом, включающий определение комплекса показателей:

мужской пол (X1): 1 - да, 0 - нет, дебют увеита в возрасте не более 30 лет (Х2): 1 - да, 0 - нет, наличие антигена гистосовместимости HLA-B27 (Х3): 1 - да, 0 - нет, воспаление в переднем отрезке глаза (Х4): 1 - да, 0 - нет, одностороннее поражение (Х5): 1 - да, 0 – нет;

на основании полученных данных определяют вероятность спондилоартрита (СпА) по формуле:

1,964 × Х1 + 1,471 × Х2 + 1,404 × Х3 + 1,328 × Х4 + 0,711 × Х5,

и если полученная сумма превышает значение 4,502 - вероятность СпА оценивается как высокая; при сумме равной или менее 4,502 вероятность СпА у пациента с увеитом считается низкой.