Способ прогнозирования благоприятного морфофункционального ответа на антиангиогенную терапию при диабетическом макулярном отеке Российский патент 2022 года по МПК A61B3/12 

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии и предназначено для прогнозирования благоприятного морфофункционального ответа на интравитреальное введение ингибиторов ангиогенеза при диабетическом макулярном отеке. Диабетический макулярный отек (ДМО) - это одно из частых осложнений сахарного диабета, которое часто приводит к значительному снижению остроты зрения и может возникать на любой стадии диабетической ретинопатии (ДР). В настоящее время терапией ДМО первой линии является интравитреальное введение ингибиторов ангиогенеза (ИВВ-ИА) [Romero-Aroca, P., Baget-Bernaldiz, М., Pareja-Rios, A., Lopez-Galvez, М., Navarro-Gil, R., & Verges, R. (2016). Diabetic Macular Edema Pathophysiology: Vasogenic versus Inflammatory. Journal of Diabetes Research, 2016, 1-17. doi: 10.1155/2016/2156273]. Ограничение эффективности указанных препаратов связано с отдельными аспектами патогенеза ДМО, например, воспалением, на которое ИВВ-ИА имеют ограниченное влияние [2]. Несмотря на то, что накоплено много клинических данных, не существует единого подхода к лечению ДМО. С учетом современного курса на персонализированную медицину, выявление и использование прогностических предикторов, влияющих на результат лечения и качество жизни, с целью определения индивидуальной тактики лечения ДМО является важным и перспективным направлением.

Существует способ прогнозирования клинической манифестации ДР у больных сахарным диабетом 2 типа. Суть данного способа - оценка показателей световой чувствительности макулярной зоны при помощи фотостресс-теста, т.е. времени восстановления исходной функциональной чувствительности макулярной области после ее засвета с помощью прямого офтальмоскопа. Также для составления прогноза, авторы проводили биохимический анализ содержания в слезной жидкости факторов свободно радикального окисления путем определения индуцированной хемилюминесценции. Однако авторы не ставили перед собой цель определения прогнозирования течения ДМО при ИВВ-ИА (патент на изобретение RU 2292549, 27.01.2007).

Известен способ прогнозирования прогрессирования ДР и ДМО, который основывается на том, что пациенту проводят оптическую когерентную томографию (ОКТ) макулярной зоны сетчатки и определяют объем отека сетчатки в 9 секторах, затем выявляют изменение порогов чувствительности в 37 точках макулярной зоны методом фундусмикропериметрии путем предъявления световых стимулов различной интенсивности в область центральной ямки и в 3 и 5 мм вокруг нее, определяют уровень гликозилированного гемоглобина в плазме крови пациента по стандартной методике, определяют уровень фактора роста эндотелия сосудов в образцах слезной жидкости методом твердофазного иммуноферментного анализа. Данный способ дает возможность количественно оценить риск развития и прогрессирования ДР с ДМО. В данном случае, также авторы не ставили перед собой цель определения прогнозирования течения ДМО при ИВВ-ИА (патент на изобретение RU 2520826, 05.05.2014).

Ближайшим аналогом предлагаемого изобретения является способ оценки эффективности ИВВ-ИА и определения типа ответа на основе анализа данных ОКТ в зависимости от типа ДМО. При анализе типа ответа авторами было отмечено наибольшее количество пациентов с хорошим и удовлетворительным ответом на терапию в группе губчатого отека. В группе с отслойкой нейроэпителия регистрировалась самое высокое количество пациентов с хорошим ответом. Группы кистозного и смешанного отека преимущественно характеризовались удовлетворительным ответом (прогностические критерии эффективности лечения диабетического макулярного отека. Также, авторами было установлено, что клиническая эффективность применения ИВВ-ИА в терапии ДМО, помимо прочих факторов, зависит от генотипа (Тарасов М.С. Прогностические критерии эффективности лечения диабетического макулярного отека, дисс. к.м.н., 2019). Недостатками данного способа является отсутствие количественной оценки динамики ДМО при ИВВ-ИА для каждого конкретного пациента. В исследовании учитывался лишь тип отека.

Задачей предлагаемого способа является разработка количественного способа прогнозирования благоприятного морфофункционального ответа на ИВВ-ИА при ДМО.

Техническим результатом предлагаемого способа является повышение точности прогнозирования с выбором адекватной тактики лечения при ИВВ-ИА.

Технический результат достигается за счет определения сочетания определенных параметров сетчатки на ОКТ (визуализируемых биомаркеров) и на их основе определение ответа на ИВВ-ИА при ДМО.

Было проведено исследование 42 случаев ДМО. Пациенты получали лечение ИВВ-ИА по стандартной схеме - 5 «загрузочных» инъекций с фиксированным интервалом между ИВВ-ИА в 1 месяц. Целью исследования было выявление факторов, влияющих на морфофункциональный прогноз лечения ДМО путем ИВВ-ИА. Было установлено, что ведущую роль в прогнозе ответа на ИВВ-ИА-терапию являются факторы, включенные в вышеописанную формулу для расчета коэффициента ответа. Также были установлены поправочные константы, отражающие значимость этих факторов (представлены в формуле соответственно критериям).

На основании результатов исследования было проведено второе исследование, целью которого была оценка применимости полученных результатов в клинической практике для прогнозирования морфофункционального ответа на ИВВ-ИА при ДМО. В исследовании приняли участие 36 пациентов (40 глаз). Прогноз результатов лечения осуществляли в сравнении на сопоставимых группах - в 20 случаях применяли оценку по способу, представленному в ближайшем аналоге (первая группа), в 20 - по способу изобретения (вторая группа). По результатам исследования точность прогнозирования в первой группе составила 70% (14 из 20 случаев), во второй - 95% (19 из 20 случаев). Таким образом, способ показал более высокую точность прогноза в сравнении с аналогом.

Способ осуществляют следующим образом.

Проводят оптическую когерентную томографию (ОКТ) и ОКТ-ангиографию после первой инъекции ИВВ-ИА. Определяют центральную толщину сетчатки в мкм (ЦТС), толщину слоя нервных волокон сетчатки в мкм (ТСНВС), наличие локальной аваскулярной зоны (ЛАЗ) принимают за 1, отсутствие ЛА3-0, прерывистость наружной пограничной мембраны сетчатки (ПНПМ) - 1, отсутствие ПНПМ - 0, вычисляют коэффициент Р по формуле

Р=ехр(ЦТС*0,253+СНВС*0,094+ЛАЗ*3,139+НПМ(-7,551)-2,785)/(1+ехр(ЦТС*0,253+ТСНВС*0,094+ЛАЗ*3,139+ПНПМ(-7,551)-2,785)).

При величине Р равной 0,7 и более прогнозируют благоприятный ответ на ИВВ-ИА.

Клинические примеры

Пример 1.

Пациент П., мужчина 77 лет, СД II типа в течение 10 лет. Пролиферативная диабетическая ретинопатия обоих глаз, ДМО левого глаза. Рекомендовано лечение ДМО путем ИВВ-ИА.

ЦТС левого глаза после 1 инъекции снизилась на 9,69% (с 382 до 345 мкм), ТСНВС уменьшилась на 1 мкм (-1,1%), присутствуют ишемические изменения в макулярной зоне (наличие ЛА3 - 1 балл), прерывистость наружной пограничной мембраны отсутствует (ПНМП - 0 баллов).

Р=ехр(9,69*0,253+(-1,1)*0,094+1*3,139+0*(-7,551)-2,785)/(1+ехр (9,69*0,253+(-1,1)*0,094+1*3,139+0*(-7,551)-2,785))=0,93

Таким образом, вероятность благоприятного ответа на ИВВ-ИА у данного пациента высокая, так как величина коэффициента Р>0,7. В результате был достигнут удовлетворительный ответ на ИВВ-ИА, что соответствует прогнозу, лечение продолжено.

Пример 2.

Пациент М., женщина 67 лет, СД II типа в течение 21 года. Непролиферативная диабетическая ретинопатия обоих глаз, ДМО правого глаза.

ЦТС правого глаза после 1 инъекции снизилась на 7,12% (с 505 до 469 мкм), ТСНВС увеличилась со 100 до 107 мкм (увеличение на 7%), присутствуют ишемические изменения в макулярной зоне (наличие ЛА3-1 балл), имеется прерывистость наружной пограничной мембраны (ПНМП - 1 балл).

Р=ехр(7,12*0,253+7*0,094+1*3,139+1*(-7,551)-2,785)/(1+ехр (7,12*0,253+7*0,094+1*3,139+1*(-7,551)-2,785))=0,008.

Таким образом, вероятность благоприятного ответа на ИВВ-ИА у данного пациента низкая, так как Р<0,7. В результате курса лечения не был достигнут ответ на ИВВ-ИА, проведена смена способа лечения. Указанный результат соответствует прогнозу.

Таким образом, способ обеспечивает возможность прогнозирования благоприятного морфофункционального ответа на ИВВ-ИА при ДМО в количественном значении, что повышает надежность прогноза результата лечения ДМО путем ИВВ-ИА и определяет тактику ведения больных с помощью ИВВ-ИА.

Изобретение относится к офтальмологии и предназначено для прогнозирования благоприятного морфофункционального ответа на антиангиогенную (ААГ) терапию при диабетическом макулярном отеке (ДМО). Проводят оптическую когерентную томографии (ОКТ) и ОКТ-ангиографию после первой инъекции антиангиогенного препарата. Определяют центральную толщину сетчатки в мкм (ЦТС), толщину слоя нервных волокон сетчатки в мкм (СНВС), наличие локальной аваскулярной зоны (ЛАЗ) принимают за 1, отсутствие ЛАЗ - 0, прерывистость наружной пограничной мембраны сетчатки (НПМ) - 1, отсутствие НПМ – 0. Вычисляют коэффициент Р по формуле Р=ехр(ЦГС*0,253+СНВС*0,094+ЛАЗ*3,139+НПМ(-7,551)-2,785)/(1+ехр(ЦТС*0,253+СНВС*0,094+ЛАЗ*3,139+НПМ(-7,551)-2,785)). При величине Р равной 0,7 и более прогнозируют благоприятный ответ на ААГ терапию. Изобретение обеспечивает надежность прогноза результата лечения ДМО путем ААГ терапии за счет определения прогностических критериев. 2 пр.

Способ прогнозирования благоприятного морфофункционального ответа на антиангиогенную терапию (ААГ) при диабетическом макулярном отеке, включающий проведение оптической когерентной томографии (ОКТ), отличающийся тем, что после первой инъекции антиангиогенного препарата проводят дополнительно ОКТ-ангиографию и определяют центральную толщину сетчатки в мкм (ЦТС), толщину слоя нервных волокон сетчатки в мкм (СНВС), наличие локальной аваскулярной зоны (ЛАЗ) принимают за 1, отсутствие ЛАЗ - 0, прерывистость наружной пограничной мембраны сетчатки (НПМ) - 1, отсутствие НПМ - 0, вычисляют коэффициент Р по формуле

Р=ехр(ЦТС*0,253+СНВС*0,094+ЛАЗ*3,139+НПМ(-7,551)-2,785)/(1+ехр(ЦТС*0,253+СНВС*0,094+ЛАЗ*3,139+НПМ(-7,551)-2,785)) и при величине Р равной 0,7 и более прогнозируют благоприятный ответ на ААГ терапию.